EL SISTEMA INMUNE

1. INTRODUCCIN La inmunologa es una ciencia que naci como tal gracias a las observaciones que por casualidad hizo Pasteur en su laboratorio en Pars en el ao de 1880 al trabajar con la bacteria causante del clera aviar. Sus estudios llevaron al desarrollo y uso masivo de la vacunacin, lo cual ha tenido un gran impacto en la mejora de la salud pblica de todos los pases del mundo. Actualmente la inmunologa est relacionada con los siguientes campos: como alergias, rechazo de trasplante de rganos, terapia inmunolgica de enfermedades causadas por microorganismos, etc. La intencin de este captulo est en una idea de las caractersticas fundamentales del sistema inmune, de tal manera que el estudiante de las ciencias biomdicas tenga un panorama general del campo de accin de la inmunologa y del futuro de esta disciplina cientfica. El trabajo est dividido entre secciones: la primera de tipo histrico, donde se relata cmo naci la inmunologa y los conceptos fundamentales que la constituyen; en la segunda se describen los componentes y las caractersticas del sistema inmune, y en la ltima se trata de explicar cmo funciona el sistema en conjunto y cual es el papel que desempea en algunas situaciones de inters para la biomedicina. 2. HISTORIA DEL NACIMIENTO DE LA INMUNOLOGA.

2.1 Prehistoria.

Podemos considerar que la concepcin de la inmunologa sede de la observacin que la persona que sobreviven a una enfermedad infecciosa raramente vuelve a presentar esta misma enfermedad. Por ejemplo, el historiador griego Tucdides menciona que una vez en que la peste azot Atenas, los enfermos y los moribundos slo reciban auxilio de aquellos que haban sufrido la enfermedad y se haban recobrado de ella, pues no tena miedo de volver a sufrirla. Durante el siglo XV los chinos inducan una infeccin controlada de la viruela por medio de la aspiracin de un polvo preparado a partir de las costras de las lesiones de personas con viruela. Esta costumbre se extendi por el Asia y lleg en el siglo XVII hasta Turqua donde Lady Mary Wortle Montague, esposa del embajador britnico en Turqua, tuvo conocimiento de este procedimiento. Ella aprob el procedimiento en un hijo suyo con tanto xito que a su regreso a Inglaterra le inform al prncipe de Gales de su experimento. El proces se llam "variolizacin" y fue ampliamente practicado en Inglaterra, a pesar de su alta peligrosidad, pues con frecuencia la variolizacin daba lugar a la enfermedad que se trataba de prevenir. Debido a este problema, se intent sustituir el material humano con material proveniente de la viruela de las vacas; un granjero del sur de Inglaterra (Benjamn Jesty) en 1794 inocul su esposa con material tomado directamente de la lesin de la
1

vaca. Un mdico ingls (Eduardo Jenner) se dedic a hacer experimentos la de evidencie de que la viruela de la parte podra ser til para proteger al humano contra la viruela. En 1798 public su primer trabajo respecto, titulado: "Un estudio sobre las causas y efectos de la viruela vacuna.

2.2 La historia comienza con Pasteur.

A pesar de que Jenner hizo un trabajo sistemtico sobre la "variolizacin", la historia de la inmunologa no comenz con el sino con Pasteur, quiz porque este, a diferencia de Jenner, adems de los votos que obtuvo, introdujo conceptos y teoras, que defiende cuentas con el material intelectual fundamental a partir del cual evolucionan las ciencias. La observacin que convirti a Pasteur en el iniciador de la historia de la inmunologa fue un hecho accidental con como sucede muy frecuentemente en la ciencia, pero que fue detectada y explorado gracias a la preparacin y visin de pasteur. En 1880, que trabajaba con una bacteria causante del clera en pollos y que poda cultivadas en el laboratorio. Esta bacteria causaba de manera regular una enfermedad mortal al inocularse a pollos. Durante unas vacaciones de verano, se quedaron los cultivos de la bacteria sobre la mesa del laboratorio durante algunas semanas. Al regresar Pasteur a trabajar, inocul unos pollos con estos cultivos y observ que stos no murieron. Pasteur volvi a preparar cultivos frescos de la bacteria e inocul nuevamente a los pollos que haban sido ya inoculados con el cultivo viejo y para la sorpresa de Pasteur, los pollos tampoco murieron aunque el cultivo fresco si fue mortal para aquellos que se inoculaba por primera vez con la bacteria. Pasteur pens que de alguna manera el tiempo que se qued el cultivo en el laboratorio haba "atenuado" su capacidad de ocasionar una enfermedad mortal y que la inoculacin del microorganismo atenuado haba inmunizado a los pollos contra el microorganismo "virulento" (que es capaz de ocasionar la enfermedad). La contribucin genial de Pasteur fue desarrollar conceptos generalizables. En este caso l pens que el fenmeno de atenuacin podra lograrse con los microorganismos causantes de otras enfermedades, y que la inoculacin de estos microorganismos atenuado al huspedes susceptibles debera de protegerlos (inmunizarlos) contra la enfermedad. Este ltimo procedimiento le pareci a Pasteur muy similar al mtodo de variolizacin de Jenner, por lo que, como un reconocimiento al trabajo original de este autor, lo llam vacunacin. La vacunacin de microorganismos causantes de enfermedades (patgenos) o de sus productos, de manera tal que no causen la enfermedad, pero que provoquen el desarrollo de un estado de inmunidad contra la enfermedad que causa. Pasteur experimento con varios mtodos para atenuar organismos patgenos y as logr una vacuna contra el ntrax (una enfermedad que afecta a vacas, cabras y borregos) y, lo que es ms importante, desarroll una vacuna contra la rabia, y salvando l mismo varias vidas de humanos que haban sido atacados por perros o lobos rabiosos. La utilizacin de microorganismos atenuados como vacunas fue un gran descubrimiento, pero eran procedimiento peligroso en humanos, ya que existe la
2

posibilidad (y de hecho sucede) de que el microorganismo atenuados revierta a su forma virulenta de manera espontnea. La razn por la cual Pasteur se atrevi a usar la vacuna contra la rabia en humanos fue por que cuando un individuo mordido por un animal rabioso, tiene la certeza de que morir. En 1886 Salomn y Theobald Smith en los Estados Unidos demostrar que si los cultivos de las bacterias causantes del clera de los pollos eran calentados, las bacterias moran y, por tanto, ya no causaban la enfermedad; sin embargo, seguan siendo capaces de inmunizar a los pollos. Esto demostr que no se necesita inocular al microorganismo vivo para inducir un estado de inmunidad. Las investigaciones realizadas hasta ese momento dejaban claro que los individuos que curan de una enfermedad causada por un microorganismo desarrollan en muchas ocasiones un estado de inmunidad especfico para dicha enfermedad, y que este estado se puede inducir deliberadamente inoculado el microorganismo causante de la enfermedad de una forma tal que se desarrolle la inmunidad sin que haya enfermedad. La pregunta que surgi de estas observaciones fue: que diferencia entre el individuo inmune y el que no lo es?

2.3 Nacimiento de los conceptos fundamentales de la inmunologa

En 1888, en Francia, Roux y Yersin observaron que si se cultivaba a la bacteria causante de la difteria en medio de cultivo lquido, era posible quitar de lquido todas las bacterias y, sin embargo, permaneca en el una sustancia, a la cual se le dio el nombre de toxina, que reproduca la enfermedad en animales de experimentacin. Algo similar se demostr despus con el microorganismo causante del ttanos. En 1890 von Behring y Kitasato, en Alemania, observaron que era posible inmunizar animales con la toxina tetnica y que el suero sanguneo de estos animales apareca algo, que no estaba en el suelo de los animales sin inmunidad, y que neutralizaba la actividad txica de la toxina. Por otra parte, demostraron que si a un animal sin inmunidad se le administraba suero de un animal inmune, esto lo protega contra la actividad mortal de la toxina. Von Behring demostr lo mismo un poco despus para la toxina diftrica. Estos descubrimientos dejaron claro que en el suero del individuo inmune aparece algo que es capaz de funcionar como una especie de antdoto especfico contra las toxinas. En el caso de los experimento de von Behring, a este "algo" se le d el nombre genrico de anticuerpo, Ehlich tambin de Alemania, describi al poco tiempo que la capacidad de formar anticuerpos contra toxinas no se limitaba solamente a toxinas de bacterias, ya que logr obtener anticuerpos contra una toxina extrada del aceite de ricino. En 1889 Charrin y Roger, en Francia, encontraron que el suero de un animal inmune contra la bacteria Pseudomonas pyocyanea era capaz de forma un aglutinado con la bacteria. En Alemania, en 1894, Richard Pfeiffer descubri que el suero de animales inmunizados contra el agente causal del clera humano ( Vibrio cholerae) poda matar y
3

