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Las cefalosporinas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdea), en el ao de 1948, Brotzu aisl al hongo Cephalosporium acremonium, de all se obtuvieron tres antibiticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este ltimo, se obtuvo el ncleo activo de la cefalosporina C; el cido 7-amino cefalospornico, del que por sustitucin de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Qumica El cido 7 amino cefalospornico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitucin de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetn), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posicin 7 del anillo cefalospornico. Favor ver Figura 1. Al parecer, las modificaciones en la posicin 7 (R1) se acompaan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posicin 3 (R2) se acompaan de cambios metablicos y farmacocinticos de las cefalosporinas. Estos compuestos son relativamente estables en medio cido y resistentes a la accin de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adicin de un grupo metoxi en la posicin 7. . Clasificacin Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibiticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura qumica, caractersticas clnico-farmacolgicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificacin en generaciones, que usa un estndar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1. Mecanismo de Accin Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la sntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al mdulo 4. Una particularidad determinada por la estructura qumica de las cefalosporinas de cuarta generacin es la de ser un zwitterion (molcula sin carga inica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces ms rpido que las cefalosporinas de tercera generacin ( carga inica negativa)
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Primera Generacin Oral Cefradina Cefadroxilo Cefalexina Cefradina Cefaloridina* Cefalotina Cefapirina Cefazolina
Segunda Generacin Cefuroxima-axetil Cefaclor Cefprozil Cefamandol* Cefmetazol* Cefonicid* Ceforadina* Cefotetn* Cefotiam* Cefoxitina* Cefuroxima
Tercera Generacin Cefetamet* Cefixima Cefpodoxima* Ceftibutn Cefmenoxima* Cefodizima* Cefoperazona* Cefotaxima Cefsulodina* Ceftazidima Ceftizoxima* Ceftriaxona Moxalactam*
Cuarta Generacin
Cefepima Cefpiroma*
Parenteral
* No se comercializan en el Ecuador
Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentacin oral o parenteral Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relacin a su espectro de accin en contra de los microorganismos Gram positivos, son ms efectivas las cefalosporinas de primera generacin, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su accin contra estos grmenes las de cuarta generacin. A la inversa, en relacin a su eficacia en contra los grmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin las ms eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relacin a los grmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepcin de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetn) que tienen una adecuada accin en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2.
Figura No 2. Espectro de accin antimicrobiano de las cefalosporinas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Accin de las betalactamasas. 2. Alteracin de las PBP.
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3. Disminucin de la permeabilidad. Mas es necesario aadir que las cefalosporinas mientras ms nueva es su generacin, la molcula es ms estable a la accin de las beta-lactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generacin son ms sensible a la hidrlisis por las enzimas mencionadas. Farmacocintica Todas las cefalosporinas son eliminadas por va renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan tambin por va biliar. Son metabolizadas mediante acetilacin la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de accin bacteriano no se halla presente en las clulas eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administracin parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administracin IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la sntesis de protrombina o los factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por va biliar pueden causar diar-
reas o la aparicin de barro biliar. Indicaciones Teraputicas Es muy amplio el grupo de indicaciones teraputicas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificacin en generaciones: 1.- Cefalosporinas de Primera Generacin. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonas. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones steoarticulares y asociadas a prtesis o material de osteosntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazlicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de eleccin para la profilaxis quirrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generacin. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepcin de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relacin a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendacin predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generacin. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por grmenes multiresistentes. Se aconseja su
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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Cefalexina Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin 90% 18 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefradina 95% 17 mg/L (0,5g OR) 0,9 h 10% 0,25 L/kg No Renal 90% Cefapirina -------70 mg/L (1 g IV) 0,6 h 50% 0,2 L/kg Heptico (desacetilacin) Renal 60% Cefalotina -------50 mg/L (1 g IV) 0,7 h 70% 0,26 L/kg Cefazolina -------180 mg/L (1 g IV) 1,8 h 80% 0,13 L/kg Cefadroxilo 90% 16 mg/L (0,5g OR) 1,2 h 20 % 0,31 L/kg
Tabla No 4. Caractersticas farmacocinticas de las cefalosporinas de tercera generacin. uso en meningitis bacteriana, neumona, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumona necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se
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ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas as como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generacin. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a grmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, aade al espectro antimicrobiano previo, una mejora en su indicacin en contra de grmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina. Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros frmacos. No se recomienda la administracin conjunta con otros antibitico ya que pueden ser antagnicos. La asociacin teraputica con aminoglucsidos es sinrgica. El probenecid disminuye el aclaracin renal de todas las cefalosporinas a excepcin de la ceftazidima y la cefaloridina.
CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Cefepima Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin ------60mg/L (1g IV) 2h 20 % 0,22 L/kg Oxidacin 10% Renal 85%
Dosis y vas de administracin Como se habr visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de frmacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vas de administracin.
