Medicina Universitaria 2008;10(39):108-13

Artculo de revisin Programacin fetal de enfermedades expresadas en la etapa adulta

Laura E Martnez de Villarreal* ReSumeN
Este estudio revisa algunos factores intrauterinos implicados en el desarrollo del individuo durante la vida fetal y neonatal dando lugar al concepto de programacin fetal y expresin de enfermedades en la etapa adulta. Se analiza la funcin de la nutricin materna, la restriccin del crecimiento intrauterino (factores de riesgo para padecer diabetes mellitus tipo 2, obesidad, cardiopata coronaria, hipertensin) y los mecanismos epigenticos que interactan con la expresin de genes durante el desarrollo, para establecer los puntos de referencia de los procesos fisiolgicos que regularn las funciones en el adulto. Palabras clave: programacin, enfermedad, mecanismos epigenticos

AbStRAct
The purpose of the present review is to summarize some of the intrauterine factors implicated on the persons development during neonatal and fetal life producing the concept of fetal programming of adult diseases. This is an analysis of the role of maternal nutrition and intrauterine growth restriction as risk factors for type 2 diabetes mellitus, obesity, coronary heart disease, hypertension and the epigenetic mechanisms that interact with gene expression during development, establishing the set points of physiological processes that will regulate adult functions. Key words: Programming, disease, epigenetic mechanisms.

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urante mucho tiempo se consider que el feto en etapa de desarrollo in utero se encontraba exento de sufrir algn dao por agentes externos, pues se supona que estaba protegido dentro del vientre materno. En 1940 Gregg y su grupo describieron que el virus de la rubola durante el embarazo produca defectos congnitos en el recin nacido.1 Posteriormente, entre 1956 y 1962, el nacimiento de nios con malformaciones en las extremidades (amelia, focomelia), de madres que haban ingerido talidomida en el primer trimestre del embarazo, estableci que no slo las enfermedades en la madre afectaban al feto sino

Departamento de gentica, Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez de la UANL.

Correspondencia: Dra. Laura E. Martnez de Villarreal, Departamento de Gentica. Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez de la UANL. Avenida Francisco I. Madero y Dr. Eduardo Aguirre Pequeo s/n, colonia Mitras Centro, CP 64460. Monterrey, Nuevo Len, Mxico. E-mail: laurmart@fm.uanl.mx Recibido: febrero, 2008. Aceptado: marzo, 2008. Este artculo debe citarse como: Martnez VLE. Programacin fetal de enfermedades expresadas en la etapa adulta. Medicina Universitaria 2008;10(39):108-13. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx, www.meduconuanl.com.mx

