Dermatologa Rev Mex 2009;53(3):125-40

Artculo de revisin Interacciones medicamentosas en dermatologa

Claudia Graciela Aquino Prez,* Fermn Jurado Santa Cruz** REsUMEN
Todos los frmacos prescritos en la actualidad, al administrarse de manera conjunta, pueden producir interacciones entre s, afortunadamente la mayor parte no suelen ser eventos de cuidado; sin embargo, hay algunos cuyos efectos llegan a afectar la salud y a arriesgar la vida de los pacientes. En dermatologa no es la excepcin. El artculo describe de manera breve los principales mecanismos de las interacciones medicamentosas, y revisa los frmacos sistmicos ms prescritos en dermatologa, con sus mecanismos de accin, indicaciones e interacciones respectivos. Palabras clave: interacciones medicamentosas en dermatologa, frmacos sistmicos en dermatologa, reacciones adversas en dermatologa.

ABsTRACT
Most drugs prescribed nowadays have multiple interactions with each other; however, the majority does not produce significant outcomes. Dealing with drug interactions that compromise patients health and life is important in every area of medicine, including dermatology. The article focuses on the main mechanisms of drug interactions with a brief description. It also reviews the systemic drugs more commonly prescribed in dermatology along with their mechanisms of action, indications and interactions. Key words: drug interactions in dermatology, systemic drugs in dermatology, adverse reactions in dermatology.

uando se prescriben varios frmacos la posibilidad de efectos adversos aumenta, esta posibilidad est influida por factores como la edad, el gnero y enfermedades subyacentes. Se calcula que 2.8% de los ingresos hospitalarios son a consecuencia de interacciones entre diferentes frmacos, y que diariamente uno de cada 100 pacientes tiene una reaccin adversa secundaria a la combinacin de medicamentos, lo que representa en Estados Unidos 130,000 muertes anuales.1

C
* **

Recordar todas las posibles interacciones medicamentosas y sus efectos adversos resulta imposible; sin embargo, es nuestra obligacin conocer los diferentes mecanismos de accin de los frmacos ms prescritos en nuestra especialidad, para alertar a los pacientes de los probables efectos indeseables y disminuir el riesgo de un evento adverso. GENERALIDADEs Cuando se administran dos frmacos de manera simultnea, pueden surgir alteraciones en los efectos de ambos. Las interacciones medicamentosas deben individualizarse y es imperativo investigar los factores que disminuyan o aumenten el riesgo en cada paciente. Existen enfermos con mayor probabilidad de padecerlas (cuadro 1).2 Las interacciones aumentan el efecto que tiene el frmaco, cuya respuesta puede producirse en dos sentidos: provocar reacciones adversas o, bien, inhibir el efecto deseado, privando al paciente del beneficio teraputico. Para su estudio, las interacciones se dividen en farmacocinticas y farmacodinmicas.2 En las farmacocinticas, se modifica la afluencia del medicamento hasta su sitio de accin por la presencia de un segundo frmaco, lo que puede afectar la

Residente de tercer ao de dermatologa. Director y profesor titular del curso de posgrado en dermatologa. Centro Dermatolgico Dr. Ladislao de la Pascua, SSDF, Mxico, DF.

Correspondencia: Dr. Fermn Jurado Santa Cruz. Centro Dermatolgico Dr. Ladislao de la Pascua. Dr. Vrtiz 464, colonia Buenos Aires, CP 06780, Mxico, DF. Correo electrnico: fermin_santac@yahoo.com.mx Recibido: abril, 2009. Aceptado: mayo, 2009. Este artculo debe citarse como: Aquino PCG, Jurado SCF. Interacciones medicamentosas en dermatologa. Dermatol Rev Mex 2009;53(3):125-40. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.nietoeditores.com.mx

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

125

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

Cuadro 1. Factores de riesgo de interacciones medicamentosas Polifarmacia Factores demogrficos Disfuncin orgnica Ingestin de mltiples frmacos (OMS ms de tres frmacos) Sexo femenino Extremos de la edad Enfermedad heptica Enfermedad renal Insuficiencia cardiaca Obesidad Hipotiroidismo Hipoproteinemia Polimorfismos isoformas citocromo P450 Polimorfismos N-acetiltransferasa Diferencias intertnicas glucuronil transferasa Hipotermia VIH Hipotensin Deshidratacin

