LA FARMACOCINTICA.

La Farmacocintica Clnica constituye una ciencia de carcter multidisciplinar y de un gran inters sanitario, cuyo principal objetivo en la prctica asistencial es la individualizacin posolgica u optimizacin de los tratamientos farmacolgicos, a fin de alcanzar la mxima eficacia teraputica con la mnima incidencia de efectos adversos. Los frmacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios preestablecidos y ayudndose de la estrategia de acierto-error. Este empirismo basado en la respuesta clnica o bioqumica en relacin con la presencia del frmaco (como puede ser la mejora de una infeccin o el control de la glucemia con insulina en un paciente diabtico), no es posible en todos los casos, siendo necesarios mtodos alternativos aplicados a la situacin individual de cada paciente. Uno de estos mtodos es la farmacocintica clnica que emergi como una nueva disciplina a finales de la dcada de los 60, ofreciendo una importante proyeccin clnica para el farmacutico de hospital con una slida base cientfica. INSUFICIENCIA HEPTICA. Los tipos de enfermedad heptica son diferentes en su fisiopatologa y en cmo afectan al metabolismo de los frmacos. Adems este efecto va a depender de la gravedad de la enfermedad, probablemente de manera no muy lineal dada la gran reserva funcional del hgado. Por ello, la influencia de las enfermedades hepticas sobre la farmacocintica es compleja. La extensin de la afectacin del hgado vara con el tipo de

patologa y de unos pacientes a otros y puede afectar a la masa heptica, a las funciones biosintticas y biotransformadoras, al flujo sanguneo heptico y a las concentraciones de albmina y bilirrubina, factores todos ellos que influyen en la farmacocintica de los frmacos metabolizados. La insuficiencia heptica se produce por causas diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo, producindose dao celular, respuesta inflamatoria y
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desorganizacin de la estructura heptica, que pueden afectar a las numerosas funciones del hgado y muy especialmente a su capacidad de biotransformacin. La prdida de la funcionalidad del hgado se puede evaluar a travs del uso de marcadores hepticos. As, marcadores de alta extraccin heptica como la galactosa, reflejan cambios en el flujo sanguneo, marcadores de baja extraccin heptica como la antipirina, reflejan cambios en la actividad enzimtica de los hepatocitos y marcadores especficos como el paracetamol reflejan cambios en los mecanismos de conjugacin. En cuanto a la biotransformacin, en general, se modifican ms los procesos de fase I (oxidacin, reduccin e hidrlisis) que los de la fase II (conjugacin). La funcin heptica flucta considerablemente con el tiempo, y en las hepatopatas crnicas confluyen otros factores, tales como la desnutricin, la ingesta alcohlica, o las interacciones con otros frmacos. Estas alteraciones pueden llevar a modificaciones en la biodisponibilidad, metabolismo heptico y eliminacin de los frmacos. Diversos factores fisiopatolgicos y clnicos pueden modificar las

caractersticas cinticas de la mayor parte de los frmacos, exigiendo en muchas ocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Si en la prctica teraputica obviamos el principio de individualizacin posolgica en funcin de estas caractersticas, provocaremos intoxicaciones o fracasos teraputicos innecesarios, por otra parte evitables. Farmacocintica de la enfermedad heptica Absorcin El hgado constituye una barrera detoxificante en el paso de frmacos a la circulacin sistmica, ejerciendo lo que conocemos como efecto de primer paso para un nmero importante de frmacos, especialmente aquellos con una alta extraccin. Por ellos, en casos de insuficiencia heptica crnica, cuando la

capacidad funcional del sistema P450 est disminuida, se producir un incremento

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de la biodisponibilidad. sta se puede ver incrementada de manera notable, por la presencia de derivaciones portosistmicas que evitan el paso del flujo portal por el hgado. Algunos frmacos que presentan un aumento muy importante de la biodisponibilidad son lidocana, meperidina, propanolol o verapamilo. Distribucin. Los pacientes con enfermedad heptica crnica pueden presentar importante hipoalbuminemia y/o ascitis. El volumen de distribucin en estos casos, especialmente de los frmacos muy unidos a protenas (>90%) puede aumentar de manera importante, lo que conllevar un incremento de la vida media del

