INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLO OXIGENASA ACLARANDO CONTROVERSIAS

Chavarría Y yrachel_13@hotmail.com *, Macall C*, González J*, Guerrero E*, Hoyos W MD† *Estudiantes de segundo año Doctorado en medicina.

Medico Familiar, docente del depto. de salud pública y comunitaria, miembro del comité de

investigaciones FACSALEV Universidad Dr. José Matías Delgado, Facultad de ciencias de la salud “Dr. Luis Edmundo Vásquez, Escuela de Medicina, Departamento de salud pública y comunitaria.

RESUMEN
La prescripción de Anti inflamatorios no esteroideos (AINES) en la actualidad ha sufrido un revés; los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa comenzaron a posicionarse como un tratamiento seguro y prometedor para los pacientes con enfermedades osteoarticulares de tipo crónico, mostrando una mejoría sobre los eventos adversos comunes que solían presentarse con los antiguos AINES.

El dinámico mundo de la investigación medico farmacéutica abrió nuevos horizontes para la utilización de dichos fármacos, las posibilidades actuales incluyen la quimioprevención en diferentes tipos de cáncer; 71% para cáncer de mama, 55% para cáncer de próstata, 70% para cáncer de colon, y 79% para cáncer de pulmón y un 68% global del riesgo de reducción de los cuatro tipos, en el otro lado de la balanza se advierte un aumento del riesgo para la ocurrencia de eventos cardiovasculares que dependiendo del fármaco pueden incrementar el riesgo de eventos

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cardiovasculares de 1 hasta 5 veces, evidencia suficiente para que algunas casas farmacéuticas retiraran del mercado a algunos de ellos.

Los mecanismos fisiopatológicos no se encuentran muy claros pero parecen inclinarse hacia la actividad protrombotica, el artículo realiza una revisión global de estudios para ubicar al lector en este controvertido tema y guiarlo en futuras prescripciones.

Palabras Clave: Agentes Antiinflamatorios no esteroideos, AINES, Accidente Cardiovascular, ciclooxigenasa, fármaco, COX-1, COX-2. ABSTRACT

The prescription non-steroidal anti inflammatory (NSAID) at present has suffered a setback, selective inhibitors of cyclooxygenase began to position itself as a safe and promising treatment for patients with diseases chronic osteo-type, showing an improvement on common adverse events that used to appear with former NSAID.

The dynamic world of medical research pharmaceutical opened new horizons for the use of such drugs, the current possibilities include chemoprevention in different types of cancer; 71% for breast cancer, 55% for prostate cancer, 70% for colon cancer, and 79% for lung cancer and a 68% overall risk reduction of the four types on the other side of the balance there is an increased risk for the occurrence of cardiovascular events that depending on the drug may increase the risk of cardiovascular events from 1 to 5 times Evidence sufficient for some homes Pharmaceutical withdraw from the market at some of them.

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Pathophysiologic mechanisms are not very clear but seem to lean toward the prothrombotic activity. the article makes a comprehensive review of studies to locate the reader into this controversial topic and guide you in future prescriptions. cyclooxygenase. cardiovascular diseases. COX-1. COX-2 3 . Key Words: Non-steroidal antiinflammatory agents. NSAIDs. drug.

