Los receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para

producir cambios en la función del organismo. Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de estos receptores de los sistemas receptoresefectores, como la aparición de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". RECEPTORES Para que un fármaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interacción fisicoquímica entre la molécula del fármaco y otra u otras moléculas del organismo vivo(1). Esta comunicación altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a través de moléculas de señal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de señales. La acción de estas moléculas está mediada por proteínas receptoras que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de los segundos mensajeros(2-27). El receptor es una macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores está compuesto por proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiológicos consisten en: • Unirse al ligando apropiado • Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros. • Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28). Los fármacos, para dar lugar a un efecto biológico, al mar-gen de llegar al lugar de acción y alcanzar una concentración necesaria en la biofase (zona del órgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrínseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un fármaco para unirse con el receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor. Actividad intrínseca es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista. UNIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:

Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común. . enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos.Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas débiles de enlace. mitocondrias. múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular (5-7. que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares. Uniones iónicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta.14-16). No son comunes en farmacología. Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas.11-13). organofosforados. los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. Cuanto más específica es la molécula. LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS La localización del lugar de acción de los fármacos. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza. la dibencilina. constituyen la masa de casi todas las interacciones entre fármaco y receptor. mayor es la contribución de estas fuerzas. acetilcolina y las hormonas peptídicas). fármacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares. Es fácil comprender que sustancias polares e hidrosolubles. La fuerza de atracción de estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas.5. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. esas fuerzas adquieren enorme importancia. ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas. recientemente. son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción intracelular de la señal originada por su activación. presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. Estos compuestos tienden a ser tóxicos (4. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto. tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción. los anticolinesterásicos. viene determinada por las propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. y forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Por el contrario. poseen también importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto. lo que significa en muchos casos la ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción. Uniones de hidrógeno Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls. La cloroquina.

CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos.2 y 3 • Receptores de substancia K • Receptores visuales de opsina • Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1) Tabla 1. Los receptores están agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales iónicos La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. en la relación estructura-actividad.22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropéptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI. GRP. TRH. Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17. PTH Neurotransmisores Taquicininas Otros péptidos . En este grupo tenemos: • Receptor nicotínico • Receptor de GABA tipo A • Receptor para ácido glutámico (NMDA) • Receptor de glicina • Receptor de glutamato • Receptor de aspartato Receptores acoplados a proteína G reguladora • Receptores adrenérgicos beta 1.18.

.Hormonas glicoproteínicas Derivados del ácido araquidónico TSH. existe más de un receptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características de su unión. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos). hCG Tromboxano A2 Sustancias odoríferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8 Otros Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segundos mensajeros. En el espacio celular en la membrana (adrenérgico). c. b. LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. FSH. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que actúa. Dentro de este grupo tenemos: • Receptor de hormonas esteroides • Receptor de hormona tiroidea • Receptor de vitamina D • Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias. las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. Dentro de la célula (corticoides). En este grupo tenemos: • Receptores de insulina • Receptores del factor de crecimiento epidermal • Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripción del ADN La realizan por la interacción con receptores nucleares. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. LH.

A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa). En algunas ocasiones. A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros. Cuantificar su densidad en dicho tejido. b. luego de acoplamiento a proteínas transductoras de señales (hormonas peptídicas). b. a nivel de subunidades de pro-teína G. A nivel de segundos mensajeros. De acuerdo a los mecanismos de transducción de señal. Este reconocimiento y unión. c. por alteración de sus metabolismos y. de manera indirecta. permite a las . Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. o indirecta. a fin de coordinar crecimiento. este patrón. que influyen directamente entre sí. Estas respuestas pueden ser directas a través de canales iónicos (neurotransmisores). de activación enzimática (citoquinas). los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales iónicos. La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. induciendo así. d. SEGUNDOS MENSAJEROS Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula. e. asociados con actividades enzimáticas intrínsecas y receptores sin actividad enzimática intrínseca. de estimulación de la transcripción del ADN (esteroides. en donde se produce la activación de segundos mensajeros. puede producirse por más de un tipo de receptores. retinoides). Una vez realizada esta función las células blanco modifican o degradan al ligando dando término a la respuesta. algo confuso . de las vías reguladoras. tiene. como se ha visto. El receptor es una proteína bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unión induciendo la respuesta celular. respuestas diferentes. Analizar su estructura INTERACCIÓN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicación eficaz que todo organismo requiere. al compartir blancos intracelulares. proteína G. A nivel de poros iónicos. como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros. e. que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de señales. c.Estos receptores pueden relacionarse: a. como una de sus formas. Detectar su localización en un tejido. purificación y cristalización. diferenciación y el metabolismo de sus tejidos y órganos. comunicaciones intercelulares. A través de sus moléculas de señal o primer mensajero. d. mediadas por losreceptores que se encuentran en las células blanco. Intentar su aislamiento.

