ORIGINAL BREVE

Concentraciones elevadas de homocistena en el sndrome de ovario poliqustico

Mara de la Callea, Teresa Gallardoa, M. Dolores Diestroa, ngel Hernanzb, Elia Prezc y Consuelo Fernndez-Mirandad
a Servicio de Ginecologa y Obstetricia. bServicio de Bioqumica. cServicio de Estadstica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. dUnidad de Lpidos y Aterosclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

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FUNDAMENTO Y OBJETIVO: En las mujeres con sndrome de ovario poliqustico (SOP) es frecuente que haya factores de riesgo que predispongan a tener enfermedad cardiovascular. Se sabe que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para esta enfermedad. El objetivo del presente estudio ha sido conocer si las mujeres jvenes con SOP presentan concentraciones elevadas de homocistena, y su posible relacin con las de folato y vitamina B12. PACIENTES Y MTODO: Se seleccion a 39 mujeres con SOP, con una edad media (desviacin estndar [DE]) de 28,9 (5,8) aos, y 39 mujeres sanas de edad similar, y en todas ellas se evaluaron: tabaquismo, ciclos menstruales, grado de hirsutismo, ndice de masa corporal, presencia de sndrome metablico y concentraciones de homocistena, lpidos, glucosa, creatinina, folato, vitamina B12, folitropina (FSH), lutropina (LH) y androstendiona. RESULTADOS: Los ciclos menstruales, el grado de hirsutismo, los valores de androstendiona y LH y la relacin LH/FSH eran ms elevados, como se esperaba, en las pacientes con SOP. Adems, las pacientes presentaban valores ms elevados de homocistena (media [DE] de 9,1 [2,1] frente a 6,4 [1,8] mol/l; p < 0,001) y de glucosa (99 [13] frente a 88 [10] mg/dl; p < 0,001), una mayor frecuencia de glucemia anormal en ayunas (> 110 mg/dl) (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01) y unos valores ms bajos de folato (media [DE] de 7,6 [3,7] frente a 10,2 [3,6] ng/ml; p = 0,02). En una regresin lineal mltiple, se comprob una asociacin negativa entre las concentraciones de homocistena y las de folato (r2 = 0,05; p = 0,02). CONCLUSIONES: La homocisteinemia es ms elevada en las mujeres con SOP y se asocia negativamente a las concentraciones de folato.

Palabras clave: Sndrome de ovario poliqustico. Homocistena. Folato. Glucosa anormal en ayunas.

Increased homocysteine levels in polycystic ovary syndrome

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) exhibit frequently risk factors that predispose to cardiovascular disease. Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for this disease. The aim of this study was to know whether young women with PCOS have increased homocysteine levels. We also analyzed their possible relation with folate and vitamin B12 levels. PATIENTS AND METHOD: Thirty nine patients with PCOS were studied; (age: mean [standard deviation] 28.9 [5.8] years), and 39 healthy women similar in age. We evaluated in all of them: smoking, menstrual cycles, hirsutism, body mass index, metabolic syndrome and levels of homocysteine, lipids, glucose, creatinine, folate, vitamin B12, follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and androstendione. RESULTS: Menstrual cycles, hirsutism, androstendione, LH levels and LH/FSH were higher, as we expected, in patients with PCOS. Moreover, patients had increased homocysteine (9.1 [2.1] vs 6.4 [1.8] mol/L; p < 0.001) and glucose levels (99 [13] vs 88 [10] mg/dl; p < 0.001), a higher frequency of abnormal fasting glycemia (> 110 mg/dl) (23% vs 2.5%; p =.01) and lower folate levels (7.6 [3.7] vs 10.2 [3.6] ng/ml; p = 0.02). A multiple linear regression showed a negative association between homocysteine and folate levels (r2 = 0.05; p =.02). CONCLUSIONS: Homocysteinemia is increased in women with PCOS, and it is negatively associated with folate levels.

