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Controversias Tratamiento inicial de la hipertensin arterial

Por qu hay que seguir indicando diurticos, como droga de primera eleccin, en los pacientes hipertensos
HERNAN C. DOVAL
A pesar de la evidencia y la consistencia de los diferentes estudios, que demuestran que al controlar la presin arterial de los pacientes hipertensos con los diurticos tiazdicos como droga inicial se produce una reduccin significativa de los eventos cerebrovasculares y cardiovasculares, y tambin de la recomendacin como droga de primera eleccin, de la gua del Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) de los Estados Unidos, (1) la utilizacin de estos agentes ha disminuido cada vez ms en los ltimos aos, en todo el mundo. Las razones podran ser, a pesar de su conocida eficacia, el nfasis puesto sobre los posibles efectos colaterales dainos de los diurticos, como la hiperglucemia, el desarrollo de diabetes, la hipercolesterolemia, gota, hipopotasemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal y la ausencia o disminucin de la regresin de la hipertrofia ventricular que, en realidad, como ya desarrollaremos, no estn probados o ms bien muchos de ellos estn descartados. El otro argumento principal es que, si bien son reconocidamente efectivas, no lo seran tanto como las nuevas drogas antihipertensivas (IECA, bloqueantes clcicos, alfabloqueantes). Quiz sea importante el efecto demostracin que se produce cuando las nuevas drogas se discuten extensamente en las reuniones y las revistas mdicas, y estn intensamente promocionadas por los laboratorios farmacuticos con amplia disponibilidad de muestras para el grupo mdico. (2, 3) La primera pregunta que surge es: los pacientes que utlizan los diurticos como droga de primera eleccin necesitan mayor agregado de drogas complementarias para controlar el nivel de la presin arterial? zacin aislada baj al 39% y en los dos ensayos con bloqueantes clcicos (n = 3.215) se mantuvo en el 49%; o sea que los diurticos tienen la posibilidad de seguir siendo la nica droga antihipertensiva en ms de la mitad de los pacientes tratados, semejante a los ensayos randomizados con los bloqueantes clcicos del tipo tiopiridinas. Sigamos, los diurticos pueden producir diabetes, y adems estaran contraindicados en estos pacientes? En un subanlisis del estudio SHEP (Systolic Hipertension in the Elderly Program), (4) el nivel de glucemia promedio aumentaba 9,2 mg/dl a los 3 aos de seguimiento en el grupo clortalidona, pero tambin se incrementaba 5,6 mg/dl en el grupo placebo; la diferencia de 3,6 mg/dl aunque estadsticamente significativa era clnicamente insignificante. (5) Adems, durante todo el estudio no aument significativamente la incidencia de nueva diabetes en el grupo con diurticos. (6) En el estudio britnico del Medical Research Council (MRC) (7) existi un aumento no significativo de la intolerancia a la glucosa en los pacientes con hidroclorotiazida. En los hombres con diurticos 9 y con placebo 3 de cada 1.000 pacientes tratados; en las mujeres con diurticos 6 y con placebo 1 de cada 1.000 pacientes. Si bien puede existir algn efecto en el desarrollo de nueva diabetes, el peligro de que suceda es muy pequeo.

Revisando los trece ensayos clnicos randomizados de drogas antihipertensivas en pacientes mayores de 60 aos, los seis ensayos con diurticos renen 4.595 pacientes y la utilizacin como nica droga fue del 57%, en los cinco estudios con betabloqueantes como primera eleccin (n = 2.040) la utili-

En otro subestudio del SHEP se dilucida el impacto que tiene tratar a pacientes con diabetes definida con un diurtico del tipo tiazida. (6) Del total de los 4.736 pacientes, 4.149 no eran diabticos y disminuyeron en 34% (IC 95% 21%-45%) la posibilidad de enfermedad cardiovascular (ECV) mayor, pero en los 583 pacientes diabticos definidos, no insulino-dependientes, la ECV tambin se redujo en un 34% (IC 95% 6%-54%). Pero lo que es sumamente interesante, como es cada vez ms reconocido, analizando en el grupo placebo la incidencia de ECV, los pacientes diabticos se acercaban a casi el doble de los no diabticos;

