Proyecto Genoma Humano

Qu es un genoma?
Material gentico del ser humano, si incluye al mitocondrial. El proyecto de genoma humano no considera el mitocondrial porque ste ya estaba secuenciado (mide muy poco, por eso ya estaba secuenciado cuando comenz el proyecto). Otra forma de ver el genoma es toda la informacion gentica de un organismo, para el humano se calculan 3 mil millones de pares de bases

Qu tenamos antes del proyecto genoma humano?

Ya estaba secuenciado el mitocondrial y ya en la dcada del 70 se descubren las enzimas de restriccin, se desarrollan las tcnicas de secuenciacin de Sanger, ya en los 80 se desarrolla el PCR (en la secuenciacin sirve para multiplicar copias de un gen), tambin se haba desarrollado vectores para hacer libreras (organismos donde podemos guardar trozos de mayor o menor tamao de ADN, y que estos mismos vectores se reproduzcan reproduciendo nuestro pedazo de ADN, y as podemos amplificas a travs de este vector natural), por el 87 tenemos los primeros secuenciadores automticos (se facilita el conteo de las bases de un gen) El proyecto genoma humano empieza el 90 como una iniciativa pblica del departamento defensa de Estados Unidos, es un proyecto de The Big Science que a diferencia de otros proyectos cientficos no tienen una hiptesis detrs, sino que son exploratorios, son los que se van desarrollando en el camino. Cul es la hiptesis ac atrs? Ninguna, se busca conocer, se busca desarrollar conocimiento para su posible posterior aplicacin. No hay hiptesis ni de lo que esperamos encontrar, ni de que si pasa esto ocurrir esto otro, etc. Esto lo hace especial pero bien cuestionado tambin, de hecho, se cuestion mucho ya que adems de no tener hiptesis la cantidad de dinero invertido en este proyecto era demasiado grande. A este proyecto pblico en 1998 se une la iniciativa privada. Esta aventura conjunta de empresa privada y laboratorio Pblico gener un aceleramiento en la iniciativa y tener los resultados antes de lo esperado. Meterse a la pgina del proyecto genoma humano El proyecto se termino el 2003 y dur 11 aos. El objetivo era: mapear completamente el genoma humano, ya se haba hecho uno grueso, grande antes. Cmo se hacen los mapas? Una forma es por desequilibrio de ligamiento, se ve que tan ligados estn 2 genes entonces se calcula que estn a cierta distancia, mientras ms genes usemos es ms exacto. Gran parte de esto estaba hecho en base a estudio de enfermedades, rasgos cuantitativos, etc. Adems de hacer un mapa de alta resolucin, tena como propsito identificar los genes. Cmo se identifica un gen? Qu tienen en comn todos los genes codificantes de eucariontes? Sentido de lectura, codn de inicio y codn de trmino, regin promotora, caja tata, etc. Los genes tienen una estructura dada

por una secuencia, para identificar estos genes hubo que desarrollar herramientas informticas para conocerlos y luego probar si eran genes o eran secuencias parecidas a genes o pseudogenes. As que adems este proyecto involucro el desarrollo de herramientas informticas tanto como para guardar la informacin como para analizarla, ese es uno de los gigantescos avances de este proyecto porque ha permitido tener la secuencia y tener las herramientas de bsqueda de secuencias. Adems transferencia tecnolgica. Gran parte de estas herramientas son pblicas. Gran parte de las herramientas del sistema privado tambin son pblicas de hecho permite que uno busque genes en la red. Esta iniciativa nutri gran parte de los buscadores de secuencia y de los sistemas bioinformaticas que no permite hacer cosas tales como detectar y reconocer polimorfismos poblacionales, mutaciones en genes individuales, detectar genes asociados a productos gnicos, y avances posteriores como diseos de frmacos, terapia gnica, etc. El desarrollo bioinformtico que se dio como base del genoma humano es de los mayores avances.

