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SNDROME DE LESCH-NYHAN

INTRODUCCIN En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripcin detallada de un trastorno gentico asociado a dos elementos clnicos: sobreproduccin de cido rico y disfuncin neurolgica grave En 1967, Seegmiller describi la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de bases purnicas Posteriormente, se estableci que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26- q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente.

DEFINICIN: El sndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es un trastorno gentico del cromosoma X, descrito en 1964, caracterizado por un trastorno en el metabolismo de las purinas que se origina por un dficit completo o virtualmente completo de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). Este sndrome se caracteriza por hiperuricemia y uricoaciduria relacionado con un cuadro neurolgico de parlisis cerebral atetoide (espasticidad, retardo mental) y automutilaciones compulsivas. Cuando se presenta un dficit parcial de HPRT (sndrome de Kelley Seegmiller), hay hiperuricemia y artritis gotosa, sin alteraciones neurolgicas. La HPRT est presente en todos los tejidos en bajas concentraciones, y estn elevadas en los ganglios basales y en los testculos, donde la sntesis de purinas es escasa y cataliza la reaccin de hipoxantina o guanina con el fosforribosilpirofosfato para formar sus respectivos nucletidos, cido inosnico y guanlico. El defecto de la enzima HPRT es un error en el metabolismo de las purinas, con aumento del turn-over de una gran cantidad de cido rico y exceso de produccin de purinas de novo a partir de una glicina precursora, valores que son 20 veces el normal. La incapacidad de la clula para convertir la hipoxantina intracelular a inosinmonofosfato lleva a la prdida de la hipoxantinacelular y a la conversin a cido rico por la xantinooxidasa hepatocitaria.

La excrecin de cido rico llega a valores de 40-60 mg/kg/da, y la relacin cido rico/creatinina est tan aumentada que el anlisis de orina es suficiente para sospechar el diagnstico. Episodios de hematuria y cristaluria son la regla y pueden causar dolor abdominal; los clculos renales son causa frecuente de infecciones urinarias en los primeros meses de vida. La relacin entre el dficit de HPRT y las alteraciones neurolgicas no se conoce; los nios con el sndrome de Lesch-Nyhan al nacer presentan aparente normalidad, pero manifiestan paulatinamente retraso del desarrollo y espasticidad, que se hace ms evidente al ao de vida. Entre los 2 y 3 aos aparecen mordedura de labios y dedos con automutilaciones, caracterstico del sndrome de Lesch-Nyhan, y opisttonos, distona de torsin y movimientos coreoatetsicos que se exacerban con el estrs o la excitacin. El coeficiente intelectual frecuentemente es inferior a 50. Todos aprenden a hablar, pero la disartria atetoide hace incomprensible el discurso.

Estos pacientes tienen un desequilibrio de neurotransmisores que genera la automutilacin; sta cesa transitoriamente con la administracin de precursores de la serotonina y 5-hidroxitriptfano con carbidopa, y tambin despus de la estimulacin crnica bilateral del globo plido. El diagnstico se realiza mediante mtodos radioqumicos y espectrocromatografa de masas. En la etapa prenatal se puede realizarlo mediante el estudio de la enzima en los amniocitos y las vellosidades corinicas. Los diagnsticos clnicos diferenciales son: leishmaniasis cutnea, que no presenta alteraciones neurolgicas, y sndrome de De Lange y disautonoma, en los que las mutilaciones se producen por falta de sensibilidad. Como tratamiento, el alopurinol acta en la hiperuricemia, aunque no modifica las alteraciones neurolgicas. La terapia gnica corregira el dficit metablico. Para evitar las automutilaciones, se ha practicado la remocin de dientes y se ha puesto frenos fsicos. La administracin oral de L-5-hidroxitriptfano reduce transitoriamente las conductas automutilantes. La desnutricin participa en las manifestaciones neurolgicas. La psicoterapia debe instaurarse para tratar no slo al paciente, sino tambin a su entorno.

