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SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS

(FISIOPATOLOGÍA DE LA LITIASIS BILIAR)

MEC-231-A Dr. Juan Fco. Miquel P. Departamento de Gastroenterología Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Objetivos principales: 1. Conocer la relevancia, origen y mecanismos de secreción hepática de lípidos biliares (colesterol, sales biliares y fosfolípidos). 2. Conocer la composición y las funciones fisiológicas de la secreción biliar. 3. Conocer los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la formación de cálculos en la vesícula biliar y la composición química de los cálculos. 4. Comprender la relevancia epidemiológica, las consecuencias e implicancias clínicas generales de la colelitiasis.

SECRECION DE LIPIDOS BILIARES A. Introducción El hígado es un órgano central en el metabolismo del colesterol corporal y el único órgano capas de secretar hacia el medio externo, vía secreción biliar, cantidades significativas de colesterol, ya sea como colesterol libre o mediante su conversión a sales biliares. El colesterol es una molécula esteroidal fundamental en la estructura de las células (membranas celulares) y sirve como sustrato para distintas moléculas que cumplen funciones biológicas muy relevantes (e.j. hormonas esteroidales, vitamina D, sales biliares). Dado que el colesterol es a su vez una molécula altamente insoluble en agua y es tóxica para la célula cuando está en exceso, se requieren mecanismos que regulen finamente su balance corporal e intracelular, como también su transporte en fluidos corporales (plasma y bilis). Alteraciones en la regulación de este balance metabólico llevan al desarrollo de enfermedades altamente prevalentes en nuestra población, como lo es la aterosclerosis (precipitación de colesterol en las paredes arteriales) y la colelitiasis (precipitación de colesterol en la vía biliar). B. Secreción hepática de colesterol biliar El hígado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen dietético (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como de origen endógeno proveniente de los órganos periféricos (ej. músculos y tejido graso) vía receptores lipoproteicos específicos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene la capacidad (al igual que toda célula) de sintetizar colesterol de novo a partir de acetato (colesterol de neosíntesis). El colesterol dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoproteínas como de neosíntesis) tiene distintas posibilidades de destinación: a) puede ser esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a partículas lipoprotéicas VLDL para secreción hacia el plasma; la enzima clave en esta vía

debe primero ser destinado vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito. sales biliares y fosfolípidos (figura 2). vitaminas liposolubles) permitiendo su absorción intestinal. junto a SB y fosfolípidos. C. La secreción de colesterol y lecitina es a su vez dependiente de la secreción de sales biliares. De esta forma el hígado es un órgano clave en censar y regular los niveles de colesterol en el plasma y es la principal vía de excreción o escape de moléculas esteroidales en nuestro organismo. cumplen importantes funciones metabólicas como por ejemplo: a. Si se bloquea hipotéticamente la secreción de sales biliares y/o de fosfolípidos. El hígado sintetiza ácido cólico y quenodeoxicólico (denominadas SB primarias). litocólico). Las SB. solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol. llevadas por vía portal al hígado donde son recapturados en forma muy eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para ser nuevamente secretado hacia la bilis. las enzimas limitantes de esta vía metabólica son la colesterol 7-αhidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol 7-α-hidroxilasa (Cyp7b1). y d) puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis. las que son conjugados con aminoácidos glicina o taurina. No está aún del todo claro los mecanismos responsables de la destinación del colesterol hacia el polo canalicular y como esta molécula alcanza el lumen biliar. De esta forma las SB pasan a formar parte de lo que se denomina la circulación enterohepática de SB (figura 3). dada la capacidad detergente (pueden solubilizar lípidos como colesterol y lecitina) de estas moléculas. esta función metabólica sólo ocurre en el hígado. Secreción hepática de fosfolípidos . c. Las SB expuestas a las bacterias intestinales pueden sufrir deconjugación (remoción de aminoácidos) o dehidroxilación.metabólica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase). Normalmente. c) puede ser destinado a síntesis de sales biliares (SB) para su posterior secreción biliar. Estas vías metabólicas del colesterol en el hígado se grafican en la figura 1. Las SB secretadas hacia la bilis son la principal fuerza osmótica (solutos con capacidad osmótica) para la secreción de agua hacia el lumen biliar y la mantención del flujo biliar. grasas. una vez alcanzado este compartimento celular. b) puede ser incorporado a la membrana plasmática y/o membranas de organelos intracelulares. Secreción hepática de sales biliares (SB) Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hígado a partir de colesterol mediante una cascada enzimática. El colesterol hepático que será secretado hacia la bilis. debe salir hacia el lumen biliar (canalículo biliar) y ser mantenido en una solución estable. Las SB son transportadas hacia el polo canalicular del hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de concentración mediante la acción de un transportador de membrana denominado BSEP (bile salt export protein). el hígado será incapaz de secretar colesterol hacia la bilis. solubilizar el colesterol biliar. casi la totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de SB) está confinado a la circulación enterohepática de SB. D. Lo que sí sabemos es que la secreción biliar de colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable la secreción concomitante de los otros dos lípidos biliares. ademásde ser productos finales de degradación del colesterol. b. formando las denominadas SB secundarias (deoxicólico. mantener el flujo biliar. Las sales biliares secretadas hacia la bilis alcanzan el intestino y en el íleon distal son recaptadas eficientemente por un receptor ileal específico (Ibat).