Alteraciones metablicas o endocrinas Factores de riesgo frmacogenticos

inocuidad muy estrecho. Entre stos se encuentran la warfarina, los inhibidores de la monoaminooxidasa y la ciclosporina A.2 Debe tomarse en cuenta la dosis, la va de administracin y la duracin del frmaco que causa la interaccin y de la secuencia de administracin de los frmacos concomitantes. La dosis suele intervenir en las interacciones de ndole metablica. La va de administracin es importante sobre todo en la unin de frmacos por va gastrointestinal. La duracin es relevante en interacciones que conducen a inducciones enzimticas.1,2 FRMACOs sIsTMICOs DE ADMINIsTRACIN FRECUENTE EN DERMATOLOGA Antibiticos Penicilinas Mecanismo de accin: inhibe la ltima etapa de la sntesis del peptidoglucano, componente heteropolimrico de la pared bacteriana que le confiere estabilidad mecnica y rigidez a la bacteria. Se clasifican de acuerdo con su espectro de actividad antimicrobiana:8 Penicilina G y V: activa contra cepas sensibles de cocos grampositivos sensibles a penicilinasas.7 Penicilinas resistentes a penicilinasas: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxaxicilina y dicloxacilina. Eficaces

Otras situaciones mdicas

Modificado de Am J Clin Dermatol 2003;4:623-39.

absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin. En las farmacodinmicas, la respuesta del blanco farmacolgico se modifica por un segundo frmaco (cuadro 2).1-7 Existen frmacos que con mayor frecuencia participan en interacciones adversas por tener un margen de

Cuadro 2. Interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas1-7 (contina en la siguiente pgina) Tipo de interaccin Interacciones farmacocinticas producidas por la afluencia reducida del frmaco al sitio de accin Mecanismo Absorcin digestiva deficiente Frmacos causantes Iones de aluminio Iones ferrosos Inhibidores de bomba de protones Antagonistas H2 RIF Isoniazida Fenobarbital DFH CBZ Etosuximida Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos Fitofrmacos (hierba de San Juan) Dexametasona Griseofulvina Troglitazona Frmaco afectado Tetraciclinas Ketoconazol CSA Tacrolimus WAR GC Ciclofosfamida Dapsona Anticonceptivos orales Inhibidores de la proteasa Amitriptilina Doxepina Fexofenadina Loratadina Acetaminofen Claritromicina Retinoides Sildenafil Losartan Enalapril

Induccin de enzimas citocromo P450*

126

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

Interacciones medicamentosas en dermatologa

Cuadro 2. Interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas1-7 (continuacin) Tipo de interaccin Interacciones farmacocinticas que aumentan la distribucin del frmaco hacia su sitio de accin Mecanismo Inhibicin de enzimas frmaco-metabolizantes CYP450 Frmacos causantes CSA Tacrolimus Inhibidores proteasa (ritonavir) Antagonistas de los canales de calcio Glucocorticoides Benzodiacepinas Azoles Eritromicina Claritromicina Cimetidina Inhibidores de la recaptura de serotonina Verapamilo Diltiazem Amiodarona Quinidina Ketoconazol Itraconazol Eritromicina Claritromicina Ivermectina CSA Tacrolimus Amitriptilina Imipramina Doxepina WAR Nios y ancianos Frmaco afectado CSA Tacrolimus Inhibidores de proteasa Antagonistas de los canales de calcio GC Benzodiacepinas Azoles Eritromicina Claritromicina Ciprofloxacina Eritromicina Ivermectina RIF Inhibidores de proteasa Colchicina MTX Quinina CSA Tacrolimus Cimetidina Terfenadina Lidocana Digoxina AINES

Inhibicin del transporte de frmacos: PGP**

Interacciones farmacodinmicas

Combinaciones con mecanismos de accin sinrgicos o aditivos Extremos de la edad:

*CYP450: es el grupo enzimtico de mayor importancia en el metabolismo de medicamentos. Se encuentran en el retculo endoplsmico en la mayor parte de los hepatocitos, as como tambin en las clulas crpticas del tubo gastrointestinal y en las vellosidades de los enterocitos. Hay diferentes isoformas y se dividen de acuerdo con su familia, subfamilia y protena individual. El 90% se debe a seis citocromos: CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Los frmacos pueden ser sustratos de estas enzimas, o bien inhibirlas o inducirlas, alterando el metabolismo cuando se combinan.1,2 **PGP: Es una glucoprotena de membrana dependiente de ATP. Funcionan como transportador de frmacos, afectan la absorcin y la eliminacin. Las concentraciones ms altas de PGP se encuentran en el epitelio del intestino delgado, en la superficie apical de las clulas de los tbulos proximales en el rin y en la membrana de hepatocitos, en su cara biliar canalicular.1,2

contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa y S. epidermidis no resistente a meticilina.8 Ampicilina y amoxicilina: actividad antimicrobiana extendida contra grampositivos y gramnegativos como E. coli, H. influenzae y P. mirabilis. Hidrolizados fcilmente por -lactamasas de amplio espectro por lo que se aade un inhibidor de -lactamasa como cido clavulnico y sulbactam.8 Penicilinas activas contra Pseudomonas: carboxipenicilinas como carbenicilina y ticarcilina, y ureidopenicilinas como piperacilina. Se aade inhibidor de -lactamasa como sulbactam y tazobactam.8 Indicaciones en dermatologa: infecciones estreptoccicas como dactilitis ampollosa y dermatitis perianal, Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

fascitis necrosante, infecciones estafiloccicas como imptigo, foliculitis y furunculosis, sfilis, actinomicosis, carbunco, erisipeloide y enfermedad de Lyme cuando las tetraciclinas estn contraindicadas.9 Interacciones principales: el probenecid bloquea la secrecin de penicilina en el tbulo distal, aumentando las concentraciones sricas y el tiempo de accin. El alopurinol, en conjunto con amoxicilina o ampicilina, o ambas, eleva el riesgo de erupcin morbiliforme. Las tetraciclinas, cuando son administradas en conjunto, disminuyen el efecto bactericida de las penicilinas. Al administrarlas en conjunto con nifedipino, aumenta el metabolismo de ste frmaco, por consiguiente disminuye su concentracin plasmtica y su efecto.10

127

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

Cefalosporinas Mecanismo de accin: inhiben la sntesis de la pared bacteriana de forma similar que las penicilinas.8,9 Se clasifican segn su generacin de sntesis, el espectro antimicrobiano es variable entre ellas: Primera generacin: cefazolina, cefalexina, cefadroxil y cefradina. Cubren contra bacterias grampositivas, incluidos todos los cocos grampositivos excepto enterococos, S. aureus resistente a meticilina y S. epidermidis. Es activa contra algunos gramnegativos como Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis.8 Segunda generacin: cefuroxima, cefprozil, cefmetazol. Tienen actividad contra gramnegativos, poca actividad contra grampositivos.8 Tercera generacin: cefotaxima, ceftriaxona, ceftibutn, cefpodoxima, cefoperazona y ceftazidima. Activas contra enterobacterias con cepas productoras de -lactamasas, la cefoperazona y ceftazidima actan contra P. aeruginosa.8 Cuarta generacin: cefepima. Tiene un espectro ampliado de actividad y mayor estabilidad a la hidrlisis por -lactamasas mediadas por plsmidos o cromosomas. Se administran empricamente en el tratamiento de infecciones graves en pacientes hospitalizados, cuando la causa probable es un microorganismo grampositivo, enterobacterias y Pseudomonas.8 Indicaciones en dermatologa: cefalosporinas de primera generacin excelentes en infecciones de piel y tejidos blandos por S. aureus y S. pyogenes. La cefalexina es la cefalosporina de primera eleccin en infecciones de piel no complicadas. Se prescribe tambin en imptigo, celulitis, furunculosis, erisipela y ectima. No actan en infecciones por S. aureus resistentes a meticilina.9 Interacciones principales: al ser administradas en conjunto con antagonistas H2 se disminuye la biodisponibilidad en 30 a 40% de la cefpodoxima y la cefuroxima.10 La administracin concomitante de anticidos reduce la exposicin del cefaclor y la cefpodoxima en 20 a 40%.10 Su administracin debe ser con dos horas de separacin entre uno y otro. Al igual que con las penicilinas, el probenecid inhibe la secrecin tubular renal con la cefoxitina, cefaclor pero es mnimo con la ceftazidima y la ceftriaxona. Al administrarlas con aminoglucsidos se incrementa la toxicidad renal. Las cefalosporinas semisintticas como la cefoperazona y el cefotetn prologan el tiempo de

