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Servei de Farmacologia Clnica

Bromuro de tiotropio (Spiriva) para el tratamiento de los pacientes con EPOC, asma o fibrosis qustica y EPOC asociada (Julio 2003).
Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) con una respuesta insuficiente a los estimulantes 2 adrenrgicos inhalados de corta duracin, administrados a demanda, pueden mejorar al aadir al tratamiento un anticolinrgico inhalado o un estimulante 2 de larga duracin. El bromuro de tiotropio es un antagonista de los receptores muscarnicos, estructuralmente relacionado con el bromuro de ipratropio. Como ste, antagoniza los receptores M1, M2 y M3, pero su disociacin de los receptores M1 y M3 es mucho ms lenta y su semivida de eliminacin ms larga (con una fase terminal de 4 a 5 das). La duracin de sus efectos es ms prolongada y se puede administrar una vez al da, a diferencia del bromuro de ipratropio que se administra de tres a cuatro veces al da.

Eficacia
Se dispone de ensayos clnicos controlados con placebo en los que se ha demostrado su eficacia, y de ensayos comparativos con bromuro de ipratropio y con salmeterol en pacientes con EPOC moderada o grave estable. La variable principal evaluada ha sido el VEMS1 valle (volumen mximo expirado en el primer segundo, determinado antes de la dosis siguiente). Los datos ms relevantes provienen de dos ensayos clnicos aleatorizados de diseo idntico, cuyos resultados se han publicado conjuntamente, en los que se compar en un total de 535 pacientes, 18 g una vez al da de tiotropio y 40 g 4 veces al da de ipratropio. En el grupo tratado con tiotropio, el VEMS1 valle al cabo de un ao fue superior (+0,12L vs 0,03L). Con tiotropio tambin fue ligeramente inferior la frecuencia de exacerbaciones (0,73 vs 0,96 por paciente y ao; p=0,006) y de hospitalizaciones (0,10 vs 0,16; p=0.08), y ligeramente superior el tiempo hasta la primera exacerbacin (p=0,008) y la primera hospitalizacin (p=0,048). En la interpretacin de estos resultados, hay que tener en cuenta las siguientes limitaciones: (1) la dosis de ipratropio que se utiliza en la prctica clnica con frecuencia es superior (80 g 4 veces al da); (2) el VEMS1 valle se determin a las 23-24 h despus de la administracin de tiotropio y a las 8-9 horas despus de la administracin de ipratropio, pero la duracin de accin de este ltimo es slo de 3-6 horas y los resultados podran haber favorecido al tiotropio y, (3) la frecuencia de exacerbaciones y de hospitalizaciones fueron variables secundarias de los estudios y no se da informacin sobre la magnitud del tiempo hasta la primera exacerbacin y/o hospitalizacin con cada opcin, ni de la diferencia. En otro ensayo clnico aleatorizado, el tiotropio (18 g una vez al da) se compar con salmeterol (50 g dos veces al da) y placebo, en 623 pacientes. A los 6 meses, en los grupos tratados con los dos frmacos la mejora del VEMS1 respecto al basal fue superior que con placebo, y el beneficio fue superior con tiotropio (0,14L) que con salmeterol (0,09L). La capacidad vital forzada tambin fue superior con tiotropio (0,25L) que con salmeterol (0,13L). En los tres grupos mejor la puntuacin de un cuestionario sobre calidad de vida; la mejora fue superior con tiotropio, pero el cambio observado con salmeterol fue menor al esperado segn estudios previos. De momento, no se dispone de ensayos clnicos que hayan estudiado la eficacia del tiotropio en asmticos ni en pacientes con fibrosis qustica.

Toxicidad
El perfil de efectos adversos del tiotropio es similar al del ipratropio. La sequedad de boca es el efecto adverso ms frecuente (aproximadamente del 14% de pacientes); en estudios comparativos con ipratropio la incidencia de este efecto ha sido ms alta con tiotropio (12,1% vs 6,1%). Otros efectos adversos frecuentes (1-10% de pacientes) son estreimiento, candidiasis, sinusitis y faringitis. Entre los menos frecuentes (0,1-1,0% de pacientes) se incluyen reacciones alrgicas, dificultad para orinar, retencin aguda de orina y taquicardia. Se han descrito casos aislados de taquicardia ventricular y fibrilacin auricular.

Indicaciones aprobadas, dosificacin y coste


El tiotropio est autorizado para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes con EPOC. La dosis recomendada es una inhalacin de 18 g al da, administrada con el dosificador HandiHaler. El coste en PVL del tratamiento durante 30 das con bromuro de tiotropio (30 cpsulas de 18 g) (36 ) es de 1,5 a 3-4 veces superior al del tratamiento con la presentacin similar de bromuro de ipratropio (120 cpsulas de 40 g) (10,56 ; 21,12 si la dosis es de 80 g), pero es de 5 a 10 veces superior si se compara con la presentacin de inhalacin presurizada (3,5 ; 7 si la dosis es de 80 g). Las presentaciones disponibles de tiotropio slo permiten la administracin en forma de polvos en seco, mientras que las de ipratropio son las de inhalacin presurizada convencional y la solucin para la nebulizacin.

Alternativas de comparacin (ipratropio)


Similitudes y diferencias (ventajas e inconvenientes de tiotropio) Eficacia Toxicidad Conveniencia Coste similar o ventaja (incertidumbre) similar o inconveniente (incertidumbre) ventaja inconveniente

Conclusin.- Los ensayos clnicos realizados hasta ahora tienen limitaciones metodolgicas
que no permiten establecer que haya diferencias relevantes en la relacin beneficio/riesgo entre el tiotropio y el ipratropio. En un contexto de una relacin beneficio/riesgo similar, nuestra opinin es que las diferencias en cuanto a la conveniencia del mayor intervalo de dosificacin no justifican las diferencias de costes (relacin coste/efectividad desfavorable).

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