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SNTESIS ORGNICA Las causas que pueden llevar al desarrollo de una sntesis las podemos resumir de la siguiente manera:

Que sea un producto orgnico que tenga una cierta demanda comercial, como puede ser la elaboracin de un determinado medicamento. Que se trate de un producto natural obtenido a partir de una planta con el objeto de establecer su estructura y que pueda tener una aplicacin industrial. Que se pretenda elaborar un nuevo producto mejorando las caractersticas de otro ya conocido y que pueda tener aplicaciones industriales importantes. Al disear una sntesis de un determinado compuesto hay que tener en cuenta que lo que se pretende es obtener una muestra pura del producto que se desea, utilizando para ello el procedimiento que sea ms eficaz y en todo momento el ms conveniente. Para lograrlo hay que recurrir a aquellas reacciones que dan lugar de forma clara a un solo producto o que por lo menos sea mayoritario en gran medida y que despus sea posible su separacin de forma factible y sencilla, eludiendo en consecuencia aquellas reacciones que an siendo posibles, dan una mezcla de productos. Asimismo una sntesis para que sea eficaz debe implicar el menor nmero de pasos posibles, ya que por ejemplo, una sntesis en 10 etapas, suponiendo un rendimiento por trmino medio del 80 % en cada etapa, tendr como resultado un rendimiento total de solo el 10 %. Al disear una sntesis conviene tener en cuenta tres factores que estn relacionados entre s: 1.- Construir el esqueleto carbonado adecuado. Para poder construir un esqueleto carbonado adecuado hay que tener en cuenta aquellas reacciones que dan lugar a la formacin de un nuevo enlace carbono-carbono, que son los que nos permiten construir estructuras cada vez ms complicadas. Como ejemplo de ello tenemos: Reaccin de los haluros de alquilo 1 con los iones acetiluro.
R X
+

R C

Adicin de HCN a los aldehdos y cetonas (cianhidrinas).


O R C R
+

OH HCN R C CN 1 R

Reaccin de los haluros de alquilo 1 con el ion cianuro (NaCN, CuCN,.....).


R X
+

CN

Adicin de los iones acetiluro a aldehdos y cetonas.


O R2 C C
+

R R R2 C C C R OH

Reaccin de los reactivos de Grignard con epxido.


R MgX
+

O CH2 CH2

CH2 CH2

OH

Una reaccin similar es aquella en la que el nuclefico es un ion acetiluro para dar un alcohol con un triple enlace. Reaccin de los reactivos de Grignard y compuestos de alquil-litio con el grupo carbonilo en aldehdos y cetonas, as como en derivados de los cidos carboxlicos.
O R MgX
+

R C O

OH R CH OH R C R1 R CH2 OH R R

R R

MgX MgX

R C O H C

R1 H

H H

en los derivados del cido carboxlico se requieren dos equivalentes de reactivo de Grignard. Adicin aldlica.
O R CH2 C H NaOH diluido R OH CH2 CH aldol CH R O C H -H2O R CH2 CH C R O C H

2.- Colocar los grupos funcionales que se deseen en el lugar adecuado.

Para ello hay que tener en cuenta como se introducen, eliminan o transforman los diferentes grupos funcionales, segn los procesos ya estudiados. Ejemplo de ello lo tenemos en: a) Introduccin de grupo funcional:
R R1 CH R2
+

R Br 2 h R1 C Br Perxido R CH2 CH2Br R2

CH

CH2

HBr ausencia aire R CH Br CH3

a su vez los haluros de alquilo as obtenidos se pueden transformar mediante una reaccin con Mg en ter anhdro, en reactivos de Grignard los cuales por ataque nucleoflico a grupos carbonilo de aldehdos y cetonas a su vez dan lugar a la formacin de alcoholes o bien por carbonilacin dar cido carboxlico, grupos que a su vez se pueden transformar en otros grupos funcionales. b) Eliminacin de un grupos funcional.
O R H C C R OH C Zn(Hg) HCl H -H2O
+

CH2 R (Reduccin de Clemmensen) H C C H2 Pt C H C

c) Interconversin de grupos funcionales.