Metas
Identificar entre 20 y 25, aunque al principio se pensaba que eran 30 (pensaban que eran 30 porque no crean que tuvisemos los mismos genes que un ratn) Determinar los 3 mil millones de bases Guardar la informacin Desarrollar herramientas para el anlisis Investigar aspectos ticos, legales y sociales asociados a esta nueva informacin. Muchos de ellos an no resueltos. Por ejemplo, Quin es propietario de los datos genmicos? quin es propietario de la informacin asociada a este proyecto? Quin es propietario de los posibles usos comerciales del conocimiento gentico? Producto del genoma humano se dio espacio a mucho de esta discusin, la cual obviamente no es una discusin cerrada.

Pguenle una hojeada a la pgina. Qu diferenci la aproximacin del proyecto pblico del privado? En el pblico, a cargo de Collins y el privado de Craig vender. Ocuparon distintas estrategias. La del publico es una de shotgun jerrquico y la del privado una estrategia ms rpida. La idea del pblico era construir ladrillo a ladrillo y la del shotgun completo de tirar grandes vigas y a partir de eso ir construyendo. Ahora, para ensamblar algo a partir del privado necesitaban los datos del pblico, no era independiente. Las muestras provenientes de voluntarios annimos, se ampli el nmero de muestras, se hizo ms transversal, pero finalmente parte de la informacin recaudada por el genoma humano es que la variacin gentica entre poblaciones humanas es muy baja, lo cual es confirmada por investigaciones posteriores. Divulgacin de datos (no solo datos como resumen, ni en papers) como datos crudos, del pblico se liberaban las secuencias 24 hrs despus de haberlas obtenido, a todo el mundo, libremente. Las secuencias del sector privado no se liberaban sino que eran restringidas a suscriptores que pagaban, esto es las secuencia mientras

iban desarrollando el proyecto, tras acabado el proyecto hecho el borrador final, las secuencias fueron pblicas, pero mientras se generaban los datos la iniciativa pblica iba liberando los datos. Si piensan que es un proyecto que dura 13 aos, tiene algn sentido la diferencia, en el caso de la privada fueron liberando de a poco. Tambin los resultados del publico de publicaban en Nature y del privado en Science (revistas ms importantes del momento).

Estrategia Pblica:
Se tena genoma mapeado (banderitas), haba distintos centros que trabajaban, se repartan las muestras, cada uno se hacia cargo de un pedazo. Se rompia mecnicamente el ADN o se tomaba un oedazo de cromosoma, que uno por bandeo lo conoca, y luego ese se cortaba con enzimas de restriccin (el pedazo de ADN) y se hacia una librera de bases de bacterias que aceptaban ese plasmidio que estaba el trozo de ADN con las bases. Luego de saca cada una de esas bacterias, se mapea nuevamente en base a otras enzimas a mltiples enzimas y se tienen un mapa ms fino de este segmento. Luego este mapa, se separan en trozos de unas 1500 pares de bases (algo que una polimerasa puede hacer sin problema) y se secuencian. Y luego cada una de estas secuencias se alinea y se obtiene un borrador final de la secuencia, como sabemos de donde viene, la tenemos mapeada con enzimas de restriccin, sabemos donde esta. Y ah definimos una secuencia para un punto especfico de DNA y vamos construyendo as, puntito a puntito.

