SÍNDROME DE LESCH-NYHAN

INTRODUCCIÓN En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripción detallada de un trastorno genético asociado a dos elementos clínicos: sobreproducción de ácido úrico y disfunción neurológica grave En 1967, Seegmiller describió la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de bases purínicas Posteriormente, se estableció que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26- q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente.

DEFINICIÓN: El síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es un trastorno genético del cromosoma X, descrito en 1964, caracterizado por un trastorno en el metabolismo de las purinas que se origina por un déficit completo o virtualmente completo de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HPRT). Este síndrome se caracteriza por hiperuricemia y uricoaciduria relacionado con un cuadro neurológico de parálisis cerebral atetoide (espasticidad, retardo mental) y automutilaciones compulsivas. Cuando se presenta un déficit parcial de HPRT (síndrome de Kelley Seegmiller), hay hiperuricemia y artritis gotosa, sin alteraciones neurológicas. La HPRT está presente en todos los tejidos en bajas concentraciones, y están elevadas en los ganglios basales y en los testículos, donde la síntesis de purinas es escasa y cataliza la reacción de hipoxantina o guanina con el fosforribosilpirofosfato para formar sus respectivos nucleótidos, ácido inosínico y guanílico. El defecto de la enzima HPRT es un error en el metabolismo de las purinas, con aumento del turn-over de una gran cantidad de ácido úrico y exceso de producción de purinas de novo a partir de una glicina precursora, valores que son 20 veces el normal. La incapacidad de la célula para convertir la hipoxantina intracelular a inosinmonofosfato lleva a la pérdida de la hipoxantinacelular y a la conversión a ácido úrico por la xantinooxidasa hepatocitaria.

aunque no modifica las alteraciones neurológicas. que se hace más evidente al año de vida. El diagnóstico se realiza mediante métodos radioquímicos y espectrocromatografía de masas. Todos aprenden a hablar. ésta cesa transitoriamente con la administración de precursores de la serotonina y 5’-hidroxitriptófano con carbidopa. Entre los 2 y 3 años aparecen mordedura de labios y dedos con automutilaciones. característico del síndrome de Lesch-Nyhan. pero manifiestan paulatinamente retraso del desarrollo y espasticidad.La excreción de ácido úrico llega a valores de 40-60 mg/kg/día. La relación entre el déficit de HPRT y las alteraciones neurológicas no se conoce. sino también a su entorno. El coeficiente intelectual frecuentemente es inferior a 50. La desnutrición participa en las manifestaciones neurológicas. que no presenta alteraciones neurológicas. se ha practicado la remoción de dientes y se ha puesto frenos físicos. los niños con el síndrome de Lesch-Nyhan al nacer presentan aparente normalidad. Episodios de hematuria y cristaluria son la regla y pueden causar dolor abdominal. pero la disartria atetoide hace incomprensible el discurso. La administración oral de L-5-hidroxitriptófano reduce transitoriamente las conductas automutilantes. distonía de torsión y movimientos coreoatetósicos que se exacerban con el estrés o la excitación. los cálculos renales son causa frecuente de infecciones urinarias en los primeros meses de vida. La terapia génica corregiría el déficit metabólico. Para evitar las automutilaciones. y también después de la estimulación crónica bilateral del globo pálido. el alopurinol actúa en la hiperuricemia. La psicoterapia debe instaurarse para tratar no sólo al paciente. en los que las mutilaciones se producen por falta de sensibilidad. En la etapa prenatal se puede realizarlo mediante el estudio de la enzima en los amniocitos y las vellosidades coriónicas. . Estos pacientes tienen un desequilibrio de neurotransmisores que genera la automutilación. Los diagnósticos clínicos diferenciales son: leishmaniasis cutánea. y opistótonos. Como tratamiento. y síndrome de De Lange y disautonomía. y la relación ácido úrico/creatinina está tan aumentada que el análisis de orina es suficiente para sospechar el diagnóstico.

