Los receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para

producir cambios en la función del organismo. Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de estos receptores de los sistemas receptoresefectores, como la aparición de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". RECEPTORES Para que un fármaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interacción fisicoquímica entre la molécula del fármaco y otra u otras moléculas del organismo vivo(1). Esta comunicación altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a través de moléculas de señal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de señales. La acción de estas moléculas está mediada por proteínas receptoras que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de los segundos mensajeros(2-27). El receptor es una macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores está compuesto por proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiológicos consisten en: • Unirse al ligando apropiado • Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros. • Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28). Los fármacos, para dar lugar a un efecto biológico, al mar-gen de llegar al lugar de acción y alcanzar una concentración necesaria en la biofase (zona del órgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrínseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un fármaco para unirse con el receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor. Actividad intrínseca es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista. UNIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:

recientemente. La cloroquina. por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. . La fuerza de atracción de estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas. Por el contrario. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto. los anticolinesterásicos. constituyen la masa de casi todas las interacciones entre fármaco y receptor. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. esas fuerzas adquieren enorme importancia. ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas. mitocondrias. No son comunes en farmacología. múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular (5-7. enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos. acetilcolina y las hormonas peptídicas). Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. y forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. la dibencilina. son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. fármacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares. poseen también importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción intracelular de la señal originada por su activación. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande.14-16). tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción. Uniones de hidrógeno Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie. viene determinada por las propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls. organofosforados. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza. que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares. Cuanto más específica es la molécula. Estos compuestos tienden a ser tóxicos (4. LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS La localización del lugar de acción de los fármacos.11-13). mayor es la contribución de estas fuerzas. lo que significa en muchos casos la ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción. los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. Uniones iónicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta. Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común. Es fácil comprender que sustancias polares e hidrosolubles.Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas débiles de enlace.5.

En este grupo tenemos: • Receptor nicotínico • Receptor de GABA tipo A • Receptor para ácido glutámico (NMDA) • Receptor de glicina • Receptor de glutamato • Receptor de aspartato Receptores acoplados a proteína G reguladora • Receptores adrenérgicos beta 1. GRP. PTH Neurotransmisores Taquicininas Otros péptidos . Los receptores están agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales iónicos La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17.22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropéptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI.CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. en la relación estructura-actividad. TRH.18.2 y 3 • Receptores de substancia K • Receptores visuales de opsina • Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1) Tabla 1.

Dentro de este grupo tenemos: • Receptor de hormonas esteroides • Receptor de hormona tiroidea • Receptor de vitamina D • Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias. LH. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. En este grupo tenemos: • Receptores de insulina • Receptores del factor de crecimiento epidermal • Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripción del ADN La realizan por la interacción con receptores nucleares. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos). b. . Dentro de la célula (corticoides). FSH. LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. c. En el espacio celular en la membrana (adrenérgico). Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción.Hormonas glicoproteínicas Derivados del ácido araquidónico TSH. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que actúa. existe más de un receptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características de su unión. hCG Tromboxano A2 Sustancias odoríferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8 Otros Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segundos mensajeros.

SEGUNDOS MENSAJEROS Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula. Este reconocimiento y unión. que influyen directamente entre sí. asociados con actividades enzimáticas intrínsecas y receptores sin actividad enzimática intrínseca. como una de sus formas. c. diferenciación y el metabolismo de sus tejidos y órganos. como se ha visto. por alteración de sus metabolismos y. tiene. c. Detectar su localización en un tejido. este patrón. retinoides). La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. permite a las . como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros. al compartir blancos intracelulares. En algunas ocasiones. A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa). proteína G. de activación enzimática (citoquinas). luego de acoplamiento a proteínas transductoras de señales (hormonas peptídicas). A nivel de segundos mensajeros. a nivel de subunidades de pro-teína G. e. los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales iónicos. de manera indirecta. d. A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros. e. Intentar su aislamiento. A nivel de poros iónicos. algo confuso . a fin de coordinar crecimiento. de estimulación de la transcripción del ADN (esteroides. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. mediadas por losreceptores que se encuentran en las células blanco. induciendo así. A través de sus moléculas de señal o primer mensajero. comunicaciones intercelulares. que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de señales. en donde se produce la activación de segundos mensajeros. b. Estas respuestas pueden ser directas a través de canales iónicos (neurotransmisores). Cuantificar su densidad en dicho tejido. Una vez realizada esta función las células blanco modifican o degradan al ligando dando término a la respuesta. respuestas diferentes.Estos receptores pueden relacionarse: a. El receptor es una proteína bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unión induciendo la respuesta celular. De acuerdo a los mecanismos de transducción de señal. o indirecta. b. purificación y cristalización. puede producirse por más de un tipo de receptores. d. de las vías reguladoras. Analizar su estructura INTERACCIÓN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicación eficaz que todo organismo requiere.