disolver (lisar) a la bacteria, y en 1897, Kraus, tambin de Alemania, demostr que si se inoculaba a un animal con el filtrado libre de bacterias de un cultivo de las mismas, el suero del animal as inmunizado era capaz de formar un precipitado visible al ponerse en contacto con un filtrado de cultivo de las mismas bacteria con las que se le inmuniz. Estos tres fenmenos que acabamos de describir se atribuyeron a los anticuerpos que aglutinaban a las bacterias, que las lisan, o ambas cosas, y que adems forman un precipitado visible con las sustancias solubles que las bacterias liberan al medio en el cual crecen. Todo este cuerpo de conocimientos dio lugar a que pensara en la posibilidad de curar las enfermedades al tratar a los pacientes con el suero de animales inmunizados con las toxinas o los microorganismos que las causan (a este tratamiento se le llam seroterapia). En 1894 Roux demostr que el suero de caballos inmunizados con toxina diftrica poda curar enfermos de difteria. Aunque el mismo tratamiento no dio resultado en el caso de enfermos de ttanos, s fue de utilidad para prevenir el desarrollo de esta enfermedad en soldados heridos en batalla, los cuales presentaban una alta incidencia de ttanos tiempo despus de haber sido heridos. El empleo regular de la seroterapia promovi el estudio sobre qu es lo que hace que un suero inmune pueda proteger contra la enfermedad causada por una bacteria o por sus toxinas. En 1893 Buchner, en Alemania, demostr que el suero de un animal inmune que puede lisar una bacteria, pierde esta actividad si es calentados a 56 C. Este factor srico termosensible que se necesita para observar el fenmeno de bacterilisis fue denominado alexina (ahora no conocemos como complemento). En 1895, el belga Jules Bordet demostr que el fenmeno de lisis es causado por dos componentes: uno termosensible (complemento) y otro termoestable (el anticuerpo). El complemento se encuentra en el suero de un animal, ya sea que est o no est inmunizado y, por tanto, no es especfico. El anticuerpo, como ya he mencionado, slo se encuentra si el animal ha sido previamente inmunizado y adems es especfico para el agente con el que se inmuniz (el antgeno, o sea la sustancia capaz de generar anticuerpos al ser inoculada a un animal). En estos momentos, al parecer se haba resuelto el problema de que es lo que hace inmune a un individuo, al postularse que el individuo tiene en su suero anticuerpos que pueden reaccionar especficamente con las bacterias y destruirlas junto con un componente normal del suero (complemento) o reaccionar con los productos txicos de esta bacteria (toxinas) y neutralizar a as su actividad. Debido a que toda esta actividad protectora reside en el suero se le dio el nombre de inmunidad humoral (humor es una palabra muy antigua de la medicina que se aplicaba a cualquier lquido proveniente del organismo). Sin embargo, otro de los protagonistas importantes de la historia de la inmunologa le dio un giro importante a estas ideas. Nos referimos a Elie Metchnikoff, un zologo ruso, quien en 1882 se encontraba descansando en la orilla del mar en Messina, Italia. Este hombre observaba al microscopio larvas de estrella de mar, las cuales son totalmente transparentes y por lo tanto puede verse lo que sucede en su
4

interior. Dichas larvas tienen unas clulas mviles, y a Metchnikoff se le ocurri que algn tipo de clulas similares podran defender a nuestro organismo de invasores extraos. Ese mismo da Metchnikoff introdujo en la larva una pequea espina de rosa y al da siguiente observ que las clulas mviles de la larva se encontraban rodeando la espina. Esta observacin dio lugar a que Metchnikoff desarrollar su teora de la fagocitosis sobre la cual trabajo el resto de su vida en el Instituto Pasteur de Pars. Lo que Metchnikoff mostr fue que los organismos tienen clulas capaces de ingerir (fagocitar) y destruir a los microorganismos que logran penetrar al individuo. El llam a este fenmeno inmunidad celular, promovi la idea de que era el mecanismo de defensa principal contra agentes externos, desde las teoras de inmunidad humoral especfica y desat una encendida polmica con los investigadores alemanes (von Behring, principalmente) que apoyaba la idea de que la inmunidad humoral era la fundamental. En 1903 Wright hizo en Inglaterra una observacin que reconcili ambas teoras; encontr que si las bacterias eran tratadas con suero inmune que contuviera anticuerpos contra las mismas y despus se ponan en contacto con los fagocitos, stos fagocitaban mucho ms eficazmente a estas bacterias en comparacin con las que no haban sido tratadas con el suero. Al fenmeno se le denomin opsonizacin (del griego opsono: preparar para comer) y a la sustancia causante del efecto se le llam opsonina Wright propuso a partir de sus observaciones que una de las funciones importantes de los anticuerpos era aumentar la fagocitosis de los microorganismos causantes de la enfermedad, con lo cual se concluy que ambas teoras, la de la inmunidad humoral y la de la inmunidad celular por clulas fagocticas, eran correctas y que los anticuerpos y los fagocitos pueden actuar en forma concertada. Otra de las contribuciones importantes que Wright hizo a la inmunologa a principios del siglo XX fue establecer claramente que la inoculacin repetida de protenas, aunque no fueran de origen microbiano, daba lugar a la formacin de anticuerpos y los fagocitos; as se obtuvieron anticuerpos contra toxinas vegetales, contra protenas del suero de animales y contra productos animales como la leche. Al quedar claro que la formacin de anticuerpos era una respuesta normal a la introduccin de protenas extraas y que los anticuerpos reaccionan de manera muy especfica con las protenas que los indujeron, la inmunologa comenz a utilizar este hecho con fines prcticos. En 1900 se observ que era posible saber si una muestra de leche era humana, de cabra o de vaca, por medio de la reaccin de precipitacin con anticuerpos especficos contra cada una de ellas. En el mismo ao Landsteiner descubri el sistema de grupos sanguneos ABO y fue capaz de determinar el grupo sanguneo de un individuo por medio de anticuerpos especficos contra los grupos A o B (el O se identifica porque no reacciona ni con suero anti-A ni con suero anti-B). Este descubrimiento hizo posible algunos aos despus las transfusiones sanguneas sin peligro.

Durante estos aos se descubri que bajo ciertas circunstancias los anticuerpos no daban siempre reacciones tan especficas. Esto qued claro, por ejemplo, al inmunizar conejos con suero humano, pues se encontr que los anticuerpos as producidos reaccionan, aunque con menos intensidad, con el suero de monos. A este fenmeno se le dio el nombre de reaccin cruzada y era comn observarlo cuando se probaban antgenos de especies muy parecidas (por ejemplo: mono y hombre, caballo y burro, bacterias muy similares entre s, etctera). Aunque hasta este momento era evidente la especificidad de la reaccin entre los anticuerpos y su antgeno, el hecho de no conocer la estructura qumica de los anticuerpos (ni de los antgenos) impeda visualizar cules eran las bases qumicas de la especificidad de los anticuerpos. En 1896 Ehrlich trat de dar una explicacin a este hecho y compar la reaccin antgenoanticuerpo con la que sucede con una llave y una cerradura. Esto es, para una cierta cerradura (antgeno) slo hay una cierta llave (anticuerpos) que puede abrirla. Ehrlich sugiri que en el organismo hay clulas que forman anticuerpos diferentes, los cuales se quedan sobre la superficie celular como cadenas laterales; cuando penetra un antgeno al organismo, ste reacciona con uno de los anticuerpos (de acuerdo con la analoga de Ehrlich, aquel que abra la cerradura) y que esto provocaba que la clula produjera muchas copias de ese anticuerpo y que lo liberara al suero. Esta teora se llam de las cadenas laterales. Otro descubrimiento fundamental fue realizado en 1902 por los franceses Portier y Richet, quienes estudiaban la toxina extrada de las anmonas de mar, y observaron que al inocularse la toxina a perros unos moran cuatro o cinco das despus y otros sobrevivan. Al inocular por segunda vez a los perros sobrevivientes, observaron que stos moran unos cuantos minutos despus aunque la cantidad de toxina inyectada fuese muy pequea, con lo que se demostraba que esta sensibilidad tan extraordinaria se comportaba de manera similar a la inmunizacin, ya que requera de un primer contacto con el antgeno y que era especfica. Sin embargo, el resultado era una reaccin daina para el animal. A este fenmeno, que contrasta con lo que sucede con la vacunacin (profilaxis), lo llamaron anafilaxis. La reaccin que presentaban los perros de Portier y Richet fue denominada choque anafilctico. En 1903 Arthus describi que si un animal previamente inmunizado con un antgeno soluble se le inoculaba un poco de ese antgeno en la piel, se llevaba a cabo una reaccin inflamatoria en el sitio de inoculacin que terminaba con una zona de muerte del tejido (necrosis). A esta reaccin se le denomin fenmeno de Arthus. Por otra parte, durante los aos sobre los que estamos hablando, el uso de la seroterapia para el tratamiento de la difteria estaba sumamente extendido y en 1905 von Pirquet y Schick demostraron que el uso repetido de suero de caballo en un mismo individuo no slo daba lugar a un cuadro clnico complejo conocido como enfermedad del suero. Los tres fenmenos que acabamos de describir (choque anafilctico, fenmeno de Arthus y enfermedad del suero) dejaron claramente establecido que la respuesta inmune tena dos caras: una que daba proteccin contra enfermedades (por inmunizacin natural o por vacunacin), y otra que daba lugar a fenmenos que provocaban dao al individuo
6