su patrón de crecimiento constante y publicaciones recientes estiman ventas cercanas a los 25 billones de dólares en ventas para el año 2001. cuyas acciones analgésicas. la insuficiencia cardíaca congestiva en personas de edad avanzada y las intoxicaciones medicamentosas.9 billones en el año 2005 y proyecciones de consumo de 41. consta de respuestas vasculares mediadas por factores químicos de síntesis proteica que de forma frecuente se acompañan de dolor1. Este grupo de fármacos es consumido diariamente por cerca de treinta millones de personas en el Reino Unido con una prescripción cercana a 24 millones de recetas anuales y una predominancia de uso del 15% en la población mayor2.4 Este patrón creciente de consumo ha venido acompañándose por un incremento en las complicaciones asociadas a su utilización. son abordados terapéuticamente mediante el uso de fármacos antiinflamatorios incluyendo dentro de estos a los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Procesos como la inflamación y dolor presentes en una gran variedad de enfermedades agudas y crónicas.INTRODUCCION La inflamación es una reacción compleja derivada de la injuria tisular. a raíz de su uso para el año 2004 se situó en el sexto grupo farmacológico más importante en volumen de ventas3.5 billones de dólares para el año 2010. la perforación o úlcera sintomática. antiinflamatorias y antipiréticas están relacionadas con la inhibición de cualquiera de las isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX). y otras menos estudiadas pero de gran importancia como las alteraciones sobre el flujo sanguíneo renal. destacándose entre ellas la hemorragia digestiva alta. El lanzamiento de los inhibidores selectivos de la COX2 supuso una disminución de las . superados por los 32.

la hemorragia digestiva dejo de ser una preocupación para médicos y pacientes. . así como las implicaciones en la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa 2 en la fisiología cardiovascular y endotelial y en la posible etiología de los accidentes cardiovasculares de pacientes que las ingieren en tratamientos por periodos prolongados.complicaciones atribuidas a los AINES corrientes. Este articulo de divulgación busca clarificar la posición actual en cuanto al uso de estos fármacos basándose en los resultados de los principales estudios publicados en torno a este tema durante los últimos años. sin embargo estudios posteriores a su lanzamiento observaron la aparición de eventos cardiovasculares asociados a su uso. hallazgo que ha generado hasta la fecha un acalorado debate y ha sido sustrato de investigaciones sobre el efecto de los antiinflamatorios.

potente vasodilatador inhibe la agregación plaquetaria. La primera (COX . Sin embargo esta distinción es demasiado simplista y existen procesos fisiopatologicos en los que cada una se encuentra involucrada de forma única y otros en los que funcionan de forma coordinada. contribuyendo a la formación de edema.1) expresada en forma constitutiva en procesos fisiológicos como generadora de prostanoides que sirven de citoprotección para el epitelio gástrico. . en el endotelio vascular la síntesis de tromboxano sintetasa es responsable de la formación de tromboxano A2 un vasoconstrictor importante que además induce agregación plaquetaria y en su contraparte la enzima prostaciclina sintetasa responsable de la formación de la PGI2. constituyendo la mayor fuente de prostanoides en la inflamación y el cáncer.5 Algunas de las prostaglandinas derivadas del proceso son conocidas por su importancia en el mantenimiento del equilibrio fisiológico. por ejemplo. la PGD2 produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas postcapilares. y regulación del flujo sanguíneo renal entre muchas otras funciones y la segunda (COX 2) que es inducible dependiendo de algunos estímulos como situaciones de estrés. Las dos únicas isoenzimas COX que convierten al ácido araquidónico en prostaglandinas endoperóxido son las prostaglandinas sintasa 1 (COX -1) y la prostaglandina sintasa 2 (COX -2).Las Ciclooxigenasas. factores de crecimiento. promotores tumorales y citocinas. prostaglandinas intervinientes en el dolor como por ejemplo La PGE2 producen el aumento marcado del dolor gracias a la liberación de concentraciones sub-óptimas de histamina y bradicina.