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por lo tanto, la reduccin absoluta del riesgo del tratamiento activo comparado con el placebo fue el doble en los pacientes diabticos (31,5%-21,4% = 10,1%) con respecto a los no diabticos (18,4%-13,3% = 5,1%). Otra manera de expresarlo es que se evitaban 101 eventos cardiovasculares cada 1.000 pacientes tratados a 5 aos en los pacientes diabticos, versus solamente 51 cada 1.000 pacientes no diabticos. El efecto es aun ms manifiesto en la incidencia de infarto de miocardio (TM) fatal y no fatal, con slo 23% de reduccin en los no diabticos (5,7%-5,1% = 0,6%), que llegaba a 54% en los diabticos (13,1%7,7% = 5,4%): prevencin de 54 IM cada 1.000 pacientes diabticos contra 6 I M cada 1.000 pacientes no diabticos. En conclusin, los diurticos en dosis bajas como la clortalidona, son altamente efectivos en la prevencin de eventos isqumicos coronarios fatales y no fatales en pacientes diabticos no insulino-dependientes, aun ms que en los pacientes no diabticos. Ahora bien, los diurticos aumentan el colesterol, amortiguando el efecto de la disminucin de los eventos coronarios? En los estudios de corta duracin (menos de 1 ao de seguimiento) el colesterol total puede llegar a aumentar un 5% a 7%, sin cambios en los niveles del HDL-colesterol. (8) En la evaluacin de los niveles de lpidos a 3 aos en el estudio SHEP, (5) el colesterol total disminuy en ambos grupos, pero ligeramente ms en el grupo placebo (p < 0,01; 2,1 mg/dl con diurtico y 5,3 mg/ d1 en placebo). El nivel de HDL-colesterol disminuye luego del ao en los dos grupos, y a los 3 aos era ligera pero significativamente menor (-0,7 mg/dl) en el grupo tratado. El nivel de triglicridos crece a los 3 aos en el grupo placebo (+8 mg/dl), pero aun

bo fue de 0,6 mg/dl promedio a 3 aos; (5) por lo tanto, la incidencia de gota debera ser ms baja que en los estudios iniciales. Si el cido rico aumentara a ms de 10 mg/dl u ocurriera un ataque de gota, podra asociarse con alopurinol 100 a 300 mg/da y proseguir el tratamiento.

ms en el grupo activo (+24 mg/dl). La teraputica con diurticos en dosis bajas tiene un efecto modesto y no progresivo despus del ao en el colesterol total y en el HDL-colesterol y un efecto algo mayor en los triglicridos. Pero al mismo tiempo, la reduccin del 24% de los eventos coronarios ocurri de manera similar en pacientes hipercolesterolmicos (> 250 mg/dl) que en aquellos con cifras ms bajas. Por ltimo, el efecto de los diurticos sobre los mecanismos renales del cido rico, el potasio y la filtracin glomerular son deletreos para el pa-

ciente? Cuando se utilizaba la hidroclorotiazida en las dosis altas de 50 a 100 mg/da, el cido rico aumentaba entre 0,8 y 1,5 mg/dl y la precipitacin de ataques de gota ocurra en el 3% al 5% de los pacientes. Con la utilizacin de dosis bajas de clortalidona (12,5 a 25 mg/da) en el estudio SHEP, la diferencia en el aumento del cido rico con respecto al place-