protrombina. En pacientes que reciben warfarina estos frmacos aumentan el riesgo de sangrado.11 Sulfonamidas Mecanismo de accin: anlogo estructural y antagonista competitivo del cido para-aminobenzoico (PABA), por lo que impide que la bacteria utilice de manera normal el PABA en la sntesis de cido flico, inhibe de forma competitiva a la sintetasa de dihidropteroato. Al combinarse con trimetoprim, la sulfonamida inhibe la incorporacin de PABA al cido flico y el trimetoprim evita la reduccin del dihidrofolato a tetrahidrofolato, bloqueando selectivamente a la dihidrofolato reductasa.10 Son activas contra algunos cocos grampositivos, gramnegativos, E. coli, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis.12 Indicaciones en dermatologa: infecciones por Nocardia y Chlamydia, como segunda eleccin para las infecciones de la piel, el acn inflamatorio, la enfermedad por araazo de gato y el granuloma inguinal.9 Interacciones principales: el trimetoprim inhibe la secrecin tubular renal, por lo que al ser prescrito concomitantemente con amantadina, dapsona, digoxina, lamivudina, metotrexato, procainamida y zidovudina, aumenta sus concentraciones plasmticas.10 El trimetoprim inhibe los canales de sodio de los tbulos renales distales, causa hipercalemia al ser administrado en conjunto con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, complementos de potasio y diurticos ahorradores de potasio. El trimetoprim-sulfametoxazol inhibe al CYP2C8 y CYP2C,10 al inhibir dichas isoenzimas aumenta el riesgo de interaccin y toxicidad subsecuente con glipizida, difenilhidantona, repaglinida, rosiglitazona y tolbutamida.10 Acelera el metabolismo de la ciclosporina al disminuir las concentraciones sricas de sta. Si se indica junto con azatioprina, metotrexato o pirimetamina aumenta el riesgo de mielotoxicidad, pancitopenia, o anemia megaloblstica. Si se administra junto con dapsona se eleva el riesgo de metahemoglobinemia.6,10,13,14 Tetraciclinas Mecanismo de accin: inhiben la sntesis de protenas de la bacteria al ligarse al ribosoma bacteriano 30S e impide la llegada del ARN de transporte aminoaclico a su sitio en el ARN mensajero ribosomal.15 Son antibiticos bacteriostticos con actividad contra bacterias grampositivas y Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