tambin la administracin de medicamentos, sobre todo cuando se consuman en el periodo de morfognesis. De ah en adelante comenz el estudio de los factores ambientales, internos o externos, que originaban los defectos congnitos.1 El mayor descubrimiento en los ltimos 15 aos dentro la teratologa, fue conocer las deficiencias en la alimentacin materna que originaban mayor riesgo de malformaciones en el feto, como la de cido flico, y los defectos del tubo neural (anencefalia, espina bifida); adems, que el consumo de esta vitamina antes y durante el embarazo prevena hasta 85% de los defectos. 2 Ese descubrimiento demostr la importancia de la nutricin en esta etapa, para que ocurriera un desarrollo embrionariofetal normal. En las ltimas dcadas diversas reas de investigacin han sugerido que los eventos implicados en el desarrollo fetal normal tienen efectos a largo plazo e influyen en la salud durante la vida adulta. Actualmente se conocen nuevos factores que interactan con la expresin de genes in utero y establecen patrones fisiolgicos y estructurales relacionados con la supervivencia del individuo. Algunos de stos no slo influyen en el sujeto sino tambin producen efectos que alteran la programacin de generaciones futuras.3 Medicina Universitaria
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Se piensa que los estmulos o agresiones en las etapas tempranas de la vida originan consecuencias permanentes; esto es algo establecido en el campo de la biologa del desarrollo y se denomina programacin. El estmulo puede originarse por medios endgenos (sealizacin hormonal) o exgenos (medio ambiente). La primera prueba de la programacin se obtuvo hace ms de 100 aos, cuando se confirm el periodo crtico de imprinting en las aves.4 Un factor importante de programacin ambiental es la nutricin. Durante la vida fetal e infancia temprana la nutricin puede inducir efectos permanentes en el metabolismo, crecimiento, neurodesarrollo y procesos patolgicos (hipertensin, diabetes, ateroesclerosis u obesidad).3 HIPteSIS De bARKeR Barker y su grupo sealan que el tamao pequeo al nacimiento, segn la edad gestacional, se asocia con riesgo elevado de sufrir eventos adversos en la vida adulta (concentraciones anormales de lpidos sanguneos; diabetes mellitus, hipertensin y muerte por enfermedad coronaria isqumica). La restriccin del crecimiento intrauterino se ha identificado como marcador de nutricin fetal deficiente que adapta al feto y programa al individuo para ser propenso a enfermedades en la vida adulta.5 Los estudios de Barker y colaboradores, en la dcada de 1980, establecieron que la incidencia de algunas enfermedades en el adulto, como accidente vascular, diabetes tipo 2 y dislipidemias, se relacionaban con el ambiente intrauterino durante el desarrollo (hiptesis de Barker).5 Actualmente, esta hiptesis se conoce como el origen durante el desarrollo de la salud y enfermedad.6 La induccin de diferentes fenotipos, mediante las variaciones ambientales en etapas tempranas de la vida, incluida la nutricin, se asocia con diversos grados de enfermedad metablica. La induccin de cambios persistentes en la funcin y estructura de los tejidos, por diferencias ambientales en la vida temprana, produce alteraciones permanentes en la regulacin de la transcripcin de genes.7 Diversos estudios epidemiolgicos en modelos humanos y animales indican que durante los periodos crticos del desarrollo pre y posnatal, distintos estmulos ambientales influyen en las vas del desarrollo, los cuales inducen cambios permanentes en el metabolismo y la susceptibilidad para sufrir enfermedades crnicas. Por lo tanto, la hiptesis Volumen 10, Nm. 39, abril-junio, 2008

de Barker seala que ciertas estructuras y funciones de los rganos realizan una programacin durante la vida embrionaria y fetal que determina los puntos de referencia que regularn las respuestas fisiolgicas y metablicas en la etapa adulta. El efecto de la programacin a corto plazo permite la supervivencia del feto, mientras que a largo plazo predispone a enfermedades en la vida adulta.8 NutRIcIN mAteRNA Y RIeSGO De eNFeRmeDADeS DeL ADuLtO La alteracin en la disponibilidad de nutrientes durante el embarazo resulta en adaptacin en el desarrollo fetal. Esto se realiza mediante ajustes hormonales por el embrin y el feto para reestablecer los puntos de referencia, de manera que el recin nacido estar mejor preparado para un ambiente adverso (desnutricin). Sin embargo, el adecuado aporte nutricional durante la etapa posnatal, que permita la aceleracin del crecimiento, puede originar alteraciones metablicas que lo hagan susceptible a funciones fisiolgicas aberrantes y enfermedades en la etapa adulta, al igual que otras afecciones in tero, incluida la exposicin a txicos.8 La relacin entre pobreza y desnutricin aumenta la morbilidad y mortalidad infantil. Hales y su grupo evaluaron la tolerancia a la glucosa en individuos de 64 aos; sus resultados mostraron una fuerte asociacin entre bajo peso al nacimiento y enfermedades metablicas. Los neonatos con peso menor de 2,500 g al nacimiento tenan 7.5 ms veces de padecer diabetes o intolerancia a la glucosa, en comparacin con los que pesaron ms 4,000 g.8 Lo anterior dio lugar a la teora del genotipo-fenotipo ahorrador (figura 1).9 Los estudios en roedores demostraron que las modificaciones en la alimentacin, como la administracin de compuestos donadores de grupos metilo (betana, vitamina B12, colina y cido flico) modifican la expresin de genes. An se investiga la reversin de las marcas epigenticas en la nutricin humana. ePIGeNtIcA El retraso en el crecimiento intrauterino por crecimiento fetal deficiente o prematuridad, se asocia con riesgo elevado de padecer sndrome metablico (dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensin), diabetes mellitus