Mucosa Gástrica Tiene efectos de citoprotección gástrica. la PG2 (ambas sintetizadas en células del glomérulo e Colon La expresión de la COX-2 en las células epiteliales intestinales en la colitis ulcerativa. la PGE1 procesos inflamatorios.CICLOOXIGENASA I CICLOOXIGENASA II Tanto COX-1 y de igual forma COX-2 sintetizan PG responsables de modular la reabsorción de sodio. Como puede observarse. resistencia vascular renal. por lo cual el bloqueo de estas isoenzimas puede precipitar edemas y retención de sodio en pacientes con función renal previamente disminuida. La COX 2 es indetectable en la mayoría de los La PGE2 y en menor grado la PGF2 tienen tejidos. Overview of selective COX-2 inhibitors. Riñón La homeostasis renal es ejercida.7Se encuentra en el antagonizan la acción de la vasopresina. Fuente: Solomon D. poliposis intestinal y cáncer de colon se encuentra sobre inducida. agua.6 cerebro. hueso y probablemente en el sistema reproductor femenino. Inhibición de COX-2: Concepto en Evolución. Fundación Santa Fe de Bogotá. su expresión se incrementa en los efectos diuréticos y natriuréticos. los modelos intersticio medular) y la PGE2 disminuye la experimentales. Endotelio Homeostasis vascular y agregación plaquetaria. en parte por la síntesis de PG a partir de COX-1 así las PGL2 o prostaciclinas. esto es una compleja interacción de actividades enzimáticas y .

187 pacientes con diagnostico de osteoartritis y artritis reumatoidea tratados con Celecoxib. Dentro de las anormalidades vistas en cáncer de colon. o ibuprofeno) o placebo durante 12 semanas encontrando resultados favorables para el grupo tratado con celecoxib en donde se observaba mejoría con respecto al dolor.8 El auge de estos fármacos trascendió en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y articulares hicieron su debut en ramas como la oncología. y una disminución del 40% 60% de los efectos gastrointestinales. una de las motivaciones para el diseño y síntesis de antiinflamatorios selectivos para la inhibición de COX 2. naproxeno. seguridad gastrointestinal. AINES (diclofenaco. mama.fisiológicas cuando de inhibición de ciclo oxigenasas y prostaglandinas se trata. los únicos defectos de los inhibidores no selectivos estaban constituidos por las complicaciones gástricas asociadas al uso crónico mayoritariamente. pronto la incidencia de dispepsia y erosiones gástricas comenzó a disminuir en los pacientes con artritis que recién cambiaban de terapéutica tal y como lo demuestra el estudio realizado por el Centro de Estadística en Medicina de Oxford en donde se estudiaron 15. dispepsia y dolor abdominal y entre el 40% y 75% de reducción en ulceras y problemas gastrointestinales mayores en comparación con los AINES.9 los estudios muestran que tanto los inhibidores no selectivos (aspirina e ibuprofeno) como los selectivos (rofecoxib y celecoxib) poseen un alto porcentaje de prevención del cáncer colorectal y la . Los inhibidores selectivos de COX 2 presentaban enormes bondades en comparación con sus antecesores los AINES no selectivos. la evolución de este grupo de fármacos ha sido supremamente dinámica y como se menciono anteriormente. con lo que se esperaría eliminar por completo las debilidades de este grupo de fármacos. próstata y pulmón la actividad de la enzima Cox-2 parece encontrarse aumentada o sobre expresada en un 70 a 80%.

se concluyo finalmente que los COX 2 selectivos mostraron una disminución del 71% de reducción en el riesgo de cáncer de mama reforzando la hipótesis de agente efectivo en la quimioprevención del cáncer de mama.6 años reduce en un 69% el riesgo de desarrollar cáncer de colon.59).18-0.26-0. 95% CI = 0. Un estudio de casos y controles realizado entre los años 2003 y 2004 en un Hospital Oncológico de Ohio comparó el efecto de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 en 323 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama comparados con un grupo control de 649 pacientes correspondiendo a una proporción de 2:1 en edad. 70% para cáncer de colon. 95% CI = 0.14-0.94). raza. 11 El uso de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 ha evidenciado reducción en el riesgo de sufrir diferentes tipos de cáncer: 71% para cáncer de mama. Al igual que la ingesta de Aspirina o ibuprofeno tomados por un periodo mayor de 5 años. durante 3. El estudio incluyo a 2.528 pacientes .ingesta de 200mg diarios de Celecoxib o 25 mg de Rofecoxib diarios.10 Resultados similares se observaron en pacientes con cáncer de mama. Otra de las posibles utilidades de los AINES en ámbitos diferentes a las enfermedades osteoartríticas es actuar como agentes preventivos en la enfermedad de Alzheimer. y 79% para cáncer de pulmón y un 68% global del riesgo de reducción de los cuatro tipos de cáncer antes mencionados.49.36. aspirina (OR = 0. y lugar de residencia.72) fármacos como el acetaminofen con pobre actividad sobre COX 2 y la Aspirina a dosis de 81mg no produjeron ningún cambio significativo en el riesgo de cáncer de mama. Los resultados mostraron reducción significativa del riesgo con los inhibidores selectivos (OR = 0. 55% para cáncer de próstata. El estudio ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) fue diseñado para evaluar a los AINES convencionales (naproxeno sódico) y los inhibidores selectivos COX-2 (celecoxib) como agentes preventivos en la enfermedad de Alzheimer. e ibuprofeno o naproxeno (0. 95% CI = 0.29.