El alopurinol inhibe la xantina oxidasa . En los años setenta. antagonistas D1 y D2 o con antagonistas selectivos D1 como SCH-12679 y flufenacina. algunos autores comunicaron episodios de insuficiencia renal durante el tratamiento. dirigidas a paliar la intensidad de las manifestaciones neurológicas del SLN. porque al favorecer una disminución de la biosíntesis de novo de purinas disminuiría la formación de ácido úrico.0 mg/dL. y segunda. A pesar de que los efectos sedantes se reducían con la administración conjunta de 5-HTP y carbidopa. perturbada en los ganglios basales. al mismo tiempo. El tratamiento hipouricémico debe reducir la eliminación de ácido úrico por debajo de 10 mg/kg de peso/día y conseguir que la concentración sérica de uratos sea inferior a 7. Una década más tarde. este hecho cobra mayor relevancia porque se puede producir un agravamiento del retraso psicomotor debido al empeoramiento de la sintomatología extrapiramidal. y porque son pacientes que van a requerir tratamiento durante largos períodos. Ciertos enfermos con gota y reacciones alérgicas al alopurinol se han podido tratar nuevamente con este fármaco tras seguir un tratamiento desensibilizante . para la formación del compuesto nefrotóxico 2. y restringir la ingestión proteica a 1. un inhibidor de la monoamina descarboxilasa. No obstante. La adenina se administró junto al alopurinol por dos razones fundamentales: primera. aunque carece de efecto sobre las manifestaciones neurológicas y conductuales de la enfermedad. pero provocaba sedación.TRATAMIENTO Casi toda la terapia del SLN tiene un enfoque estrictamente sintomático y se basa en recomendaciones de expertos. . a la luz de su experiencia en casos aislados (evidencias de clase E). en un intento de influir en la síntesis de novo de purinas. En el caso de los niños. y debido a los efectos beneficiosos de los agonistas serotoninérgicos en animales con impulsos agresivos. y potenciaría de este modo la acción del alopurinol. comenzó a utilizarse en pacientes con SLN el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP) . lo que provocaba al mismo tiempo numerosas reacciones adversas. así como los mecanismos de acción y efectos adversos observados. se ensayó la adenina como alternativa terapéutica. inicialmente en modelos animales y luego confirmados mediante PET en pacientes HPRT deficientes in vivo. La dosis diaria de alopurinol (5-10 mg/kg/día) deberá reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Los ensayos terapéuticos con neurolépticos como la clozapina y el sulpiride. eran inevitables los efectos adversos extrapiramidales provocados por el bloqueo de los receptores D2 en la sustancia negroestriada. e incluso otros efectos secundarios derivados del bloqueo de otros receptores. La administración de alopurinol se acompaña de efectos secundarios en el 1-2% de los enfermos e inciden con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o tratados con tiacidas. alteraba las pautas del sueño y no lograba contener los impulsos autolesivos .4 g/100 kcal. por lo que resulta especialmente eficaz en el tratamiento de la hiperuricemia y la nefrolitiasis. Además. sin remitir la inclinación autolesiva del paciente . tras describirse el déficit dopaminérgico. diferentes trabajos refirieron los efectos paliativos que los antagonistas de la dopamina provocaban sobre algunas de las manifestaciones neurológicas características del SLN. Las tablas II y III representan esquemáticamente los diversos tratamientos farmacológicos que han demostrado mayor eficacia hasta la fecha. Este compuesto reducía la irritabilidad y mejoraba el carácter. lograban en efecto aliviar la ansiedad y la violencia física. Pero. aunque hasta la fecha ningún agente haya demostrado una eficacia lo suficientemente sólida como para mantenerse en el tiempo. así como la corrección de la acidosis y del equilibrio hidroelectrolítico con elevado aporte de líquidos. TRASTORNOS RENALES: HIPERURICEMIA La sobreproducción de ácido úrico debe controlarse para prevenir el desarrollo de complicaciones. tanto urológicas como articulares. Posteriormente. se observó que para conseguir una mejora significativa de los movimientos extrapiramidales y la irritabilidad se precisaban dosis demasiado elevadas de 5-HTP.8-dioxiadenina que se origina por la acción de la xantina oxidasa. ALTERACIONES NEUROLÓGICAS En el transcurso de estos años se han sugerido propuestas terapéuticas basadas en diferentes hipótesis fisiopatológicas. es esencial adecuar el aporte energético.