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Ambiente fetal (desnutricin)

Genotipo ahorrador

Fenotipo ahorrador. Resistencia a la insulina Neonato con peso peso

funcin). En clulas somticas diferenciadas, los patrones de metilacin genmica son estables y heredables; sin embargo, en los mamferos existen por lo menos dos periodos del desarrollo (clulas germinales y embriones en periodo de preimplantacin), en los que dichos patrones reprograman todo el genoma para originar clulas con amplio potencial de desarrollo (figura 2). La reprogramacin epigentica de las clulas germinales y embriones tempranos afecta la impronta genmica.12 La reprogramacin parece establecer la totipotencia nuclear en el desarrollo normal y en los animales clonados y la eliminacin de la informacin epigentica adquirida.12

Ambiente posnatal (afluente)

Figura 1. Hiptesis del genotipo-fenotipo ahorrador

tipo 2 y enfermedad cardiovascular en la etapa adulta. Los mecanismos del fenmeno, en el origen fetal o la programacin de enfermedades, permanecen en estudio.8 Los mecanismos biolgicos subyacentes de esta hiptesis no son bien entendidos, la regulacin epigentica durante el desarrollo y su asociacin entre desregulacin y enfermedades en el humano, apoyan la hiptesis de los mecanismos epigenticos implicados en este proceso.6 Cada tipo celular diferenciado tiene su propia firma epigentica, que refleja su genotipo, antecedentes de desarrollo e influencias ambientales, y al final seala el fenotipo de la clula y el organismo. Algunas clulas tienen amplia reprogramacin epigentica durante la vida fetal. El tratamiento adecuado o inadecuado en estos periodos puede causar efectos adversos a corto y largo plazo en el recin nacido y su progenie.10 Desde las etapas tempranas del desarrollo suceden modificaciones covalentes en el ADN y sus protenas relacionadas, que determinan los patrones de linaje especficos de la expresin gnica y, por tanto, representan los mecanismos ms importantes mediante los que los factores ambientales pueden influir sobre el desarrollo durante la vida.11 La metilacin del ADN es el principal regulador epigentico del genoma (regula aspectos cruciales de su

Figura 2. Modificaciones del estado de metilacin durante el desarrollo intrauterino.

