20 Octubre 2011 1 Introduccin a la Investigacin Biomdica

EPIDEMIOLOGA Tema 5
En este tema vamos a hablar de la causalidad en Medicina. Es decir, siempre vamos a intentar averiguar cul es la causa de que se produzca una determinada enfermedad. En este tema, por tanto, vamos a ver lo qu es la causalidad en medicina, los tipos de causas, qu son factores de riesgo y qu son factores de confusin.

Introduccin
Imaginamos que un beb recin nacido mueve el interruptor y se enciende la luz. Entonces el beb formula una hiptesis causal: siempre que voy a dar al interruptor de va a encender la luz. La causa de que se encienda la luz es que da al interruptor. A continuacin el beb, para asegurarse, volver a repetir el experimento para contrastar la hiptesis. Lo que har es encender y apagar la luz muchas veces simplemente para comprobar que siempre que mueva en interruptor de va a encender la luz. Esto es lo que se llama experimento para contrastar la hiptesis. Pero de pronto, le da al interruptor y no se enciende la luz Qu ha pasado hablando en trminos estadsticos? Que ha habido un fallo en la teora. Los fallos en la teora son muy interesantes porque implican que nos tenemos que replantear todo. El beb se pregunta cul es la verdadera razn de que casi siempre se encienda la luz. En resumen si repetimos el experimento muchas veces y funciona (la luz se enciende) podremos formular una teora cientfica (siempre que doy al interruptor la luz se enciende, por tanto la causa de que se encienda la luz es que doy al interruptor). Pero cuando llega un momento en el que la luz no se enciende hay que buscar por qu ocurre eso y cul es la verdadera causa de que se encienda la luz (que haya suministro elctrico, etc.).

20 Octubre 2011 2 Introduccin a la Investigacin Biomdica La epidemiologa es, por tanto, una ciencia inductiva: observamos un fenmeno y buscamos una justificacin de ese fenmeno (Por qu se ha producido?). Y lo hacemos formulando hiptesis (test de hiptesis) y mediante la experimentacin y posterior contraste de dichas hiptesis. Si la experimentacin confirma las hiptesis que hemos realizado, no las cambiaremos, pero en el momento en el que la experimentacin rechace las hiptesis que hemos realizado, entonces deberemos cambiar dichas hiptesis. Ejemplos de hiptesis causales: Percival Pott (1775), mdico de los deshollinadores de Londres, relaciona el cncer de piel en el escroto con el trabajo como deshollinador. Hay que tener en cuenta que en esa poca las condiciones de higiene eran muy malas y se usaban nios para limpiar las chimeneas de carbn ya que stos eran pequeitos. Hizo en primer lugar una hiptesis causal, y relacion el holln con el desarrollo de cncer. Posteriormente, realiz el experimento con nios deshollinadores: a un grupo de ellos los limpiaba tras terminar el trabajo, y a otro grupo no lo limpi. En el primer grupo no se desarroll el cncer, mientras que en el segundo s. Creech (1974) era mdico de trabajadores de PVC. Relacion el cloruro de vinilo (monmero componente del PVC) con un cncer muy raro (angiosarcoma de hgado). Este cncer nicamente se produce en el hgado y en trabajadores con PVC, por tanto se encontr con un suceso muy especfico en una poblacin muy concreta.

Qu es una causa?

Podemos definir una causa como un suceso seguido de otro donde si el primero no hubiese existido, el segundo nunca hubiera ocurrido (David Hume)

Hume defini 3 propiedades de una causa: Asociacin (causa y efecto ocurren juntas) La causa tiene que estar asociada con el efecto. As que toda causa de la enfermedad, lo primero que debe ocurrir es que est asociada con el efecto, con la enfermedad. Por eso hemos estado estudiando hasta ahora medidas de asociacin (OR, RR), para poder contrastar si hay asociacin entre los factores que estudiamos y las enfermedades. Este es tan solo el primer paso para determinar una causa. Orden temporal (la causa precede al efecto) La causa de la enfermedad tiene que preceder al efecto. Conexin o direccin (unin predecible entre causa y efecto) Que la causa siempre produzca el mismo efecto, la misma enfermedad.

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Qu es la causa de una enfermedad?

Definicin: Todo acontecimiento, condicin, caracterstica o factor que juega un papel en el desarrollo de la enfermedad. Inters: En epidemiologa nos interesa descubrir aquellas causas que pueden ser evitadas o prevenidas, de manera que no se contraiga la enfermedad. Por tanto podemos decir que en epidemiologa no nos interesan todas las causas, nos interesan aquellos factores o causas que nosotros podemos prevenir o evitar para disminuir la incidencia de las enfermedades.

Teoras Causales de Enfermedad.

