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Interpretacin Ensayos Clnicos

Objetivos de aprendizaje
Los asistentes al curso debern ser capaces de:
1. Entender la necesidad de realizar ensayos clnicos 2. Entender y describir los principales tipos de estudios 3. Entender y describir la estructura de un estudio publicado y los procesos destinados a garantizar su objetividad 4. Comprender los aspectos estadsticos fundamentales y otros trminos usados para describir los criterios de valoracin del estudio, as como prestar atencin a ciertos factores de confusin habituales 5. Sentirse confiados a la hora de evaluar una publicacin

Por qu realizar un ensayo clnico?

Para proporcionar respuestas a preguntas clnicas Para obtener informacin sobre un tratamiento nuevo
o establecido

Para lograr la autorizacin sanitaria Para apoyar un reclamo (con fines comerciales) En todos los casos, para aportar evidencias

Los ensayos clnicos constituyen el procedimiento ms importante y fiable para evaluar un nuevo tratamiento o determinar si un tratamiento es mejor que otro. No siempre un nuevo tratamiento es mejor, y hasta podra ser peor que los actuales. Por lo tanto, estos ensayos son fundamentales para determinar si un tratamiento es ms seguro y eficaz que otro. Como tales, los ensayos clnicos promueven continuos avances en el tratamiento de los pacientes. Los ensayos tambin pueden utilizarse para determinar la mejor manera de utilizar nuevos tratamientos. En lo que respecta a una compaa farmacutica, las pruebas aportadas por los ensayos clnicos proporcionan el apoyo ms slido para la comercializacin de sus productos.

Medicina basada en la evidencia

La medicina basada en la evidencia consiste en el uso
riguroso, explcito y prudente de la mejor informacin actual para la toma de decisiones sobre la atencin de los pacientes.

Pretende aplicar a la prctica mdica la evidencia

obtenida por mtodos cientficos Procura evaluar la calidad de la informacin sobre los riesgos y beneficios de los tratamientos Sirve de gua para la realizacin de futuros estudios clnicos

El trmino medicina basada en la evidencia (MBE) surgi por primera vez a comienzo de los 90. Se trata de una filosofa, arraigada en la medicina moderna, que establece que las decisiones teraputicas deben basarse en pruebas cientficas objetivas sobre los riesgos y beneficios para el paciente. El objetivo de la MBE es promover una asistencia clnica de mxima calidad para los pacientes, fundamentando las decisiones teraputicas en datos relevantes obtenidos mediante mtodos cientficamente vlidos y sin sesgos. As pues, la autorizacin de nuevos tratamientos y la posterior aplicacin clnica de los mismos (o de nuevas ideas) depende actualmente de la capacidad de aportar nuevas pruebas objetivas. A su vez, esto significa que las intervenciones mdicas deben evaluarse objetivamente en estudios clnicos.

Grados de evidencia
Ejemplo de la US Preventive Services Task Force Nivel I: Evidencia procedente de al menos un ensayo controlado, aleatorizado y bien diseado Nivel II-1: Evidencia obtenida en ensayos controlados y bien diseados, pero no aleatorizados Nivel II-2: Evidencia obtenida en estudios de cohortes o de casos-controles bien diseados, preferentemente de > 1 centro o grupo de investigacin Nivel II-3: Evidencia obtenida en mltiples series temporales, con o sin una intervencin. Los resultados muy relevantes de ensayos no controlados tambin podran constituir este tipo de pruebas Nivel III: Opiniones de autoridades de gran reputacin, basadas en la experiencia clnica, los estudios descriptivos o los informes de comits de expertos

En su propsito de elevar la calidad de la asistencia clnica, la MBE debe ser capaz de identificar diferentes niveles de evidencia para valorar los estudios de investigacin. En esta diapositiva se presenta uno de los varios ejemplos de clasificacin de los niveles de evidencia, que destaca la importancia de efectuar estudios controlados y bien diseados si se pretende convencer a la profesin mdica de la necesidad de utilizar un nuevo producto farmacutico.