La metilacin del ADN es una de las modificaciones epigenticas mejor estudiadas en los organismos uni y multicelulares. En los mamferos y otros vertebrados, la metilacin ocurre, principalmente, en el dinucletido simtrico CpG. La metilacin simtrica y el descubrimiento del ADN-metiltransferasas (Dnmt), en concreto la Dnmt1, sugieren un mecanismo de mantenimiento en los patrones especficos de metilacin del genoma. Los patrones impuestos en el genoma, en puntos definidos durante el desarrollo en clulas precursoras, se mantienen por la Dnmt1 y originan programas predeterminados de expresin gnica durante el desarrollo en la descendencia de clulas precursoras.12 Lo anterior explica porqu los patrones de diferenciacin se mantienen por poblaciones celulares. Los eventos especficos de desmetilacin en tejidos diferenciados pueden causar cambios posteriores. Se han demostrado efectos de metilacin en la expresin de genes especficos in vivo, particularmente los improntados, pero an no es claro si est implicada en Medicina Universitaria
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el control de la expresin gnica durante el desarrollo normal. Aunque se han detectado enzimas que metilan ADN de novo (Dnmt3a y Dnmt3b), se desconoce cmo se establecen los patrones especficos de metilacin en el genoma.12 Se han sugerido mecanismos para la desmetilacin, aunque no se han detectado enzimas que realicen esta funcin. La metilacin anormal, como la producida por abolicin de genes de metilasas, provocan alteraciones en todo el genoma que resultan en mortalidad embrionaria o defectos en el desarrollo; sin embargo, an se desconocen sus bases en el desarrollo anormal. La hipo e hipermetilacin se han asociado con el cncer. Se piensa que los mamferos pueden tener periodos de reprogramacin, en los patrones de metilacin, en todo el genoma. Con frecuencia, una parte importante del genoma es desmetilada y despus de algn tiempo remetilada, siguiendo un patrn celular o tisular especfico. An se estudia la dinmica de los eventos de reprogramacin, los mecanismos enzimticos implicados y el propsito biolgico de los mismos.12 El bajo peso al nacimiento, especialmente cuando es seguido de un crecimiento acelerado durante la infancia y gran adiposidad central en la etapa adulta, es un factor de riesgo para sufrir enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Estas observaciones proporcionan las bases para la hiptesis de programacin y significan un reto para descubrir cules son los mecanismos que registran, recuerdan y posteriormente revelan, en una etapa posterior de la vida, las deficiencias nutricionales recibidas durante la gestacin.3 La programacin fetal implica funciones de plasticidad durante el desarrollo (respuesta a seales ambientales y nutricionales) y etapas tempranas de la vida, y sus efectos adversos en la vida adulta (riesgo cardiovascular, enfermedades de la conducta). Aunque los primeros estudios se relacionaron con crecimiento fetal deficiente, se ha demostrado que las seales ambientales producen efectos adversos independientes del crecimiento. Los efectos adversos a largo plazo reflejan desigualdad entre las condiciones ambientales tempranas (fetales y neonatales) y a las que se enfrenta el individuo en etapas posteriores de la vida.7 Los mecanismos subyacentes a este riesgo no se conocen, pero los estudios experimentales en roedores y humanos sugieren que los cambios epigenticos, en los Volumen 10, Nm. 39, abril-junio, 2008

genes reguladores y los relacionados con el crecimiento, tiene funcin importante en la programacin fetal.7 eStRS OXIDAtIVO Las alteraciones epigenticas que marcan el genoma son la clave para la exposicin nutricional in utero y su influencia en la expresin de genes y el fenotipo. La nutricin in utero es capaz de cambiar la estructura de la cromatina, alterar la expresin gnica y modular la salud durante toda la vida.13 El estrs oxidativo es una de las causas o trastornos, conocidas o probables, asociada con el crecimiento fetal adverso (disminucin o exceso) o parto pretrmino; ste puede ser el factor comn de programacin, en la asociacin de dichas condiciones y riesgo elevado de padecer enfermedades en la etapa adulta. Los mecanismos de programacin del estrs oxidativo pueden ser directos, a travs de la modulacin de la expresin gnica, o indirectos, mediante el efecto de ciertas molculas oxidadas.14 Diversos experimentos han demostrado la funcin del balance redox en la modulacin de la expresin gnica. Estudios recientes comprueban que la funcin de la insulina y la tensin arterial son blancos sensibles de programacin por el estrs oxidativo. La programacin adversa puede ocurrir sin afectar el crecimiento fetal, pero sta es ms frecuente en los nios de bajo peso, porque con mucha frecuencia experimentan alteraciones, conocidas o desconocidas, con efectos oxidativos. El estrs oxidativo se modifica fcilmente durante el embarazo y en los periodos posnatales tempranos (que son ventanas crticas admisibles). Esta hiptesis, de probarse su validez, puede ser til para combatir la epidemia del sndrome metablico, la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Actualmente se estudia la prescripcin de antioxidantes durante el embarazo para prevenir la preeclampsia. Es importante que los infantes nacidos de mujeres con este tratamiento tengan seguimiento a largo plazo para probar la hiptesis de programacin del estrs oxidativo.14 cItOcINAS mAteRNAS Las causas fundamentales de programacin se asocian estrechamente con la alteracin materna durante el embarazo y, por lo tanto, el ambiente fetal. El ambiente fetal subptimo, debido a la nutricin inadecuada, infeccin,