128

Interacciones medicamentosas en dermatologa

gramnegativas aerobias y anaerobias. Son eficaces contra algunos microorganismos como Rickettsia, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae, especies de Chlamydia y Legionella, Ureaplasma, y algunas micobacterias atpicas.15 Se prescriben tres diferentes tetraciclinas que varan entre s por sus diferentes rutas de eliminacin. La tetraciclina se excreta por va renal por medio de filtracin glomerular. La minociclina se metaboliza en el hgado y slo 10% se excreta por va renal. La doxiciclina se elimina por va fecal y el 20 a 30% restante por va renal.10 Indicaciones en dermatologa: acn inflamatorio, roscea, dermatitis perioral, infecciones por rickettsias, enfermedad de Lyme, sfilis (pacientes alrgicos a penicilina), granuloma inguinal, linfogranuloma venreo, uretritis no gonoccica y actinomicosis.9 Interacciones principales: las concentraciones plasmticas de las tetraciclinas se reducen en 30 a 90% cuando se prescriben de forma concomitante con aluminio, magnesio, cinc y hierro. Cuando deben administrarse ambos frmacos, la tetraciclina debe tomarse dos horas antes.10,13 Reducen la efectividad de los anticonceptivos orales ya que al disminuir la flora bacteriana intestinal, se reduce la hidrlisis de los estrgenos conjugados en el intestino, con la consecuente disminucin de la reabsorcin del estrgeno.7 Por el mismo mecanismo de accin interfiere con la accin de la warfarina, aumentando la concentracin de sta con mayor riesgo de sangrado.4 Potencia la toxicidad del litio, metotrexato, metoxiflurano y ergotamina.9 El tratamiento combinado con retinoides, como el acitretino y la isotretinona, est contraindicado por tener efectos aditivos para padecer hipertensin intracraneal benigna.4,6,10 Cuando se indica junto con quininas aumenta al doble la concentracin de sta. Los barbitricos, difenilhidantona, carbamazepina, rifampicina y la ingestin crnica de etanol disminuyen la vida media de eliminacin y las concentraciones plasmticas de doxiciclina.10 Macrlidos Mecanismo de accin: bacteriostticos que inhiben la sntesis de protenas al unirse de manera reversible a las subunidades ribosmicas 50S de los microorganismos sensibles en el sitio en el que se fija el cloranfenicol o muy cerca de ste.15 La eritromicina acta contra cocos y bacilos aerobios grampositivos. La claritromicina es ms potente contra cepas de estreptococos y estafilococos sensibles a la eritromicina y acta contra M. catarrhalis y algunas Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

especies de Chlamydia, L. pneumophila y B. burgdorferi. La azitromicina es ms activa contra H. influenzae. La claritromicina y la azitromicina actan contra Mycobacterium avium-intracellulare y algunos protozoarios. La claritromicina acta contra M. leprae. Indicaciones en dermatologa: infecciones estafiloccicas y estreptoccicas de la piel y los tejidos blandos en pacientes alrgicos a la penicilina. Puede utilizarse como tratamiento de algunas enfermedades de trasmisin sexual como chancroide, linfogranuloma venreo, en granuloma inguinal como tratamiento alternativo. La eritromicina y la azitromicina se han prescrito de forma exitosa en la pitiriasis liquenoide aguda y crnica. Se utiliza en infecciones contra Mycobacterium avium-intracellulare.9 Interacciones principales: la eritromicina y la claritromicina se asocian con numerosas interacciones farmacolgicas, ya que actan inhibiendo a la CYP1A2, 3A4, 2C9 y por medio de la glucoprotena-P. La eritromicina inhibe las enzimas del sistema CYP450 de forma no competitiva, a diferencia de la azitromicina que no forma complejos con tales enzimas.10,13 Al inhibir estas enzimas, sus sustratos se acumulan por la falla metablica. Los frmacos que son sustratos de este grupo incluyen al midazolam, ciclosporina A, tacrolimus, lovastatina, simvastatina y bloqueadores de canales de calcio. El lorazepam y el oxazepam no son metabolizados por CYP3A4 por lo que son opciones inocuas para administrarse en conjunto con los macrlidos. La ciclosporina A y el tacrolimus aumentan sus concentraciones sricas dos a cinco veces su valor, por lo que hay que vigilar de forma estrecha dado el riesgo de nefrotoxicidad. Junto con las estatinas hay riesgo de rabdomilisis. Con la administracin de bloqueadores de canales de calcio hay hipotensin, taquicardia, edema y mareo. Por s mismas, la eritromicina y la claritromicina aumentan el intervalo QT. Al combinarse con antiarrtmicos (como la quinidina, ibutilida, sotalol y amiodarona), con antidepresivos tricclicos (como la amitriptilina) y antipsicticos (como el haloperidol, risperidona y quetiapina) pueden causar taquicardia ventricular y la muerte.4,10 La inhibicin del CYP2C9 altera el metabolismo de sus sustratos como la warfarina, la difenilhidantona y las sulfonilureas.6 La inhibicin del CYP1A2 altera el metabolismo de la teofilina, que es su sustrato, con cardiotoxicidad.6 Al inhibir el sistema de la glucoprotena-P, los pacientes en tratamiento con digoxina tienen aumento