Estrategia Privada:
Parte de la ruptura fsica, hace libreras tambin, usa trozos ms grandes, no hace sub clones ni trozos ms chicos ni sub/secuencias. Alinea las secuencias y luego esa completa, ve donde cae. Cmo hace para saber dnde cae? Compara con el trabajo ordenado que hizo el proyecto pblico. Estratgicamente se hace una sola librera y desordenadamente se secuencian trozos grandes, luego se alinean sin saber de donde es en especfico el trozo amplificado, y luego, se busca ese trozo, donde coincide con lo ya conocido. Aqu la amplificacin no depende del mapeo. Para ver donde cabe, se usan los datos del pblico, lo que lo hace ms rpido. Ao 2001, se publica primer borrador general de secuencia de genoma humano, hay un anlisis inicial de la secuencia, y tenemos listo el cromosoma 20. Cmo es el cromosoma 20? Se ordenan por tamao, de ms grande a ms chico, el 20 es chiquitito, casi como l Y. Luego aparece el anlisis del borrador pblico. Luego el 2002, asociado a este proyecto surgen un montn de proyectos genmicos porque ya estaban desarrolladas las tecnologas y herramientas, con todas las herramientas de proyecto de genoma humano, se da partida a otros proyectos genmicos, como por ejemplo modelos fundamentales como, el ratn y luego la del pez Fu... A quin le interesa el genoma del pez Fu? a los japoneses, ya que es un pez que tiene una zona de veneno, un valor culinario, bla bla bla (literalmente asi jiji). Adems, es tradicionalmente japons y eso es lo que se conoce como una demostracin de poder, es para demostrar que estn al da y que son top. 2003: se declara el proyecto genoma del pez cebra, importante para el desarrollo se usa mucho en laboratorios. Se acaba el 4, 6, 7 e Y. Se declara el proyecto genoma humano completado.

Pero se sigue hasta el final, porque le faltaban detallitos y entonces se completan el resto de los cromosomas y fjense 10, 18, 19, 13,5. Originalmente, con el primer borrador del genoma humano se pensaba que eran 20000 genes, cambia la estimacin y se dice que son 25000, Se cuentan los genes? no, se estiman Por qu? Porque uno ve los tipos de secuencias, ve las bases que hay, los patrones de secuencias repetidas y uno dice, esto me tinca que es un gen, pero qu gen es? Qu funcin cumple? Qu producto gnico da?. Ac se identifican posibles genes en base a sus secuencias, no se identifican genes en particulares, ni productos gnicos, eso es un desarrollo que vendr a posterior.

El 2006 se terminan todos los cromosomas, pero todava no esta todo pichicaluga porque? Qu problema tiene el genoma humano para hacer esta secuenciacin? Por qu se demoran tanto? Bsicamente, porque hay mucha secuencia repetida, Si tu tienes una secuencia tndem que se repete 200 veces, y tiene 100 pares de bases y secuencias repetidas largas, una polimerasa no hace todo el tramo, por lo tanto tu no sabes cuantas repeticiones hay, no hay polimerasa capaz de ello. Y ese es uno de los problemas del genoma humano, hay secuencias muy repetidas y en realidad no se sabe cuantas copias hay, ha sido un problema para ensamblar el proyecto genoma humano; si bien no es tan importante molesta al minuto de ensamblar el proyecto y saber el tamao real. Y fjense, el 2007 una iniciativa del el rea que estudiaba los aspectos legales, un escrito que empezaron a hacer producto de las discusiones y bla bla bla, da origen a una ley en USA, una ley sobre no discriminacin a partir de la informacin que tengo.
TAREA: BUSCAR ACERCA DE ESA LEY Y LEER DE QUE SE TRATA, NO LEER ESA LEY COMPLETA PERO SI QUE SEPAN LO QUE ES Y CUANDO ESCUCHEN EL NOMBRE LO RELACIONEN CON LA LEY Y NO CON UN NOMBRE, Y SABER QUE DICE ESTO ESTO Y ESTO, SABER CUALES SON LAS COMPETENCIAS DE ESTA LEY. (LEY GINA)

Un rea desarrollada a partir del proyecto genoma humano, es el asociar los datos del proyecto genoma humano con ciertas patologas, y es un rea de trabajo que surge a partir de este proyecto, pero que se desarrolla mucho despus y que se sigue desarrollando. Bsicamente es analizar los desordenes genticos, correlacionar fenotipos a genotipos, encontrar marcadores

moleculares para distintas enfermedades, desarrollar test genticos y tambin las discusiones respecto del uso de estos test genticos y de las complicaciones de portadores de genes que se disponen a ciertas enfermedades. Producto del proyecto genoma humana hay un gran desarrollo de la biotica, surge el concepto de pre-enfermo.