convierte su información en AMPc u otro mensajero intracelular. el receptor puede inducir la activación de una proteína G que se localiza en la cara citoplasmática de la membrana plasmática. hormonas autacoides) como exógenas (fármacos). por ejemplo los fármacos.5' monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto iónico (30. tanto endógenas (neurotransmisores y neuromoduladores. prostaglandina E1 •Serotonina (receptores-5-HT1) •Serotonina (receptores-5-HT2) •Tirotropina •Vasopresina (receptores-V1) •Vasopresina (receptores-V2) Mensajero secundario Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMP CÍCLICO (AMPc. Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse por separado. interaccionado de vez en cuando entre sí. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros).células reaccionar a agonistas. solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas Muchos ligandos extracelulares actúan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3'. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados (19-23) Ligando •Adrenocorticotrópica. Esta proteína G activada. . pues. En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes distintos: Primero. estimulando la producción de AMPc. incrementen la concentración intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres proteínas de la membrana plasmática: el receptor específico una proteína reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha. siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. en un estado dinámico que.31). hormona •Acetilcolina (receptores muscarínicos) •Angiotensina •Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) •Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) •Factor de crecimiento derivado de las plaquetas •Gonadotropina coriónica •Glucagón •Histamina (receptores-H2) •Hormona estimulante de los folículos •Hormona estimulante de los melanocitos •Hormona liberadora de tirotropina •Hormona Luteinizante •Hormona paratiroidea •Prostaciclina. Estos tres componentes son independientes. permite lo que se denomina su acoplamiento. 3'5'monofosfato de adenosina cíclico)(31-34) Un número elevado de sustancias. el ligando extracelular es detectado de manera específica por un receptor en la superficie celular. no obstante. Tabla 2. activan su célula diana. término que hace referencia a la eficacia con que una molécula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la célula. el ion calcio o los fosfoinositidos. A su vez. Estos componentes están.

el producto de la reacción. la unión del fármaco al receptor produce un doble fenómeno. . El calcio iónico aumentado en el citoplasma se une a proteínas captadoras de calcio y las activa. a un estado de baja afinidad. se encuentra en equilibrio entre su síntesis por la adenilatociclasa y su degradación por la fosfodiesterasa. en consecuencia. que también es modulada por otros agentes. el ATP Mg al que transforma en AMPc. La especificidad de la respuesta al AMP cíclico dependerá de la naturaleza de las proteínas sobre las que actúen las proteinquinasas para inducir su fosforilación. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica. La concentración de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. desde las células. tras su unión a éste. es decir 200 000 nmol/L. La unión del fármaco a su receptor conduce. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje. Por último. en segundo lugar. Las hidrólisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusión de AMPc. Cantidad importante de Ca2+ está en el retículo endoplasmático y en otros organelos. la gradiente eléctrica. La proteína reguladora. como cafeína y teofilina. logra un descenso de la unidad del receptor). el AMPc. como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucleótidos de guanina. de los cuales hay por lo menos cuatro tipos. parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento. a la activación de la proteína reguladora que. De esta manera su activación por el complejo fármaco-receptor supone la fijación de GTP.¿Cómo se efectúa este acoplamiento? Esquemáticamente. Esa última es inhibida por la metilxantinas. a su vez. como el Ca2+. La concentración de Ca2+ en el líquido intersticial es de 2000 veces la concentración citoplasmática. depende de la regulación de los diversos canales específicos de dicho ion en la membrana plasmática y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. CA2+ INTRACELULAR La concentración citoplásmica del ion de calcio. de manera que hay una gradiente de concentración hacia adentro. el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el fármaco. se activan por la despolarización. estos últimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Además. por fosforilación (proteinquinasa cíclica dependiente de AMP. se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. En casi todos los casos el AMPc actúa por activación de las proteinquinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fosforilación (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a través de su activación o inactivación) sus funciones biológicas. pasa. por lo cual estos últimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentración libre de este ion en el citoplasma. Por un lado. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras proteínas G (Gi y Go). El Ca2+ entra a las células a través de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. que es otro segundo mensajero de amplia distribución. llamada así por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa. activa al tercer componente. aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato. por proteínas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la acción de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. lo cual a su vez activa varias proteinquinasas. Esta proteína se autorregula debido a su capacidad GTPasica. La liberación del calcio de otros depósitos intracelulares es medida por IP 3. lo que favorece la disociación del fármaco de su receptor y permite la terminación del efecto.