129

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

en su biodisponibilidad, disminucin de la eliminacin renal con la subsecuente elevacin de las concentraciones sricas y, por tanto, sntomas de toxicidad.4 Ocurre de igual forma con la colchicina.10 Quinolonas Mecanismo de accin: inhiben el superenrollamiento del ADN mediado por la girasa, as como a la topoisomerasa IV bacteriana. Son potentes bactericidas contra E. coli, especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria. La ciprofloxacina acta contra P. aeruginosa. La levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina actan contra estreptococos. Inhiben algunas bacterias intracelulares como Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella y Mycobacterium.12 Indicaciones en dermatologa: infecciones por Chlamydia, de la piel y de los tejidos blandos. La ciprofloxacina es de eleccin si se sospecha infeccin por Pseudomonas.9 Interacciones principales: la administracin de calcio, aluminio o magnesio junto con quinolonas en un lapso de quince minutos reduce la biodisponibilidad de las quinolonas en 40%, lo que puede causar falla teraputica.13 Cuando se administra ciprofloxacina cuatro horas despus de la ingestin de anticidos la absorcin se reduce incluso 75%. Lo ideal es siempre administrarla dos horas antes de algn tipo de anticido. Sin embargo, la norfloxacina se reduce hasta en 90% al administrarla con anticidos, incluso si se toma dos horas antes. Las quinolonas inhiben al CYP1A2, por lo que al administrarse concomitantemente con teofilina elevan las concentraciones de esta ltima hasta en 30%, con sntomas de toxicidad por teofilina.5 La gatifloxacina se ha relacionado con alteraciones de la homeostasia de la glucosa, con liberacin aumentada de insulina con una cada subsecuente de la glucemia, por lo que debe administrarse cuidadosamente en pacientes que reciben frmacos hipoglucemiantes.10 Clindamicina Mecanismo de accin: se liga exclusivamente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, con lo cual suprime la sntesis proteica. Acta contra bacterias anaerobias como Bacteroides fragilis, as como contra cepas susceptibles de neumococos, S. pyogenes y S. viridans.15 Indicaciones en dermatologa: Abscesos en la piel por anaerobios, infecciones por Chlamydia y vaginosis bacte-

riana. Puede prescribirse en imptigo, celulitis, foliculitis, furunculosis, ectima y fascitis necrosante.9 Interacciones principales: las interacciones con la clindamicina suelen ser farmacodinmicas sin cambios en la farmacocintica. Aumenta los efectos de los bloqueadores neuromusculares como el pancuronio y vecuronio, a travs de un mecanismo complejo an no comprendido del todo. Se ha relacionado con nefrotoxicidad, pero siempre al administrarse junto con macrlidos o ciclosporina A.10 Rifampicina Mecanismo de accin: inhibe al ARN polimerasa de la micobacteria, formando un complejo enzima-frmaco que suprime el comienzo de la formacin de la cadena pero no su elongacin. Bloquea la proliferacin de casi todas las bacterias grampositivas y gramnegativas. Es activo contra S. aureus y estafilococos coagulasa negativos, as como N. meningitidis y H. influenzae. Bloquea la proliferacin de M. tuberculosis, kansasii, scrofulaceum, intracellulare y avium. M. fortuitum es sumamente resistente a la rifampicina.16 Indicaciones en dermatologa: tuberculosis cutnea, nunca como monoterapia para evitar resistencias. Se utiliza para el tratamiento de infecciones en sujetos con actividad bactericida deficiente de los leucocitos, y para erradicar el estado de portador nasal de estafilococos en personas con furunculosis crnica.16 Interacciones principales: la rifampicina es un inductor enzimtico de las enzimas CYP2C9, 2C19 y 3A4, por lo que al administrarla se acelera el metabolismo de los frmacos metabolizados por dichas enzimas, disminuyendo sus concentraciones plasmticas. stos incluyen estrgenos, glucocorticoides, ciclosporina A, warfarina, teofilina, digoxina, amiodarona, inhibidores de los canales de calcio, metoprolol, estatinas, sulfonilureas, ketoconazol e itraconazol.6,10,13,17 Isoniazida Mecanismo de accin: es un profrmaco; la catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la isoniazida en su metabolito activo; inhibe la sntesis de cidos miclicos que forman parte de la pared celular junto con el arabinogalactan.16 Es activa contra M. tuberculosis y de las micobacterias atpicas slo M. kansasii es sensible. Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