O R C OH R CH NH2 Br 2, NaOH (BrONa) O Ox. R C Red.
+

NH2 (Degradacin de Hoffman) alcohol 1 alcohol 2 Ox. aldehdo Red. Ox. cetona Red. Ox. Red. cido carboxlico

O R C OH

H2O

H OH

3.- Control de la estereoqumica cuando sea necesario. Cuando se da el caso de que es posible obtener ms de un estereoismero del producto deseado, hay que plantear la sntesis de forma que se obtenga solamente el producto deseado: Para ello, es necesario tener en cuenta aquellas reacciones que sean estereoselectivas. Por ejemplo, es el caso de:
R C C R H2 catalizador ismero cis R H C C H R (ismero Trans)

Si el catalizador es el de Lindlar R C C R Na NH3

A veces no ser posible controlar una sntesis de manera que slo se produzca un estereoismero, debido a que no se dispone de un mtodo adecuado. En estos casos la mejor solucin sera preparar la mezcla de ismeros y separar aquel que se desea por los procedimientos que ya hemos estudiado en el tema de estereoqumica. PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS. Supongamos que queremos sintetizar un determinado compuesto. Un procedimiento para disear una sntesis adecuada consiste en trabajar partiendo del producto final e ir hacia atrs, es decir, partiendo del producto que deseamos obtener vemos que productos pueden ser los precursores y a su vez que productos nos permiten obtener estos precursores. Todo ello implica una serie de reacciones, por lo cual debemos proceder de tal manera que en cada etapa o paso se produzca, siempre que sea posible, un nico producto con altos rendimientos o en su defecto que el producto mayoritario sea el producto deseado. Este procedimiento de ir hacia atrs partiendo del producto final se denomina mtodo retrosinttico o retrosntesis y el resultado de ese proceso de anlisis se denomina rbol sinttico.
A = producto de inters industrial

B F G H I J

C K L

D M N O P

E Q R

posibles precursores de A

4 posibles precursores de B, C, D y E

En lneas generales podemos decir que el problema se puede resolver mediante una combinacin del anlisis de las reacciones conocidas en cada caso, basado en el conocimiento de las reacciones ms caractersticas de los diferentes grupos funcionales y por otro lado en la intuicin. Hay que tener en cuenta que bsicamente lo que hace el qumico o el ingeniero qumico es modificar una parte de la molcula en cada etapa, manteniendo el resto de la misma intacto, por ello, a la hora de elegir una ruta sinttica hay que tener en cuenta una serie de factores como es la eleccin de materiales de partida que sean baratos y asequibles (es el caso de la sntesis industrial), aunque muchas veces no sea lo ms lgico desde el punto de vista del qumico, porque ello podra implicar el empleo de reacciones que pueden ser peligrosas, o bien que los rendimientos no sean los adecuados lo cual podra suponer que se pierda material de partida, aunque en el caso de las sntesis industriales es posible reciclar material de partida e incluso los intermediarios que se puedan ir formando. Otros aspectos que influyen en una buena sntesis son por un lado la pureza, ya que los materiales de partida y los productos secundarios pueden provocar una contaminacin del producto y por otro lado la velocidad de cada una de las etapas del proceso ya que aquellas que sean lentas habr que acelerarlas bien por elevacin de la temperatura de la reaccin o bien empleando catalizadores, pero ello lleva consigo que no se afecte al producto buscado ni que se produzcan otras sustancias que no interesen. SNTESIS QUMICA ASISTIDA POR ORDENADOR. El sintetizar un compuesto qumico determinado podemos considerarlo como una obra de arte que el caso de la Qumica Orgnica permite obtener compuestos de aplicaciones tan variadas como pueden ser, medicamentos, pesticidas, plaguicidas, perfumes, colorante y un campo tan amplio como es el de los elastmeros y las fibras sintticas, adems de las aplicaciones qumicas propiamente dichas como son el comprender mejor el mecanismo de las reacciones.