por ejemplo los fármacos. prostaglandina E1 •Serotonina (receptores-5-HT1) •Serotonina (receptores-5-HT2) •Tirotropina •Vasopresina (receptores-V1) •Vasopresina (receptores-V2) Mensajero secundario Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMP CÍCLICO (AMPc.5' monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).células reaccionar a agonistas. modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto iónico (30. A su vez. Estos tres componentes son independientes. el receptor puede inducir la activación de una proteína G que se localiza en la cara citoplasmática de la membrana plasmática. En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes distintos: Primero. incrementen la concentración intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres proteínas de la membrana plasmática: el receptor específico una proteína reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha. término que hace referencia a la eficacia con que una molécula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la célula. no obstante. permite lo que se denomina su acoplamiento. estimulando la producción de AMPc. Tabla 2. Esta proteína G activada. en un estado dinámico que. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado. el ion calcio o los fosfoinositidos. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros). . 3'5'monofosfato de adenosina cíclico)(31-34) Un número elevado de sustancias. Estos componentes están. siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. interaccionado de vez en cuando entre sí. solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas Muchos ligandos extracelulares actúan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3'. pues. hormona •Acetilcolina (receptores muscarínicos) •Angiotensina •Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) •Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) •Factor de crecimiento derivado de las plaquetas •Gonadotropina coriónica •Glucagón •Histamina (receptores-H2) •Hormona estimulante de los folículos •Hormona estimulante de los melanocitos •Hormona liberadora de tirotropina •Hormona Luteinizante •Hormona paratiroidea •Prostaciclina. tanto endógenas (neurotransmisores y neuromoduladores. hormonas autacoides) como exógenas (fármacos). convierte su información en AMPc u otro mensajero intracelular. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados (19-23) Ligando •Adrenocorticotrópica. el ligando extracelular es detectado de manera específica por un receptor en la superficie celular. activan su célula diana.31).

a la activación de la proteína reguladora que. se encuentra en equilibrio entre su síntesis por la adenilatociclasa y su degradación por la fosfodiesterasa. en consecuencia. como cafeína y teofilina. depende de la regulación de los diversos canales específicos de dicho ion en la membrana plasmática y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. en segundo lugar. CA2+ INTRACELULAR La concentración citoplásmica del ion de calcio. desde las células. se activan por la despolarización. el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el fármaco. activa al tercer componente. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje. es decir 200 000 nmol/L. pasa. tras su unión a éste. mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la acción de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. de manera que hay una gradiente de concentración hacia adentro. De esta manera su activación por el complejo fármaco-receptor supone la fijación de GTP. lo cual a su vez activa varias proteinquinasas. Por último. La unión del fármaco a su receptor conduce. lo que favorece la disociación del fármaco de su receptor y permite la terminación del efecto. La especificidad de la respuesta al AMP cíclico dependerá de la naturaleza de las proteínas sobre las que actúen las proteinquinasas para inducir su fosforilación. por proteínas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. que también es modulada por otros agentes. Cantidad importante de Ca2+ está en el retículo endoplasmático y en otros organelos. se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. La concentración de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. que es otro segundo mensajero de amplia distribución. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras proteínas G (Gi y Go). estos últimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc. Además. La proteína reguladora. Las hidrólisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusión de AMPc. Esa última es inhibida por la metilxantinas. llamada así por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa. La concentración de Ca2+ en el líquido intersticial es de 2000 veces la concentración citoplasmática. La liberación del calcio de otros depósitos intracelulares es medida por IP 3. logra un descenso de la unidad del receptor). En casi todos los casos el AMPc actúa por activación de las proteinquinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fosforilación (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a través de su activación o inactivación) sus funciones biológicas. el ATP Mg al que transforma en AMPc. El Ca2+ entra a las células a través de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica. de los cuales hay por lo menos cuatro tipos. Esta proteína se autorregula debido a su capacidad GTPasica. a su vez. el AMPc. aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato. por lo cual estos últimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentración libre de este ion en el citoplasma. la unión del fármaco al receptor produce un doble fenómeno. Por un lado. el producto de la reacción. como el Ca2+.¿Cómo se efectúa este acoplamiento? Esquemáticamente. . parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento. por fosforilación (proteinquinasa cíclica dependiente de AMP. a un estado de baja afinidad. la gradiente eléctrica. como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucleótidos de guanina. El calcio iónico aumentado en el citoplasma se une a proteínas captadoras de calcio y las activa.