Principales resultados del proyecto: se adelanto dos aos a lo esperado, se determino que el nmero de genes de la especie humana era 25000 aproximadamente, sea de todo el genoma que tiene 3000 millones de pares de bases, el 2% se estima que corresponde a genes, si lo comparamos a las moscas que tienen 13000 genes, tenemos un poco menos del doble de genes que las moscas. Pero hay otros organismos como la planta de mostaza (?) que tiene mil genes ms que nosotros. El Proyecto tiene un impacto social porque nos dice que no tenemos nada especial en nuestros genes, que no tenemos ms ni mejores genes que el resto. Qu es lo que nos diferencia del resto de los organismos? Nada, lo mismo que los diferencia a ellos de nosotros. Si tienen los mismos genes, la expresin gnica es lo que nos diferencia. Entre ellas el splicing alternativo y las modificaciones postranscipcionales de los productos gnicos. Qu otra cosa importante se encontr en el pgh que no se esperaba? Que nuestros compaeros de toda la vida no solo nos han acompaado de una forma pasiva, si no que tambin de forma activa. Cientos de genes vienen de las bacterias. Ya se sabe tambin que parte de nuestro genoma tiene origen viral. Uno de los impactos importantes es que mucho de nuestros genes vienen de bacterias. Por lo tanto tenemos otro mecanismo evolutivo que no se haba considerado, que se haba subvalorado; que es la transmisin horizontal de genes, es decir la capacidad de recibir genes de otro organismo. Qu otras cosas se encontraron? Como les deca gran cantidad de contenido repetido, gran cantidad de transposones, secuencias mviles del dna. Como les deca hay secuencias identificadoras de genes, entre ellas estn las Islas CGP, estas flanquean los genes y

tambin son un indicador de genes, el nmero de islas CGP nos permite estimar cuantos genes

hay. Tambin se encontraron muchas regiones mviles, y tambin se encontraron algunas cosas importantes respecto de la estructura de los genes, por ejemplo que la taza de recombinacin varia segn la regin cromosmica, cerca de los centrmeros la tasa de recombinacin es menor y adems que la tasa de recombinacin es inversamente proporcional a la longitud del vaso. Mientras ms grande es el brazo, menor es la tasa de recombinacin. Y la tasa de recombinacin disminuye cerca del centrmero y aumenta hacia las partes distales del cromosoma, sea hacia el

telomero. Como les deca en el ser humano tambin se mostro una alta cantidad de elementos mviles entre ellos las secuencias AI, que han sido especialmente vistas, en concentracin y nmero mayor en humanos y en otros primates, mucho ms que en otros organismos. Y que son otro factor evolutivo de la especie humana, son secuencias mviles que permiten el cambio gentico rpido.

Qu ms se encontr? Como les deca antes que las diferencias entre poblaciones humanas son muy bajas, de hecho entre un humano y otro hay un 99,9 % de similitud, hay una alta similitud. La gran mayora de las diferencias estn dadas por Snps . Los Snps son (dijo algo pero hablo dm bajo, pero era algo como nucletidos simples). Hoy en da se conocen aprox 1.400.000 Snps de los que se estima que el 1% produce cambios en el proteoma, qu quiere decir eso? Que generan

cambios en las protenas. Finalmente comparando el cromosoma x y el y se ha visto que el cromosoma y cambia ms, hay mayor variabilidad de cromosoma y, hay ms mutaciones. Por eso hace un par de aos sali un articulo en la prensa y un montn de tonteras que los hombres iban a desaparecer del planeta, porqu? Porque el cromosoma y se esta acortando, estupideces. El pgh de la mano de otros proyectos genomas nos permite entender un par de cosas ms. Podemos ya que tenemos los genomas completos, tenemos la herramienta de anlisis necesarias, fueron desarrolladas como pretexto del genoma humano, lase base de datos, herramientas de bsqueda, etc. Podemos comparar entre estos organismos que son organismos modelos. Por ejemplo Drosophila melanogaster, son modelos clsico de la gentica, toda la gentica post arvejas se hizo en Drosophila melanogaster. -El arabinodpsis lo usan como modelo de desarrollo embrionario temprano.