La hidroclorotiazida en dosis altas de 50 a 100 mg/ da disminuye el potasio srico entre 0,5 y 0,8 mEq/L. Las tiazidas, en dosis bajas de 12,5 a 25 mg/da, en el estudio SHEP (5) disminuyeron el potasio 0,3 mEq/L a 3 aos con respecto al placebo (p = 0,001). En otros estudios, la utilizacin concomitante de diurticos ahorradores de potasio en dosis bajas, como la amilorida, triamtireno o la espironolactona, o la utilizacin de TECA, minimizan el efecto de la disminucin del potasio plasmtico. Mucho se piensa sobre las tiazidas y la filtracin glomerular; sin embargo, a 3 aos el aumento de la creatinina srica es despreciable (0,03 mg/dl). (5) Resulta de inters analizar con ms detalle el subestudio del SHEP donde se relaciona el efecto de dosis bajas de clortalidona, como droga de primera eleccin, en los pacientes con insuficiencia renal leve, (9) estratificada segn el nivel de creatinina srica al ingreso (0,4-0,9, 1,0-1,1, 1,2-1,3, y 1,4-2,4 mg/dl). La reduccin de la presin sistlica arterial fue igual en los diferentes estratos de creatinina basal. Adems, el tratamiento con clortalidona no afect el riesgo de que la creatinina se elevara durante el seguimiento pero, por supuesto, el riesgo de hipopotasemia decreci signifcativamente con el aumento de los niveles de creatinina. Los eventos cardiovasculares en el seguimiento aumentan linealmente con el aumento de la creatinina inicial (13,3%,18,3%,20,7%,26,6%), aumentando al doble en el rango de 1,4-2,4 mg/dl. A su vez, la reduccin del riesgo de eventos tambin se incrementa (27%,37%,38%,41%). Por lo tanto, el nmero de eventos cardiovasculares evitados va aumentando progresivamente de 34 cada 1.000 pacientes tratados en el rango 0,4-0,9 mg/dl hasta 99 cada 1.000 pacientes en el rango de 1,4-2,4 mg/dl, una reduccin de riesgo absoluta 3 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal leve. La posibilidad de TM fatal y no fatal sigue las mismas pautas, disminuyendo 10 de cada 1.000 en el rango 0,4-0,9 hasta 45 cada 1.000 pacientes tratados en el rango 1,4-2,4 mg/dl. Los resultados fueron similares para el ACV y en el anlisis estratificado por sexo o edad. O sea, los pacientes con insuficiencia renal leve se benefician aun ms que los pacientes con funcin renal normal con la utilizacin de tiazidas en dosis bajas, hasta el nivel de inclusin del estudio SHEP, que fueron con niveles de creatinina < 2,5 mg/dl.

CONTROVERSIAS Es real que los diurticos disminuyen menos la hipertrofia concntrica que las nuevas drogas antihipertensivas? En dos ensayos clnicos randomizados de diferentes frmacos antihipertensivos comparados entre s y con placebo, (10, 11) los diurticos disminuyen la masa del ventrculo izquierdo, tanto en el espesor de la pared posterior y el septum, igual o mejor que el resto de las drogas, incluidos los TECA, los betabloqueantes, los bloqueantes clcicos o los alfabloqueantes. O sea, los diurticos producen la misma regresin de la hipertrofia ventricular izquierda evaluada por ecocardiografa que el resto de las drogas hipotensoras, incluidos los TECA. Ahora debemos contestar la pregunta crucial: los ensayos clnicos randomizados de las otras drogas hipotensoras contra placebo muestran mayor eficacia en la reduccin de los puntos finales clnicos? Realizamos un metaanlisis con los doce ensayos clnicos randomizados de drogas hipotensoras en pacientes ancianos (> 60 aos). Los estudios, segn las drogas utilizadas como de primera eleccin, se dividieron en tres grupos diferentes; siete de los ensayos utilizaron diurticos como droga de primera eleccin, (4, 12-17) el estudio del Medical Research Council ( MRC), (7) que fue un ensayo de tres ramas, compar hidroclorotiazida y amilorida o betabloqueantes con placebo. Incluida una de las ramas de este ltimo ensayo, tomados en conjunto, el total de los ocho ensayos con diurticos enrolaron 12.537 pacientes. Otro estudio con betabloqueante como droga de primera eleccin, (18) combinado con la rama betabloqueante del ensayo MRC, (7) reunieron un total de 4.199 pacientes. El Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP), (19) que utiliz ya sea betabloqueante (67% de los incluidos) o diurticos (33%) como droga de primera eleccin, no se pudo incluir en el anlisis porque los resulta-