perforación y obstrucción).mayores de 70 años con historia familiar de enfermedad del Alzheimer y bajo riesgo cardiovascular dicha población se dividió en 3 grupos: Naproxeno (220 mg). y otros efectos adversos durante 6 .13 El desarrollo constante de la industria farmacéutica y la investigación obligo a las casas productoras de Celecoxib y Rofecoxib a encaminarse en dos grandes estudios aleatorizados controlados grandes titulados CLASS y VIGOR en donde se buscaba resaltar los beneficios del uso de inhibidores selectivos sobre su inocuidad en la mucosa gástrica y su efectividad en el manejo del dolor en pacientes con artritis reumatoidea y osteoartritis (Coxibs Vrs AINES no selectivos). hallazgos llamativos para la terapéutica en pacientes de edad avanzada. Las principales conclusiones de estos ensayos se publicaron en JAMA14y N Engl J Med15 en el año 2000 e iniciaron la interminable controversia que en la actualidad se libra. siendo significativamente mayor en el caso de rofecoxib el cual mostraba además una mayor retención de líquidos por parte del paciente. El estudio CLASS Incluyó 8059 pacientes mayores de 18 años con diagnostico de osteoartritis o artritis reumatoidea los pacientes fueron aleatorizados para recibir celecoxib 400 mg 2 veces /día. Se permitió el uso de aspirina a dosis de 325 mg/d. (sangrado. Los resultados principales a evaluar fueron la incidencia de úlceras Gástricas sintomáticas. quienes constataron que celecoxib y refecoxib se asociaban a insuficiencia renal. Celecoxib (200 mg) y grupo control. pero la ocurrencia de 3 accidentes cerebro vasculares alerto sobre la posibilidad de ser ocasionados como evento adverso al tratamiento. El estudio no revelo significancias estadísticas en torno al riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. sus complicaciones.12 Los primeros indicios de acontecimientos adversos renales causados por Coxibs fueron informados por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Vigilancia de Uppsala. ibuprofeno 800 mg 3/día o diclofenac 75 mg 2/día. insuficiencia cardiaca e hipertensión.