(anafilaxis). Von Pirquet acu el trmino de alergia para todas aquellas reacciones inmunolgicas que causan dao al individuo. En 1921 Prausnitz y Kustner demostraron que la enfermedad fiebre del heno y que ya se saba que es causada por el polen de diversas plantas, es una reaccin de tipo alrgico, con lo que se concluy que la respuesta inmune puede desembocar de manera natural en una respuesta anafilctica. En 1910, Ehrlich, el ya mencionado autor de la teora de la cadena lateral, hizo notar que aunque el organismo tenga la capacidad de responder con anticuerpos a una gran variedad de antgenos, deba de haber algo que impidiese que respondieran a sus propios componentes. Este concepto lo plasm en dos palabras: Horror Autotoxicus. A pesar de que Pasteur ya haba sentado las bases de la vacunacin, en 1910 an era muy limitado el uso de la vacunacin en humanos. Fuera de la peligrosa vacuna contra la rabia, cuyo uso se limitaba a individuos mordidos por animales obviamente rabiosos, la nica vacuna de uso general en humanos era la original de Jenner. Sin embargo, en 1921 se comenz a utilizar de manera general el bacilo de Clamette y Guerin (BCG) para inmunizar contra la tuberculosis. Este bacilo es una cepa atenuada del bacilo de la tuberculosis bovina que comenz a desarrollar desde 1906. En 1923 Ramn y Glenny descubrieron que si la toxina diftrica era tratada con un agente qumico (formol) perda su capacidad txica pero no su capacidad de inducir anticuerpos protectores. A esta toxina as destoxificada se le llam toxoide y este descubrimiento dio lugar al uso generalizado de la inmunizacin con toxoide diftrico para prevenir la difteria. Al poco tiempo se logr algo similar con la toxina tetnica. Dentro del desarrollo de la inmunologa se lleg a adquirir un cuerpo de conocimientos que es importante recapitular antes de seguir adelante. Hasta 1930 ya se haban descubierto varios de los fenmenos fundamentales de la inmunologa: a) que la respuesta inmune es inducible, o sea que se necesita de un primer contacto con el agente que la va a inducir (los antgenos en general, o con un microorganismo, el cual es una mezcla de los antgenos); b) que la respuesta inmune es especfica, esto es, la respuesta es contra el antgeno o antgenos que la indujeron, aunque tambin existe la reaccin cruzada; c) la respuesta inmune es un fenmeno activo, o sea que el organismo es inmune fabrica algo que es demostrable por su actividad en el suero y a esto se le dio el nombre de anticuerpos. La idea de que la respuesta inmune es activa ha quedado plasmada en el concepto ms moderno de que es transferible, o sea que al transferir los anticuerpos a un individuo sin inmunidad, ste se convierte en inmune (fundamento de la seroterapia). Las aplicaciones prcticas de la inmunologa en la medicina humana eran hasta esa fecha: a) la vacunacin contra la viruela, la rabia, la tuberculosis, la difteria, y el ttanos; b) la seroterapia de la difteria y el ttanos, y c) el diagnostico de la fiebre tifoidea por la deteccin de anticuerpos contra la bacteria que la causa. Los fenmenos y conceptos bsicos de la inmunologa eran hasta 1930: a) la capacidad de los anticuerpos de aglutinar y precipitar a sus antgenos y de neutralizar a las toxinas; b) la presencia en el organismo de clulas que detectan, fagocitan y destruyen microorganismos; c) el concepto de atenuacin de microorganismo patgenos
7

y destoxificacin qumica, lo que se utiliza en la vacunacin; d) el descubrimiento de un sistema que est presente en el suero de los individuos normales y que junto con los anticuerpos es capaz de destruir bacterias (complemento); e) la capacidad de responder a antgenos de la misma especie (los grupos sanguneos); f) la opsonizacin; g) la anafilaxis, y h) la gran capacidad de respuesta del sistema inmune a muchos antgenos diferentes pero no a los propios (Horror autotoxicus). En la tabla 1 se hace un resumen de los descubrimientos que hasta el ao de 1923 formaban parte de la inmunologa, as como las implicaciones y trascendencia que tuvieron. Es fcil observar en la recapitulacin hecha que aunque se haban abierto las puertas de una disciplina cientfica nueva, la cual ya tena incluso frutos utilizables por la humanidad, no se conocan ni la estructura ni las caractersticas de sus componentes, ni tampoco cules son las propiedades que hacen que una sustancia sea un antgeno. As mismo se ignoraban totalmente cules son los mecanismos y los acontecimientos que llevan al organismo a dar una respuesta inmune. En 1935, Heilderberger, en los Estados Unidos, estudi los antgenos solubles de las bacterias causantes de las neumonas (neumococos), los cuales se obtienen fcilmente en el medio de cultivo lquido donde se hacen crecer las bacterias, y demostr que estos antgenos son polisacridos, con lo cual se cambi la idea de que solamente las protenas son antignicas. Por otra parte, Heilderberger utiliz la propiedad de que los anticuerpos precipitan al antgeno (en este caso un polisacrido) y al observar que en el precipitado se encuentran protenas, demostr sin lugar a dudas que los anticuerpos son protenas. Kabat (1938), utiliz estas observaciones y obtuvo a partir de sueros de animales inmunizados un precipitado formado por anticuerpos y polisacridos de neumococo; Kabat logr disociar este precipitado con una alta concentracin de sales y observ, al utilizar una tcnica desarrollada por Tiselius en Suecia, la cual separa a las protenas del suero por su carga elctrica (electroforesis), que los anticuerpos se encontraban en una fraccin del suero llamada gamma globulinas. Desde entonces gamma globulina se ha usado casi como un sinnimo de anticuerpos. En 1942, Felton, al trabajar con polisacridos de neumococos, observ que haba una dosis ptima para inducir una respuesta inmune en animales. Si se utilizaba una dosis mucho ms alta, los animales no respondan, y si se les inyectaba despus la dosis adecuada, tampoco respondan, aunque s lo hacan contra otros antgenos diferentes. A este fenmeno los llam Felton parlisis inmunolgica. Alrededor de 1980, Koch, al trabajar con productos del bacilo causante de la tuberculosis (tuberculina), observ que si se inoculaba la tuberculina en la piel de pacientes tuberculosos, stos desarrollaban una reaccin de tipo alrgico con caractersticas muy particulares: la reaccin aparece varias horas despus de la inoculacin y presenta una intensidad mxima a las 24 o 48 horas y no se puede transferir con suero (no est mediada por anticuerpo). En 1942, Landsteiner y Chase demostraron que este tipo de hipersensibilidad tarda se puede transferir con clulas del sistema linfoide (de bazo o ganglios linfticos, vase la seccin 3.7). Lo anterior
8

demostr que no todos los fenmenos de inmunidad especfica se explican por la aparicin de anticuerpos en el suero. Entre 1994 y 1946, P.B. Medawar y su grupo estudiaban en Inglaterra el fenmeno de rechazo de trasplantes y demostraron que ste se produce por una respuesta inmunolgica contra antgenos de la misma especie (como es el caso de los grupos sanguneos descubiertos por Landsteiner). Adems, demostraron que la capacidad de rechazar rpidamente un trasplante, al igual de lo que sucede para la hipersensibilidad tarda, es transferida solamente por clulas linfoides y no por el suero. Estas observaciones hicieron de la inmunologa una ciencia fundamental para estudiar los problemas de los trasplantes de rganos. Por esta poca los inmunlogos se preguntaban sobre el lugar del organismo donde se fabrican los anticuerpos. Ya en 1898, Pfeiffer y Marx haban encontrado que si medan anticuerpos en diferentes rganos despus de una inmunizacin, los encontraban en altas cantidades en la mdula sea, los ganglios linfticos y el pulmn.