Teora Unicausal Una causa conduce a la enfermedad. Se utiliz principalmente para enfermedades transmisibles. Se pensaba que cada virus produca una enfermedad diferente. Esta teora estuvo vigente durante mucho tiempo. Teora Multicausal Esta es la teora vigente en la actualidad. Ahora se piensa que para que se d una enfermedad, incluidas las enfermedades transmisibles existe una constelacin de causas. Estas causas interaccionan entre s, para producir la enfermedad. Se cree que es la combinacin de todos las causas, la que crea la causa desencadenante o suficiente (que es la que desencadena la enfermedad).

The cause of any effect consists of a constellation of components that act in concert (J.S. Mill)

Tipos de Causas
Causa Necesaria Aquella sin la cual no se desencadena la enfermedad Virus Ejemplo: Detectamos que una persona tiene el virus de la gripe A. Va a desarrollar la enfermedad? El virus de la gripe es causa necesaria para padecerla, pero puede no ser suficiente, si las defensas del organismo estn en buen estado (vacunacin previa por ejemplo). Tiene por tanto lo que se denomina la causa necesaria, aquella sin la cual no se desencadena una enfermedad, pero puede que no se desencadene la enfermedad porque tambin depende de ms factores. Tambin hay que tener en cuenta que no es lo mismo padecer la gripe A aqu, donde tenemos el hospital al lado con vacunas preparadas, etc. que padecer esa misma gripe en el tercer mundo. El ambiente donde se est dando esa interaccin entre el virus y la anatoma del cuerpo humano es diferente. Por eso, decimos que hay, adems de la causa necesaria, otra serie de causas a favor o en contra de que se produzca una determinada enfermedad. Causa Suficiente Aquella que provoca o desencadena la enfermedad de manera inevitable Virus + defensas bajas Ejemplo: Si el individuo del ejemplo anterior tiene el virus y adems una inmunodeficiencia la enfermedad se desencadenara inevitablemente. Como vemos la causa suficiente es un conjunto de factores: debe haber una causa necesaria junto con otra serie de factores que provoquen que se desencadene la enfermedad.

20 Octubre 2011 4 Introduccin a la Investigacin Biomdica Otro ejemplo: Fumar no es causa suficiente de cncer de pulmn. Depende de otras causas predisponentes etc. Sin embargo un gran fumador tiene ms probabilidades de desarrollar un cncer de pulmn a lo largo de su vida.

Modelo causal de Rothman

Rothman dice que cada una de las enfermedades puede tener distintos conjuntos de factores que juntos son la causa suficicente para que se desarrolle una enfermedad. En esta enfermedad del dibujo, Cul sera la causa necesaria? Vemos que la causa necesaria sera la A, ya que se encuentra en los tres casos y sin ella no podra desencadenarse la enfermedad. Este factor A, necesita asociarse con los dems factores para poder ser causa suficiente y as desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, el modelo causal de Rothman: Es un modelo causal Multi-factorial Cada crculo es un mecanismo causal (causa suficiente) para la misma enfermedad. Una misma enfermedad tiene varios mecanismos causales (conjunto de factores causales) que es causa suficiente para desencadenar la enfermedad. Un mecanismo causal requiere la accin conjunta de varios factores (A, B...). Nunca vamos a encontrar un mecanismo causal que es formado por un solo factor. Siempre hay varios factores en juego. Cada letra representa un factor causal que forma parte del mecanismo causal. El factor causal A es una causa necesaria en el ejemplo representado, ya que est presente en todos los mecanismos causales de la enfermedad.

Implicaciones del modelo de Rothman

La fuerza de un factor causal para producir la enfermedad, depende de la prevalencia o frecuencia en la poblacin del resto de los factores que componen el mecanismo causal. Es decir, si los factores a los que est asociado el factor causal (causa necesaria) son poco frecuentes, la enfermedad ser poco frecuente. El factor casual depende por tanto de la frecuencia que tengan el resto de factores en la poblacin que estemos estudiando. Un factor puede parecer que tiene un fuerte efecto para producir la enfermedad si el resto de los factores causales son muy frecuentes o prevalentes en la poblacin. Aunque el factor A sea poco frecuente en la poblacin, si los dems factores son muy frecuentes, casi siempre que exista el factor A va a desarrollarse la enfermedad.