Grados de recomendacin
Ejemplo de la US Preventive Services Task Force Nivel A: Una buena evidencia cientfica sugiere que los beneficios compensan ampliamente los posibles riesgos Nivel B: Una evidencia cientfica al menos razonable sugiere que los beneficios compensan los posibles riesgos Nivel C: Una evidencia cientfica al menos razonable indica la existencia de beneficios, aunque el balance entre estos ltimos y los riesgos es demasiado estrecho para permitir realizar recomendaciones Nivel D: Una evidencia cientfica al menos razonable sugiere que los riesgos superan a los posibles beneficios Nivel I: La evidencia cientfica es nula, de escasa calidad o contradictoria, por lo que es imposible evaluar la relacin riesgo-beneficio

Adems de proporcionar los grados de la evidencia, algunas autoridades tambin ofrecen grados de recomendacin a partir de los datos originados en los ensayos clnicos.

Objetivos de aprendizaje
Los asistentes al curso debern ser capaces de:
1. Entender la necesidad de realizar ensayos clnicos 2. Entender y describir los principales tipos de estudios 3. Entender y describir la estructura de un estudio publicado y los procesos destinados a garantizar su objetividad 4. Comprender los aspectos estadsticos fundamentales y otros trminos usados para describir los criterios de valoracin del estudio, as como prestar atencin a ciertos factores de confusin habituales 5. Sentirse confiados a la hora de evaluar una publicacin

Estudio Observacional

Intervencin A Duracin predefinida

Evaluacin basal

Evaluaciones intermedias?

Evaluacin al final del ensayo

Estudios observacionales no controlados La manera ms sencilla de estudiar el efecto de un tratamiento consiste en observar la evolucin temporal de las respuestas en una poblacin que lo recibe. Los estudios observacionales, como el IMPROVE y el PREDICTIVE, pueden evaluar una gran variedad de resultados en diversos subgrupos de pacientes. Sin embargo, no se consideran especialmente cientficos por no ser ni controlados ni comparativos. Por este motivo, es imposible conocer la posible evolucin de los pacientes si no hubiesen recibido el tratamiento observado o si se les hubiese asignado una intervencin diferente. En consecuencia, los estudios observacionales se utilizan principalmente para aportar informacin adicional, una vez que los ensayos controlados y aleatorizados hayan demostrado la utilidad del tratamiento en cuestin. Ventajas Fciles de implementar en grandes poblaciones y en muchos pases. Evalan la utilidad de un frmaco en la prctica clnica habitual y no dentro de los lmites artificiales de un protocolo de ensayo. No estn limitados por criterios de inclusin, por lo que es posible evaluar los resultados en subgrupos atpicos. Son flexibles. Pueden aportar datos sobre numerosas variables, incluida la informacin sobre parmetros no relacionados con el frmaco de estudio.

Aleatorizacin

R
Dadas las desventajas de un estudio observacional no comparativo, resulta fundamental efectuar tambin estudios/ensayos comparativos. Estos ltimos pueden consistir en la comparacin de un tratamiento con otro ya establecido (a menudo el patrn de referencia) o con placebo, segn las consideraciones ticas. Para efectuar una comparacin se requieren al menos dos poblaciones de estudio y para que dicha comparacin sea justa es preciso que estas poblaciones tengan caractersticas similares. El mtodo ms utilizado para crear dos poblaciones de estudio comparables se basa en la aleatorizacin. Se trata del proceso mediante el cual una cohorte definida de pacientes se distribuye al azar a un grupo experimental o a un grupo de control. El procedimiento a menudo se lleva a cabo por medio de un sistema telefnico/de codificacin. Su finalidad es producir dos grupos de estudio comparables, con caractersticas (en promedio) similares. Este mtodo busca suprimir el sesgo que puede introducirse en el diseo.

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Ensayos controlados con grupos paralelos

Intervencin A

Intervencin B

Duracin predefinida Evaluacin basal Evaluaciones intermedias? Evaluacin al final del ensayo