Figura 1. Teora clonal selectiva de Burnet. La capacidad de reconocer antgenos extraos est dada por la presencia de una gran cantidad de conjuntos de linfocitos (clonas, aproximadamente un milln) con un solo tipo de receptor para el antgeno. Cuando un antgeno (Ag) entra al organismo, reacciona con aquellas clonas cuyo receptor sea complementario a ciertas partes del antgeno (determinantes antignicos). Estas clonas proliferan y finalmente sintetizan y liberan una gran cantidad de molculas del receptor, las cuales se encuentran en el suero (anticuerpos) y son capaces de reaccionar especficamente con el antgeno que las indujo.
9

En 1948, Fagraeus encontr que histolgicamente los niveles de anticuerpos se relacionaban muy claramente con la aparicin en el bazo de clulas plasmticas (vase la seccin D.1) y en 1955 Coons demostr claramente que estas clulas son las que los producen. Finalmente, en 1957, M.F. Burnet en Inglaterra, propone una de las teoras que constituye la base fundamental de la inmunologa actual. La teora fue llamada: Teora de la seleccin clonal de la inmunidad adquirida, la cual propone que la gran diversidad de la respuesta inmune se debe a la presencia de una gran cantidad de linfocitos; cada uno de stos expresa un solo tipo de anticuerpo, el cual se encuentra en la superficie del linfocito como receptor para el antgeno (Fig.1). Cuando entra un antgeno al organismo, ste reacciona con aquellos linfocitos cuyo receptor sea complementario al antgeno; esta reaccin provoca que las clulas proliferen y que todas las clulas hijas conserven la propiedad de formar ese anticuerpo, el cual se sintetiza en grandes cantidades y se libera al medio ambiente. El conjunto de clulas descendientes de una sola clula activada se denomina clona. Para poder entender la gran capacidad de reconocimiento de tan variados antgenos externos se ha calculado que en un mamfero hay entre uno y diez millones de clonas diferentes; Burnet explica el hecho de que los individuos no respondan a sus propios antgenos al postular que durante el desarrollo fetal las clonas que reconocen a algn antgeno son eliminadas y como en esta etapa los nicos antgenos presentes son los propios, se genera as una tolerancia a los antgenos del individuo. Hasta este punto hemos seguido el desarrollo histrico de la inmunologa. Sin embargo el avance de los conocimientos sobre los mecanismos que suceden durante a respuesta inmune ha sido tan explosivo a partir de la publicacin de la teora clonal de Burnet, que conviene abandonar la revisin histrica para concentrarnos en los diferentes aspectos del sistema inmune. 3. LA INMUNOLOGA COMO UNA CIENCIA ESTABLECIDA

3.1 Propiedades bsicas del sistema inmune

Como ya se explic, hay algunas caractersticas fundamentales de la respuesta inmune. Estas caractersticas son: i) La respuesta inmune es inducible. ii) La respuesta inmune es especfica. iii) la respuesta inmune tiene memoria. Permite que un individuo pueda responder ms rpidamente y con mayor intensidad durante un segundo encuentro con el mismo antgeno. iv) La respuesta inmune es transferible. Antes de que un individuo se ponga en contacto con un antgeno no es posible detectar cantidades apreciables de los anticuerpos correspondientes en el suero. Al entrar el antgeno, ya sea deliberadamente (inmunizacin experimental) o de manera natural (inmunizacin natural), pasa un cierto tiempo (aproximadamente una semana)
10

sin que aparezca anticuerpos en el suero del individuo (fase lag, Fig. 2). Despus de este tiempo comienzan a aparecer los anticuerpos, los cuales se incrementan hasta llegar a un mximo (aproximadamente a las dos semanas) y posteriormente descienden hasta quedarse en niveles bajos o prcticamente desaparecer (esto es variable y depende principalmente de la dosis y tipo de antgeno).

Figura 2. Cintica de la respuesta de anticuerpos. Al entrar un antgeno al organismo por primera vez, pasa aproximadamente una semana para que se comiencen a detectar anticuerpos en l suero; el nivel de stos aumenta hasta alcanzar un mximo aproximadamente a las dos semanas. Despus comienza a bajar el nivel de anticuerpos hasta casi desaparecer (respuesta primaria). Si hay un segundo encuentro con el mismo antgeno, los niveles de anticuerpos se comienzan a incrementar en un par de das y alcanzan un nivel mximo en aproximadamente una semana. Este nivel mximo es mucho ms alto que el alcanzado en el primer encuentro con el antgeno y el nivel de anticuerpos desciende ms lentamente (respuesta secundaria). Esta respuesta corresponde a o que conocemos como una respuesta primaria; si dejamos pasar unas semanas y damos un segundo estmulo antignico entonces observaremos que a fase lag se acorta y que a los dos o tres das los anticuerpos comienzan a incrementarse. Por otra parte, el mximo de anticuerpos alcana un nivel mucho ms alto que en la respuesta primaria (de 100 a 1000 veces ms). Finalmente, el descenso en la cantidad de anticuerpos es ms lento que en la respuesta primaria (vase la Fig. 2). A esta segunda respuesta, con caractersticas diferentes de la respuesta primaria, se le da el nombre de respuesta secundaria o de memoria. Un tercer encuentro con el antgeno da como resultado una cintica de aparicin de anticuerpos muy similar a la que acabamos de describir, por lo que la denominacin de respuesta secundaria se utiliza para aquellas respuestas a un estmulo antignico posterior al primero, sea ste el segundo, el tercero o uno posterior.

11

3.2 Organizacin del sistema inmune y de las clulas que lo integran

El sistema inmune est compuesto bsicamente por dos tipos de clulas: uno corresponde a las clulas fagocticas mononucleares conocidas genricamente como macrfagos (aunque vara un poco su nombre segn el sitio anatmico donde se localicen). El macrfago es una clula que mide entre 15 y 20 micrmetros, con un ncleo de forma arrionada, y cuya caracterstica principal es la de fagocitar partculas extraas y digerirlas. Hay otras clulas fagocticas en el organismo (neutrfilos polimorfonucleares), pero stos participan indirectamente en la respuesta inmune (vase, por ejemplo, la seccin C.8). El otro tipo de clula del sistema inmune es el linfocito, que tiene un tamao entre seis y ocho micrmetros con un ncleo muy grande que ocupa casi toda la clula. En el organismo se encuentran algunos linfocitos ms grandes que segn su tamao se les llama linfocitos medianos o grandes (pueden medir hasta 15 micrmetros). En los linfocitos reside la capacidad de respuesta inmunolgica especfica, y de acuerdo con la teora clonal, cada linfocito expresa un solo tipo de receptor capaz de reconocer un antgeno. Todos los linfocitos provienen originalmente de la mdula sea donde son formados para salir a la circulacin. Estos linfocitos son an inmaduros y van a poblar rganos linfoides especiales donde maduran y adquieren la capacidad de reconocer y responder a los antgenos y se convierten en clulas inmunocompetentes.

Figura 3. Clulas que participan en la respuesta inmune. Los dos tipos de clulas centrales de la respuesta inmune son los macrfagps (c) y los linfocitos (a). Los linfocitos se dividen en dos poblaciones: los linfocitos T y los linfocitos B, los cuales no son distinguibles entre si morfolgicamente. Durante la respuesta inmune, los linfocitos T dan lugar a los linfocitos (d) y los linfocitos B a las clulas plasmticas (b). Todas las figuras son fotografas de preparaciones vistas al microscopio electrnico con permiso del Dr. I.M.Roitt).

12

Figura 4. Organizacin anatmica del sistema inmune. El sistema linftico est formado por una red de vasos y conductos que cubre prcticamente a todo el organismo. Estos vasos desembocan en los ganglios linfticos, los cuales se acumulan en varias regiones del organismo. El tejido que da origen a todas las clulas linfoides es la mdula sea. Los linfocitos inmaduros que maduran en el timo se convierten en linfocitos T; no se conoce con certeza el sitio de maduracin de los linfocitos B. Los linfocitos T y B maduros se localizan en los rganos linfoides secundarios (ganglios linfticos y bazo), donde se encuentran tambin los macrfagos y se lleva a cabo la respuesta inmune.
13

Los rganos donde maduran los linfocitos se conocen como rganos linfoides primarios. El timo es uno de ellos y los linfocitos que maduran en l y salen al organismo como clulas inmunocompetentes se les conoce como linfocitos T. En las aves hay otro rgano de maduracin llamado bolsa de Fabricio; a pero no se sabe donde maduran. Los linfocitos B tienen como receptor para el antgeno molculas de anticuerpo en su superficie y cuando reaccionan con el antgeno se dividen y se transforman en clulas plasmticas, que son las encargadas de formar los anticuerpos que se encuentran en el suero. Los linfocitos T tienen como receptor para el antgeno a otras molculas que son anticuerpos tienen propiedades parecidas. Los linfocitos T, al ser estimulados por el antgeno, se multiplican y se transforman en linfoblastos. En la figura 3 se muestra una fotografa de cada una de las clulas que se han mencionado. Las clulas inmunocompetentes se encuentran en ciertos rganos linfoides donde se lleva a cabo la respuesta inmune. Estos rganos son llamados rganos linfoides secundarios y son principalmente ganglios linfticos, los cuales se encuentran distribuidos por todo el cuerpo, y el bazo, el cual es el nico rgano linfoide interpuestos en la circulacin sangunea. Los ganglios linfticos forman parte del sistema linftico, el cual es una red de conductos que cubre todo el organismo y se conecta con el sistema circulatorio sanguneo en la aorta (Fig. 4). Otros rganos linfoides secundarios son las amgdalas y el tejido linfoide asociado al intestino.