-Sacharomyses de bioqumica y metabolismo. Y cmo hacemos eso? Buscamos genes comunes y como todos tenemos un ancestro comn, van a ver genes ancestros que estn en todas las especies, y fjense que hay genes que son compartidos que vienen de un gen de los ancestros. Los genes de distintas especies que tienen un acentroma comn se llaman genes ortlogos. Un gen puede en el proceso de evolucin de la especie duplicarse, y cuando un gen se duplica una copia queda libre para mutar y evolucionar, generando otro gen que puede ser distinto que el primero y esos genes se llaman parlogos, son genes producidos por una duplicacin dentro de un genoma que puede perder su funcin convirtindose en un pseudo gen, algo que parece un gen pero no lo es porque no tiene funcin; o puede tomar otra funcin, convirtindose en un gen. Y as lo pueden comparar entre las especies, y ver que genes ha inventado una especie respecto de otra, o respecto de un ancestro en comn. Y eso nos permite hacer un correlato fenotipo genotipo de ese gen, siguiendo la ortogenia y la activacin de distintos genes viendo cual es la funcin de estos genes y cual era la funcin del gen

ancestral. Lo que se ha visto respecto del genoma humano es una gran cantidad de paralisis (?) sea en su historia evolutiva ha tenido muchsimas duplicaciones. Y esto se puede seguir, se puede comparar entre distintas poblaciones, entre otras tasas y reconstruir el ritmo en el que este numero de

parlogos ha ido cambiando, y se ha visto y se estima que se acumularon muchos parlogos y produjeron muchas duplicaciones gnicas hasta mas o menos 50 millones de aos, luego se

estabilizo. La duplicacin gnica es otro mecanismo evolutivo, uno no cambia solo por mutacin, tambin lo hace por duplicacin gnica. Y eso es un factor evolutivo que para nuestro legaje ha sido muy importante, por eso tambin es que si uno tiene un gen fallado no necesariamente esta enfermo, porqu? Porque para muchos de nuestros genes tenemos parlogos; parlogos son genes relacionados que pueden en caso de anomalas suplir o complementar la funcin. Finalmente para recordarles tambin en nuestro genoma se da una disociacin entre proteomas y genomas, de hecho si uno compara el genoma de un chimpancs con el genoma de un humano las diferencias son mucho menor a si uno compara los proteomas. Si uno compara el proteoma, sea la serie de todas las protenas que se expresan entre el chimpancs y el humano las diferencias son mucho mayores a si se compara el genoma. Qu se sabe del proteoma producto del pgh y de investigaciones posteriores? que hay funciones moleculares muy conservadas que no cambian respecto de estos organismos modelos que vimos (las moscas y esos ejemplos que dio antes, min 24:40 de la 2 parte por si alguna la quiere escuchar jajaja).

Cules son estos genes que no cambian? Reguladores del ciclo celular, se acuerdan que cuando vimos ciclo celular que vimos las quinasas, las ciclinas dependientes de quinasas que eran muy parecidas en levaduras, incluso la levadura petit era un modelo que se usaba para estudiar el ciclo celular, por qu? Porque los genes son muy similares. GTPasas, enzimas de transferencias, ligasas, enzimas polimerasas (ligadas a sntesis y mantenimiento de cidos nucleicos), la maquinaria de traduccin y transcripcin, y gran parte de la maquinaria asociada al transporte y plegamiento de protenas. Por lo tanto, qu nos dice a nosotros mdicos? Que si uno va a

estudiar cualquiera de estos mecanismos no necesita usar humanos ni ratones puede usar levaduras, incluso plantas. Lo que en trminos de permiso, consentimiento, apoyo de comit de

biotica es muy beneficioso. Ahora qu tiene de distinto el genoma humano? El genoma no tanto, pero si el proteoma. Qu diferencias hay en el proteoma? Se han visto en la expresin de protenas, en productos gnicos asociados al desarrollo del sistema nervioso. Si uno compara la expresin de genes durante el desarrollo de humanos y monos hay diferencias; Y hay cosas en el desarrollo del humano que no estn en otros primates, y cmo se hace eso? Torturando y cortando cerebros de monos y de ratones y bla bla bla. Donde ms se ha visto diferencia en le proteoma humano? En el sistema inmune, hay un sistema inmune ms rico en el humano que en otras especies, lo mismo en apoptosis y en homeostasis, en el producto gnicos asociados a la mantencin de temperatura, salinidad y bla del organismo, especialmente en le desarrollo.