4. se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores. Proteínas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas proteínas fijadoras de este ion. que intercambia tres de estos últimos iones por cada Ca 2+.5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrólisis del lípido de la membrana fosfatidilinositol 4. entre los segundos mensajeros. modificando sus actividades catalíticas(30. . La calmodulina contiene 148 residuos de aminoácidos y cuatro dominios fijadores deCa 2+ presenta como carácter único que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservación. que produce liberación de Ca a partir de depósitos internos. muy interrelacionados entre sí. El aumento se produce por la liberación de Ca2+ desde almacenes intracelulares. polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1. homeostático y de regulación. calmodulina y calbindina. Algunos segundos mensajeros actúan aumentando la concentración citoplásmica de calcio. FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol. La troponina es la proteína que capta el Ca2+ en la contracción del músculo esquelético. Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos. El diacilglicerol (DAG) potencia la activación de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio.el aumento en la concentración de Ca2+comienza en una parte de la célula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. Aún no se ha establecido la función de esas oscilaciones. hoy día está claro que. asimismo. en muchas circunstancias. La liberación del calcio de los depósitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero. También es un producto de la reacción catalizada por fosfolipasa C que libera IP 3. un metabolito del NAD. La lista de hormonas que se sabe que actúan a través de este mecanismo de transducción está en rápido aumento. El IP3 es el principal. principalmente el retículo endoplásmico. 1. intercambiandolo por 2+ por la acción de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la célula por un antiportador conducido por la gradiente de Na. Aunque la adenosinadifosfatorribosa cíclica (ADPRc). o por ambos mecanismos. dicha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC). entre ellas troponina. En muchas circunstancias. El inositol. en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control. o aumentando la entrada del mencionado ion a las células. El DAG actúa como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de proteínas dianas específicas.El calcio se bombea. implicando un alto grado de complejidad y protección.4.5bifosfato (PIP2). hacia afuera de las células. ya que se le encuentra en las plantas así como en los animales. REGULACIÓN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas. que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado. puede participar también en tejidos como el páncreas. El ADPRc se forma por la acción del GMP cíclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina. las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cíclicas en la concentración de Ca2+ citoplásmico más que un aumento sostenido.31). mientras que el IP actúa sobre el retículo endoplásmico. Además.

que transforman células normales en células cancerosas. acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor.La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado. Los receptores M2. puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis. adenilciclasa y fosfolipasa. a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores muscarínicos.cronotropicos y dromotropicos negativos. cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación (Lyons y col) (35. Por esta razón. se encuentra en el tejido glandular y el músculo liso Receptor M4. El receptor muscarínico tiene forma de serpentina acoplado a una proteína G. abunda en el páncreas y el pulmón Receptor M5. Los receptores muscarínicos superan a losnicotínicos en un factor de diez a cien. El betanecol parece ser un agonista selectivo de estos. músculo liso y epitelio glandular. pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham). algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. M3. Receptor muscarínico La muscarina (alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los músculos lisos y glándulas. donde parecen hallarse involucrados en la memoria yaprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía). M4 se acoplan a proteínas Gi/o (sensibles a la toxina pertrussis) que pueden inhibir a la adenilato ciclasa. (disminuye el AMPc) Genera efectos Inotropicos. activar algunos canales de K+ e inhibir canales de Ca++ sensibles al voltaje. las propias proteínas G pueden volverse oncógenas. origina retinitis pigmentosa. que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número:1  Receptor M1. se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar Los receptores M1. M5 se acoplan a proteínas Gq/11 que desencadenan la activación de la PKC y con ello la activación delinositol trifosfato y diacilglicerol. Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes. La activación constitutiva de los receptores.    Receptor M3.1 .36). abunda en el corazón. éstos son bloqueados por la atropina.  Receptor M2. Tipos Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos. Constituye el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro. abunda en el encéfalo y en las ECL (células semejantes a los enterocromafines) (aumenta el Inositol trifosfato ycalcio).

trihexi Galamina. DAG: diacilglicerol .4'. vasodilatación.5'-trifosfato de inositol. telenzepina. IP3: 1'. inhibición neuronal Activación de secreciones. Diciclomina. AC: Adenilato ciclasa. músculo nervios liso. metocrta as lfenidil mina selectivos Darifenacin. fisiológico secreción de ácido gástrico primario Bradicardia. Solifenacin PLC: Fosfolipasa C.Subtipos de receptores colinérgicos y sus antagonistas1 Receptor Subtipo M1 Subtipo M2 Subtipo M3 Ubicación Nervios Corazón (aurículas).endotelio vascular Transducci Gq/11-PLC ón de incremento de IP3-DAG señales Gi/o Inhibición de AC. Glándulas. broncoespa smo. Antagonist Pirenzepina. activación de canales de K+ Gq/11-PLC incremento de IP3-DAG Efecto Despolarización-excitación neuronal. relajación de los músculos lisos.

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