La lista de hormonas que se sabe que actúan a través de este mecanismo de transducción está en rápido aumento. El diacilglicerol (DAG) potencia la activación de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. El inositol.31). principalmente el retículo endoplásmico. hoy día está claro que. El ADPRc se forma por la acción del GMP cíclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina.el aumento en la concentración de Ca2+comienza en una parte de la célula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Además. implicando un alto grado de complejidad y protección. entre los segundos mensajeros. entre ellas troponina.4. El aumento se produce por la liberación de Ca2+ desde almacenes intracelulares. Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos.4. en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control. El IP3 es el principal. La calmodulina contiene 148 residuos de aminoácidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como carácter único que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservación. Aunque la adenosinadifosfatorribosa cíclica (ADPRc).5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrólisis del lípido de la membrana fosfatidilinositol 4. o aumentando la entrada del mencionado ion a las células.5bifosfato (PIP2). un metabolito del NAD. Aún no se ha establecido la función de esas oscilaciones. polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1. se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores. modificando sus actividades catalíticas(30. Proteínas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas proteínas fijadoras de este ion.El calcio se bombea. Algunos segundos mensajeros actúan aumentando la concentración citoplásmica de calcio. puede participar también en tejidos como el páncreas. REGULACIÓN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas. También es un producto de la reacción catalizada por fosfolipasa C que libera IP 3. en muchas circunstancias. mientras que el IP actúa sobre el retículo endoplásmico. intercambiandolo por 2+ por la acción de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la célula por un antiportador conducido por la gradiente de Na. las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cíclicas en la concentración de Ca2+ citoplásmico más que un aumento sostenido. que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado. o por ambos mecanismos. que intercambia tres de estos últimos iones por cada Ca 2+. que produce liberación de Ca a partir de depósitos internos. . FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol. En muchas circunstancias.5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). La liberación del calcio de los depósitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero. asimismo. ya que se le encuentra en las plantas así como en los animales. El DAG actúa como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de proteínas dianas específicas. homeostático y de regulación. hacia afuera de las células. dicha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). 1. calmodulina y calbindina. muy interrelacionados entre sí. La troponina es la proteína que capta el Ca2+ en la contracción del músculo esquelético.

   Receptor M3. (disminuye el AMPc) Genera efectos Inotropicos. M4 se acoplan a proteínas Gi/o (sensibles a la toxina pertrussis) que pueden inhibir a la adenilato ciclasa. pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham). Los receptores muscarínicos superan a losnicotínicos en un factor de diez a cien.cronotropicos y dromotropicos negativos. abunda en el encéfalo y en las ECL (células semejantes a los enterocromafines) (aumenta el Inositol trifosfato ycalcio). El receptor muscarínico tiene forma de serpentina acoplado a una proteína G. Constituye el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro. algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores muscarínicos. Receptor muscarínico La muscarina (alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los músculos lisos y glándulas. abunda en el páncreas y el pulmón Receptor M5. acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor.36). Por esta razón. cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación (Lyons y col) (35. donde parecen hallarse involucrados en la memoria yaprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía). activar algunos canales de K+ e inhibir canales de Ca++ sensibles al voltaje. Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes. se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar Los receptores M1. puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis. origina retinitis pigmentosa.  Receptor M2. M3. músculo liso y epitelio glandular. adenilciclasa y fosfolipasa. éstos son bloqueados por la atropina.La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado. las propias proteínas G pueden volverse oncógenas. se encuentra en el tejido glandular y el músculo liso Receptor M4. que transforman células normales en células cancerosas. El betanecol parece ser un agonista selectivo de estos. abunda en el corazón. La activación constitutiva de los receptores. que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número:1  Receptor M1. Los receptores M2. Tipos Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos. M5 se acoplan a proteínas Gq/11 que desencadenan la activación de la PKC y con ello la activación delinositol trifosfato y diacilglicerol.1 .

trihexi Galamina. DAG: diacilglicerol . músculo nervios liso. Glándulas. telenzepina. broncoespa smo. relajación de los músculos lisos. Diciclomina. IP3: 1'.5'-trifosfato de inositol. inhibición neuronal Activación de secreciones. fisiológico secreción de ácido gástrico primario Bradicardia. metocrta as lfenidil mina selectivos Darifenacin.endotelio vascular Transducci Gq/11-PLC ón de incremento de IP3-DAG señales Gi/o Inhibición de AC.Subtipos de receptores colinérgicos y sus antagonistas1 Receptor Subtipo M1 Subtipo M2 Subtipo M3 Ubicación Nervios Corazón (aurículas). vasodilatación.4'. Antagonist Pirenzepina. Solifenacin PLC: Fosfolipasa C. AC: Adenilato ciclasa. activación de canales de K+ Gq/11-PLC incremento de IP3-DAG Efecto Despolarización-excitación neuronal.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful