La enfermedad de Huntington (EH), considerada como el tipo ms puro de demencia subcortical, es el trastorno neurolgico ms utilizado en neuropsicologa como modelo

de estudio de afectacin neuropatolgica selectiva de las estructuras subcorticales.

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo primario progresivo que se transmite genticamente mediante un gen autosmico dominante con penetracin completa y con un bajo ndice de mutacin, que desencadena una muerte neuronal especfica en el neoestriado. Cada hijo/a de un padre o madre con la enfermedad tiene una probabilidad del 50% de heredarla, independientemente de si sus hermanos/as la han heredado o no. Si el hijo/a no hereda de sus padres el gen causante de la enfermedad, no tendr la EH y tampoco la transmitir a sus descendientes.

Desde un punto de vista clnico, la EH se caracteriza por la presencia de movimientos anormales e involuntarios (corea), un deterioro progresivo e irreversible de las funciones cognitivas (demencia) y cambios de personalidad o conducta.

Este trastorno aparece como entidad diagnstica a mediados de la dcada de 1850, si bien ya se puso de manifiesto unos siglos antes. No obstante, ser George Huntington en 1872 quien describa por primera vez, de forma clara y concisa, los rasgos clnicos de la enfermedad, que tambin es conocida por Corea, (en griego, danza), debido al movimiento caracterstico de esta enfermedad, o incluso "el mal de San Vito".

En lneas generales, se ha considerado que el signo ms prominente de este sndrome neurolgico son los movimientos coreicos. Aunque este cuadro clnico es ms conocido bajo el nombre de corea de Huntington, en la actualidad se le est denominando enfermedad de Huntington puesto que no todos los pacientes afectados por dicha enfermedad presentan corea. Las tres manifestaciones ms importantes de la EH son: movimientos involuntarios incontrolados, alteraciones psquicas, y una prdida de las funciones intelectuales, demencia.

Cada caso de la EH es diferente de otro y en esta enfermedad no valen las generalizaciones, pero hay unos pasos que casi siempre se cumplen. La totalidad de los pacientes clnicamente diagnosticados de EH presentan dficits cognitivos definidos, aun cuando no se puedan evidenciar signos claros de demencia.

El deterioro cognitivo que presentan estos pacientes no parece ser ni inicialmente difuso ni homogneo. Los principales dficits neuropsicolgicos incluyen una alteracin de la atencin y de la capacidad de concentracin, enlentecimiento del pensamiento y proceso cognitivo, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, una disminucin en la capacidad de aprendizaje visual y verbal, y de su posterior recuperacin, falta de planificacin y de ordenacin secuencial y, por ltimo, un dficit en la capacidad de solucin de problemas y formacin de conceptos. A grandes rasgos, este patrn de

alteracin neuropsicolgica suele ser relativamente homogneo respecto a la edad de inicio y al patrn de transmisin gentica (paterna o materna), pero no para el grado de deterioro funcional. Precisamente los aspectos motores, visuoespaciales, la memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales, son los dficits neuropsicolgicos que permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional.

Generalmente, el curso gradual y progresivo de los dficits de las funciones cognitivas suele ser paralelo al deterioro motor. En concreto, se ha observado que la gravedad de la alteracin motora en el momento de la exploracin, y en particular los movimientos coreicos, es el signo clnico neurolgico que est ms significativamente relacionado con el grado de afectacin cognitiva y mnsica (Brandt et al., 1984; Webb et al., 1987).

Se han establecido tres grupos evolutivos distintos (Junqu et al., 1987), en base al patrn de deterioro neuropsicolgico y que podran estar relacionados con tres distintos grados de degeneracin neuronal. Estos seran:

Primer grupo: presentaran los clsicos signos de deterioro subcortical, tales como disartria, bradipsiquia y pseudoalteracin de la memoria. Estas alteraciones podran estar relacionadas con las disfunciones de los ganglios basales, caractersticas de los primeros estadios de la enfermedad. Segundo grupo: junto a las alteraciones ya comentadas en el anterior grupo, manifestaran signos de disfuncin frontal, tales como alteraciones del clculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafia, alteraciones de la secuenciacin motora y de la capacidad de inhibicin. Tercer grupo: agrupara pacientes con signos afaso-apracto-agnsicos y una mayor manifestacin de las funciones motoras y premotoras, que podra reflejar una generalizacin de la degeneracin que afectara al crtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.