frmaco, el tiempo para alcanzar el equilibrio estacionario y, por tanto, la posible acumulacin del frmaco. Metabolismo heptico. Los frmacos que se eliminan previo metabolismo heptica se pueden clasificar en dos grupos: frmacos con alta y baja de extraccin heptica. El aclaramiento de frmacos con alta tasa de extraccin heptica mayor (0,5-0,7) se ver ms afectado por cambios en el flujo heptico que por los otros determinantes de la eliminacin heptica (capacidad biotransformadora y fraccin del frmaco ligado a protenas plasmticas). Por tanto, en las hepatopatas crnicas al disminuir el flujo heptico, el aclaramiento suele reducirse. Adems, al disminuir el efecto del primer paso, la biodisponibilidad por va oral puede aumentar significativamente. Las variaciones que producen las modificaciones de la funcin heptica sobre los frmacos con baja extraccin heptica son menos predecibles. Dependen menos de las alteraciones en el flujo heptico y ms de la fraccin del frmaco unido a protenas plasmticas (cuando esta fraccin es alta) y de los procesos metablicos.

Eliminacin renal. La alteracin de la eliminacin renal, en el marco de la enfermedad heptica crnica, se manifiesta ms claramente cuando se presenta el sndrome hepatorenal, caracterizado por una disminucin del flujo renal y la filtracin glomerular. En esta situacin, la eliminacin de frmacos se ve disminuida y si el frmaco utiliza ambas vas (heptica y renal), la disminucin del aclaramiento puede estar doblemente comprometida en relacin a la situacin normal o de compromiso de slo una de las vas de eliminacin. Excrecin biliar. Algunos frmacos se excretan de forma activa por va biliar o bien sufren fenmenos de recirculacin enteroheptica. En aquellos casos en los que la

enfermedad heptica existe una colestasis de origen heptico, la eliminacin puede verse comprometida, dependiendo de la proporcin del frmaco que se excreta por bilis. En este caso, se encontraran frmacos que se excretan de manera muy importante por bilis como rifampicina, cido fusdico, dexorrubicina o vincristina, en los que es preciso un ajuste de dosis excepto que la funcin renal est comprometida. Ajuste de dosis en la enfermedad heptica Para la valoracin de alteraciones de funcin heptica no hay un mtodo cuantitativo especfico, equivalente al aclaramiento de creatinina utilizado para evaluar la funcin renal, y hepatpatas. Por ello, las recomendaciones sern necesariamente poco precisas. que permita el ajuste de dosis en pacientes

Indudablemente la mejor gua para el ajuste en pacientes con hepatopata proviene en estudios clnicos y cinticos que evalan el impacto de la enfermedad y su gravedad (leve, moderada, grave) sobre un frmaco concreto. Es tambin importante hacer cuidadosa evaluacin del tipo de cambios fisiopatolgicos
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existentes: fallo heptico, reduccin del flujo o existencia de derivacin portosistmica. Como norma general, se puede utilizar la clasificacin de Child-Pug, basada en el grado de disfuncin heptica para estimar las dosis iniciales de los frmacos con una elevada extraccin heptica. Segn esta clasificacin heptica se divide en tres grupos: A: enfermedad bien compensada B: compromiso funcional significativo C: enfermedad descompensada

DOSIFICACION SEGN GRAVEDAD DE LA HEPATOPATA Grado Child-Pug A B C Primera dosis Normal Reducir 10-40% Reducir 50%

Normas

prcticas

de

dosificacin

de

frmacos

en

pacientes

con

Insuficiencia Heptica: -Los frmacos con fenmeno de primer paso importante (frmacos de administracin oral y alta extraccin heptica) y los frmacos muy unidos a protenas van a se aquellos en los que existe mas riesgo de alteracin farmacocintica y en los que es muy probable la necesidad de modificar las dosis. -Se recomienda ser cauto en la administracin de frmacos metabolizados por el hgado, iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar despus segn la respuesta del paciente o utilizar la monitorizacin de niveles plasmticos de frmacos en los

casos en que sea posible, vigilando siempre la posible aparicin de adversos. INSUFICIENCIA RENAL

eventos

El rin constituye un rgano fundamental, entre cuyas funciones est la de regular los fluidos corporales y el balance electroltico, as como la eliminacin de sustancias endgenas y exgenas como los frmacos. La prdida de la funcionalidad renal, o insuficiencia renal, se debe a causas diversas, entre las que se pueden citar patologas como la hipertensin, pielonefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotxicas como algunos frmacos, hipovolemia o ciertas reacciones de hipersensibilidad con base inmunolgica.