El sndrome de ovario poliqustico (SOP) es una alteracin endocrina que afecta entre el 4 y el 7% de las mujeres en edad reproductiva. La etiopatogenia del SOP an no se ha aclarado, debido a la gran heterogeneidad de alteraciones clnicas y metablicas con las que puede manifestarse, como son la oligoamenorrea, el hirsutismo, la alopecia, la obesidad, la anovulacin, la infertilidad, la resistencia a la insulina, el aumento de los valores de andrgenos y las alteraciones de las gonadotropinas. En las pacientes con SOP, hay una prevalencia ms elevada de diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensin arterial, sndrome metablico y aterosclerosis subclnica, que pueden favorecer el desarrollo de enfermedad cardiovascular1. La elevacin de las concentraciones de homocistena es otro factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, relacionada con factores genticos, nutricionales y metablicos, y actualmente se considera un marcador muy sensible de dficit de folato y de vitamina B122. En los ltimos aos, se han descrito concentraciones elevadas de homocistena en algunos estudios de mujeres con SOP3,4, sin que se hayan comprobado en otros5, y sin haberse realizado ninguno de ellos en mujeres espaolas. El objetivo del presente estudio ha sido comprobar, en un grupo de pacientes con SOP, si las concentraciones de homocistena estn aumentadas y si se asocian con las de folato y vitamina B12. Pacientes y mtodo
Entre enero de 2004 y febrero de 2005, en el Centro de Especialidades Jos Marv, perteneciente al Hospital La Paz de Madrid, se seleccion a 39 mujeres con diagnstico de SOP, con una edad media (desviacin estndar [DE]) de 28,9 (5,8) aos, y 39 mujeres sanas con edad similar y ciclos menstruales normales. Todas las pacientes cumplan al menos 2 de los 3 criterios diagnsticos de SOP, segn el acuerdo de la Reunin Internacional de Rotterdam del ao 2003: a) oligo/anovulacin; b) signos clnicos de hiperandrogenismo (acn y/o alopecia, y/o hirsutismo y/o infertili-

dad) o bioqumicos (valores aumentados de androstendiona y/o cociente lutropina folitropina [LH/FSH] > 2), y c) diagnstico ecogrfico de ovarios poliqusticos (volumen ovrico aumentado [dimetro > de 30 mm] y/o aumento del estroma ovrico [>10 mm] y/o ms de 10 folculos de dimetro inferior a 8 mm). En cada participante del estudio, se evaluaron las variables clnicas siguientes: tabaquismo, duracin de los ciclos menstruales, presin arterial, permetro de la cintura, ndice de masa corporal, grado de hirsutismo de acuerdo con los criterios de FerrimanGallwey que puntan de 0 a 4 en cada zona capilar, y presencia de sndrome metablico de acuerdo con el National Cholesterol Education Program/ATP III6. Tambin se evaluaron las variables bioqumicas siguientes: concentraciones sricas de lpidos, glucosa, creatinina, folato, vitamina B12, FSH, LH y androstendiona y concentraciones plasmticas de homocistena. Todas las determinaciones bioqumicas y hormonales se realizaron en la primera fase del ciclo menstrual, tras un perodo de al menos 8 h de ayuno. Las LH, FSH y androstendiona se determinaron en suero mediante equipos de enzimoinmunoanlisis automatizado (Abbot, Chicago, EE.UU.). La determinacin de lpidos (colesterol total, colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad [cHDL], colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad [cLDL] y triglicridos), glucosa y creatinina sricos se realiz mediante un autoanalizador modular (Hitachi, Roche, Mannheim, Alemania). La vitamina B12 y el folato sricos se determinaron mediante enzimoinmunoanlisis automatizado (Hitachi, Roche, Mannheim, Alemania). Los valores de vitamina B12 se consideraron deficitarios cuando eran inferiores a 250 pg/ml. Se consider que haba dficit parcial de folato cuando los valores eran inferiores a 6 ng/ml, y dficit grave cuando estaban por debajo de 3 ng/ml7. Para la recogida de muestras de homocistena, se utilizaron tubos de Vacutainer con tetraacetato de etilendiamina (EDTA) como anticoagulante. Inmediatamente se coloc el plasma en hielo, y se procedi a la separacin de ste antes de 4 h, para lo que se utiliz una centrfuga refrigerada a 2.500 rpm durante 10 min. El plasma se recogi con una pipeta y se congel a 20 C, y posteriormente se cuantific la homocistena plasmtica mediante cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) con deteccin por fluorescena (Bio-Rad). El cromatgrafo de HPLC utilizado era un modelo Alliance 2090 (Waters). Los valores de homocistena superiores a 10 mol/l se consideraron anormales. Ninguna de las mujeres tena enfermedad tiroidea, heptica ni renal, ni reciba tratamiento farmacolgico. Se obtuvo el consentimiento informado de cada una de ellas para participar en el estudio.