Estos complejos moleculares son denominados micelas mixtas (sales biliares. denominada MDR3. PATOGENIA DE LA LITIASIS BILIAR A. de la secreción de sales biliares (figura 4). En estas condiciones el colesterol tiende a salir de una fase soluble estable. la operación abdominal más frecuente realizada en los servicios de cirugía en Chile es la cirugía destinada a tratar los cálculos . La presencia de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad muy frecuente en los países occidentales. en particular en nuestro país. predomina el transporte en estructuras micelares. La lecitina destinada a secreción biliar se origina fundamentalmente de neosíntesis hepática (síntesis en el retículo endoplásmico de hepatocitos) y una fracción menor parece originarse de lipoproteínas plasmáticas de alta densidad (HDL). El fluido biliar es más estable desde un punto de vista termodinámico cuando el colesterol presente es solubilizado en micelas mixtas. Esta enfermedad alcanza una frecuencia especialmente elevada en algunas poblaciones de América. El hígado secreta casi exclusivamente fosfatidilcolina (o lecitina). Esta proteína facilita la transferencia específicamente de lecitina desde el citoplásma hacia el lumen del canalículo biliar. La lecitina es transportada hacia la membrana canalicular del hepatocito y secretada hacia la bilis por un mecanismo facilitado por una proteína que se expresa en el canalículo biliar.Los fosfolípidos constituyen los segundos solutos de la bilis desde un punto de vista cuantitativo. En condiciones fisiológicas esto se logra formando complejos moleculares donde se asocian estos tres lípidos en relaciones de concentración (relación molar) definidas que le dan estabilidad en una solución acuosa. lo que refleja un mecanismo de selección altamente específico por parte del hepatocito. desde donde este lípido es extraído hacia la bilis por el efecto detergente de las sales biliares presentes en el canalículo biliar. Por esta razón. Se cree que en el canalículo biliar el colesterol es transportado casi exclusivamente en vesículas y luego a medida que la bilis se concentra e incrementa la concentración relativa de sales biliares. lecitina (22%). colesterol libre (4%). Cuando existe un exceso relativo de colesterol en la bilis se habla de una bilis sobresaturada (> índice colesterol/sales biliares+lecitina). Dado que el colesterol es una molécula prácticamente insoluble en agua. proteínas (4. BILIS Y SOLUBILIZACION DEL La bilis es un fluido complejo generado por la secreción hepática (hapatocitos) y modificado (secreción.5%) y bilirrubina (0. I. COMPOSICION DE LA COLESTEROL BILIAR. a una fase insoluble inestable y precipitar. absorción) por la vía biliar (colangiocitos) en su tráfico desde el hepatocito hacia la vesícula biliar y el intestino. más del 60% de las mujeres y más del 30% de los hombres sobre 50 años han tenido o son portadores de cálculos en la vesícula biliar. Sus principales solutos son las sales biliares (68%). lecitina. colesterol) y vesículas o liposomas (lecitina y colesterol). la secreción de lecitina depende por una parte de una adecuada función de esta proteína MDR3 y por otra parte. Por lo tanto. III. En estas condiciones la bilis se vuelve “inestable” siendo las micelas mixtas más ricas en colesterol y persisten en la bilis vesículas o liposomas ricos en colesterol. la presencia de sales biliares y lecitina en la bilis es fundamental para mantener en solución al colesterol biliar. Relevancia de la enfermedad por cálculos vesiculares (colelitiasis). En Chile.3%).