20 Octubre 2011 5 Introduccin a la Investigacin Biomdica Un factor puede parecer que tiene un efecto muy pequeo si el resto de los factores es poco frecuente en la poblacin. Ningn factor causal acta slo Cada caso de la enfermedad es el resultado de mltiples factores causales, que actan de manera conjunta en el mecanismo causal. Por lo tanto: Cada caso de la enfermedad puede ser atribuido a cada uno de los factores causales que forman el mecanismo causal. Es decir, que si nosotros lo que queremos decir es, estudiamos el factor A con la enfermedad E y luego estudiamos el factor B con la enfermedad E y luego estudiamos el factor C con la enfermedad E,etc. Diramos, el riesgo atribuible del A es del 25%. Esto quiere decir que el 25% de los casos de la enfermedad se evitaran si evitasemos la exposicion al factor A junto a los factores B,C,D y E. La suma de las fracciones de casos de una enfermedad atribuibles a cada uno de sus factores causales no es igual al 100% y, adems, no tiene lmite superior. Pero si calculamos la fraccion etiologica (sumar el factor B del primer crculo que es un 25% y el del segundo crculo que es un 50%) del factor B sale que es de un 75%, la del factor C un 50% etc. Si sumamos todas las fracciones etiologicas vemos que su total suma ms de 100%. Por eso decimos que no tienen lmite superior.

Algunos de los posibles factores causales que afectan al individuo son: la presin social, la falta de ejercicio, el tabaco, la dieta, factores genticos y hereditarios, entorno medioambiental

Todos ellos pueden estar favoreciendo o impidiendo que se desarrollen diferentes enfermedades.

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Papel de la Epidemiologa
El papel de la epidemiologa sera estudiar la asociacin entre los distintos factores y la enfermedad. La primera condicin para que algo sea causa de la enfermedad es que este asociado con la enfermedad y la segunda condicin es que la causa sea anterior al efecto. Como ya sabemos, hay diseos en los que podemos garantizar que la causa ha sido anterior al efecto, y son los diseos de seguimiento. Solo los de seguimiento aseguran que la causa ha sido anterior al efecto. Por tanto, dicho con otras palabras, la caracterstica fundamental de los factores causales para determinada enfermedad es estar asociados con la enfermedad y que la causa sea anterior a la enfermedad. La asociacin de un factor con la enfermedad se puede producir de dos formas: Factores de riesgo Aumentan el riesgo o la frecuencia de la enfermedad. Factores protectores Disminuyen el riesgo o la frecuencia de la enfermedad.

La epidemiologa pretende identificar factores que se asocian con la enfermedad, teniendo en cuenta que: Si el factor es causal implica que existe asociacin con la enfermedad. La asociacin entre un factor y la enfermedad no implica necesariamente que sea un factor causal. Podemos encontrar una asociacin entre un factor y la enfermedad pero esto no garantiza que el factor sea causa de la enfermedad. Se garantiza que est asociado pero no que sea causa.

Inferencia Causal
La epidemiologa debe responder a dos preguntas, antes de declarar un factor como causal en una enfermedad: 1. Existe asociacin estadstica entre el factor y la enfermedad? Mediante las medidas de asociacin que hemos estudiado hasta ahora que nos permiten ver si existe asociacin entre el factor y la enfermedad. Pero no vale con decir, tenemos un riesgo relativo de 527 o tenemos un Odds Ratio de 942. No nos vale solo con esos datos. Tenemos que tener en cuenta que esa asociacin tambin puede ser debida a tres cosas: Sesgos, azar y confusin. Por tanto es importante descartar falsas asociaciones debidas a: Sesgos de seleccin o de informacin Bien por errores sistemticos al haber escogido una muestra sesgada para realizar el estudio (seleccin) o por haber recogido mal la informacin (informacin). Ambos dos son errores sistemticos y hay que resolverlos en el diseo del experimento.

20 Octubre 2011 7 Introduccin a la Investigacin Biomdica Azar Debido a una asociacin que hemos encontrado al azar. El azar es el error aleatorio. Para controlar el error aleatorio utilizamos test de hiptesis e intervalos de confianza. Confusin o interaccin Se puede evitar la confusin mediante una asignacin aleatoria. Mediante el azar (Explicado ms adelante). Si hemos descartado que la asociacin sea debido a todo esto, tenemos una asociacin estadstica valida. Por otra parte, si desde un primer momento hemos visto que no hay asociacin, diremos que hay independencia estadstica, es decir, que el factor no es una causa de la enfermedad. 2. El factor cumple los criterios de causalidad enunciados por Bradford Hill en 1965? No es necesario que cumpla todos, con algunos es suficiente.

Cuadro resumen

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Factores de confusin
Qu son factores de confusin?
Imaginamos que estamos estudiando un determinado factor de riesgo, en este caso, fumar, en relacin con la enfermedad que es el cncer de pulmn. Puede existir otro factor que puede ser por ejemplo, la edad (Fc) que est relacionado/asociado con el factor de riesgo que estoy estudiando (cuanta ms edad, ms fumadores hay). Y este factor de confusin, tambin est asociado con la enfermedad. Es decir, la edad tambin est asociada con el cncer (cuanta ms edad, ms probabilidad de tener cncer). Por tanto, la asociacin que estamos viendo entre el factor de riesgo y la enfermedad puede ser debida a un factor de confusin. Estos factores de confusin pueden ser conocidos o desconocidos. Hay que intentar evitar siempre estos factores de confusin.