Aunque los efectos adversos asociados ocurren durante la fase de ajuste de dosis y no tienen ningún valor clínicamente significativo. Investigaciones recientes muestran que la administración intracerebroventricular de agonistas dopaminérgicos como el quimpirol provoca un agravamiento de las distonías en animales de experimentación.La risperidona es un neuroléptico perteneciente a la familia de los benzixoxazoles. La ansiedad de los pacientes con SLN también se ha tratado con óxido nitroso. ALTERACIONES DEL COMPORTAMIENTO Los problemas del comportamiento y particularmente las manifestaciones autolesivas son muy difíciles de tratar. mientras que el baclofeno o la tizanidina resultaron eficaces para reducir la espasticidad. Es importante resaltar que normalmente los pacientes. la hipertonicidad y la automutilación en pacientes con SLN. desean la protección de estos dispositivos y se sienten inseguros. . Otras investigaciones se han dirigido a esclarecer la implicación gabérgica en el desarrollo de las manifestaciones neurológicas. En la actualidad demuestra ser uno de los tratamientos más seguros en niños. Son imprescindibles ciertos dispositivos protectores que eviten autolesiones. puede mantenerse eventualmente con formas muy tenues de apoyo. Existen pocos trabajos en esa década que refieran resultados positivos de este fármaco en pacientes con SLN. secuencie los aprendizajes para evitar que los niveles de frustración aparezcan y promuevan actividades que estén por debajo de sus posibilidades. pero ante las cuales se sientan seguros. no se ha experimentado en niños menores de 12 años.) aprobó un estudio (Protocol ID: UCSD-733) diseñado para caracterizar los efectos del ribósido aminoimidazol carboxamida (AI. y. y además limita las actividades en las que pueden participar. El AICAR es un precursor de la síntesis de purinas que podría resultar útil en el tratamiento de disfunciones neurológicas en el SLN. pero hasta la fecha no ha ofrecido resultados satisfactorios. En la mayoría de los casos se requiere ayuda ortopédica para reducir las contracciones o luxaciones y estabilizar la deformación espinal. aunque los resultados han sido contradictorios.UU. El nivel de autonomía del paciente con SLN se ve afectado por su enfermedad y por los episodios de autolesión. Una vez que se ha producido el refuerzo diferencial y seguro. conscientes de su inclinación a la automutilación. y permitan que el individuo se concentre en actividades constructivas. simplemente se impide. Es importante lograr que el paciente adquiera habilidades necesarias para vivir de forma independiente. introducido a finales de 1993 y que se caracteriza por sus escasos efectos colaterales. lo que reitera el papel crucial de la hiperactividad dopaminérgica en estas alteraciones.CAR). ya que en realidad el comportamiento no se elimina. son un método que restringe la motilidad y provoca problemas asociados a su uso. inicialmente empleado en epilepsia y capaz de disminuir la espasticidad. De forma anecdótica se ha comunicado una disminución de las manifestaciones agresivas tras el tratamiento con clonidina. Algunos estudios neuroquímicos post mortem habían revelado una disminución de las concentraciones de GABA del estriado en tejido cerebral de pacientes con SLN. Los esfuerzos terapéuticos se basan en una actividad educativa motivadora que ignore conductas disruptivas.adrenérgico que potencia las propiedades del GABA. agonista α2. El National Institute of Health Office of Rare Diseases (EE. nerviosos y temerosos cuando se les retiran. Otras terapias recomendadas son las benzodiacepinas (diacepam o alprazolam) y el anticonvulsivante carbamazepina para atenuar la ansiedad que indirectamente puede exacerbar los signos extrapiramidales. principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. fomentar su autoestima. al mismo tiempo. como gabapentina. Estas experiencias iniciales motivaron la utilización de inhibidores potentes y selectivos de la captación del GABA neural y glialmente. Aunque estas protecciones se utilizan con frecuencia. por lo que se necesita una combinación de las técnicas de modificación del comportamiento que implican el refuerzo positivo y una medicación adecuada.

No hay referencias bibliográficas que aborden el tratamiento anestésico del paciente con SLN. preferentemente vitamina B12. ya que su estancia en un ambiente desconocido incrementa los problemas de comportamiento y automutilación. aunque este último está actualmente en desuso. si bien el defecto metabólico no parece impedir el uso seguro de un anestésico estándar. La mayoría presentan anemia megaloblástica que se puede agravar por desnutrición. La hospitalización de estos pacientes debe limitarse a casos absolutamente necesarios. por lo que se aconseja aportar ácido fólico. vitaminas y cofactores. En un estudio de 11 pacientes con SLN sometidos a anestesia general se utilizó propofol intravenoso.OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS Los pacientes con SLN pueden padecer reflujo gastroesofágico y disfagia. tiamina y piridoxal. la anestesia se toleró bien. y no presentaron náuseas. por lo que vomitan con frecuencia. A veces es el único procedimiento para prevenir lesiones autolesivas serias. con rápida recuperación. . La extracción dental es quizá la intervención quirúrgica más comúnmente requerida por los pacientes con SLN. En caso de reflujo gastroesofágico se recomienda la prescripción de fármacos procinéticos como domperidona y cisaprida. vómitos o complicaciones respiratorias. Al parecer.

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