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Antibitico Cefradina Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1 g 25-50 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1 g 30 mg/kg/da 0,5 g 0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/da 500 mg 500 mg No realizar modificaciones 1-2 g 75-125 mg/kg/da 1g 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 40-80 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da 1g 1g No realizar modificaciones Intervalo q 6-8 h q 6-8 h q8h q 24 h q 8-12 h q 8-12 h q 12 h q 24 h q 36 h q 6-8 h q 6-8h q8h q 12 h q 4 -6 h q 4 -6 h q6h q8h q 12 h q 4-6 h q6h q8h q 12h q8h q8h q 12 h q 24 h Va IV - OR IV - OR IV - OR
Cefadroxilo
OR OR OR OR OR OR OR OR OR IV IV
Cefalexina
Cefalotina
IV IV IV IV IV IV IV IV IV
Cefapirina
Cefazolina
IV
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Antibitico Cefaclor Grupo Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Dosis 0,5 1g 40mg/kg/da 250 mg No realizar modificaciones 250 500 mg 15-30 mg/kg/da 500 mg 250 mg No realizar modificaciones 0,5-1 g 100-150 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones 250-500mg 30-40 mg/kg/da 750 mg 750 mg No realizar modificaciones Intervalo q 6-8h q 6-8 h q 12 h q 8-12 h q 8-12 h q 24h q 24 h q8 - 12h q8 - 12 h q12h q24h q8 - 12h q8 - 12 q12h q24h Va OR OR OR OR OR OR OR IV IV IV IV OR OR OR OR
Cefprozil
Cefuroxima
CefuroximaAxetil
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CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Antibitico Cefixima Grupo Adultos Nios Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficencia Renal FG 10 -50 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 30-50 FG < 30 Insuficiencia Heptica Dosis 200-400 mg 8 mg/kg/da 200 mg No realizar modificaciones 1-2 g 50-100 mg/kg/da No realizar modificaciones No realizar modificaciones 1-2 g 50-180 mg/kg/da 1-2 g 1g No realizar modificaciones 1-2 g 100-150 mg/kg/da 1g 1g 0,5 g No realizar modificaciones 200-400 mg 9 mg/kg/da 200 mg 100 mg No realizar modificaciones Intervalo q 8-12 h q 8-12 h q 24 h q 12-24 h q 12-24 h Va OR OR OR IV-IM IV-IM
Ceftriaxona
Cefotaxima
IV IV IV IV IV IV IV IV IV OR OR OR OR
Ceftazidima
Ceftibuteno
USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibiticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Karchmer A. Cephalosporins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1274-291 Dmaso D. Betalactaminas II. Cefemas: Cefalosporinas y Cefamicinas. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Cefalosporinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189. Ennis D., Glen C. The newer cephalosporins. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 687-714 Guas para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial
Therapy Inc. Juregui L. Cefalosporinas. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 113-124 Marn M., Gudiol F. Betalactmicos. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica.2003: 21: 42-55 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos beta-lactmicos. En Bases Farmacolgicas de la teraputica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Samaniego E. Cefalosporinas. En Fundamentos de Farmacologa Clnica. Edgar Samaniego. Sexta Edicin. Ed C.C.E. Quito. 2005. Vol II.
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Aminopenicilinas Amoxicilina
Piperacilina Tazobactam
Cefalosporinas 1G Cefazolina
Ceftriaxone
Ceftazidima
0 9/38**** 0 3/38 26 68 14 12 26 8 70 37 27 44 41 15 27 6 6 12 14 6 4 13 8 6 3
Cefalosporinas 4G Cefepime
IBL
Cefalosporinas 3G
15 19 35 7 15 28 18 9 12 0 0
12 3 6 3 2 12 1 7 6
MICROORGANISMO
Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae
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Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Amikacina
Gentamicina
Quinolonas Ciprofloxacina
Macrlidos Eritromicina
Meropenem
7 9/38 14 23 61 21/38 19 67 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 8 7
9 14 25 3 6 16 1 6 8
19 49 23 14 29 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
MICROORGANISMO
19 62 23 11 29 14 15 14 22 24 8 10
22 40 12 32 55 51 22
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Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa (-) Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Enterococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella typhi Salmonella (otras especies) Serratia sp Shigella sp Acinetobacter baumanii Acinetobacter (otras especies) Burkholderia cepacia Pseudomona aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae 40 12 24 45 10 18 0 0 2 0 47 10 50 0/28* 0 58 31 45 65 43 48 0 0 40 84 18/28 3/9
Fuente: REDNARBEC - Ao 2004, adaptado Programa URA * Eritromicina no tiene actividad sobre Haemophilus. Interprtese como Azitromicina o Claritromicina: **** Interprtese como Penicilina. Slo se reportan los aislamientos invasivos (LCR y sangre) Se reportan los antimicrobianos cuyo empleo recomienda The Sanford Guide to Antimicrobial Theraphy 2004
Lincosamidas Clindamicina
4 5/38 8 21 49
Aminoglucsidos Carbapenmicos
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