Comparando dos tratamientos por ejemplo, si decimos que el tratamiento A es mejor que el B, quiere decir que el tratamiento A est asociado con la curacin de enfermedad. Se podra evitar la confusin haciendo una seleccin aleatoria de los individuos que vamos a tratar con A y con B. Si aseguramos que ambos grupos son iguales en todas las caractersticas menos en una que es el tratamiento que van a recibir, estamos asegurando que la confusin no existe, ya que tenemos el factor en los dos grupos. Esto se consigue mediante la asignacin aleatoria del tratamiento. El azar consigue igualar los dos grupos de tratamiento en todas las variables conocidas o desconocidas menos en el tratamiento que estn recibiendo.

En este caso deberamos igualar a los individuos en todas las variables, salvo en una, que es el hecho de que fumen o no fumen. No siempre puede hacerse una asignacin aleatoria, tambin hay otros mtodos de control de la confusin, pero no son tan buenos como el azar. En resumen: Cualquier asociacin estadstica entre la exposicin a determinado factor de riesgo (Fr) y cierta enfermedad (E), puede ser debida a la existencia de una tercera variable denominada factor de confusin (Fc) que est asociado tanto con la enfermedad E como con el factor Fr.

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Caractersticas
Para que un factor de confusin sea considerado como tal debe estar: Asociado estadsticamente con la enfermedad E. El factor de confusin al estar asociado con la enfermedad puede ser un factor de riesgo o protector. Cmo consideramos entonces en este ejemplo a la edad, como Fc o Fr? Pues depende del estudio que estemos realizando. En este caso lo nico que nos interesa es la asociacin del Fr (fumar) con la enfermedad (cncer). Por tanto todos los dems son factores de confusin, la edad ser un factor de confusin. Pero si estuvisemos relacionado la asociacin entre la edad (Fr) y el cncer (enfermedad) en ese caso el fumar sera un factor de confusin. Asociado estadsticamente al factor en estudio. Tanto Fc como Fr son factores asociados con la enfermedad, decidir cul es el factor de riesgo en estudio y cul de ellos es el factor de confusin, slo depende del inters, objetivos y diseo del estudio.

Cmo podemos controlar los factores de confusin?

La confusin no invalida nuestros resultados si se recoge informacin del factor de confusin para poder controlarlo mediante diseos y anlisis pertinentes. Un estudio que tenga un factor de confusin no es un estudio invlido, pero hay que intentar evitarlo lo mximo posible recogiendo la mxima informacin del factor si es que conocemos de su existencia para poder controlarlo. Por ejemplo, si estamos estudiando la asociacin entre el tabaco y el cncer, sabemos que la edad es un factor de confusin porque sabemos que est asociada con el riesgo de padecer cncer y con el tabaco. Habra que conseguir la mxima informacin sobre la edad en relacin al fumar y al cncer. Mtodos para controlar (ajustar) los factores de confusin. Se puede controlar tanto en el diseo como en el anlisis del estudio: En el diseo: Restriccin Seleccionar rangos de edad, sexo, etc. (Si estamos estudiando la asociacin por ejemplo, entre el fumar y el cncer de pulmn, sabemos que el factor de confusin es la edad. Por lo tanto, seleccionaramos por ejemplo a todos los individuos de la misma edad, y de esta manera estaramos haciendo una restriccin de la muestra. De esta manera la edad deja de ser un factor de confusin. Pero esto tiene sus problemas, como que por ejemplo, a los 35 aos haya pocos individuos con cncer de pulmn que fumen para incluir en nuestro estudio). Apareamiento Hacer un diseo de seguimiento o de casos control apareado.

20 Octubre 2011 10 Introduccin a la Investigacin Biomdica En el anlisis (las ms utilizadas): Estandarizacin directa o indirecta de tasas. (Recordad que lo vimos en la prctica de ordenador, en la que estbamos controlando un factor de confusin que era la edad. Mirbamos cual era la incidencia de una enfermedad en varias poblaciones y decamos que esta incidencia poda estar confundida con la edad). Estratificacin. Modelos estadsticos de regresin (lineal, logstica, mltiple).

Resumen
Como decamos antes en el apartado de inferencia causal, si podemos descartar que la asociacin es debida a: sesgos (errores sistemticos de seleccin de la muestra o informacin) azar (error aleatorio detectado mediante un anlisis estadstico adecuado) confusin por otro factor

Tendremos una asociacin estadstica vlida. Ahora debemos comprobar que cumple los criterios causales de Bradford Hill.

Los criterios de Hill no son una lista rgida. Puede determinarse existencia de asociaciones causales, incluso si slo se satisfacen algunos pocos criterios de los expuestos al margen. No es necesario que se cumplan todos los criterios. No explico los criterios de Hill en clase pero dej estas diapositivas que estn a continuacin en Moodle para que los leysemos.

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