0.7]). y 4.2. para celecoxib vs. Durante un seguimiento de 9 meses se reportaron 2.4 por 100 pacientes año (RR = 0. La incidencia de infarto agudo de miocardio. que recibieron rofecoxib 50 mg/d o naproxeno 1000mg/d como tratamiento de la artritis reumatoidea (AR).09) y de 2. Sin embargo la diferencia con respecto a los eventos cardiovasculares muestra un mayor riesgo con lumiracoxib que en otro grupo (0.8]. y la tasa de mortalidad global y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron similares en los 2 grupos.4 %. 95% IC [0. sin importar si recibían o no aspirina. En el estudio (TARGET)1617se evidencio una reducción significativa de los eventos adversos gastrointestinales graves en los pacientes que recibieron lumiracoxib. perforación y Hemorragia Digestiva alta severa) fueron.75 por 100 pacientes por año) y aunque la diferencia no fue muy significativa la aspirina no aporto cardioprotección. Los resultados del estudio mostraron que el rofecoxib y el naproxeno tuvieron una eficacia similar contra la Artritis Reumatoidea.meses de tratamiento.5. AINE fue de 0.3-0. Las tasas de complicaciones confirmadas (obstrucción. . hemorragia digestiva alta (HDA). La incidencia anual de úlcera GD complicada sola. respectivamente.2-0.08% vs 3.6 por 100 pacientes-año y 1.001).1-0.1 % vs 0. 95% IC [0. RR = 0.005).86 contra 0. (IAM).54% (p=0.6]. respectivamente. p<0. No se notaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos cardiovasculares entre celecoxib y los AINEs. El estudio VIGOR incluyó 8076 pacientes mayores de 50 años de edad. p = 0. y combinada con úlceras sintomáticas. Los resultados primarios a medir fueron los eventos gastrointestinales altos (perforación gástrica. úlceras gástricas sintomáticas). 1. 95% IC [0. fue menor en el grupo naproxeno que en el grupo rofecoxib (0.76% vs.02).5 por 100 pacientes-año en el grupo naproxeno (RR = 0.1 eventos Gástricos por 100 pacientes-año en el grupo rofecoxib.4.45% (p=0.

9% de los pacientes que utilizaron el placebo (p <001).5.5%. se incluyeron 1671 pacientes que fueron asignados al azar a recibir por vía intravenosa placebo + parecoxib 40 mg diarios o placebo + valdecoxib oral 20 mg al día. Como resultado Pfizer detuvo la promoción de Celecoxib en el mercado. En el estudio (CABG) Injerto de revascularización coronaria se pretendía evaluar la seguridad de valdecoxib y parecoxib en forma intravenosa para el manejo del dolor postoperatorio.3% para los pacientes que recibieron 200 mg dos veces al día celecoxib y 3. Luego de un año de tratamiento la presión arterial en pacientes del grupo rofecoxib se elevo y la incidencia de Infarto al Miocardio y accidentes cerebrovasculares empezaron a divergir en los dos grupos. el ensayo fue terminado en forma prematura al descubrir que el 3. La presentación de eventos cardiovasculares fue más frecuente entre los pacientes que recibieron parecoxib y valdecoxib que entre los que consumieron el placebo (2% contra 0. Comparando 2 diferentes posologías y dosis 200 mg 2 veces al día o 400 mg dos veces al día. En el estudio (APC) Prevención de Adenoma. El uso de celecoxib se relaciono con muerte por eventos cardiovasculares.En el ensayo (APROVe) se administro Rofecoxib Vs placebo para la prevención de la recurrencia de pólipos colorectales en 2600 pacientes. comparado con placebo.4% para los pacientes que reciben 400 mg de celecoxib dos veces al día). RR 3. IC del 95%: 1-13.7. 2.5% de los pacientes que utilizaron celecoxib presentaron Infarto al Miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con el 1. p = 0. se evaluó la utilización de Celecoxib en 2035 pacientes con neoplasia colorectal. se publica un meta-análisis en LANCET en relación con el riesgo de eventos .03) Recientemente. como Infarto al miocardio (1% para placebo.

Este meta-análisis de ensayos aleatorios indica que un aumento del riesgo de IM fue evidente a partir del año 2000 en adelante y rofecoxib debió de haber sido retirado del mercado varios años antes. ESTUDIOS RELACIONADOS CON LA OCURRENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Y USO DE COX-2 Estudio Fármaco Tratamiento Grupo Control Resultado cardiovascular. CLASS (n=8059) Celecoxib 800md/día 1 año Ibuprofeno Eventos cardiovasculares no fueron 2400mg/día reportados inicialmente pero en Diclofenaco retrospectiva se encontró evidencias 150mg/día que aumentaban el riesgo de accidentes Cardiovasculares. VIGOR n=8076 Rofecoxib 50mg/día 9 meses Naproxeno 500mg/día Aumenta 5 veces el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en pacientes Tratados con rofecoxib. APROVe Rofecoxib 18 meses Placebo La incidencia de infartos de miocardio . TARGET n=18000 Lumiracoxib 52 semanas Naproxeno Ibuprofeno Aumenta el riesgo de accidentes cardiovasculares.cardiovasculares y rofecoxib. En la siguiente tabla se encuentran los estudios realizados y los eventos cardiovasculares.