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anemia, hipertensin, inflamacin, diabetes gestacional o hipoxia en la madre, expone al feto a factores hormonales, de crecimiento, citocinas o adipocinas. Estos afectan los parmetros metablicos, del sistema inmunitario, vasculares, renales, hemodinmicos, del crecimiento y mitocondriales en etapas posteriores de la vida, y origina deficiencia en la homeostasis de la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertensin, enfermedad cardiovascular, obesidad y enfermedad cardiaca en la etapa adulta. Dichos eventos se combinan con sobrealimentacin o estilos de vida diferentes a los adquiridos por el feto durante su programacin.15 DeFIcIeNcIAS FuNcIONALeS eN OtROS RGANOS Adems del riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y diabetes, se han investigado diversas alteraciones funcionales asociadas con el desarrollo fetal deficiente. La exposicin a citocinas maternas durante la vida fetal y neonatal produce efectos particulares, segn el periodo y tejido especficos. Con base en esto, las citocinas se consideran factores de crecimiento que ejercen un efecto positivo o negativo. El efecto de los corticoesteroides en las madres para acelerar la maduracin pulmonar fetal en los partos pretrmino, no se circunscribe slo al pulmn, pues el mensaje esteroideo produce que otros rganos, como el rin y el corazn, tambin aceleren su maduracin y disminuyan el nmero de clulas, lo que resulta en riesgo elevado de padecer hipertensin y enfermedad cardiaca. La exposicin a citocinas maternas por procesos infecciosos se asocia con riesgo elevado de sufrir parlisis cerebral; por lo tanto, dichas molculas no slo suprimen el proceso inflamatorio en la madre sino el crecimiento y maduracin del sistema nervioso central en el feto.3 An se estudia el efecto de diferentes factores en otros rganos y sistemas.8 FuNcIN DeL eJe HIPOtLAmO-HIPFISISGLNDuLAS SuPRARReNALeS La programacin en la etapa inicial de la vida tiene un efecto potencialmente amplio en la salud del individuo. Por ejemplo, las variables perinatales (bajo peso al nacimiento) se han relacionado con aumento en la prevalencia de sntomas depresivos.

Estudios en animales y humanos han demostrado que la programacin del eje hipotlamo-hipfisis-glndulas suprarrenales (HPAA), por alteraciones en la vida fetal, es un factor importante que origina diversos trastornos que se distinguen por su sobreactividad.16 Los estudios preliminares sugieren una funcin similar para la programacin temprana del eje simptico-suprarrenal. La actividad reducida del eje HPAA es caracterstica importante de diversas enfermedades relacionadas con el estrs, como: trastorno de estrs postraumtico, dolor crnico, fatiga y depresin melanclica atpica. Por lo tanto, es altamente admisible que la susceptibilidad a estos trastornos se origine de manera similar en las etapas tempranas de la vida, aunque hasta la fecha no se cuenta con gran evidencia. Deben realizarse estudios orientados en los efectos de las alteraciones maternas, como la desnutricin, preeclampsia e infeccin, que repercuten en la vida adulta. Este es un paso importante para que los padecimientos actuales se relacionen con estrategias de prevencin.16 El entendimiento de mecanismos moleculares y bioqumicos que participan en la programacin fetal ayudarn a identificar los nios con riesgo elevado de padecer enfermedades en la etapa adulta y desarrollar estrategias de prevencin. GLOSARIO Epigentica: cambios en la expresin de genes sin alteracin en la secuencia de ADN, mediante metilacin de ADN y restructuracin de la cromatina. Epigenoma: patrones epigenticos globales que distinguen o son variables en las clulas. Estos incluyen: metilacin de ADN, modificacin de histonas y protenas asociadas con la cromatina. Epigenmica: estudio de los efectos en la estructura de la cromatina; enrollamiento y fusin en la matriz nuclear, empaquetamiento de ADN y modificacin covalente de las histonas (metilacin, acetilacin, ubiquitinacin, fosforilacin). Metilacin de ADN: adicin de grupos metilo a las citocinas. Ocurre principalmente en las regiones repetidas que contienen residuos CpG. La metilacin del ADN produce genes inactivos y suprime la transcripcin. Imprinting (impronta) genmica: marca epigentica de un locus con base en su origen parental que origina la expresin monoallica del gen. Medicina Universitaria
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