TRATAMIENTO Casi toda la terapia del SLN tiene un enfoque estrictamente sintomtico y se basa en recomendaciones de expertos, a la luz de su experiencia en casos aislados (evidencias de clase E). Las tablas II y III representan esquemticamente los diversos tratamientos farmacolgicos que han demostrado mayor eficacia hasta la fecha, as como los mecanismos de accin y efectos adversos observados. TRASTORNOS RENALES: HIPERURICEMIA La sobreproduccin de cido rico debe controlarse para prevenir el desarrollo de complicaciones, tanto urolgicas como articulares. El tratamiento hipouricmico debe reducir la eliminacin de cido rico por debajo de 10 mg/kg de peso/da y conseguir que la concentracin srica de uratos sea inferior a 7,0 mg/dL. El alopurinol inhibe la xantina oxidasa , por lo que resulta especialmente eficaz en el tratamiento de la hiperuricemia y la nefrolitiasis, aunque carece de efecto sobre las manifestaciones neurolgicas y conductuales de la enfermedad. La dosis diaria de alopurinol (5-10 mg/kg/da) deber reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Adems, es esencial adecuar el aporte energtico, y restringir la ingestin proteica a 1,4 g/100 kcal, as como la correccin de la acidosis y del equilibrio hidroelectroltico con elevado aporte de lquidos. La administracin de alopurinol se acompaa de efectos secundarios en el 1-2% de los enfermos e inciden con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o tratados con tiacidas. Ciertos enfermos con gota y reacciones alrgicas al alopurinol se han podido tratar nuevamente con este frmaco tras seguir un tratamiento desensibilizante . ALTERACIONES NEUROLGICAS En el transcurso de estos aos se han sugerido propuestas teraputicas basadas en diferentes hiptesis fisiopatolgicas, dirigidas a paliar la intensidad de las manifestaciones neurolgicas del SLN, aunque hasta la fecha ningn agente haya demostrado una eficacia lo suficientemente slida como para mantenerse en el tiempo. En los aos setenta, y debido a los efectos beneficiosos de los agonistas serotoninrgicos en animales con impulsos agresivos, comenz a utilizarse en pacientes con SLN el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptfano (5-HTP) . Este compuesto reduca la irritabilidad y mejoraba el carcter, pero provocaba sedacin, alteraba las pautas del sueo y no lograba contener los impulsos autolesivos . A pesar de que los efectos sedantes se reducan con la administracin conjunta de 5-HTP y carbidopa, un inhibidor de la monoamina descarboxilasa, se observ que para conseguir una mejora significativa de los movimientos extrapiramidales y la irritabilidad se precisaban dosis demasiado elevadas de 5-HTP, lo que provocaba al mismo tiempo numerosas reacciones adversas, sin remitir la inclinacin autolesiva del paciente . Posteriormente, se ensay la adenina como alternativa teraputica, en un intento de influir en la sntesis de novo de purinas, perturbada en los ganglios basales. La adenina se administr junto al alopurinol por dos razones fundamentales: primera, porque al favorecer una disminucin de la biosntesis de novo de purinas disminuira la formacin de cido rico, y potenciara de este modo la accin del alopurinol, y segunda, para la formacin del compuesto nefrotxico 2,8-dioxiadenina que se origina por la accin de la xantina oxidasa. No obstante, algunos autores comunicaron episodios de insuficiencia renal durante el tratamiento. Una dcada ms tarde, tras describirse el dficit dopaminrgico, inicialmente en modelos animales y luego confirmados mediante PET en pacientes HPRT deficientes in vivo, diferentes trabajos refirieron los efectos paliativos que los antagonistas de la dopamina provocaban sobre algunas de las manifestaciones neurolgicas caractersticas del SLN. Los ensayos teraputicos con neurolpticos como la clozapina y el sulpiride, antagonistas D1 y D2 o con antagonistas selectivos D1 como SCH-12679 y flufenacina, lograban en efecto aliviar la ansiedad y la violencia fsica. Pero, al mismo tiempo, eran inevitables los efectos adversos extrapiramidales provocados por el bloqueo de los receptores D2 en la sustancia negroestriada, e incluso otros efectos secundarios derivados del bloqueo de otros receptores. En el caso de los nios, este hecho cobra mayor relevancia porque se puede producir un agravamiento del retraso psicomotor debido al empeoramiento de la sintomatologa extrapiramidal, y porque son pacientes que van a requerir tratamiento durante largos perodos.