5% rofecoxib contra 1. APC n=2035 celecoxib 400mg/día o 800mg/día 2.n=2600 50mg/día fue 3. que los tratados con placebo.9% con placebo (p<0. CABG n=1671 parecoxib 400mg/día intravenosa valdecoxib 30 días Placebo Eventos cardiovasculares fueron mas frecuentes en pacientes tratados con parecoxib y valdecoxib. eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.8-3. cardiovascular outcomes. Fuente: Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET).001) CRESCENT Rofecoxib (n=404) 25mg/día 12 semanas Celecoxib Naproxeno Demostró que a dosis efectivas rofecoxib. .1 años Placebo Celecoxib estaba asociado a un aumento de insuficiencia cardiaca. pero no celecoxib o naproxeno inducían a un significativo aumento en la presión sanguínea.

. que se deriva principalmente de la COX-1. provoca vasodilatación e inhibía la agregación plaquetaria. dando lugar a un aumento de los eventos cardiovascualres. Esta suposición más tarde resultó errónea ya que los estudios en ratones y seres humanos demostraron que la COX-2 era la fuente dominante. Considerando que la aspirina y los AINEs tradicionales inhiben tanto tromboxano A2 y PGI2.18 Inicialmente se asumió que PGI2.Efectos Adversos Cardiovasculares de los Coxibs Los inhibidores de COX-2 pueden disminuir la producción de prostaciclina vascular (PGI2) afectando el equilibrio entre los procesos pro-tromboticos y antitromboticos eicosanoides también puede atar el equilibrio en favor de los eicosanoides protromboticos (tromboxano A2).

Accidente cerebrovascular Tendencia protrombotica. la supresión de la COX-2 que dependen de la formación de PGI2 por los Coxibs predispone a los pacientes de infarto de miocardio (MI) y efectos trombóticos.19 Los diversos efectos cardiovasculares de coxibs se encuentran en el siguiente cuadro.Retención de agua y sodio: aumento en la ca presión Arterial. Muerte súbita cardíaca por elevación Disminución de PGI2 y efecto pro-arrítmico. Elevación de la presión sanguínea Alteración en estenosis de la arteria renal . Por lo tanto. Disfunción endotelial Aumenta el estrés oxidativo y lesiones causadas por radicales libres de oxigeno.los Coxibs disminuyeron la producción de PGI2 dejando solamente a los tromboxano A afectado. Empeoramiento de Insuficiencia cardía.20 Efectos Cardiovasculares de los Coxibs Efectos Posibles Patologías Infarto de Miocardio Disminución del vasodilatador PGI2 y aumento en la pro-agregación de TXA2.

Las publicaciones posteriores de otros estudios nos dan la comparación de diferentes fármacos y el riesgo de que pueda o no ocurrir algún problema cardiovascular todo depende de la dosis y del fármaco co-ayudante que se prescriba.Los datos de la FDA sobre los estudios VIGOR y CLASS demuestran que los inhibidores selectivos de COX-2 están asociados a un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos graves ya que si se presentaba un riesgo cardiovascular. también se debe tomar en cuenta la historia clínica del paciente y el . Fuente: Worsening heart failure associated with COX-2 inhibitors.Estos analgésicos deben utilizarse sobre la base de que eventos graves que se pueden llegar a presentar como los problemas gastrointestinales u cardiovasculares y no por la clase de selectividad que tengan. . .y vasodilatación. Cardiovascular adverse effects of COX-2 inhibitors.Para la seguridad se deben publicar todos los efectos adversos graves. Conclusiones: . . .

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