3.3 Antgenos e inmungenos

El trmino antgeno se introdujo tempranamente a la inmunologa para nombrar a aquella sustancia que es capaz de inducir una respuesta inmune y de reaccionar con los anticuerpos que induce. Sin embargo, hay ciertas sustancias que pueden reaccionar especficamente con anticuerpos ya formados, pero que no inducen la formacin de los mismos. Por esta razn se acu la palabra inmungeno para aquella sustancia que es capaz de inducir una respuesta inmune y el trmino antgeno se usa tanto para sustancias que son inmunognicas como para sustancias capaces de reaccionar con anticuerpos preformados pero que no inducen una respuesta inmune. Aunque no siempre es importante hacer la distincin, a veces evita confusiones. Landsteiner hizo muchos experimentos para estudiar el grado de especificidad de los anticuerpos. Para eso utiliz compuestos qumicos muy pequeos que no son inmungenos y los uni a protenas. Estos conjuntos los inocul a animales y entonces s obtuvo anticuerpos tanto contra la protena como contra el grupo qumico pegado a ella. A estos compuestos qumicos pequeos se les llama haptenos. Cules son las cualidades que debe tener una molcula para que funcione como inmungeno? Son varias y algunas ya han sido mencionadas. Una de las ms importantes es que tenga agrupamientos qumicos que no se encuentren en los constituyentes del individuo que va a responder a ese inmungeno (o sea que sea extraa al organismo). La segunda cualidad es que tenga un alto peso molecular; se considera que para que una
14

protena sea inmunognica, debe pasar entre 1000 y 10000 daltones, y que entre mayor sea el peso molecular, mayor es la inmunogenisidad. Como ya se mencion, hay haptenos que pesan tan poco como 100 daltones, y que unidos a una protena pueden inducir la formacin de anticuerpos. La tercera propiedad que deben tener los inmungenos es un cierto grado de complejidad qumica; la inmunogenicidad aumenta con la complejidad. Otros factores importantes son que la sustancia sea degradable por el organismo, la va de entrada o de inmunizacin y la constitucin gentica del organismo (hay genes que controlan el grado de respuesta para algunos antgenos). En funcin de lo explicado, las protenas son los inmungenos por excelencia; les siguen los polisacridos, siempre y cuando sean degradables y de cierta complejidad; al final de la escala estn los lpidos y los cidos nuclicos, los cuales son poco inmunognicos o no lo son. Muchos de los componentes bsicos de las sustancias mencionadas pueden funcionar como haptenos (aminocidos, azcares, bases pricas o pirimdicas, etctera).

3.4 Especificidad inmunolgica

Una de las caractersticas ms notorias de la respuesta inmune es la especificidad. Las molculas inmunognicas son en general grandes y complejas. Sin embargo, slo ciertas reas restringidas de las molculas son las que reaccionan con los anticuerpos. A estas regiones se les da el nombre de determinantes antignicos. El nmero de determinantes antignicos que presente un inmungeno depende tanto de su peso molecular como de su complejidad qumica. Para una molcula de protena con un peso de alrededor de 60000 daltones (como la albmina humana) se pueden detectar de cinco a seis determinantes antignicos diferentes. Landsteiner realiz experimentos para ver hasta qu punto los anticuerpos dirigidos contra un hapteno dado pueden distinguirlo de otro hapteno muy parecido, y en encontr que cambios tan pequeos como la posicin de un sustituyente en un anillo bencnico, la posicin de un radical OH en un azcar, o su tipo de enlace, son suficientes para alterar la reaccin con los anticuerpos (Fig. 5). Por otra parte, se sabe que el sitio del anticuerpo que se une al determinante antignico (sitio activo) reacciona con estructuras mayores que las mostradas en la figura 5 y as se ha determinado que en el sitio activo caben aproximadamente cuatro aminocidos o seis azcares.

15

Figura 5. Tres ejemplos de la fineza de la especificidad inmunolgica. Algunos cambios mnimos en la estructura de haptenos sencillos pueden alterar su reaccin con anticuerpos. Las modificaciones indicadas por las flechas son suficientes para cambiar apreciablemente o incluso hacer desaparecer la reaccin con los anticuerpos que hayan obtenido contra una de las formas. Los ejemplos son: a) cambio de posicin de un suplente en un anillo bencnico; b) cambio de la orientacin de un radical hidroxilo (OH) en un azcar; c) cambio del tipo de enlace o de un azcar con la protena. Los estudios conformacionales de molculas completas de antgenos han indicado que los determinantes antignicos corresponden a las partes ms expuestas de la molcula y que tienen cierta flexibilidad. Esto es razonable pues han de ser accesibles al sitio activo del anticuerpo. Por otro lado, si el antgeno pierde su conformacin nativa (por ejemplo, al calentar a ebullicin una protena), la forma desnaturalizada ya no es reconocida por los anticuerpos, lo cual indica que el anticuerpo reconoce al determinante antgeno por la forma que toma en el espacio y no por la secuencia de sus constituyentes (la secuencia de aminocidos en la protena desnaturalizada y en la nativa es la misma). Todo lo que se ha mencionado hasta el momento es vlido para la reaccin de los anticuerpos con su antgeno, pero qu sucede con los linfocitos T? Como se mencion, el linfocito T no utiliza anticuerpos como receptor para el antgeno, sino una molcula diferente. Los linfocitos T son los responsables de una respuesta inmune diferente a la respuesta inmune humoral (vase la seccin 3.7); esta respuesta es muy especfica, aunque menos que la de los anticuerpos. Por ejemplo, los linfocitos T frecuentemente reconocen a protenas tanto en su forma nativa como desnaturalizada. Hay muy pocos estudios sobre cules son los determinantes antignicos que reconocen los linfocitos T, pero en general se sabe que para una molcula dada son diferentes a los que reconocen los anticuerpos.

3.5 Anticuerpos

Los anticuerpos (o inmunoglobulinas) son glicoprotenas que aparecen como resultados de la inmunizacin y son capaces de reaccionar con el antgeno que las indujo. Hat varias clases de inmunoglobulinas, pero todas tienen una unidad bsica
16

formada por dos cadenas de peso molecular alto (alrededor de 60000 daltones) llamadas cadenas pesadas y dos cadenas de peso molecular ms bajo 8alrededor de 20000 daltones) llamadas cadenas ligeras. Estas cuatro cadenas estn unidas entre s por puentes de disulfuro como se muestra en la figura 6. El sitio activo (el que se une al antgeno) est formado tanto por una cadena ligera como por una pesada y como se ve en la figura 6, la unidad bsica tiene dos sitios activos (es bivalente). Se indica tambin la situacin del fragmento Fc, el cual tiene una gran importancia biolgica como se ver posteriormente. Esta unidad bsica es la que presenta, por ejemplo, la inmunoglobulina G (IgG). Otras clases de inmunoglobulinas son la IgE y la IgD, ambas formadas tambin por una unidad bsica. La IgA puede estar como una unidad bsica o formar un dmero y, por ltimo, la IgM est formada por cinco unidades bsicas (pentmero: Fig.6). Todas las clases de inmunoglobulina utilizan el mismo tipo de cadenas ligeras, de las cuales hay diferentes (Rappa y Lambda). Lo que diferencia entre s a las diferentes clases de inmunoglobulinas son las cadenas pesadas, las cuales son diferentes para cada clase de inmunoglobulina.