Se tiene un mapa completo de cada uno de los cromosomas y se pueden mapear en ellos distintas enfermedades y condiciones gnicas, por ejemplo aqu para el cromosoma 1 tenemos dado cada una de esas lneas que ven ah, son enfermedades o condiciones genticas que tienen su base en el cromsooma 1. Y con esa informacin se ha dado una avance gigantesco, finalmente las posibilidades del diseo de test gentico. De hecho les comentaba en algunas clases que la

posibilidad y capacidad de teste gentico que poseemos hoy en da es gigantesca. La terapia

gnica creo que les hable de ella tambin. Esta informacin nos plantea como desafo el desarrollo del consejo gentico y tenemos informacin gentica de enfermedades particulares; tambin se ha dado gracias a esta informacin y a base de ella se proyecta un desarrollo en una rea que no exista antes del pgh, la

frmaco-gentica. Es el estudio de la variacin gentica asociada a respuesta a drogas. Qu conocen ustedes acerca de esto?, Qu puede cambiar entre los individuos en la respuesta a drogas?, Qu diferencias puede haber si alguien de una poblacin toma una droga y si alguien de otra tambin lo hace? Las reacciones, reacciones adversas, tolerancias. Las diferencias poblacionales pueden ir desde el grado de toxicidad que produzca una droga hasta el efecto teraputico. Por ejemplo dipirona, quin de ustedes ha tomado dipirona? Resulta que la dipirona es un analgsico, en Europa esta prohibida por qu produce reacciones que pueden ser letales, pero ac las venden en la feria y la gente come dipirona como si fueran dulces, por qu?, Qu diferencia hace? Bueno, resulta que en poblacin europea la dipirona produce severa reaccin adversa, pero en poblacin amerindia no produce ninguna reaccin, la diferencias genticas que hay entre ambas poblaciones hace que las respuestas al frmaco sean distintas. As tambin, hay drogas que tienen efectos en poblacin negroide, pero que no lo tienen en otras poblaciones. Hay diferencias tnicas entre las poblaciones que establecen ligeras diferentes genticas, ligeras diferencias metablicas, ligeras diferencias en la bioqumica del organismo, pero estas diferencias pueden ser decisivas en la accin de un frmaco en particular. Y as podemos disear frmacos que acten mejor, que requieran una menor dosis, que tenga un menor grado de toxicidad en un genotipo en particular. El siguiente paso de la frmaco-gentica es la droga por genoma, tenemos genomas, tenemos distintos marcadores de su reaccin en particular, y le

damos el medicamento justo en la dosis justa, en base a lo que conocemos de las poblaciones y los