La risperidona es un neurolptico perteneciente a la familia de los benzixoxazoles, introducido a finales de 1993 y que se caracteriza por sus escasos efectos colaterales. Existen pocos trabajos en esa dcada que refieran resultados positivos de este frmaco en pacientes con SLN. En la actualidad demuestra ser uno de los tratamientos ms seguros en nios. Investigaciones recientes muestran que la administracin intracerebroventricular de agonistas dopaminrgicos como el quimpirol provoca un agravamiento de las distonas en animales de experimentacin, lo que reitera el papel crucial de la hiperactividad dopaminrgica en estas alteraciones. Otras investigaciones se han dirigido a esclarecer la implicacin gabrgica en el desarrollo de las manifestaciones neurolgicas. Algunos estudios neuroqumicos post mortem haban revelado una disminucin de las concentraciones de GABA del estriado en tejido cerebral de pacientes con SLN. De forma anecdtica se ha comunicado una disminucin de las manifestaciones agresivas tras el tratamiento con clonidina, agonista 2- adrenrgico que potencia las propiedades del GABA, principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Estas experiencias iniciales motivaron la utilizacin de inhibidores potentes y selectivos de la captacin del GABA neural y glialmente, como gabapentina, inicialmente empleado en epilepsia y capaz de disminuir la espasticidad, la hipertonicidad y la automutilacin en pacientes con SLN. Aunque los efectos adversos asociados ocurren durante la fase de ajuste de dosis y no tienen ningn valor clnicamente significativo, no se ha experimentado en nios menores de 12 aos. El National Institute of Health Office of Rare Diseases (EE.UU.) aprob un estudio (Protocol ID: UCSD-733) diseado para caracterizar los efectos del ribsido aminoimidazol carboxamida (AI- CAR). El AICAR es un precursor de la sntesis de purinas que podra resultar til en el tratamiento de disfunciones neurolgicas en el SLN, pero hasta la fecha no ha ofrecido resultados satisfactorios. Otras terapias recomendadas son las benzodiacepinas (diacepam o alprazolam) y el anticonvulsivante carbamazepina para atenuar la ansiedad que indirectamente puede exacerbar los signos extrapiramidales, mientras que el baclofeno o la tizanidina resultaron eficaces para reducir la espasticidad. La ansiedad de los pacientes con SLN tambin se ha tratado con xido nitroso, aunque los resultados han sido contradictorios. ALTERACIONES DEL COMPORTAMIENTO Los problemas del comportamiento y particularmente las manifestaciones autolesivas son muy difciles de tratar. El nivel de autonoma del paciente con SLN se ve afectado por su enfermedad y por los episodios de autolesin, por lo que se necesita una combinacin de las tcnicas de modificacin del comportamiento que implican el refuerzo positivo y una medicacin adecuada. Los esfuerzos teraputicos se basan en una actividad educativa motivadora que ignore conductas disruptivas, secuencie los aprendizajes para evitar que los niveles de frustracin aparezcan y promuevan actividades que estn por debajo de sus posibilidades, pero ante las cuales se sientan seguros. Es importante lograr que el paciente adquiera habilidades necesarias para vivir de forma independiente, y, al mismo tiempo, fomentar su autoestima. Una vez que se ha producido el refuerzo diferencial y seguro, puede mantenerse eventualmente con formas muy tenues de apoyo. En la mayora de los casos se requiere ayuda ortopdica para reducir las contracciones o luxaciones y estabilizar la deformacin espinal. Son imprescindibles ciertos dispositivos protectores que eviten autolesiones, y permitan que el individuo se concentre en actividades constructivas. Es importante resaltar que normalmente los pacientes, conscientes de su inclinacin a la automutilacin, desean la proteccin de estos dispositivos y se sienten inseguros, nerviosos y temerosos cuando se les retiran. Aunque estas protecciones se utilizan con frecuencia, son un mtodo que restringe la motilidad y provoca problemas asociados a su uso, ya que en realidad el comportamiento no se elimina, simplemente se impide, y adems limita las actividades en las que pueden participar.

OTRAS MEDIDAS TERAPUTICAS Los pacientes con SLN pueden padecer reflujo gastroesofgico y disfagia, por lo que vomitan con frecuencia. La mayora presentan anemia megaloblstica que se puede agravar por desnutricin, por lo que se aconseja aportar cido flico, vitaminas y cofactores, preferentemente vitamina B12, tiamina y piridoxal. En caso de reflujo gastroesofgico se recomienda la prescripcin de frmacos procinticos como domperidona y cisaprida, aunque este ltimo est actualmente en desuso. La extraccin dental es quiz la intervencin quirrgica ms comnmente requerida por los pacientes con SLN. A veces es el nico procedimiento para prevenir lesiones autolesivas serias. No hay referencias bibliogrficas que aborden el tratamiento anestsico del paciente con SLN, si bien el defecto metablico no parece impedir el uso seguro de un anestsico estndar. En un estudio de 11 pacientes con SLN sometidos a anestesia general se utiliz propofol intravenoso. Al parecer, la anestesia se toler bien, con rpida recuperacin, y no presentaron nuseas, vmitos o complicaciones respiratorias. La hospitalizacin de estos pacientes debe limitarse a casos absolutamente necesarios, ya que su estancia en un ambiente desconocido incrementa los problemas de comportamiento y automutilacin.

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