Figura 6. Estructura de las inmunoglobulinas. La unidad bsica de las inmunoglobulinas est compuesta por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) unidas por puentes disulfuro (s-s). Tanto las cadenas ms ligeras como las pesadas tienen una parte que casi no vara entre las diferentes inmunoglobulinas (partes constantes: C H y CL) y otra parte que vara mucho entre las diferentes inmunoglobulinas (partes variables V H y VL). El sitio que reacciona con el antgeno es el sitio activo (S.A.) y est formado por la parte variable de una cadena ligera y la parte variable de una cadena pesada; por cada unidad hay dos sitios activos. En el humano hay cinco clases de inmunoglobulinas que se diferencian por sus cadenas pesadas. La mayora mantiene la estructura bsica (monmero) pero la IgA puede formarse un dmero y la IgM en suero siempre est como un pentmero. Las formas polimricas se mantienen unidas por una cadena llamada J.
17

Ya se mencion que el sitio activo de las inmunoglobulinas est formado por la unin de cadena pesada y de cadena ligera y que tienen un tamao tal que pueden acomodar cuatro aminocidos o seis azcares. Como es de esperarse, la especificidad inmunolgica se encuentra en este sitio y tanto las cadenas ligeras como las pesadas tienen una parte igual entre todas ellas (pastes constantes) y otra que difiere en la secuencia de aminocidos entre ellas (partes variables; Fig. 6). Al estudiar con ms detalle las partes variables, se observ que hay ciertas regiones que varan mucho ms entre las diferentes inmunoglobulinas (regiones hipervariables). En las inmunoglobulinas humanas hay tres regiones hipervariables en las cadenas ligeras y cuatro en las cadenas pesadas. Al tomar las inmunoglobulinas su forma en el espacio, las regiones hipervariables se juntan para dar lugar al sitio activo y varios de los aminocidos que forman parte de estas regiones son los que interaccionan directamente con el determinante antignico. En consecuencia, la gran capacidad de reconocimiento de diferentes antgenos por el sistema inmune se explica por la gran variedad de regiones hipervariables presentes en las inmunoglobulinas. Se ha estudiado que tipo de interacciones moleculares se establecen entre el determinante antignico y el sitio activo, que permite el mantenimiento de la unin antgeno- anticuerpo. Es bien sabido que estas interacciones no son de tipo covalente, ya que en condiciones fisiolgicas la unin antgenos-anticuerpo se separa y une nuevamente de forma constante (es reversible).

3.6 Antgenos de histocompatibilidad

Como se mencion en la seccin B.3, el fenmeno de rechazo de trasplantes se debe a una respuesta inmunolgica que es transferible con clulas pero no con suero. La siguiente pregunta fue: qu antgenos son reconocidos durante un rechazo a los trasplantes? Actualmente sabemos que en las clulas de todos los mamferos hay antgenos que son los que despiertan una respuesta de rechazo a los trasplantes. Estos antgenos se llaman de histocompatibilidad. Sin embargo, desde el punto de vista biolgico parece absurdo tener un sistema tan generalizado en los mamferos y cuya nica funcin conocida era provocar una reaccin que no tiene importancia biolgica, como la de rechazo de trasplantes. Ahora se sabe que los antgenos de histocompatibilidad desempean un papel muy importante en las interacciones entre las clulas linfoides durante una respuesta inmune (Vase la seccin 4.1). A pesar de esto, no est claro porqu en una situacin de trasplante, los antgenos de histocompatibilidad generan una respuesta inmune sumamente energtica y rpida. Los antgenos de histocompatibilidad se encuentran codificados en una agrupamiento de genes que forman lo que se llama complejo principal de histocompatibilidad (hay otros antgenos que pueden ser blanco de una reaccin de rechazo de trasplantes, pero despiertan respuestas inmunes dbiles; a stos se les llama antgenos menores de histocompatibilidad). En el ratn los genes se encuentran
18

situados en el cromosoma 17 y en el humano en el cromosoma 6. Hay dos clases de antgenos de histocompatibilidad, los cuales tienen una estructura y una organizacin muy semejante en todos los mamferos en que se ha estudiado. Las dos clases son: Antgenos clase I. Estn formados por una protena membranal de aproximadamente 45000 daltones, siempre unida a otra protena de 12000 daltones que se denomina -2 microglobulina. Tanto en el ratn como en el humano hay tres tipos de cadenas que son diferenciables inmunolgicamente; se denominan K, D y L en el ratn y A, B y C en el humano. Estos antgenos se encuentran en prcticamente todas las clulas del organismo. Antgenos clase II. Estos antgenos estn formados por dos cadenas proticas, una llamada , con un peso molecular de 34000 daltones, y otra llamada , con un peso molecular de 29000. Se localizan en la membrana de las clulas y se han descrito dos tipo de cadenas y dos tipos de cadenas diferenciables inmunolgicamente. Estos antgenos, a diferencia de los clase I, no se encuentran ms que en ciertas clulas del organismo, principalemtne en macrfagos, linfocitos B y linfocitos T activados.

3.7 Respuesta inmune celular

Metchnikoff propuso la idea de la inmunidad celular sobre la base de que las clulas fagocticas fagocitan y destruyen a los microorganismos que penetran al organismo. Sin embargo, este proceso es inespecfico, ya que los fagocitos atacan a las partculas que detectan como extraas, sin que haya un reconocimiento especfico que explique el fenmeno de inmunidad adquirida contra algn microorganismo particular. Ciertamente la fagocitosis se pueden aumentar especficamente si hay anticuerpos contra la bacteria (opsonizacin: vase las secciones 2.2 y 4.2), pero en este caso la especificidad est dada por el anticuerpo, al que durante muchos aos se consider como el nico mecanismo efector especfico de la inmunidad. Existen varios fenmenos inmunes que son especficos per que no se podan explicar por la presencia de anticuerpos, como son los casos de la reaccin de hipersensibilidad tarda y la de rechazo de trasplantes. En ambos hay especificidad, pero no se encontraba correlacin con los niveles de anticuerpos sricos y eran transferibles slo por clulas linfoides y no por el suero. Estas observaciones dieron pie al descubrimiento de un tipo de inmunidad que no est mediada por anticuerpos sino por los linfocitos que han madurado en el timo (linfocitos T) y que conocemos ahora como inmunidad celular (que no hay que confundir con la antigua idea de Metchnikoff, la cual se fundamentaba en las clulas fagocticas nicamente). El linfocito T tiene un receptor en su superficie que es capaz de reconocer a un antgeno. Este receptor est formado por dos cadenas polipeptdicas (denominadas y ) que no son inmunoglobulinas pero que tienen una organizacin similar, ya que cada cadena tiene una parte constante y una parte variable y dentro de la parte variable hay partes hipervariables (aunque slo se han estudiado en la cadena donde se han descrito seis o siete) las cuales, por analoga con las inmunoglobulinas, es muy probable que formen el sitio activo para reconocer al antgeno y, probablemente, a un antgeno
19

de histocompatibilidad (vase la seccin 4.1). A diferencia de las inmunoglobulinas, cada molcula del receptor del linfocito T es monovalente. Cuando el receptor de un linfocito T reconoce a un antgeno, la clula es activada y prolifera de la misma forma que lo hace el linfocito B, pero en lugar de liberar sus receptores para que stos lleven a cabo los fenmenos efectores de la inmunidad, el receptor queda sobre el linfocito T y ste es el que da lugar a los fenmenos de inmunidad celular (por esta razn este tipo de inmunidad es transferible slo por clulas linfoides y no por suero). Hay dos mecanismos efectores bsicos de la inmunidad celular; uno es que el linfocito capaz de reconocer al antgeno, en un segundo encuentro con ste, libera una serie de productos conocidos como linfocinas, las cuales afectan el comportamiento de otras clulas linfoides cercanas y dan lugar a un fenmeno local. Las linfocinas principales y sus efectos son: a) Factor quimiotctico para leucocitos mononucleares. Este factor provoca la atraccin de clulas al sitio donde se est liberando (quimiotaxis). Las clulas que responden a este factor son especficamente clulas mononucleares (macrfagos y linfocitos). b) Factor inhibidor de la migracin de macrfagos. Este factor inhibe el movimiento normal que tienen los macrfagos y, por tanto, los retiene en el sitio de reaccin. El factor provoca, adems, un aumento en la capacidad fagoctica y digestiva de los macrfagos, lo cual es uno de los mecanismos efectores ms importantes de la inmunidad celular. c) Linfotoxina. Esta linfocina provoca la muerte celular de manera inespecfica y no est claro cul es su papel en la inmunidad celular. d) Interfern. Esta molcula es liberada por los linfocitos T siempre que son activados. Su estructura molecular es diferente a la de otros interferones y para diferenciarlos se le llama interfern gamma o inmune. Tampoco es muy claro cul es su papel en la respuesta inmune celular. Por otra parte, algunos linfocitos T, despus de ser estimulados por el antgeno, se convierten en linfocitos citotxicos. Si el antgeno es viral, estos linfocitos pueden reconocer a clulas del organismo que estn infectadas con el virus y las matan en la etapa en la que el virus todava no se ha acabado de formar dentro de la clula, con lo cual cortan el ciclo de replicacin viral. Estas clulas citotxicas son un mecanismo de proteccin muy importante en varias enfermedades virales. Los linfocitos T dan lugar, por otra parte, a clulas que regulan la respuesta inmunolgica. Hay dos tipos de clulas reguladoras: unas que aumentan la respuesta (linfocitos cooperadores) y otras que suprimen la respuesta (linfocitos supresores). Los linfocitos cooperadores se requieren para que haya una buena respuesta de anticuerpos. Por otra parte, se requieren tambin para que haya una buena produccin de linfocitos T citotxicos y de linfocitos productores de linfocinas (aunque algunos inmunlogos piensas que los linfocitos que producen las linfocinas son precisamente cooperadores).
20

Los linfocitos supresores disminuyen o suprimen la actividad de los linfocitos T cooperadores, con lo cual tienen la capacidad de suprimir tanto la respuesta humoral como la celular (para entender mejor estas interacciones vase la seccin 4.1).