La insuficiencia renal constituye una de las patologas que mejor pueden cuantificarse evaluando la tasa de filtracin glomerular a travs del aclaramiento de creatinina, que constituye una forma habitual de evaluar el grado de funcionamiento renal. El inconveniente de este mtodo radica en que en muchas enfermedades renales, la prdida de la capacidad de filtracin glomerular y de la excrecin renal no son proporcionales.

Aunque el aclaramiento de creatinina puede medirse experimentalmente, en la prctica suele estimarse a partir del valor de creatinina srica y determinadas variables demogrficas como la edad, peso o superficie corporal, utilizando frmulas diversas, siendo la ms difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo del valor que adopta el aclaramiento de creatinina se establecen diferentes grados de funcin renal: Normal (>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), intermedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min), severa o terminal (< 10 ml/min).

La insuficiencia renal produce un incremento en el pH y una disminucin el tiempo de vaciamiento gstrico, que pueden afectar a la absorcin de electrolitos dbiles. Tambin se ha descrito reduccin de los sistemas portadores. Frmacos como el
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propranolol aumentan su biodisponibilidad en este tipo de pacientes, por disminucin en el efecto de primer paso.

Los cambios en la distribucin de frmacos producidos por la insuficiencia renal se deben a la formacin de edemas y a los fenmenos de desplazamiento en la unin a las protenas plasmticas. Estos pacientes experimentan una reduccin en la cantidad de albmina que, unido al incremento en la concentracin de sustancias desplazantes como los cidos grasos, contribuye a un incremento en la concentracin libre de algunos frmacos, con cambios en el volumen aparente de distribucin. La insuficiencia renal afecta directamente a la funcionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtracin glomerular como la secrecin tubular. La disminucin en la excrecin renal de los frmacos es proporcional al descenso en la funcin renal, expresada como aclaramiento de creatinina. Para muchos frmacos con excrecin total o parcial a travs del rin, como antibiticos aminoglucsidos, digoxina, etc., se han establecido correlaciones, habitualmente lineales, entre su aclaramiento plasmtico y la funcionalidad renal expresada mediante el aclaramiento de creatinina. Este tipo de correlaciones permite predecir el cambio en la eliminacin del frmaco en base a la funcionalidad renal del paciente, y son muy tiles para programar y corregir la posologa en este tipo de pacientes.

Farmacocintica en la insuficiencia renal Absorcin La insuficiencia renal altera la absorcin de algunos frmacos, reduciendo la biodisponibilidad de furosemida y pinodol y aumentando la de propranolol, dihidrocodena y dextropropoxifeno. La uremia presente en la IR altera la absorcin de determinados frmacos. As, la acidez del estmago en pacientes urmicos puede estar aumentada. La

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disolucin de muchos frmacos necesita un medio cido y, por consiguiente, su absorcin puede ser incompleta y ms lenta cuando aumenta el pH del estmago. Adems, situaciones como la deshidratacin o la hipotasemia que pueden darse en la insuficiencia renal, alteran la perfusin tisular y la motilidad intestinal y por tanto la absorcin de determinados frmacos. Por otra parte, el rin interviene en la sntesis de vitamina D. Por este motivo en estos pacientes la absorcin de calcio se ve disminuida. Distribucin. Los frmacos se distribuyen por el organismo de una manera heterognea; aqullos que se unen fuertemente a protenas o que son hidrosolubles tienden a permanecer en el lquido extracelular y, en consecuencia, su volumen de distribucin bajo. En cambio, los frmacos liposolubles penetran bien en los tejidos y los volmenes de distribucin son elevados. La IR altera con frecuencia: El volumen de distribucin del frmaco Las concentraciones de electrolitos y cido rico y por tanto el PH sanguneo (una dosis estndar provoca una mayor nivel plasmtico y mayor intensidad del efecto en un paciente urmico en comparacin con una persona sin insuficiencia renal). La unin a protenas plasmticas (que puede ser debida a una disminucin en la concentracin de albmina o un cambio de la afinidad de la albmina por el frmaco, por competencia de otros metabolitos no eliminados por los lugares de unin). Este fenmeno normalmente reduce la unin del frmaco a la albmina, el contenido corporal del frmaco a cualquier nivel plasmtico y el volumen de distribucin de los frmacos cidos (ej. cefoxitina, fenitona y cido valproico) y lo aumenta en el caso de los frmacos cidos.