marcadores genticos que usted tiene. Farmacogenomicas, qu es?, Cules son los beneficios que anticipa? Estamos recin empaando la frmaco-gentica. Aun as hay empresas de desarrollos de frmacos, laboratorios, que estn conectando base de datos genticas que no ---. De hecho haba un par de escndalos, de grupos de trabajos que van a poblaciones, por ejemplo las amaznicas, a conectar muestras de DNA, para qu? Nadie sabe, nadie dice. Las distintas poblaciones tienen distintas variantes genticas, de hecho ya vimos que hay poblaciones que tienen mutaciones que las hacen resistentes al VIH. As esta informacin gentica puede ser utilizada para desarrollar drogas. Fjense el proyecto genoma humano es un proceso para la investigacin del genoma humano, post proyecto genoma humano y tambin hay una inquietud general por la comunidad cientfica y del publico sobre los frmacos asociados a condiciones genticas particulares. Cmo se usa? Cules son los usos futuros?, Las perspectivas?, etc. (minuto 8-10 de la 3 parte;_ esto es lo que entend hay dm ruido y el profe habla cm tarzan a veces). En el congreso que estuve la semana pasada hubo una charla sobre frmaco-gentica y drogas adheridas, sobre medicina adecuada al paciente. El tipo hacia una proyeccin a futuro de como es el avance y como sera de aqu a 50 aos, en una familia con una patologa; y trataba de terapia gentica y tambin de frmaco-gentica, y la pregunta inevitable es, para que? con qu expertis o capital humano? de qu modo estas nuevas tecnologas llegan a todo el mundo, y a quin llegan? Estas respuestas estn fuera del marco de la ciencia, de hecho ajustar dosis Cuntos mdicos ajustan dosis?, de los mdicos que yo conozco solo algunos las ajustan, algunos psiquiatras, al resto le da lo mismo; y hay que pensar que todas las drogas tienen efecto secundario. Cuando vamos a llegar a drogas ajustadas al genoma del paciente? No lo s, dnde? Si lo s, en la clnica las condes, o en la alemana, tal vez si tenemos suerte baja hasta la Dvila, pero dudo que de aqu a 50 aos baje de esas. Tambin hay revistas dedicadas a esto, y les sugiero que vean los artculos y ah muchos artculos que estn asociados a pruebas clnicas. Se tienen dos genotipos distintos de ratones, se los trata con una droga y se ve como responden, ese tipo de estudio son los que se estn dando hoy. Los ratones son modelos para tratamientos en humano, por lo que el paso a las pruebas clnicas es natural. Otro desafo actual, es los genomas personalizados, y esta todava la idea de la medicina personalizada y es lo que les hablaba el otro da del PUPIT (?) las dietas personalizadas por genoma, sirven? Igual que cualquier dieta hecha por nutricionista, la idea, repitiendo un poco lo

de la clase antepasada, es conocer un par de parmetros metablicos del individuo y en base a eso ajustar la dieta, y lo que se puede hacer con anlisis gentico puede hacerlo un buen nutricionista o un equipo con algo de observacin, preguntando ustedes qu comen, y hacer un registro y es lo mismo que se puede hacer con test gentico solo que ms barato. Y hoy en da gracias al avance del pgh, no solo es posible secuenciar un individuo, si no que hay individuos que han sido secuenciados ms de una vez. Un individuo tiene dos muestras de su genoma, uno de hace 20 aos y otro de hoy, y as es posible ver como vara el genoma a travs de la ontogenia humana, y si, vara. Hay variaciones en el genoma durante la vida. Ms all del acortamiento del genoma, principalmente hay cambios en los patrones de metilizacin, hay Snps que aparecen, hay secuencias transponibles que se mueven y todas esas cosas. Lo que se hace es tomar una muestra de sangre, en una muestra de sangre hay 2 millones de clulas, extraes el DNA y lo que tienes va a ser un promedio del DNA de esos dos millones de clulas. Tomas una muestra 20 aos ms tarde y haces lo mismo. No s si se ha hecho en clulas germinales, yo creo que no. Es muy posible que no sea lo mismo tener un hijo ahora o 20 aos despus, lo vimos con enfermedades genticas, hay algunas que dependen de la edad de la madre, tambin las hay respecto a la edad del padre. Si pensamos en una enfermedad gentica como una condicin ms, cada rasgo nuestro es una condicin gentica, si hay un rasgo que puede variar por la edad del padre Por qu no muchas otras? Qu otro avance a habido producto del genoma humano decisivo? Producto del genoma humano se desarrollo una serie de tecnologas de secuenciacin que dieron paso a otro proyecto, the next generation secuences, ahora estamos en la segunda etapa de eso. Esto ha permitido entre otras cosas secuenciar el DNA mitocondrial de individuos nearlendases, por qu mitocondrial? Porque es ms corto, por que hay ms, en una clula humana hay 2 de cada cromosoma (los sexuales no), cuntas mitocondrias hay? 37853857348, depende de la clula pero cuntas ms o menos? Se calcula que hay desde 10 hasta 1000 mitocondrias por clulas, adems cada mitocondria tiene varias copias de su genoma, por lo tanto si tenemos restos que tienen 38000 aos y encontramos un pedazito de DNA, qu es lo mas probable que se conserve? Lo que hay ms, que son mitocondrias, adems las mitocondrias estn protegidas. Producto del desarrollo gentico impulsado por el pgh se han impulsado nuevos mtodos de secuenciacin capaces de amplificar dna fragmentado incluso de fsiles.