balance energético). La bilirrubina no-conjugada es menos soluble en agua y precipita formando complejos con el cálcio presente en la bilis. El cáncer de la vesícula biliar es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres Chilenas y la cuarta causa de muerte por cáncer en hombres. Se reconoce que la formación de colelitiasis por cálculos de colesterol es en múltiples etapas probablemente sucesivas y sobrepuestas (figura 5). Esta etapa inicial indispensable es causada porque el hígado hipersecreta colesterol y no por un defecto o menor secreción de sales biliares o lecitina. esto quiere decir que más del 75% de su peso seco es colesterol libre. dieta. Composición química de los cálculos vesiculares La composición química de los cálculos se estima analizando mediante diferentes metodologías los componentes específicos de los cálculos secos y triturados. Por ello. No está claro aún cual o cuales son los mecanismos que condicionan esta situación. Por ser poco frecuentes en nuestro medio. Se requiere una 2da fase donde el colesterol cristaliza y precipita (denominada fase de nucleación o cristalización) formando pequeños cristales o "microcálculos" visibles a microscopía óptica. El desarrollo de cálculos pigmentarios en la vía biliar. mucina o mucus secretado . formando agregados insolubles de Bilirrubinato de Calcio. mayor tiempo de retención (estasia) de la bilis inestable en la vesícula (ayuno prolongado por ejemplo) y/o proteínas biliares que pueden facilitar este proceso de cristalización del colesterol biliar (ej. y no necesariamente lleva al desarrollo de cálculos. Se ha postulado que esta fase puede ser facilitada por mayores niveles de saturación de colesterol biliar. La litiasis vesicular es a su vez el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de la vesícula biliar. pero existen evidencias que sugieren que puede estar determinada tanto por factores genéticos (uno o más genes) y por factores ambientales (ej. B. En occidente y en Chile. obedecen a mecanismos patogénicos muy diferentes a los cálculos de colesterol. menos frecuentes de ver. Se postula que su patogenia se debe a la deconjugación de la bilirrunina secretada a la bilis. Sin embargo. Fases de la formación de cálculos biliares de colesterol. Todo esto hace que la colelitiasis sea una enfermedad que genera un gran impacto de morbilidad y de costos directos e indirectos generados por esta enfermedad en el sistema de salud en Chile. Los factores de riesgo clínicos que favorecen el desarrollo de colelitiasis se asocian efectivamente a estados de mayor secreción de colesterol biliar (Tabla 1). por presencia de bacterias que han colonizado la vía biliar y que contienen una enzima denominada β-Glucuronidasa capaz de deconjugar la bilirrubina biliar. la complicación más grave de la litiasis vesicular. la colelitiasis de colesterol debe ser entendida como un defecto hepático en el metabolismo del colesterol. la presencia de una bilis sobresaturada es frecuente en el ser humano adulto. Se requiere inicialmente la formación de una bilis sobresaturada de colesterol en forma sostenida en el tiempo (1ra fase).vesiculares (colecistectomía). los cálculos pigmentarios son más frecuentes de ver en condiciones donde se ve facilitada la colonización o infección crónica de la vía biliar por bacterias de origen entérico. no nos referiremos mayormente a este tipo de cálculos. C. el 80 a 90% de los cálculos son de colesterol. Aproximadamente un 10% de los casos son de composición mixta (de colesterol y pigmento) y un 5% son pigmentarios (más del 80% de su peso seco es bilirrubinato de calcio fundamentalmente). Por lo tanto.

y son una consecuencia o respuesta de este órgano a la presencia de una bilis litogénica en forma sostenida. Existe inflamación crónica y a veces fibrosis de su pared. Frente a la presencia de una bilis litogénica (sobresaturada de colesterol y con cristales de colesterol). Luego. concentrando los solutos biliares 4 a 7 veces.por el epitelio biliar). viscosa y adherente (sustrato inmovil) en la cual los cristales de colesterol pueden adherirse y crecer (figura 6). Rol de la vesícula biliar en la formación de cálculos de colesterol La vesícula biliar cumple una función de reservorio de bilis durante los períodos de ayuno. La bilis litogénica produce los siguientes cambios en la vesícula biliar: 1. . y disminuye su capacidad contractil posterior a las comidas (disminuye el vaciamiento de su contenido). la vesícula biliar experimenta cambios morfológicos y funcionales notorios que van a favorecer a su vez la formación de cálculos (fase dos y tres). La secreción incrementada de mucina favorece más este proceso formando una matriz mucinosa. D. para formar cálculos visibles macroscópicamente. una fracción de colesterol y lecitina (15-20%) puede ser absorbida también por el epitelio biliar. Además. Durante ese tiempo la vesícula biliar se llena de bilis para luego absorber activamente agua y electrolitos. al existir mayor tiempo de residencia de colesterol precipitado (cristales) en su lumen. 2. Estos cambios son progresivos pero se inician en etapas iniciales de la enfermedad. esta tercera etapa es de velocidad muy variable y puede tomar semanas. Se llena menos eficientemente en los períodos de ayuno. El colesterol biliar en exceso pareciera ser el principal factor inductor de estos cambios (recordar que el colesterol libre excesivo es tóxico para las células). estos cristales de colesterol deben crecer y agregarse en forma progresiva (3ra fase de crecimiento). Incrementa su tamaño y peso (mayor grosor de la pared vesicular). 3. meses o generalmente años. agregación y crecimiento de los cálculos. Todos estos cambios de la vesícula biliar tienden a favorecer la cristalización del colesterol biliar. 4. frente a la ingestión de nutrientes la vesícula biliar se contrae activamente y vacía su contenido al colédoco y desde ahí al duodeno. Por esta razón la gran mayoría de los cálculos de la vía biliar se forman y residen en la vesícula biliar (más del 95% de las veces). Incrementa la secreción de mucus (mucina) y otras proteínas.