El perfil de deterioro neuropsicolgico de los pacientes con EH podra resumirse as:

Deterioro de las funciones mnsicas

Los dficits de memoria y aprendizaje en los pacientes con EH son considerados como el trastorno cognitivo ms caracterstico y precoz de esta enfermedad. Las alteraciones mnsicas son significativamente destacadas y aparentes desde el momento del diagnstico clnico, an en ausencia de un deterioro cognitivo ms generalizado. Se ha sugerido la posible presencia de este deterioro durante varios aos previos a la aparicin de los movimientos coreicos, lo que ha llevado a considerar a la memoria como un signo focal de valor diagnstico en la EH as como un posible marcador sensible a la progresin del trastorno.

En lneas generales, los dficits mnsicos de estos pacientes suelen estar relacionados

con problemas de recuperacin de la informacin, ms que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado.

Mediante la aplicacin de la Wechsler Memory Scale (WMS) se ha observado que el aprendizaje asociativo, la memoria lgica y la reproduccin visual son las funciones mnsicas ms alteradas. Precisamente los dos primeros subtests pueden ser considerados como los ms sensibles para la deteccin de los problemas de memoria, puesto que ambas pruebas implican la adquisicin de material nuevo.

En cuanto a la memoria episdica y la memoria semntica, los pacientes con EH parecen mostrar una alteracin tanto en tareas que implican la memoria episdica (capacidad de aprendizaje, a corto y a largo plazo, visual y verbal), como semntica, aunque no suelen ser tan marcados como los observados en la enfermedad de Alzheimer. Estos dficits mnsicos, presentes en los estadios precoces y avanzados de la enfermedad, se han relacionado bien con una alteracin en las estrategias de recuperacin, bien con un defecto en la organizacin activa del material que se ha de memorizar para poder ser codificado y recordado posteriormente, aunque se ha observado que la estructura de su conocimiento semntico esta relativamente preservada.

Por lo que respecta a la memoria remota o retrgrada, los pacientes con EH, incluso en el curso ms inicial del trastorno, presentan una alteracin de la memoria remota sin gradiente temporal. Esta alteracin de la memoria remota en los pacientes con EH parece ser debido al desajuste de un mecanismo comn o esencial para el recuerdo de un conocimiento establecido que puede afectar a una variedad de diferentes modalidades.

Finalmente, se ha observado en los pacientes con EH una alteracin en el aprendizaje de nuevas habilidades (procedimental) con una preservacin del reconocimiento de estmulos verbales previamente presentados. En este sentido, se ha planteado que este dficit de aprendizaje de procedimientos en los pacientes con EH, no puede ser atribuido ni a una alteracin funcional motora ni a una incapacidad de solucin de problemas. As mismo, se ha observado que los pacientes con dicha enfermedad, de acuerdo con el estadio evolutivo de la enfermedad, presentan un nivel de ejecucin distinto de la memoria procedimental y de la memoria declarativa. En este sentido, pacientes de EH en un estadio avanzado del trastorno, muestran graves dficits de la memoria procedimental y declarativa, mientras que el rendimiento de los pacientes con EH en un estadio inicial del trastorno puede expresarse de dos formas: por un lado, puede observarse una marcada alteracin del aprendizaje procedimental, similar a los pacientes de EH en un estadio avanzado, y un mejor rendimiento en la memoria declarativa, y por otro, pueden presentarse graves alteraciones de la memoria declarativa y una preservacin de la procedimental.

Lenguaje
En los estadios iniciales de la EH, las funciones lingsticas se encuentran relativamente preservadas. En lneas generales, aunque no muestran un deterioro del lenguaje con caractersticas afsicas, tal y como se observa en pacientes con Alzheimer o en pacientes con lesiones focales en el hemisferio izquierdo, los pacientes con EH muestran un patn de alteraciones lingsticas en la produccin del lenguaje que pueden ser delimitadas fcilmente mediante una exploracin sistemtica de esta funcin cognitiva.

En las fases iniciales de la enfermedad la neurodegeneracin afecta a las zonas anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee importantes conexiones con el crtex dorsolateral frontal mientras que la segunda recibe aferencias del crtex premotor. Esta neurodegeneracin va a ser la responsable de las alteraciones de la articulacin, ponindose de manifiesto a travs de una disartria hipercintica cuya gravedad va a ir incrementndose a medida que progresa la enfermedad. En el lenguaje espontneo pueden observarse escasos errores lingusticos, pocas parafasias semnticas y pocos errores paragramticos o agramticos. La repeticin est preservada as como la denominacin por confrontacin visual, la comprensin tambin permanece inalterada, no obstante, en estas fases ya se puede observar una alteracin de la fluidez verbal. Precisamente esta ltima alteracin puede estar relacionada con los problemas de recuperacin de la informacin a largo plazo o bien con la alteracin de ciertas reas que precisan una eficacia en la bsqueda o acceso a los almacenes lxicos.