777 dos de morbidad y mortalidad no fueron presentados para los diferentes regmenes de tratamiento. Finalmente se incluyeron 6.327 pacientes de los dos ensayos recientes con bloqueantes clcicos, el SYST EUR con nitrendipina (20) y el STONE (21) con nifedipina retard. Los tres grupos de drogas utilizadas como primera lnea disminuyen en forma similar los ACV fatales y no fatales (totales), RR 0,61 (IC 95% 0,510,72) para los diurticos, RR 0,74 (0,57-0,98) para los betabloqueantes y RR 0,54 (0,40-0,73) para los bloqueantes clcicos. Sin embargo, la reduccin de riesgo para la enfermedad coronaria fatal y no fatal (totales) slo es significativa con los diurticos (RR 0,74; IC 95% 0,64-0,85), no as con los betabloqueantes (RR 1,01; 0,80-1,29) o los bloqueantes clcicos (RR 0,70; IC 95% 0,46-1,10) (Figura 1). Si analizamos la mortalidad cardiovascular y la mortalidad de cualquier causa (total), el nico grupo de drogas que las reduce significativamente son los diurticos. La mortalidad cardiovascular disminuye significativamente con los diurticos (RR 0,75; IC 95% 0,640,87), no existe con los betabloqueantes ( RR 0,98; 0,78-1,23) y se observa una tendencia favorable con los bloqueantes clcicos (RR 0,73; 0,54-1,00). La mortalidad total tambin disminuye significativamente con los diurticos (RR 0,86; IC 95% 0,770,96), no as con los betabloqueantes (RR 1,05; IC 95% 0,88-1,25) y los bloqueantes clcicos (RR 0,81; IC 95% 0,64-1,02) (Figura 2). Si se piensa que esto ocurre solamente en los pacientes hipertensos > 60 aos, podemos utilizar el metaanlisis de todos los ensayos clnicos randomizados realizados por Psaty y colaboradores, (22) actualizado personalmente con el agregado de los ensayos de bloqueantes clcicos. (20, 21)

Aqu se genera un nuevo grupo, al dividir los ensayos clnicos con diurticos en dos grupos dife-

A.C.V. TOTALES Diurticos 8 (12.537) 0.61 (0.51-0.72) 3-Bloqueantes 2 (4.199) 0.74 (c.57-0.98) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.54 (0.40-0.73)

Rgimen N (N) RR (IC 95%) de 1 Droga EC (pac.) RR (IC 95%) 0,4 0;7 1 0 1,3

EFECTO de las DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS en PACIENTES ANCIANOS

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ENF. CORONARIA TOTAL Diurticos 8 (12.537) 0.74 (0.64-0.85) 13-Bloqueantes 2 (4.199) 1.01(0.80-1.29) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.70 (0.46-1.10)

MORTALIDAD TOTAL Diurticos 8 (12.537) 0.86 (0.77-0.96) p-Bloqueantes 2 (4.199) 1.05 (0.88-1.25) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.81 (0.64-1.02)

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Diurticos 8 (12.537) 0.75 (0.64-0.87) O-Bloqueantes 2 (4.199) 0.98 (0.78-1.23) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.73 (0.54-1.00)

Rgimen N (N) RR (IC 95%) de 1 Droga EC (pac.) RR (IC 95%) 0,4 0,7 1 0 1.3

EFECTO de las DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS en PACIENTES ANCIANOS

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Fig. 1. Efectos de la droga inicial en l os ACV totales y la enfermedad coronaria fatal y no fatal en pacientes ancianos.

Fig. 2. Efectos de la droga inicial en la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en pacientes ancianos.