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Por ellos, en estos pacientes es necesario un especial control al emplear frmacos que presenten carcter cido o elevada unin a protenas plasmticas (superior al 80%) Metabolismo En lneas generales, el metabolismo heptico de los frmacos no se ve muy alterado en los pacientes urmicos. Generalmente, se asume que la insuficiencia renal solo afecta al aclaramiento de frmacos que se eliminan por va renal. Sin embargo, existen datos que demuestran cierta influencia de la insuficiencia renal en el aclaramiento de frmacos que se eliminan preferentemente por metabolismo heptico. Esto se ha achacado a la reduccin de la actividad de las enzimas microsomales hepticas y a la disminucin de la actividad enzimtica heptica total, que ha sido observada en animales con insuficiencia renal. Los frmacos se metabolizan fundamentalmente por oxidacin seguida de conjugacin, siendo la primera normal o algo ms rpida en el caso de IR, mientras que la conjugacin glucoronica no se ve alterada. Si se observa una disminucin en procesos de acetilacin o de hidrlisis. Adems, el rin participa en el metabolismo de numerosos frmacos, aunque todava no est bien definida su contribucin cuantitativa. En el tbulo proximal existen las oxidasas y concentraciones altas de glucoroniltransferasa y sulfotrasnferasa. El rin es capaz de metabolizar algunos pptidos,

particularmente insulina, hasta el punto de que en condiciones normales puede ser responsable de la biotransformacin del 50% o ms de insulina, lo que obliga a disminuir la dosis de insulina en la medida en que se deteriora la funcin renal. Eliminacin. El rin elimina (en parte o en su totalidad) la mayora de los medicamentos, incluyendo los metabolizados por el hgado. La excrecin renal de un frmaco (o sus metabolitos) es una funcin que incluye tres procesos: filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular.
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Todos ellos se modifican en la IR de manera proporcional a su gravedad. Habitualmente, la t1/2 (vida media: tiempo en que la concentracin en sangre del frmaco se reduce a la mitad una vez finalizada la absorcin) del frmaco aumenta lentamente conforme disminuye el aclaramiento de creatinina hasta 30ml/min. Disminuciones sucesivas en el aclaramiento producen aumentos no lineales de la t1/2.

Ajuste de dosis en la insuficiencia renal Como norma general es necesario realizar un ajuste cuando: El margen teraputico del frmaco es estrecho (diferencias pequeas entre concentraciones plasmticas teraputicas y txicas) La afectacin del rin es importante (CICr<50ml/min) y el frmaco se elimina fundamentalmente por va renal (>50%). El ajuste posolgico se puede realizar de varias formas pero, en general, en frmacos con un estrecho margen teraputico se aconseja el ajuste posolgico basado directamente en los niveles plasmticos es el mtodo ms eficaz y es el empleado en frmacos con digoxina, aminoglucsidos, fenitona o vancomicina. Es el segundo supuesto para realizar el ajuste posolgico es necesario conocer la filtracin glomerular. sta se estima mediante el aclaramiento de creatinina (CICr) que se toma como indicador de la funcin renal). La dosis inicial depende del volumen de distribucin y no del CICr. Por tanto, la dosis inicial administrada a un paciente con IR es la misma que la de un paciente con funcin renal normal, a menos que existan factores hemodinmicos de deplecin de volumen, en cuyo caso se disminuye la dosis de carga al 75%. El ajuste de la dosis de mantenimiento se realiza en funcin del CICr. El valor normal de creatinina en suero para cada sujeto depende de mltiples factores como edad, sexo, proporcin de masa muscular, etc. El incoveniente de la medicin del CICr radica en que se requiere una recogida estricta de orina 24