El primer programa de sntesis asistida por ordenados OCSS (Organic Chemistry Synthesis Simulation) fue desarrollado por E.J. Corey y Wipke, posteriormente se desarrollaron otros sistemas informticos como es el PASCOP (Programme dAide a la Synthse en Chimie Organique et Organo-Phosphore) que es utilizado por la Industria Rhone-Poulenc, y de hecho la industria qumica cada vez utiliza en mayor medida la sntesis asistida por ordenador. En estos sistemas de sntesis asistida por ordenador se emplean dos enfoques muy distintos. As un primer enfoque consiste en analizar de forma minuciosa todos aquellos aspectos que un qumico desarrolla cuando trata de disear una va de sntesis (cuales son las reacciones ms adecuadas, etc.) al objeto de simular todo este proceso humano en un ordenador. Esto permite elaborar un banco de datos sobre reacciones en qumica orgnica y es el mtodo empleado en programas como el LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthesis Analysis) desarrollado en la Universidad de Harvard por el equipo de Corey, as como en los programas SECS (Simulation and Evaluation of Chemical Synthesis) desarrollado en la Universidad de Princeton por Wipke SYNCHEM (Synthesis Program) en Stony Brook por el grupo de Gelernter. Un segundo enfoque consiste en un formalismo matemtico ms o menos complejo que pretende describir de un modo no emprico la reactividad qumica transformando una matriz que contiene los tomos y los enlaces de todos los reactivos en otra matriz que describe los productos y subproductos. Es el caso del programa EROS (Elaboration of Reactions for Organic Synthesis) desarrollado en la Universidad de Munich por Ugi-Gasteiger. Posteriormente se han desarrollado otros programas o formalismos, los cuales se diferencian por sus caractersticas informticas, pero en la mayora de los casos utilizan el mtodo retrosinttico. Desde el punto de vista prctico, el procedimiento para obtener la molcula producto empleando por ejemplo el sistema PASCOP, tiene lugar en cuatro etapas: 1.- El qumico disea sobre la pantalla la estructura de la molcula buscada. 2.- El programa procede al anlisis de las caractersticas qumicas y topolgicas del objetivo, reconociendo de forma particular la naturaleza y el tamao de los ciclos de la base, los grupos funcionales presentes, as como la configuracin de los eventuales centros de asimetra. 3.- A continuacin, el mdulo de sntesis explora sistemticamente los ficheros que

contienen los cdigos de transformacin, selecciona aquellas que contienen las subestructuras que se detectan en la molcula objetivo y a partir de ah construye los precursores adecuados. 4.- Una vez que se ha procedido a este proceso, la lista de precursores seleccionados aparece en la pantalla en lo que constituye el primer nivel del rbol de sntesis. Para proceder al nivel siguiente, el qumico escoge un nuevo objetivo entre los precursores que se han seleccionado y el proceso se vuelve a iniciar a partir de la segunda operacin hasta la obtencin de un camino de sntesis que el qumico o el ingeniero qumico considere que es el adecuado a las necesidades planteadas. Veamos un ejemplo de cmo acta el programa de sntesis asistida PASCOP. Este programa utiliza el mtodo retrosinttico donde se procede a la bsqueda de molculas que son susceptibles de ser transformadas en una sola etapa y que con ayuda de reacciones conocidas se transforma en la molcula que se quiere sintetizar, repitiendo el proceso de forma que se obtengan productos de partida que sean accesibles. Para ello, el sistema elabora un rbol de sntesis. Cada transformacin que se lleva a cabo es codificada por medio de un lenguaje especializado, de tal forma que el cdigo que se genera se compone principalmente de: Descripcin de la subestructura mnima que deber estar presente en el objetivo para que la transformacin pueda ser seleccionada y aplicada por el mdulo de sntesis del sistema. Las investigaciones a efectuar sobre el objetivo, fijando los lmites de aplicacin de la transformacin. La descripcin de las modificaciones topolgicas a realizar en el objetivo para alcanzar la estructura del precursor correspondiente. La informacin bibliogrfica adecuada. Despus de su codificacin, las transformaciones son almacenadas en un fichero donde se reagrupan en cinco categoras (la flecha indica el sentido retrosinttico): 1.- Las transformaciones que puedan ser seleccionadas en vista de un solo grupo funcional.
H3C O C CH2 CH2 CH3 H3C O C CH3
+

XCH2

CH2

CH3

2.- Las transformaciones que requieren dos grupos funcionales unidos por una cadena carbonada ms o menos larga. O O
O O

CH2 C C + H2C C C 3.-HLas transformaciones 2 seleccionadas con3C a 3 CH2 CH CH3 3C H vista CHuna subestructura compleja CH CH3 (generalmente un ciclo) descritas tomo por tomo.