Ensayos controlados y aleatorizados Estos estudios constituyen el patrn de referencia aceptado para la evaluacin de la eficacia teraputica. Los sujetos de la poblacin total seleccionada se asignan al azar a uno de dos o ms grupos de tratamiento. Los mtodos de aleatorizacin pueden ser de distinto tipo, aunque su finalidad es garantizar que los grupos de tratamiento sean similares respecto a la edad, el sexo, la historia clnica y otros factores, conocidos o desconocidos, que pudiesen influir en la respuesta teraputica. De este modo, la intencin es asegurarse de que cualquier diferencia en los resultados al final del estudio sea atribuible al distinto efecto de las intervenciones y no a las diferencias globales en las poblaciones. Ventajas Los grupos de tratamiento estn equilibrados, de modo que el resultado depende del efecto teraputico. Los datos generados son cientficos y fiables, por lo que pueden ser relevantes. Desventajas Un ensayo aleatorizado slo incluye a voluntarios que han pasado el proceso de seleccin; por este motivo, es posible que no refleje la situacin clnica real, ya que los voluntarios pueden ser diferentes de los sujetos que no lo son. Estos ensayos pueden requerir grandes muestras de pacientes, tener una duracin prolongada y ser costosos.

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Ensayo cruzado
Intervencin A Intervencin A

Intervencin B

Intervencin B

Duracin de los tratamientos predefinida Evaluacin basal Evaluaciones al final del tratamiento

Ensayos cruzados aleatorizados La diapositiva muestra un diseo cruzado en dos fases y de dos tratamientos: En este caso, los sujetos se asignan a uno de los dos grupos al comienzo del ensayo. Cada grupo recibe una de las dos intervenciones, segn su asignacin. Tras el primer perodo de tratamiento, los sujetos cambian de grupo (se cruzan) para recibir la otra intervencin. No se produce ninguna mezcla ni tampoco una nueva aleatorizacin de los sujetos en el momento de efectuar el cruzamiento. Las ventajas y desventajas son similares a las del ensayo aleatorizado con grupos paralelos. Una ventaja es que cada paciente acta, de hecho, como su propio control, lo que permite utilizar cohortes de tamao ms reducido. El diseo slo es adecuado para el estudio de trastornos mdicos crnicos en los que el tratamiento no modifica permanentemente el proceso subyacente. Se trata de un diseo adecuado para evaluar un tratamiento hipoglucemiante en la diabetes durante perodos ms bien cortos, ya que la retirada de una de las intervenciones (antes del inicio de la siguiente) simplemente conllevar un retorno de la glucemia a su nivel basal. Sin embargo, no es apropiado, p. ej., para evaluar antibiticos, pues se espera que el tratamiento cure la enfermedad o influya en ella de manera permanente.

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Estudio transversal

Muestra

Factor de riesgo Enfermedad presente

Factor de riesgo Ausencia enfermedad

Ausencia factor de riesgo Enfermedad presente

Ausencia factor de riesgo Ausencia enfermedad

Estudios transversales Constituyen una instantnea de la poblacin en un determinado momento. Todos los datos se recogen al mismo tiempo y no existe un perodo de seguimiento. Este tipo de estudio se utiliza para determinar la prevalencia. Ventajas Econmicos y fciles de realizar. Obtencin rpida de los datos. Desventajas No permiten distinguir entre la causa y el efecto En el ejemplo que se muestra aqu, la prevalencia relativamente alta de la enfermedad en las personas con el factor de riesgo puede revelar una asociacin entre este ltimo y la enfermedad. Sin embargo, no podemos asegurar que el factor de riesgo sea la causa de la enfermedad.

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Estudio de casos y controles

Muestra

Casos seleccionados

Controles seleccionados

Expuestos

Expuestos

No Expuestos

No Expuestos

Estudios de casos y controles Comparan pacientes que ya sufren el trastorno con pacientes que no lo padecen. Se utilizan para identificar los predictores del resultado final y son tiles para estudiar una enfermedad o variable rara. Ventajas La recogida de datos tiene un coste reducido Desventajas Puede ser difcil seleccionar un grupo de control adecuado, ya que los controles deben ser similares a los casos en todos los sentidos, salvo en la ausencia de la variable en estudio. Los sesgos de memoria pueden influir en los resultados.