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A.C.V. TOTALES Diurticos t 9 (19.843) 0.49 (0.39-0.62) Diurticos 1 4 (9.421) 0.66 (0.55-0.78) (i-Bloqueantes 4 (18.883) 0.71 (0.59-0.86) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.54 (0.40-0.73) ENF. CORONARIA TOTAL Diurticos t 11 (19.843) 0.99 (0.83-1.18) Diurticos 1 4 (9.421) 0.72 (0.61-0.85) (i-Bloqueantes 4 (18.883) 0.93 (0.80-1.09) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.70 (0.46-1.10)

Rgimen N (N) RR (IC 95%) de 1 0 Droga EC (pac.) RR (IC 95%) 0;4 0,7 10 1,3

EFECTO de las DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS en TODOS LOS PACIENTES HIPERTENSOS

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MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Diurticos t 11 (19.843) 0.78 (0.62-0.97) Diurticos 1 4 (9.421) 0.76 (0.65-0.89) 1t-Bloqueantes 4 (18.883) 0.89 (0.76-1.05) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.73 (0.54-1.00) MORTALIDAD TOTAL Diurticos t 11 (19.843) 0.88 (0.75-1.03) Diurticos 1 4 (9.421) 0.90 (0.81-0.99) (i-Bloqueantes 4 (18.883) 0.95 (0.84-1.07) Bloq. Clcicos 2 (6.327) 0.81 (0.64-1.02)

Rgimen N (N) RR (IC 95%) de 1 0 Droga EC (pac.) RR (IC 95%) 0.,4 0,7 1.0 1,3

EFECTO de las DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS en TODOS LOS PACIENTES HIPERTENSOS

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Fig. 3. Efectos de la droga inicial en los ACV totales y la enfermedad coronaria fatal y no fatal en todos los pacientes hipertensos.

Fig. 4. Efectos de la droga inicial en la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en todos los pacientes hipertensos,

rentes, ensayos con diurticos en dosis altas (50-100 mg) y ensayos con diurticos en dosis bajas (12,525 mg). Los cuatro grupos de drogas disminuyen significativamente los ACV totales, pero la enfermedad coronaria total (Figura 3), la mortalidad cardiovascular y la mortalidad total slo disminuyen significativamente con los diurticos en dosis bajas (Figura 4). El nico estudio de comparacin de drogas antihipertensivas publicado es el Captopril Prevention Project (CAPPP), (23) que incluy 10.985 pacientes de 25-66 aos asignados a captopril o tratamiento antihipertensivo convencional (diurticos, betabloqueantes) en forma abierta. El punto final primario combinado de ACV, infarto de miocardio fatal y no fatal y otras muertes cardiovasculares, result algo peor pero no significativo para el captopril (RR 1,05; IC 95% 0,90-1,22, p = 0,52). Pero el ACV fatal y no fatal fue ms comn con el captopril (RR 1,25; IC 95% 1,01-1,55, p = 0,044). Desgraciadamente, en este estudio abierto se realiz la randomizacin por sobres, y como los autores reconocen, se viol la asignacin aleatoria y los grupos resultaron no comparables para los niveles de presin arterial de ingreso; adems, en un gran porcentaje de pacientes el captopril se utiliz en una dosis diaria nica. Sobre la base de la evidencia disponible, que en parte hemos discutido, las indicaciones de muchos de los comits nacionales y el hecho de que los numerosos argumentos en contra de los diurticos no estn avalados por los datos publicados, estas drogas en dosis pequeas se deberan considerar como el tratamiento inicial de la mayora de los hiperten-

sentirse actualizados, ya que esto no siempre es igual a una mejor medicina para nuestros pacientes. Deberamos recordar que la combinacin o adicin de diurticos con otro agente como los betabloqueantes, TECA, bloqueantes clcicos o bloqueantes del receptor de angiotensina, ambos en dosis pequeas, los hace muy efectivos. Y el JNC VI sugiri como apropiada la combinacin en dosis fijas para utilizar como teraputica inicial.
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