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horas. Para obviar este hecho, existen varias frmulas ms simplificadas: Frmula de Cockfroft y Gault, que nicamente requiere el valor de creatinina en suero (Cr):

Frmula MDRD Esta ecuacin tiene la ventaja de no precisar el peso del paciente del paciente y es otro mtodo de calculo del filtrado glomerular(FG) recomendado por la sociedad espaola de nefrologa. Pero por otro lado, hay que tener en cuntanos estudios han demostrado que la eleccin de la formula MDRD dejara fuera del diagnostico de enfermedad renal crnica a un grupo de poblacin ,constituido mayoritariamente por varones (75%), de edades avanzadas (69 aos) y un alto riesgo cardiovascular . La ecuacin propuesta para su calculo es la MDRD-4( modification of diet in renal disease) con la modificacin introducida en el ao 2005:

La eleccin del clculo del FG mediante el ndice de Cockcroft-Gault o la ecuacin MDRD-4 depender de las caractersticas de la poblacin. Estas frmulas son menos tiles en: obesidad o adelgazamiento, extremo, embarazo, ascitis y edemas importantes.
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En base a los valores de FG, la enfermedad renal se clasifica en los siguientes estadios:

Los mtodos principales para ajustar las dosis de mantenimiento en pacientes con IR son: -aumentar los intervalos entre tomas sin modificar las dosis -reducir las dosis sin modificar el ritmo de administracin En la prctica, sin embargo es muy comn y recomendable utilizar una combinacin de ambos mtodos. Aumento del intervalo de dosificacin: Este mtodo es mal til cuando se trata de frmacos de vida media larga . en los enfermos normales, el intervalo de dosis suele ser igual o menos a la vida media del frmaco empleado. sin embargo , el intervalo de administracin de frmacos que se eliminan completamente por el rin , en insuficiencia renal se calculara mediante la siguiente formula :

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Si la sustancia en cuestin se elimina tambin por otra va hay que introducir un factor de correccin en el que se tiene en cuanta la fraccin que se elimina por el rin, quedando la formula de la siguiente manera:

Fx= fraccin del frmaco que se elimina por el rin Reduccin de las dosis. Se aconseja su empleo en los pacientes en los que deseamos mantener sus concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmacos que tienen una vida media corta como por ejemplo algunos antibiticos, antiarritmicos, etc. Tienen el inconveniente de que si la funcin renal empeora sin que nos demos cuenta aumenta el riesgo de toxicidad. La formula general para frmacos que se eliminan inalterados totalmente por riones es:

INSUFICIENCIA CARDIACA La insuficiencia cardiaca constituye un sndrome caracterizado por sntomas de gasto cardiaco reducido y elevada congestin del corazn, como consecuencia, la circulacin no es suficiente para liberar oxgeno y nutrientes a una velocidad compatible con los requerimientos de los tejidos. Entre las causas que la

provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatas diversas, constituyendo un sndrome relativamente frecuente en pacientes geritricos.
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Farmacocintica de la enfermedad cardiaca. La reduccin del gasto cardiaco que se produce en estos pacientes implica una disminucin en la perfusin sangunea de diferentes rganos y tejidos, con importantes implicaciones farmacocinticas. Absorcin. La insuficiencia cardiaca provoca una disminucin del vaciado gstrico, congestin y edema intestinal, que reducen la absorcin oral de algunos frmacos. La absorcin intramuscular tambin se encuentra afectada en estos pacientes, por reduccin del flujo sanguneo local. Distribucin Debido a la vasoconstriccin perifrica se produce una reduccin en el volumen de distribucin del compartimento vascular, incrementando el volumen aparente de distribucin del compartimento perifrico debido a un incremento del fluido intersticial. As, por ejemplo, el volumen aparente de distribucin del

compartimento central de lidocana se reduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficiencia cardiaca. Metabolismo. Por otra parte, la hipoperfusin heptica que se produce incrementa la biodisponibilidad de frmacos con alta extraccin heptica, por reduccin en el efecto de primer paso heptico. Eliminacin. El aclaramiento heptico y renal de frmacos se reduce en estos pacientes debido a la hipoperfusin del hgado y del rin. La reduccin en los aclaramientos heptico y renal, as como la reduccin en el aclaramiento de eliminacin, obliga a reducir la dosis de algunos frmacos en este tipo de pacientes. As, por ejemplo, para alcanzar concentraciones teraputicas, la velocidad de infusin de lidocana