En los estadios intermedios de la enfermedad, los pacientes muestran una reduccin significativa en la produccin del nmero de palabras en su lenguaje espontneo, una reduccin significativa de la fluidez verbal con consigna fontica o semntica as como una alteracin de la agilidad articulatoria. Se observa, adems, una ligera disminucin de la complejidad sintctica, una alteracin de la repeticin debido a sus problemas articulatorios, una reduccin de la lnea meldica y de la longitud de la frase, un incremento del nmero de parafasias semnticas con una leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontneo y una moderada alteracin de la comprensin.

La escritura tambin suele estar alterada, posiblemente como consecuencia de una alteracin de las capacidades visuoconstructivas, as como la capacidad lectora a causa del trastorno articulatorio y a las dificultades de procesamiento visual.

A medida que evoluciona la enfermedad se van afectando zonas ms posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolucin temporal superior. Estas lesiones van a desencadenar alteraciones lingsticas con caractersticas de una afasia de Wernicke. En fases avanzadas de la enfermedad, los pacientes con EH muestran una marcada reduccin de la fluidez verbal y de la complejidad sintctica de las oraciones en su lenguaje espontneo, presencia de esterotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteracin de la repeticin,

marcados dficits en la capacidad de comprensin, que correlacionan con el grado de demencia del paciente y de la denominacin por confrontacin visual con un importante incremento en la produccin de parafasias semnticas. As mismo, la escritura aparece disgrfica, pueden estar presentes sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se observan omisiones o sustituciones lxicas. Por ltimo, puede observarse una marcada alteracin de la lectura caracterizada por mltiples autocorrecciones, sustituciones, adicin de letras y palabras, omisiones e indecisin en la produccin lectora.

Alteraciones visuoespaciales y visuoperceptivas

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son un rasgo caracterstico de los pacientes con EH que permiten distinguirlas de las presentes en otro tipo de demencias. En lneas generales, se observan alteraciones de las habilidades visuoespaciales cuando se precisa la manipulacin del espacio personal, mientras que las funciones visuoconstructivas muestran un menor grado de deterioro. Las lesiones en el caudado son las responsables de una serie de alteraciones del procesamiento espacial, que pueden observarse cuando se examina a los pacientes en la habilidad para poder tener una representacin interna de su posicin en el espacio en relacin con un parmetro ambiental o espacial.

En general, se asume que los pacientes de EH muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integracin perceptivo-motora, de la manipulacin de la informacin espacial, de la rotacin mental espacial, del sentido de la direccin, de la discriminacin visuoespacial, y de la percepcin espacial egocntrica, con una preservacin del juicio visuoespacial. Este patrn de alteraciones visuoespaciales se manifiesta tanto en los estadios iniciales de la enfermedad como en los de moderado deterioro cognitivo. Precisamente el dficit del procesamiento viuoespacial permite diferenciar entre los estadios iniciales, intermedios y avanzados de la enfermedad.

Por ltimo, se ha observado que, si bien los pacientes con EH no presentan apraxias, pueden presentar ciertas alteraciones constructivas o de coordinacin visuomotora y visuoespaciales que requieren un componente motor. En lneas generales, dicha funcin cognitiva suele mostrarse alterada significativamente en los estadios avanzados de la enfermedad.

Deterioro de las funciones intelectivas

El deterioro de las funciones intelectivas ha sido estudiado mediante la aplicacin del WAIS. Precisamente el deterioro de estas funciones puede observarse al inicio del trastorno y puede ser tomado como un signo precoz de la enfermedad. Si bien dichos dficits son relativamente leves y no se observan diferencias entre el factor verbal y manipulativo de este instrumento, suele presentarse un mayor declive de los subtests del factor manipulativo, que es mucho ms evidente segn progresa la enfermedad. En este

sentido, los estudios longitudinales muestran un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque existe una relativa conservacin de la inteligencia respecto a otras funciones cognitivas. Si bien difcilmente se encuentra un CI por debajo de un valor de 70 en sujetos de menos de 10 aos de evolucin, en lneas generales el CI suele ser inferior a 100.

Los dficits intelectivos no suelen desarrollarse de forma uniforme en el curso de la enfermedad. En concreto, el patrn de deterioro intelectual puede ser focal en los pacientes con una incipiente evolucin del trastorno mientras que el perfil observado en los sujetos con un curso ms avanzado de la enfermedad puede ser distinto.

Durante el trastorno las puntuaciones de los subtests manipulativos, especialmente claves y rompecabezas, disminuyen progresivamente y de forma drstica en los estadios avanzados de la enfermedad. Las medidas de conocimiento previamente adquirido al desarrollo de la enfermedad, como el subtest de vocabulario e informacin del WAIS, la capacidad de razonamiento lgico-abstracto a travs del subtest de semejanzas del WAIS, as como el subtest de figuras incompletas suelen ser capacidades que estn mejor preservadas en los estadios iniciales e intermedios de la enfermedad.