CH2 CH2

H2C
+

CH CH

H2C

(reaccion Diels-Alder) 4.- Las transformaciones de intercambio de un grupo funcional. O H3C C CH2OH H3C O C O CH3

5.- Las transformaciones que introducen un grupo funcional.

O H3C CH2 CH3 H3C C CH3

Las transformaciones de las categoras 1,2 y 3 tienden a la simplificacin del problema de sntesis planteado, por fragmentacin de la molcula objetivo. Pueden ser directamente seleccionadas y aplicadas por el sistema mediante el simple reconocimiento en la molcula objetivo de la subestructura correspondiente. Las transformaciones 4 y 5, al dar lugar a nuevas subestructuras o modificar las que aparecen en el objetivo sin fragmentar a sta, generan precursores clave. As, tomando como ejemplo las sntesis del ster metlico del cido trisporico-B, las fases principales de la bsqueda con el sistema PASCOP la podemos esquematizar de la siguiente manera:

1.- El qumico disea la estructura de la molcula objetivo en la pantalla de su ordenador.

O CH3 CH3 H3C


H2C

CH3 CH3

ester metilco de cido trisporico-B

2.- Luego el sistema muestra un primer nivel del rbol de sntesis, as como un precursor de este nivel.

O CH3 O H3C H2C O CH3 CH3

A B C

D E

3.- Finalmente se presenta el rbol de sntesis final y la estructura de un precursor que puede servir de producto de partida.
A B C D E

O H3C O C CH CH O CH3
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Al objeto de poder comprender la eficacia de este herramienta, bastan slo 7 minutos de clculo, empleando un ordenador UNIVAC 1110, para poder obtener el rbol de sntesis del ster metlico del cido triporico-B. En un primer paso en la estrategia de diseo de la sntesis, la seleccin de los precursores que sean coherentes a partir de un conjunto de N precursores que proporciona el sistema, se obtiene comunicando previamente a este ltimo un conjunto de acciones que debe realizar para intentar alcanzar uno o varios de los objetivos estructurales precisos, los cuales han sido definidos por el qumico. As, en el ejemplo que hemos visto del ster metlico del cido triporico-B, el qumico o ingeniero qumico puede explorar caminos de sntesis cuya ltima etapa sea la formacin del ciclo o bien la formacin de uno de los dobles enlaces etilnicos de la cadena carbonada. Para ello se fija como objetivo al programa la ruptura retrosinttica del ciclo o de uno de los dobles enlaces. De esta forma la ejecucin de la combinacin lgica de las directrices transmitidas al programa proporciona un primer nivel de precursores que satisfacen uno u otro de los objetivos definidos, mientras que los restantes son automticamente eliminados por el programa. En un segundo paso, la elaboracin del rbol de sntesis es realizada por unos subprogramas denominados autmatas, los cuales se han especializado en aplicar una reaccin de gran inters sinttico (como por ejemplo la reaccin de Diels-Alder) o bien en la bsqueda de precursores para molculas que contienen una caracterstica estructural precisa (como por ejemplo, la dicetona 1-4). En este procedimiento, el autmata, una vez que ha detectado la molcula a sintetizar, analiza su entorno qumico y una vez que ha realizado este anlisis procede automticamente a cualquier modificacin del objetivo (proteccin, desproteccin, introduccin de un grupo funcional,... etc.) que crea necesario para alcanzar la meta para la que ha sido programada. Muchos de los sistemas que se han mencionado estn siendo en la actualidad utilizados por las grandes empresas industriales como Dupont du Nemours (LHASA),