Anlisis estadstico
Los datos se han analizado mediante el programa estadstico SPSS 9. La comparacin de medias de variables cuantitativas se realiz mediante la t de Student, y la de variables cualitativas mediante las

Key words: Polycystic ovary syndrome. Homocysteine. Folate. Abnormal fasting glucose.

Correspondencia: Dra. M. de la Calle. Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28035 Madrid. Espaa. Correo electrnico: mdelacalle55hotmail.es Recibido el 19-10-2006; aceptado para su publicacin el 25-1-2007.

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pruebas de la 2. Debido a que las concentraciones de vitamina B12 y folato mostraban distribuciones muy alejadas de la normalidad, se realiz una transformacin logartmica neperiana de sus valores antes del anlisis estadstico. Se llev a cabo un anlisis multivariante consistente en una regresin lineal por pasos hacia delante para valorar la fuerza de la asociacin entre las concentraciones de homocistena y las variables independientes: edad, concentraciones de folato y de vitamina B12. Todas las pruebas estadsticas se han considerado bilaterales, y como valores significativos aqullos con un valor de p < 0,05.

TABLA 1 Caractersticas clnicas de pacientes y controles

Pacientes (n = 39) Controles (n = 39) p

Edad, aos Duracin ciclos, das Grado de hirsutismo (ndice de Ferriman-Gallwey) Tabaquismo (%) Sndrome metablico* (%) ndice de masa corporal, kg/m2 Permetro de la cintura, cm PAS, mmHg PAD, mmHg

28,9 (5,8) 56 9,1 (3,6) 14 (35,8) 7 (17,9) 23,1 (3,3) 80,5 (8,8) 124 (16) 78 (9)

28,5 (6,6) 28 3,4 (1,2) 14 (35,8) 4 (10,2) 22,8 (3,2) 82,5 (8,2) 120 (16) 70 (9)

0,62 < 0,001 < 0,001 0,71 0,07 0,61 0,07 0,18 0,13

Resultados En la tabla 1 se muestran las caractersticas clnicas de las pacientes y de los controles. Como se esperaba, en las pacientes era mayor la duracin de los ciclos menstruales y el grado de hirsutismo segn la escala de Ferriman-Gallwey. La prevalencia del sndrome metablico no fue ms elevada en las pacientes, y tampoco haba diferencias en las dems variables clnicas. Los valores hormonales de androstendiona, LH y LH/FSH, tambin como se esperaba, eran ms elevados en las pacientes (p < 0,01). Las mujeres con SOP tenan aumentadas las concentraciones de homocistena (media [DE] de 9,0 [2,1] frente a 6,4 [1,8] mol/l; p < 0,001) y de glucosa (media [DE] de 99 [13] frente a 88 [10] mg/dl; p < 0,001), presentaban una mayor frecuencia de glucemia anormal en ayunas (> 110 mg/dl) (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01), as como unas concentraciones ms bajas de folato (media [DE] de 7,6 [3,7] frente a 10,2 [3,6] ng/ml; p = 0,02). En las pacientes era ms frecuente la homocisteinemia superior a 10 mol/l (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01) y un dficit de folato, al menos parcial (< 6 ng/ml) (el 33,3 frente al 12,8%; p = 0,03). Las concentraciones de vitamina B12 no eran diferentes en ambos grupos de mujeres, ni haba un dficit ms elevado de esta vitamina en las pacientes. Tampoco hubo diferencias significativas en las dems variables bioqumicas (tabla 2). En el anlisis de regresin lineal mltiple, slo se observ una asociacin negativa entre los valores de homocistena y los de folato (r2 = 0,05; p = 0,02). Discusin En este estudio, se comprueba que las concentraciones de homocistena son ms elevadas en las pacientes con SOP. Dado que el riesgo de aterotrombosis de la homocistena se incrementa a partir de 10 mol/l8, el hallazgo en la presente serie de un porcentaje elevado de pacientes con homocisteinemia superior a estos valores podra contribuir en ellas al desarrollo de enfermedad vascular.