Y el ultimo desarrollo que quiero comentarles, de cual vamos a tener un practico, es de las herramientas bioinformticas que se han desarrollado. La bioinformtica es la serie de herramientas computacionales, para el manejo y anlisis de los datos biolgicos, especialmente se aplica para lo gentico y genoma, tambin proteoma.

Y aqu tienen ustedes OMIM, qu es OMIM? Es herencia mendeliana en el hombre, es un repositorio, una base de datos donde esta todo lo que se conoce de condiciones con bases hereditarias, no todo lo que se conoce si no que todo lo que se ha publicado cul es la gracia de omim? Tiene un buscador, si se fijan en la misma pgina esta todo, pueden buscar revistas, pueden buscar genes, pueden buscar condiciones genticas, todo eso sabiendo buscar. Permite buscar condiciones genticas, por ejemplo obesidad tiene bases genticas? Qu se sabe sobre las bases genticas de la obesidad? Y le preguntan a omim sobre la obesidad, y omim les va a decir para este ingreso (obesidad) se ha visto todo estos sitios en el mapa gentico que podran estar relacionados, esto que esta asociado a obesidad dice Lectina, el gen de la lectina esta asociado a ratones obesos (la lectina esta asociado al mecanismo de recompensa por alimento), con los ratones con el gen de la lectina mutante, estos comen como chanchos y engordan como vacas; obesidad dominal y sndrome metablico, ms ingresos asociados a obesidad, pero asociados a otros sndromes, la obesidad no como enfermedad si no como un sntoma de una patologa distinta, como una patologa compleja. La eficiencia de AHFASF con obesidad y testculo de harta masa, otros rasgos que coinciden con el fenotipo de obesidad. Por lo tanto si ustedes tienen un paciente con un fenotipo raro, podran buscar con el trmino adecuado y ver si hay alguna condicin o enfermedad gentica que se asocie a ese fenotipo. Ustedes ingresan a omim, y ponen que tipo de rasgo es, cuantas veces se tiene, nombre, y descripcin del cuadro, y despus otros detalles (que se ven en el practico) respecto de lo que se sabe de las bases genticas del rasgo q se esta analizando. Por OMIM tambin uno puede llegar a los genes, a las secuencias asociadas a esta patologa, y luego fjese, aqu esta la localizacin del gen involucrado, el smbolo, el titulo del ingreso, el nombre del desorden, el mtodo por el cual fue determinado este gen; y ustedes pueden entrar aqu devuelta al cuadra, y all directo al gen. Y aqu entramos al gen, un gen asociado a obesidad FT1 ?, hay una descripcin y nos permite entrar a la secuencia directa del gen, ah esta el mapa, se ve que genes tiene al lado, que marcadores tiene, y uno puede incluso analizar si este gen esta en otros animales para qu sirve? Para elegir que modelo es el adecuado, y si tenemos un gen que es igual en mosca no tenemos para que usar ratones, son ms

baratas, comen menos, cagan menos, hay que limpiarlas menos, hay ms en menor espacio, etc ,etc. Si el gen es igual al gen de la levadura, y el efecto del gen que queremos estudiar se puede ver ah, trabajamos con levadura. Finalmente si uno va al pgina del pgh nos dice, a lo que estamos involucrados ahora nosotros y terminamos el pgh, el programa de ciencias genmicas y dnde estn puestas las monedas ahora? Las monedas estn puestas en la aplicacin de tcnicas del conociemiento gentico, entre otras para la produccin de energa. Y el conocimiento derivado del pgh no solo se debe en el humano, ha mostrado que el conocimiento en distintas especies se vuelve transverlas, y gracias a este conocimiento podemos plantear nuevas estrategias para la produccin de combustible.