3.8 Complemento

El complemento est formado por una serie de protenas presentes en el suero de todos los individuos normales. Este sistema se descubri por su capacidad de disolver (lisar) bacterias en conjuncin con anticuerpos; sin embargo, al estudiar este sistema ms a fondo se encontr que tiene adems otras propiedades biolgicas muy importantes. La reaccin de fijacin de complemento comienza cuando un anticuerpo se ha unido a su antgeno. No todas las clases de anticuerpos pueden fijar complemento sino que slo lo hacen lo de las clases IgM o IgG (vase seccin 3.5). El primer componente del complemento se une al fragmento Fc del anticuerpo y esta unin provoca que el primer componente active al segundo y ste al tercero, con lo cual se lleva a cabo una reaccin en cadena que acaba con la activacin del noveno y ltimo componente del sistema. Por otra parte, debido a que un componente activado puede activar a muchas molculas del siguiente componente, se forma una verdadera cascada conde la activacin de una sola molcula del primer componente provoca la generacin de muchas molculas de lis ltimos componentes. La activacin de algunos de los componentes consiste en el rompimiento enzimtico de la molcula inactiva que da lugar, por una parte, al componente activado y, por otra, a un pequeo fragmento que tiene la capacidad de inducir indirectamente un aumento de la salida de lquido de los vasos capilares sanguneos cercanos y es capaz de atraer fagocitos polimorfonucleares al sitio de la reaccin, con lo cual hay una inflamacin. Hay tres componentes del complemento que pueden generar este tipo de fragmentos y debido a que el fenmeno de inflamacin puede causar dao al tejido, a estos pequeos fragmentos se les conoce como anafilotoxinas. Por otro lado, los componentes que se activan, adems de adquirir la capacidad de activar al siguiente componente, van a unirse unos con otros y a formar complejos macromoleculares que se fijan en la membrana de la clula sobre la que se lleva a cabo la reaccin de fijacin de complemento o sobre otras molculas cercanas. Cuando hay fijacin de complemento sobre un microorganismo (por ejemplo, una bacteria), se depositan sobre su superficie molculas del tercer componente del complemento. Estos microorganismos as cubiertos son fagocitados fcilmente, tanto por fagocitos mononucleares como polimorfonucleares. Esto es debido a que en la membrana de estos fagocitos existe un receptor que reconoce especficamente al tercer componente del complemento en su forma activada. Finalmente, los ltimos cinco componentes del complemento al ser activados se unen unos con otros y forman una estructura macromolecular en forma de rosca. Esta estructura se inserta en las membranas celulares (tanto del microorganismo como de

21

clulas propias) lo cual provoca la salida del lquido intracelular por el agujero de la rosca y llevan a la muerte y lisis de la clula. En conclusin, la reaccin de fijacin de complemento provoca una serie de fenmenos biolgicos (inflamacin, aumento de fagocitosis y lisis celular) que en conjunto darn lugar a una pronta eliminacin de los microorganismos invasores. Sin embargo, dadas sus caractersticas, la reaccin de fijacin de complemento tambin puede causar dao al tejido normal del individuo.
4. EL SISTEMA INMUNE EN FUNCIONAMIENTO

En esta ltima seccin describir cmo funciona en conjunto el sistema inmune en varias situaciones biolgicamente importantes y se discutir cul es el probable papel biolgico de este sistema. Se recomienda al lector que si en las secciones que siguen tiene alguna duda, regrese a las secciones 2 y 3, para que pueda comprender mejor lo que a continuacin se describe.

4.1 Generacin de una respuesta inmune

Ya se explic en la seccin 2.3 que la capacidad de reconocer un antgeno extrao al organismo se encuentra ya preformada en el sistema inmune. Esta capacidad se expresa como un conjunto muy grande (entre uno y diez millones) de clonas de linfocitos, tanto T como B, que tienen en su membrana receptores para el antgeno. Estas clonas permanecen en estado latente hasta el momento en que se encuentran con el antgeno, encuentro que provoca que las clonas comiencen a proliferar y den lugar a los efectores especficos de la inmunidad humoral (anticuerpos) o celular (linfocitos inmunes). Veamos con detalle qu es lo que sucede desde que entra un antgeno al organismo. Como se explic en la seccin 3.2, al sistema linfoide se encuentra distribuido prcticamente en todo el organismo. Las vas posibles de entrada de un antgeno (ya sea de una manera natural o experimental) son: las mucosas de las vas respiratorias, genitourinarias y digestivas, por va sangunea, y a travs del tejido subcutneo o cutneo. Con excepcin de la va sangunea, el antgeno llega al sistema linftico y de ah a un rgano linfoide secundario (ganglios linfticos o tejido linfoide asociado al intestino). En estos sitios los macrfagos fagocitan y digieren al antgeno. Algunos macrfagos retienen en su membrana parte del material antignico sin digerir, donde es reconocido por aquellas clonas de linfocitos T que tengan receptores complementarios al antgeno. El reconocimiento del antgeno por el linfocito T sobre la membrana del macrfago provoca la activacin del linfocito y su posterior proliferacin. Se ha demostrado claramente que el linfocito E, adems de reconocer el antgeno sobre el macrfago, debe reconocer al mismo tiempo molculas de antgenos de histocompatibilidad clase II (vase la seccin 3.6). Estas molculas deben ser iguales a las del linfocito T para que se lleve a cabo la activacin, el reconocimiento de uno solo
22

de los sistemas (antgeno o antgeno de histocompatibilidad) no es suficiente para que el linfocito T se active. Finalmente, hay una serie de molculas que liberan unos linfocitos y que tienen algn efecto sobre otros (por esta razn se les conoce como interleucinas), que son las que dan seales finales de iniciacin y mantenimiento de la proliferacin. La proliferacin de las clulas que fueron capaces de reconocer al antgeno contina durante algunos das, con lo cul su nmero aumenta hasta llegar a cien veces ms que las que haba antes de la llegada del antgeno. El grado de proliferacin depender principalmente del tipo de antgeno, dosis y va de entrada. En el caso de los linfocitos B, stos reconocen tambin al antgeno sobre el macrfago, pero no necesitan reconocer a los antgenos de histocompatibilidad. La iniciacin y mantenimiento de la proliferacin de estos linfocitos tambin depende de la presencia de interleucinas. Tanto para los linfocitos T como para los B la proliferacin es continua durante los primeros dos o tres das de la respuesta sin que aparezcan los efectos de la inmunidad. Dadas las caractersticas de esta etapa se le conoce como fase de expansin clonal y corresponde a la fase lag descrita en la seccin 3.1.2 (Fig. 2). Despus de algunos das de expansin clonal, comienzan a aparecer las clulas efectoras. En el caso de los linfocitos B, stos se transforman en clulas plasmticas, las cuales sintetizan y liberan una gran cantidad de anticuerpos. Es muy importante mencionar que para que haya una buena produccin de anticuerpos se requiere de la cooperacin de los linfocitos T. No todos los linfocitos T pueden cooperar con los linfocitos B para dar una buena respuesta de anticuerpos, sino que hay linfocitos T especializados en esta funcin y que se conocen como linfocitos T cooperadores. En cuanto a la respuesta de los linfocitos T, stos generan las clulas efectoras de la inmunidad celular que son, por una parte, los linfocitos productores de linfocinas, los cuales son tambin responsables del fenmeno de cooperacin y, por otra parte, los linfocitos T citotxicos. En cierto momento de la respuesta (aparentemente en las etapas finales), se generan los linfocitos T supresores los cuales, junto con otros mecanismos, constituyen a la cada de la respuesta inmune. Al desaparecer los linfocitos efectores de la respuesta inmune, permanecen en el organismo un nmero alto de linfocitos (tanto T como B) que se conoce como linfocitos de memoria. Si hay un segundo contacto con el antgeno los acontecimientos que suceden son prcticamente iguales a los previamente mencionados, con la diferencia de que gracias a la expansin clonal y a la generacin de linfocitos de memoria la respuesta aparece ms rpido y es ms intensa.