Adems de la presencia de deterioro neuropsicolgico, los pacientes clnicamente diagnosticados de EH, fundamentalmente en su forma adulta, presentan un amplio abanico de cambios emocionales, afectivos y conductuales que corresponden a una variedad de sntomas psiquitricos definidos, tales como la depresin, depresin mayor o distimia, la mana, la esquizofrenia, la paranoia, la ansiedad, o bien vagas quejas somticas, el trastorno de conducta compulsivo y el trastorno de personalidad orgnica. En algunos casos la clnica afectiva y emocional no permite establecer el diagnstico de una entidad psiquitrica definida y, en consecuencia, se traduce en cambios de personalidad. Los estudios de neuroimagen pueden ser normales en la EH. El TAC y la RM a menudo muestran atrofia del crtex y del ncleo caudado pero pueden ser normales en algunos pacientes. El PET scan puede mostrar una disminucin del metabolismo de la glucosa en el caudado de los sujetos con EH y quizs de algunos sujetos con riesgo de EH, pero esta tcnica no est ampliamente disponible para uso clnico. Otros estudios de neuroimagen no son tiles en el diagnstico de la EH.

La EH se hereda como una enfermedad autosmica dominante con penetrancia completa. Aunque se conoca desde haca ms de 10 aos que la anormalidad gentica resida en el cromosoma 4, fue en 1993 cuando se descubri el gen (Societat Catalana de Neurologa). La mutacin es un trinucletido repetido expandido inestable, y ha sido encontrado en todas las familias con EH documentada. En los normales, hay hasta 34 repeticiones del trinucletido CAG en esta porcin del gen. En la EH hay ms de 40 repeticiones. Las extensiones de repeticin entre 34 y 40 son en el momento presente indeterminadas. En series grandes de pacientes con EH, el nmero de repeticiones est inversamente relacionado con la edad de comienzo, y las repeticiones ms grandes de 60 estn fuertemente relacionadas con el comienzo juvenil. Sin embargo, la correlacin

entre la extensin de repeticin y la edad de comienzo es dbil cuando se analizan muestras de sangre de manera individual. La inestabilidad en este rea del genoma lleva a cambios frecuentes en la extensin de la repeticin CAG con oognesis. Hay una particular tendencia de la extensin de la repeticin a aumentar con la espermatognesis. A esto se debe la curiosa tendencia a que la "anticipacin" ocurra con la transmisin paterna de la anormalidad gentica. El gen esta ampliamente expresado en las clulas humanas. La funcin de la protena que produce el gen, la huntingtina, es por el momento desconocida, de la misma manera que es desconocido el mecanismo de la neurodegeneracin resultante de la mutacin gentica. Debido a que la infusin de neurotrasmisores excitadores en el estriado produce un modelo animal de EH, las teoras actuales sobre la etiopatogenia de la enfermedad proponen un exceso de excitotoxicidad o un decremento de la proteccin celular contra la excitotoxicidad.

El descubrimiento del gen de la EH ha facilitado el camino para la prctica de tests confirmatorios en pacientes con EH y para la prctica de tests predictivos y prenatales en sujetos asintomticos. Cuando las alteraciones motoras se manifiestan despus de los 50 aos se establece el diagnstico de EH de inicio tardo, con una prevalencia aproximada del 25% de los pacientes de EH (Myers et al. 1985). La progresin del trastorno suele ser mucho ms lenta y la presencia de movimientos anormales puede persistir de 20 a 30 aos, hasta que el paciente muere por causas no relacionadas con la EH (Myers et al. 1985). Las alteraciones cognitivas son ms sutiles o moderadas.

La enfermedad puede aparecer en etapa juvenil (antes de los 10 aos) o en la adolescencia tarda (entre los 10 o 20 aos).

Diferencias entre la forma de comienzo juvenil y tarda

Inicio juvenil Epidemiologa Gentica Trastorno Motor Deterioro Cognitivo Discapacidad Funcional Evolucin Neuropatologa Inicio tardo

Predominio de herencia paterna. Predominio de herencia materna. Expansiones CAG en rango alto. Expansiones CAG en rango bajo. Sndrome rgido acintico. Escaso Corea. Otros. Retraso intelectual. Severa. Deterioro Rpido. Cambios severos. Corea leve o moderado. No otros trastornos al inicio. Alteracin cognitiva. Ligera. Poca progresin. Cambios leves.

de mayor rigidez, menor frecuencia o ausencia de movimientos coreicos, formas acinticas del trastorno generalmente hipocinesia, mayor incidencia de crisis comiciales, particularmente en casos con una edad de inicio inferior a los 10 aos, marcada alteracin intelectual o retraso mental, y un menor grado de supervivencia.