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Sandoz, Merk, Basf y Bayer (SECS), el programa EROS por las empresas Bayer y Hoechst y el SYNCHEM por Lederle. El desarrollo de programas de sntesis asistida por ordenador, ha determinado la creacin de algoritmos y estructuras de datos especializados en la manipulacin dialogada y grfica de toda estructura molecular, representada por su frmula semidesarrollada o por un modelo tridimensional. Estos logros de la investigacin fundamental permiten la concepcin de nuevos instrumentos informatizados adaptados a distintos aspectos de la sntesis, como la documentacin automtica, la previsin de la actividad farmacolgica de las sustancias qumicas, etc. Muchos sistemas son ya operativos y permiten incluso visualizar las estructuras y las interacciones moleculares, la previsin del metabolismo de estructura molecular. Sin embargo, a pesar de todos estos avances en el campo de la teora qumica, la Qumica Orgnica sigue siendo de hecho una ciencia ampliamente experimental y, si bien es posible explicar a posteriori el resultado de una reaccin, su previsin es con frecuencia incierta. GRUPOS PROTECTORES. Suele suceder a veces que cuando diseamos una sntesis, el reactivo que provoca la transformacin del grupo funcional que deseamos puede tambin reaccionar con otro grupo funcional que este presente en la misma molcula. Por ejemplo, supongamos que queremos preparar el 1-(1-hidroxiciclohexil)-metilfenilcetona. De acuerdo con lo que hemos visto en clase, una forma de hacerlo sera a partir de la ciclopentanona hacindola reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, segn se puede observar en el siguiente esquema:
O O
+

los compuestos

qumicos o el estudio de las relaciones existentes entre la actividad biolgica y la

OH

O CH2 C

BrMg

CH2 C

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Ahora bien este proceso no sera posible porque el reactivo de Grignard indicado tiene un grupo carbonilo que reaccionara con el grupo organometlico, que es nuclefilo, por lo cual dicho reactivo sera imposible. Entonces lo que puede hacerse es proteger temporalmente el grupo que no queremos que se vea afectado, transformndolo en otro grupo que no reaccione con el reactivo que vamos a utilizar (o bien con otro grupo dentro del mismo reactivo). Una vez realizada la transformacin adecuada se recupera el grupo funcional, mediante un procedimiento sencillo como puede ser una hidrlisis. En nuestro caso el proceso a realizar sera:
O Br O O CH2 C O OMgBr O H3O
+

CH2 C

HOCH2 CH2OH H
+

Br

O CH2 C

Mg ter

BrMg

O CH2 C

OH

BrMg

CH2 C

CH2 C

En resumen, los pasos a seguir para disear una ruta de sntesis podran ser: 1.- Identificar los grupos funcionales y observar cual es el esqueleto carbonado del compuesto que deseamos obtener. 2.- Conocer los grupos funcionales y el esqueleto carbonado de los compuestos de los cuales partimos. Tratar de deducir como se pueden ensamblar con el fin de llegar al compuesto deseado. 3.- A partir de los conocimientos previos de las caractersticas de los grupos funcionales identificados intentar obtener el mtodo ms adecuado para armar el esqueleto de carbono del compuesto deseado. Para ello se buscan aquellos mtodos que dan un intermediario clave con el esqueleto de carbono y los grupos funcionales correctos en las posiciones adecuadas que permitan una posterior conversin al grupo funcional que presenta la molcula buscada. 4.- Comprobar los mtodos de sntesis de los reactivos que se necesitan para

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obtener el producto que acta como intermediario clave con el esqueleto de carbono correcto y el grupo funcional que se va a transformar en la posicin adecuada. 5.- Disear la ruta de sntesis donde se incluyan todos los pasos y todos los reactivos y comprobar que no se comete ningn error. BIBLIOGRAFA.McMurry, J. Qumica Orgnica. Grupo Editorial Interamericana. Streitweiser, A. y Heathcock, C.H. Qumica Orgnica. Editorial McGrawHill.
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Wade, L.G. Qumica Orgnica (2 Edicin). Editorial Prentice-Hall. Kaufman,G., y Laureno, C. La sntesis Qumica asistida por ordenador. Mundo Cientfico (1982), Vol. 1, N 6, pp. 653-655.

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