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Sntesis Orgnica

Tema 5. Estereoselectividad: reacciones estereoespecficas. Reacciones estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas. Una reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:
H Ph CHO + Ph3P=CHPh Ph H trans (70) : Ph + Ph Ph cis (30) H H

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico:
O + O O O O + H O O H

H H O O

endo (mayoritario) : exo (minoritario)

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin de una interaccin orbitlica secundaria.
interaccin orbitlica secundaria H
O O O H O H O H

H O
O H

O O

estado de transicin endo

producto endo

Tema 5

Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer la interaccin orbitlica secundaria y su energa es mayor que la del estado de transicin endo. En condiciones de control cintico la reaccin forma mayoritariamente el producto endo.
O O O H H producto exo

H H

O O O

H H

O O O

estado de transicin exo

En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energa que tienen que superar las dos vas de reaccin alternativas. Se observa cmo la barrera de energa que debe superar la va endo es menor que la barrera de energa que tiene que superar la va exo. Por tanto, en condiciones de control cintico se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama tambin se puede observar que el producto ms estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la reaccin en condiciones de control termodinmico el producto mayoritario sera el exo. Diagrama de perfiles de energa para la reaccin Diels-Alder entre el anhidrido maleico y el ciclopentadieno

energa

producto endo

producto exo

coordenada de reaccin

Sntesis Orgnica

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adicin de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehdo O-bencilado. La reaccin proporciona una mezcla, en relacin 85:15, de los dos posibles diastereoismeros. Como en este caso la reaccin selecciona diastereoismeros el proceso es diastereoselectivo.

O H3C OBn (R)-lactaldehdo O-bencilado H + MgBr

OH THF H3C OBn sin (85) : + H3C

OH

OBn anti (15)

La formacin preferente del diastereoismero sin se explica mediante la formacin de un quelato entre el tomo metlico del reactivo de Grignard y los dos tomos de oxgeno del aldehdo O-bencilado

ataque favorecido
(menor impedimento estrico)

H O H3C H Bn O Mg Br H3 O BnO H H3C OH

H O O Mg

ismero sin (85%) + Br H H O O H3 C Bn Mg Br H3O BnO H H3C OH H +

H3C

Bn

quelato rgido ataque desfavorecido


(mayor impedimento estrico)

ismero anti (15%)

Como el quelato es rgido la movilidad conformacional queda detenida y las dos caras del grupo carbonilo resultan estricamente diferenciadas. El ataque se produce mayoritariamente desde el lado en el que se encuentra el tomo de hidrgeno del estereocentro, porque el impedimento estrico a la aproximacin del reactivo es menor que en la aproximacin alternativa, en la que el reactivo atacante encuentra al grupo metilo en su trayectoria de aproximacin al grupo carbonilo Queda claro en el esquema anterior, y en la reaccin de Diels-Alder, que el mecanismo de una reaccin estereoselectiva tiene al menos dos vas

Tema 5

alternativas aunque una de ellas est claramente favorecida. Al contrario que una reaccin estereoselectiva, una reaccin estereoespecfica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un nico estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el otro diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo S N2 lo impide.

Ph

OTs + NaN 3 SN2

Ph

N3 + NaOTs

tosilato de (2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol

(2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano

A continuacin se indica una lista de reacciones estereoespecficas.


Reacciones S N2 R1 Nuc R2 R3 X Nuc R2 R3 R1 + X

Apertura de epxidos Nuc O + Nuc OH

Reacciones de bromacin de alquenos Br + Br 2 Br producto trans

Sntesis Orgnica

Reacciones de epoxidacin de alquenos H H3C CH3 + H O RCO 3H H H3C CH3 H + H H3C O CH3 H

trans -2-buteno

(R,R)-2,3-epoxibutano + (S,S)-2,3-epoxibutano

H H3C

H + CH3 RCO 3H

O H H3C H CH3

cis-2-buteno

cis-2,3-epoxibutano

Reacciones de dihidroxilacin de alquenos OH OH H H H3C CH3 H + OsO4 H3C + H H3C OH OH CH3 H H3C OH CH3 H H3C OH + OH CH3 OH CH3

(R,R)-2,3-butanodiol

trans -2-buteno

(S,S)-2,3-butanodiol

H H3C

H + OsO4 CH3

OH OH H H3C H CH3 H3C

OH CH3 OH

cis-2-buteno

meso-2,3-butanodiol

Reacciones de hidrogenacin de alquenos CH3 + CH3 H H2 cat. H CH3 CH3

Tema 5

Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reaccin es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.

O H H3C CH3 H H + mClC6H4CO3H H3C CH3 + H H3C O H

CH3 H

trans-2-buteno

(2R,3R)-2,3-epoxibutano

(2S,3S)-2,3-epoxibutano

La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque del percido a los dos caras del doble enlace:
Ar O H H3C O O O O H CH3 H O H H3C CH3 + H H3C O H (2R,3R)-2,3-epoxibutano H 1 : (2S,3S)-2,3-epoxibutano 1 H CH3

O Ar

Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehdo O -bencilado, la reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a travs de dos estados de transicin que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantimeros.

Sntesis Orgnica

los dos estados de transicin tienen la misma energa energa

H H3C

CH3 + ArCOOH H

O H H3C CH3 H + H H3C O CH3 H

coordenada de reaccin La reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno con cido cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantimeros (no enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecfica porque no una va de reaccin alternativa que lleve a la formacin del diastereoismero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano. mes hay otro

Un ejemplo de reaccin enantioselectiva lo constituye la epoxidacin de alcoholes allicos mediante la reaccin con hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantimerto el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidacin fueron descritas por primera vez por el qumico norteamericano K. B. Sharpless en el ao 1981. El impacto de esta reaccin en la sntesis orgnica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nobel de Qumica del ao 2001. La epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el mtodo de Sharples, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantimero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).

Tema 5

O H Ph CH2OH Ph a H Ph CH2OH Ph I (2%)


OH

H + Ph O

CH2OH Ph

II (98%)

a = t-BuOOH, Ti( iPrO) 4, EtOOC

COOEt OH

, CH2Cl2

(R,R)-tartrato de dietilo

La reaccin anterior origina una mezcla de dos epxidos enantiomricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reaccin no es una mezcla racmica sino una mezcla que tendr actividad ptica. Hay que tener presente que la epoxidacin de trans-2-buteno (compuesto pticamente inactivo) se efecta con cido m-cloroperoxibenzoico (compuesto pticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reaccin carece, globalmente, de actividad ptica, puesto que es una mezcla racmica. Por el contrario, la epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efecta con t-butilhidroperxido (pticamente inactivo), con tetraisopropxido de titanio (pticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto pticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetra al producto de reaccin. El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transicin participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas. Los estados de transicin en el ataque a una cara y a otra no son enantiomricos sino diastereoisomricos y tienen por tanto diferentes energas. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transicin que implica un menor consumo energtico es el que resulta seleccionado por la reaccin.