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debe reducirse significativamente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. LA VEJEZ. La disminucin de la natalidad y el incremento en la esperanza de vida han aumentado significativamente la poblacin geritrica, que en los pases desarrollados representa ya ms del 15% de la poblacin. La poblacin geritrica se caracteriza por un deterioro fisiolgico progresivo que justifica diversas modificaciones farmacocinticas y farmacodinmicas, que adquieren un especial inters considerando la frecuencia de utilizacin de frmacos en estos pacientes. Variables como la capacidad vital, capacidad respiratoria, flujo renal o filtracin glomerular, experimentan un progresivo descenso desde los 30-40 aos de edad, y se hace particularmente significativo a partir de los 60-65 aos, edad considerada como punto de corte para la poblacin geritrica. Farmacocintica en la vejez. Absorcin. La absorcin gastrointestinal de las drogas puede modificarse con la edad, de acuerdo con los siguientes fenmenos: 1. La secrecin basal, la acidez y la mxima secrecin de jugo gstrico disminuyen con la edad. Con frecuencia existe atrofia de la mucosa gstrica. Como consecuencia el pH del contenido gstrico aumenta y ello dificulta la absorcin de drogas cidos dbiles y la solubilidad de otras. Un pH ms alcalino acelera el tiempo de vaciamiento gstrico dificultando la absorcin de los cidos dbiles e incrementando la absorcin de bases dbiles ya que llegan ms rpidamente al intestino delgado donde se absorben. La aclorhidria tambin puede dificultar la absorcin por razones similares.

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2. Drogas que modifican la motilidad gastrointestinal como los opiceos, los anticolinrgicos o los antidepresivos tricclicos, dificultan la absorcin en una forma ms importante en ancianos que en los jvenes. 3. La absorcin de calcio, hierro, tiamina, vitamina B12 disminuyen con la edad, coincidiendo con la disminucin de la actividad de los procesos de transporte activo. 4. Biodisponibilidad: las drogas como lidocana, propranolol o labetalol que poseen un alto ndice de metabolizacin en el primer paso por el hgado exhiben una mayor biodisponibilidad en ancianos que en jvenes, debido a la relativa insuficiencia heptica. En general, sin embargo, no existen grandes o muy importantes diferencias en la absorcin entre jvenes y ancianos. Se incrementa sin embargo la variabilidad interindividual en la absorcin de los medicamentos. Distribucin. La composicin orgnica es un factor muy importante en la distribucin de las drogas. 1. La cantidad total de agua corporal disminuye en los ancianos: 61% del peso corporal en jvenes, 53% en ancianos. 2. La masa corporal magra tambin disminuye 19% del peso corporal en jvenes y 12% en ancianos. 3. La grasa o lpidos corporales por el contrario se incrementa: 26-33% en mujeres, 18-20% en hombres del peso corporal en jvenes; 38-45% mujeres, 3638% en hombres ancianos. Se presume que las drogas hidrofilias que se distribuyen en la masa acuosa o en la masa magra corporal principalmente, exhibirn mayor concentracin en ancianos, que en jvenes. El volumen de distribucin de una droga hidrosoluble es menor en el anciano con una mayor concentracin plasmtica.

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Esto se observa por ejemplo con el alcohol, digoxina, cimetidina por lo que las dosis por Kg de peso deben reducirse. De la misma manera, drogas altamente lipoflicas como el tiopental tienen un mayor volumen de distribucin en personas ancianas por la mayor cantidad de grasa corporal. 4. Los transportadores plasmticos sufren tambin algunos cambios en personas de edad avanzada. Por ejemplo la albmina que acta como transportador de drogas cidos dbiles, disminuye su concentracin en los ancianos: 4,7 g/100 ml en jvenes y 3.8 g/100ml en ancianos. La glicoprotena acida 1, por el contrario tiende a aumentar en ancianos. As, las drogas cidos dbiles se unen a albmina y como est disminuida en el plasma aumenta la fraccin libre que es la farmacolgicamente activa con la posibilidad de mayores efectos. Lo contrario ocurrira con bases dbiles (lidocana por ejemplo) que disminuira la fraccin libre. 5. Cambios en la perfusin hstica: con el envejecimiento se observa tambin una disminucin del gasto cardaco y de la resistencia perifrica, lo que puede traer una disminucin en los flujos sanguneos regionales, ello puede ocasionar importantes repercusiones en la absorcin, distribucin y los efectos