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Estudio de cohortes
Muestra

Tiempo
Trastorno no se desarrolla

Variable presente Trastorno se desarrolla

Variable ausente

Trastorno se desarrolla

Trastorno no se desarrolla

Estudio de cohortes Los estudios de cohortes son parecidos a los estudios transversales, aunque a diferencia de stos son prospectivos y examinan la aparicin de una enfermedad a lo largo del tiempo en relacin con factores de riesgo. Proceden de manera lgica: desde la exposicin al resultado. Se identifica un grupo de pacientes con una exposicin de inters junto con otro grupo sin dicha exposicin. A continuacin, se realiza el seguimiento del grupo expuesto y del no expuesto durante un tiempo para determinar el resultado. Estos estudios pueden emplearse para distinguir entre la causa y el efecto. Ventajas La recogida de los datos tiene poco coste. Es posible examinar mltiples variables de resultado. Desventajas Los resultados slo se presentan con el tiempo, lo que puede ocurrir despus de varios aos. Existe un lmite a la cantidad de datos que pueden obtenerse en una sola ocasin. La recogida de datos debe basarse slo en los supervivientes, o en

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Enmascaramiento - quin lo sabe?

Abierto Simple ciego Sujeto

Doble ciego

Triple ciego

Investigador

Evaluador resultados

Comparacin entre los ensayos abiertos y los enmascarados Muchos ensayos son enmascarados: en un intento de reducir los sesgos, uno o ms grupos de participantes permanecen sin conocer la intervencin utilizada en un determinado sujeto. En este contexto, suelen tenerse en cuenta tres grupos: Los propios sujetos. Los investigadores (es decir, los mdicos, etc., que administran las intervenciones). Los evaluadores del resultado. Sin embargo, es posible que haya que tener en cuenta otros grupos: La asignacin de los grupos y la inclusin de los sujetos pueden ser realizadas por mdicos distintos de los que atienden cotidianamente a los sujetos. Pueden estar implicados otros profesionales sanitarios, como las enfermeras. En la evaluacin del resultado puede intervenir ms de un especialista. Adems, es posible que las personas responsables del anlisis de los datos, e incluso de la comunicacin de los resultados, desconozcan la asignacin de los pacientes a los grupos de intervencin. El nmero de los diferentes grupos participantes que desconocen la asignacin de la intervencin queda indicado por las siguientes descripciones: Simple ciego: el sujeto desconoce el tratamiento (o

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Health economic analyses

La economa de la salud es uno de los factores a tener en cuenta en la toma de decisiones clnicas; para adoptar una decisin correcta es importante incluir todos los aspectos (evidencia clnica, preferencia del cliente y economa de la salud). Los anlisis en economa de la salud evalan los costes, los beneficios y los resultados de una intervencin mdica.

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Buena prctica clnica (BPC)

Guas BPC-ICH

Objetivo de la BPC:
1. Proteger a los participantes en los ensayos 2. Garantizar la credibilidad de los datos generados en el ensayo

Aspectos que abarca la BPC:

Participantes en el ensayo: consentimiento, bienestar e informacin Diseo del ensayo: relacin riesgo/beneficio, calidad del protocolo Desarrollo del ensayo: aspectos ticos (Declaracin de Helsinki, estndares regulatorios) Personal del ensayo: cualificacin profesional, formacin, responsabilidades Producto experimental: fabricacin (BPM), manipulacin Datos del ensayo: registro, exactitud, confidencialidad

La Buena Prctica Clnica (BPC) es un conjunto de directrices internacionales que deben aplicarse en la realizacin de los ensayos clnicos para garantizar la proteccin de los derechos y el bienestar de los participantes, as como la validez de los datos generados. La BPC es un estndar tico y de calidad cientfica, de aplicacin internacional, para el diseo, la ejecucin, el registro y la comunicacin de ensayos en los que intervengan seres humanos. Originalmente, las directrices se desarrollaron con el fin de proporcionar un estndar unificado para los ensayos clnicos en la UE, Japn y EEUU; como emanaron de la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (ICH, segn sus siglas inglesas) de 1996, pasaron a denominarse directrices BPC-ICH. El inters por la regulacin de los ensayos surgi en respuesta a tragedias mdicas como el descubrimiento de los efectos de la talidomida sobre el embarazo en la dcada de los 60, al destacar la necesidad de un registro central de estudios en curso. Adems, han surgido problemas a la hora de obtener la aprobacin de comercializacin de frmacos en diferentes pases en los que se aplican distintas versiones de la BPC. Con la legislacin comn, este problema debera evitarse.
La BPC tiene dos objetivos fundamentales:

1) Proteger a los participantes en los ensayos. 2) Garantizar la credibilidad de los datos generados en el ensayo.