Los valores se expresan como media (desviacin estndar) o nmero de das o de pacientes (%). *Segn criterios de NECP/ATP III6. PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.

TABLA 2 Caractersticas bioqumicas de pacientes y controles

Pacientes (n = 39) Controles (n = 39) p

Androstendiona (ng/dl) FSH (mU/ml) LH (mU/ml) LH/FSH Glucosa (mg/dl) Glucosa > 110 mg/dl (%) Colesterol total (mg/dl) cHDL (mg/dl) cLDL (mg/dl) Triglicridos (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Vitamina B12 (pg/ml) Folato (ng/ml) Folato < 6 ng/ml (%) Homocistena ( mol/l) Homocistena > 10 mol/l (%)

470 (158) 4,9 (1,7) 13,0 (4,9) 2,6 (0,6) 99 (13) 9 (23) 167 (24) 59 (14) 98 (16) 74 (24) 0,83 (0,10) 339 (119) 7,6 (3,7) 13 (33,3) 9,0 (2,1) 9 (23)

338 (121) 5,2 (1,8) 8,4 (2,9) 1,6 (0,2) 88 (10) 1 (2,5) 176 (24) 58 (16) 102 (22) 74 (34) 0,81 (0,10) 386 (133) 10,2 (3,6) 5 (12,8) 6,4 (1,8) 1 (2,5)

< 0,001 0,27 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,01 0,07 0,75 0,07 0,92 0,77 0,10 0,02 0,03 < 0,001 0,01

Los valores se expresan como media (desviacin estndar) o nmero de pacientes (%). cHDL: colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad; FSH: folitropina; LH: lutropina.

Las concentraciones de folato eran ms bajas en las pacientes, y se relacionaban negativamente con las de homocistena. Se considera deficiencia de folato, que es uno de los dficits vitamnicos ms frecuentes, cuando los valores sricos son inferiores a 6 ng/ml, y dficit grave, cuando estn por debajo de 3 ng/ml7. En la presente serie, la deficiencia de folato en las pacientes era ms frecuente. En 2 estudios previos de mujeres con SOP, aunque los valores de folato no eran diferentes de los controles, no se investig la frecuencia del dficit vitamnico3,5. Estudios recientes apoyan la posibilidad de que la deficiencia de folato produzca por s misma una disfuncin del endotelio, al comprobarse el efecto beneficioso del cido flico con independencia de los cambios en las concentraciones de homocistena, e incluso en pacientes sin hiperhomocisteinemia9. En el SOP es habitual encontrar algunos componentes del sndrome metablico, aunque la hipertensin arterial que frecuentemente aparece en este sndrome en pacientes mayores de 45 aos es infrecuente en mujeres jvenes con SOP10. En nuestro estudio, las pacientes presentaban unos valores de glucosa ms elevados y era ms frecuente la glucemia ba-

sal anormal, probablemente en relacin con la resistencia insulnica, que tiene un papel importante en la etiopatogenia del SOP. El sndrome metablico, segn los criterios del National Cholesterol Education Program/ATP III6, se encontr en el 18% de las pacientes estudiadas y no era significativamente ms frecuente que en los controles, pero hay que tener en cuenta que la prevalencia de este sndrome en el SOP vara de unos pases a otros. As, mientras en pacientes italianas con SOP el porcentaje de sndrome metablico era del 9%, en las norteamericanas era del 46%, en probable relacin en las pacientes italianas con un menor peso corporal y una menor frecuencia de hipertrigliceridemia10. En definitiva, en el presente estudio de mujeres con SOP, se comprueban concentraciones elevadas de homocistena asociadas negativamente a las de folato, que podran contribuir al desarrollo de enfermedad cardiovascular, por lo que sera conveniente que estas pacientes realizaran una dieta rica en folatos.
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