farmacolgicos de las drogas. Debe tenerse en cuenta la especial situacin de los flujos sanguneos de los riones, hgado, cerebro, pulmones, corazn, etc. Metabolismo. En general puede afirmarse que el metabolismo heptico disminuye con la edad, los cambios ocurren sobre todo en fase I del metabolismo, es decir que se hallan disminuidas principalmente las oxidaciones, y ms o menos preservadas las glucurono - conjugaciones. Esto puede plantear problemas en ancianos con la utilizacin de diferentes medicamentos como por ejemplo ansiolticos o hipnticos. La mayora de las benzodiacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II).
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Los metabolitos oxidados pueden ser activos y ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los metabolitos glucurono conjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los ancianos tienen disminuidos: la masa heptica, el flujo heptico y las oxidaciones. Esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos, produciendo un efecto de sobredosis y posible incremento de los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estaran tan afectadas en ancianos (fase II). En pacientes con cirrosis, enfermedad heptica avanzada o en ancianos no se afecta significativamente la actividad enzimtica conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar oxazepam, temazepam o lorazepam, los cuales son metabolizados exclusivamente por conjugacin, teniendo especial cuidado con el lorazepam, sobre todo en ancianos por la alta incidencia de amnesia y confusin mental que produce. Podemos decir que las BZ de accin intermedia y prolongada son ms

susceptibles de acumulacin y son las que necesitan mayores ajustes de las dosis y/o intervalos entre las mismas en hepticos y ancianos. Segn estudios recientes, las dosis de benzodiacepinas se deberan reducir a la mitad en ancianos, tratando de evitar la va intravenosa por la posibilidad de producir apneas. Los efectos metablicos pueden atribuirse a uno o ms de los siguientes factores: - Disminucin de la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito al pasaje de molculas. - Alteraciones en la concentracin de enzimas o hemoprotenas celulares. - Disminucin de la concentracin del citocromo P450 y del sistema de NADPH.
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- Disminucin de la citocromo P450 reductasa. - La disminucin del metabolismo puede ser la consecuencia de la disminucin del flujo sanguneo heptico en el anciano e hipotrofia de la masa heptica. Excrecin. La excrecin renal declina tambin con la edad. El clearance de creatinina puede reducirse hasta en un 50% a los 80 aos (comparado con jvenes de 25-30 aos). Por supuesto existe una gran variacin interindividual. Entre los 20-40 aos el clearance de creatinina es de 140 ml/min. De 40-55 aos es de 127 ml/min. De 65 a 75 es de 110 mil/min y de 75 a 85 es de 95 ml/min. La excrecin de las drogas se afecta en forma similar, la filtracin glomerular y las funciones excretoras tubulares se afectan por igual. Esto puede resultar en un claro incremento de la vida media de las drogas, tendencia a acumulacin y produccin de efectos txicos. Fcilmente de observar con digoxina por ejemplo, que se elimina por rin. Particularmente las siguientes drogas disminuyen su eliminacin renal en ancianos: Aminoglucsidos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina, sulfonamidas,

tetraciclinas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. Atenolol, digoxina. Fenobarbital, amantadina, cloropropamida. Estado nutricional y efectos de los frmacos. Con frecuencia el estado nutricional de los ancianos no es ptimo. Los mismos puede padecer deshidratacin, un dficit proteico, o hipoproteinemia, puede afectar la sntesis proteica, la sntesis de enzimas y por ende la metabolizacin, el transporte plasmtico y la excrecin. El hbito de fumar, la nicotina, incrementa la induccin de enzimas microsomales hepticas. Se induce as el metabolismo de algunas drogas como la teofilina.