4.2 Mecanismos de proteccin

La funcin principal del sistema inmune es el reconocimiento y destruccin de los microorganismos que penetren al individuo. La relacin biolgica que hay entre los microorganismos causantes de enfermedad (patgenos) y el hombre, es el resultado de muchos siglos de evolucin y seleccin, tanto por parte de los microorganismos como
23

por parte del sistema inmune. La consecuencia ha sido que as como se ha llegado al desarrollo de complejos mecanismos de invasin y patogenisidad por parte de los microorganismos, el sistema inmune ha desarrollado mecanismos similarmente complejos para contrarrestarlos. Veamos ahora los diferentes mecanismos que utiliza el sistema inmune para eliminar a los microorganismos. Anticuerpos. La sola reaccin de los anticuerpos con una toxina puede bloquear la actividad de sta y ser as un mecanismo de proteccin. Este efecto es muy importante en los casos en que la enfermedad sea causada fundamentalmente por las toxinas producidas por el microorganismo patgeno (difteria y ttanos, por ejemplo). Otra situacin similar es en el caso de varias enfermedades causadas por virus (por ejemplo, la poliomielitis), en donde los anticuerpos pueden reaccionar con los receptores con los cuales el virus se pega a la membrana de la clula que va a infectar y se evita as este paso que es fundamental para que el virus entre a la clula donde se va a replicar. A este fenmeno se le llama neutralizacin viral. Por ltimo, el anticuerpo de la clase IgG, al reaccionar con los microorganismos, se puede fijar a los receptores que tienen un su membrana los fagocitos para el fragmento Fc del anticuerpo, con lo que se fagocita muy fcilmente al microorganismo (opsonizacin). Anticuerpos y complementos. Al reaccionar el anticuerpo de la clase IgM o IgG con el microorganismo, se puede llevar a cabo la fijacin de complemento; esto da lugar a una reaccin inflamatoria local con la llegada de fagocitos polimorfonucleares, los cuales van a fagocitar muy activamente a las partculas extraas que se encuentren en el sitio de reaccin, por otra parte, hay aumento de la fagocitosis por medio del receptor para el tercer componente del complemento que tienen las clulas fagocticas y, por ltimo, puede haber lisis de los microorganismos al fijarse los ltimos componentes del complemento (vase la seccin 3.8). Anticuerpos y linfocitos no-T y no B. Hay una subpoblacin de linfocitos que no es identificable ni como linfocitos T ni como linfocitos B. estos linfocitos se denominan null o no-T, no-B. Si hay anticuerpos de la clase IgG que reconocen algn antgeno sobre la superficie de la clula (por ejemplo, una clula infectada con un virus o una clula cancerosa), los linfocitos null tienen receptor para el fragmento Fc de la IgG, los reconocen, se unen a la clula cubierta con el anticuerpo y entonces pueden matarla. Este mecanismo se conoce como citotoxicidad medida por clulas dependientes de anticuerpos y parece tener un papel protector muy importante en el control de algunos virus y de algunos tipos de clulas tumorales. Linfocitos T productores de linfocinas. Ya se mencion en la seccin 3.7 que las linfocinas liberadas por los linfocitos T inmunes provocan una inflamacin local con la llegada de macrfagos y linfocitos. El mecanismo protector ms importante en este caso es la linfocina que activa a los macrfagos (MIF) ya que se ha comprobado que los macrfagos as activados son capaces de matar microorganismos que en otras condiciones no slo resisten la actividad digestiva de los macrfagos sino que inclusive se reproducen dentro de ellos. En esta situacin de crecimiento intracelular, los
24

anticuerpos no juegan un papel protector alguno, ya que de hecho no pueden ni siquiera penetrar al macrfago donde crecen estos microorganismos. Algunos ejemplos de enfermedades donde el mecanismo de proteccin consiste en la produccin de linfocinas que activan al macrfago son: tuberculosis, lepra, brucelosis, leshmaniasis, hipoplasmosis y prcticamente todas en las que el microorganismo se replique dentro del macrfago. Linfocitos T citotxicos. Los linfocitos T citotxicos son de gran importancia para el control de muchas enfermedades virales, en especial en los casos en que el virus se disemina al pasar de la clula infectada a una clula contigua a travs de las membranas celulares, sin tener que salir al medio externo donde poda ser blanco de anticuerpos neutralizantes. Algunos ejemplos de enfermedades virales donde los linfocitos T citotxicos parecen ser el mecanismo fundamental de proteccin son: sarampin, influenza, infecciones herpticas, etc. Como se puede observar, a pesar de los siglos de evolucin que lleva el sistema inmune, muchos de los mecanismos de proteccin an toman como base de funcionamiento a la fagocitosis, la cual fue descubierta por Metchnikoff en un animal (estrella de mar) que se encuentra muy al comienzo del rbol filogentico (o sea del rbol que nos indica cules son los orgenes y antepasados de las especies). Durante una respuesta inmune, esta fagocitosis puede ser aumentada por anticuerpos, complemento o linfocinas, que son productos ya muy avanzados en la escala filogentica (ver seccin 4.3)

4.3 Filogenia y papel biolgico del sistema inmune

El sistema inmune, tal como ha sido descrito en este captulo, se encuentra presente en todos los mamferos prcticamente sin variacin alguna. Si analizamos cmo ha aparecido el sistema inmune en la escala filogentica, o sea de los organismos ms primitivos a los ms complejos, podemos observar que, aunque en los invertebrados se pueden observar algunos mecanismos de defensa contra microorganismos, estos mecanismos tienen una especificidad muy poco desarrollada y generalmente no varan despus del contacto con agentes extraos. Podemos concluir que los invertebrados no tienen un sistema inmune desarrollado. A nivel de vertebrados, se ha buscado la presencia de un sistema inmune organizado y se ha comenzado por los vertebrados ms primitivos. La lamprea, que es uno de los vertebrados menos evolucionados que se han estudiado en este aspecto, tiene un timo muy rudimentario, algunos linfocitos y puede ser sensibilizado a la tuberculina. Por otra parte, es capaz de rechazar trasplantes de piel de otras lampreas; sin embargo, casi no produce anticuerpo. Los peces, que son vertebrados ms avanzados que las lampreas, ya presentan un sistema bien desarrollado y producen anticuerpos, aunque en muchos casos tienen una sola clase de inmunoglobulina. De los peces en adelante (anfibios, aves y reptiles) se pueden detectar prcticamente todas las caractersticas de un sistema inmune bien desarrollado con rganos linfoides, respuesta de anticuerpos, desarrollo de memoria
25

inmunolgica al trasplante. En conclusin, el sistema inmune como un sistema de defensa contra microorganismos que es especfico, inducible y tiene memoria, es una adquisicin de los vertebrados. En todo este captulo se ha enfocado al sistema inmune como un sistema cuyo papel biolgico principal es el de detectar y eliminar microorganismos que penetren a los tejidos del organismo. Hay algunos individuos que por razones diversas nacen con un sistema inmune deficiente (por ejemplo, no producen anticuerpos, o no tienen linfocitos T, o sus fagocitos no funcionan adecuadamente) y la importancia del sistema inmune queda claramente demostrada por el hecho de que, a pesar de todos los antibiticos de que dispone el mdico moderno, estos individuos sucumben a los pocos meses o aos de vida vctimas de infecciones, causadas incluso por microorganismos que a un individuo normal nunca le provocan dao alguno. Durante algn tiempo, fue muy difcil dar una explicacin biolgica al sistema de antgenos de histocompatibilidad (vase seccin 3.6) y al fenmeno de rechazo de trasplantes. Actualmente sabemos que los antgenos de histocompatibilidad son necesarios tanto para la comunicacin linfocito-macrfago como para que los linfocitos T citotxicos detecten y maten a las clulas propias infectadas con virus. Sin embargo, hay todava algunas preguntas por resolver, por ejemplo: Por qu los antgenos de histocompatibilidad son tan potentes estimulantes del sistema inmune? Y Por qu, dentro de una especie dada, hay una variedad tan grande de antgenos de histocompatibilidad?

26