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Ajuste de la dosis. Aunque se han propuesto algunas frmulas generales que permiten la correccin posolgica dependiendo de la edad del paciente, no existen criterios especficos de dosificacin en pacientes geritricos. Cuando se utilizan frmacos con escaso margen teraputico, la monitorizacin de los niveles sricos y la individualizacin farmacocintica y posolgica suele ser una buena prctica en este tipo de pacientes. FARMACOCINTICA EN EL HIPERTIROIDISMO E HIPOTIROIDISMO. Hipertiroidismo. La alteracin de las hormonas tiroideas puede influir en la farmacocintica y la farmacodinamia de algunos de algunos frmacos e, incluso, hacer aconsejable la modificacin de su posologa. Absorcin. Se descrito alteraciones por aumento de la motilidad gstrica e intestinal, con aparicin ocasional de esteatorrea, que conllevan aumento de la absorcin de oxacepam, paracetamol y propanolol, al tiempo que se reduce la digoxina y ribloflavina. Distribucin. Como consecuencia la disminucin de la albmina, est reducida la unin a protenas de la warfarina (frmaco cido), y como consecuencia de la reduccin de la alfa1-glucoprotena cida, tambin disminuye la unin a propanolol (frmaco bsico). Sin embargo, existen dudas sobre si estos hallazgos pueden extrapolarse a otros frmacos de caractersticas semejantes. Tambin el volumen de distribucin de la digoxina est incrementado, aunque se han obtenido resultados dispares y se desconoce su razn. El anestsico propofol presenta un mayor distribucin en los pacientes hipotiroideos.
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volumen de

Metabolismo. El metabolismo de los frmacos esta incrementado en el hipertiroidismo. Se ha descrito un incremento del metabolismo de digoxina, paracetamol, etc. pero no se modifica el de diazepam y propiltiourafilo. El aclaramiento del propanolol puede estar incrementada hasta un 50% tanto en administracin oral como intravenosa, y se atribuye aun aumento del flujo sanguneo heptico y la actividad de las enzimas metabolizadoras. Tambin sea comunicado una reduccin de la semivida de unos frmacos que se normaliza una vez tratado el hipertiroidismo como por ejemplo el tolbutamida, warfirina, por tanto se recomienda ajustar las dosis teniendo en cuenta los datos anteriores. Los pacientes anestesiados con propofol presentan un incremento acelerado con respecto a los eutiroideos y, adems presentan un mayor volumen de distribucin se necesitara una tasa de infusin mas elevadas para conseguir concentraciones eficaces de un frmaco. Excrecin. En el hipertiroidismo esta aumentada la excrecin biliar de digoxina, as tambin la filtracin glomerular cabe esperar niveles plasmticos menores en el hipertiroidismo por lo que se ha de tener en cuenta que sus necesidades son mayores que en el paciente eutiroideo y serian mayores en el hipertiroidismo. Indicaciones Teraputicas. En el hipertiroidismo esta frecuentemente asociado con el incremento de numero de receptores beta adrenrgicos lo que produce aumento de la sensibilidad de los efectos cardiovasculares y a otros efectos de la noradrenalina y otras catecolamidas. Los antagonistas beta 2 tienen un papel en el hipertiroidismo pero sufren metabolismo heptico y ese esta afectado en pacientes tirotoxicos; por ello, las dosis requeridas de esta frmaco son variables y suelen ser mas elevadas de las que necesitan los eutiroideos

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Hipotiroidismo. En hipotiroidismo se produce un enlentecimiento de la motilidad intestinal, que puede motivar un descenso en la velocidad de absorcin de paracetamol, propanolol. Por el contrario produce un aumento de rivoflavina. Distribucin. El volumen de distribucin de la digoxina esta reducido. La unin a protenas plasmticas de la warfirina no parecen modificarse, y en cambio esta aumentada la unin del propanolol. Metabolismo. El metabolismo heptico de los frmacos disminuye as se prolonga la semivida de muchos, elevndose las concentraciones plasmticas del frmaco. Otros frmacos pueden estar reducidos. Implicaciones Teraputicas Los pacientes hipotiroideos son generalmente ms insensibles a la warfirina por lo que aumenta la dosis de esta para conseguir el efecto anticoagulante deseado. Se ha sugerido que un menor numero absoluto de bombas Na/K

ATPasa lo que explicara el aumento de la sensibilidad a la digoxina de estos pacientes y las dosis reducidas de este frmaco que son necesarias en ellos.

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