130

Interacciones medicamentosas en dermatologa

Indicaciones en dermatologa: tuberculosis cutnea. Interacciones principales: inhibe al sistema CYP2C9, 2C19 y 3A4 por lo que interacta con la difenilhidantona, carbamazepina y warfarina y puede inducir sntomas de toxicidad por el aumento en las concentraciones plasmticas de stos. Por las resistencias micobacterianas no es conveniente ajustar la dosis de isoniazida.10,16 Al administrar de forma conjunta isoniazida con paracetamol se eleva el riesgo de hepatotoxicidad.10 Inhibe levemente a la enzima monoaminooxidasa e histaminasa. Pueden ocurrir palpitaciones e hipertensin al administrar de forma concomitante levodopa e isoniazida.10 Etambutol Mecanismo de accin: bloquea las transferasas de arabinosil en la biosntesis de la pared celular. Todas las cepas de M. tuberculosis, M. kansasii y algunas de Mycobacterium avium-intracellulare son sensibles al etambutol.16 Indicaciones en dermatologa: tuberculosis cutnea, infecciones por micobacterias atpicas. Interacciones principales: el etambutol puede elevar la concentracin plasmtica de cido rico hasta en 50% de los pacientes; al administrarse con isoniazida y pirazinamida puede intensificarse dicha elevacin.16 Pirazinamida Mecanismo de accin: acta contra la sintetasa de cidos grasos de micobacterias durante la sntesis de cidos miclicos.16 Indicaciones en dermatologa: tuberculosis cutnea. Interacciones principales: inhibe la excrecin de cido rico por lo que hay que vigilar cuando se administra junto con etambutol e isoniazida.16 Antimicticos Imidazoles y triazoles Mecanismo de accin: son antifngicos con accin fungisttica, nicamente a dosis altas suelen ser fungicidas. Interfieren con la sntesis de la membrana celular inhibiendo a la 14--demetilasa del lanosterol, enzima del citocromo P450. Por medio de este mecanismo impiden la biosntesis de ergosterol, con la subsecuente acumulacin de los 14--metiesteroles, txicos para el hongo.9,18,19 Los triazoles se diferencian de los imidazoles por tener tres tomos de nitrgeno en el anillo azlico, en lugar de dos.19 Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

Ketoconazol: es un imidazol que ha sido reemplazado en la actualidad por su hepatotoxicidad y supresin de GC. Inhibe el crecimiento de dermatofitos y levaduras entre los que se incluyen Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, Microsporum canis, M. audoini, M. gypseum, Epidermophyton floccosum, Candida albicans, C. tropicalis, Malassezia ovale y M. furfur. Se prescribe en infecciones dermatofticas que no responden al tratamiento tpico, as como en candidiasis sistmica. Puede indicarse en otras infecciones; sin embargo, es preferible administrar los dems azoles y dejar al ketoconazol como opcin en tratamientos cortos, no mayores a un mes.18,19 Itraconazol: es un triazol sinttico con actividad contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, H. duboisii, Aspergillus flavus, A. fumigatus, S. schenckii, especies de Trichophyton y C. krusei. Su absorcin aumenta con un pH alcalino, por lo que es conveniente administrarlo durante las comidas. Su metabolismo es principalmente heptico por la CYP3A4, y sus metabolitos se excretan en la orina y en la bilis.9,18-20 Fluconazol: triazol que, a diferencia del itraconazol, su absorcin no se modifica por el pH gstrico. Predominantemente se excreta por la va renal, por lo que debe ajustarse segn la depuracin de creatinina.9,19 Acta contra Candida y Cryptococcus neoformans principalmente. Est indicado en todos los casos de candidiasis, as como en meningitis criptoccica.18 Voriconazol: es de los triazoles ms recientes, con estructura similar a la del fluconazol. Su absorcin cuando se administra por va oral no se ve alterada por el pH gstrico. Se considera un antifngico de amplio espectro con actividad contra Aspergillus, aspergilosis resistentes a itraconazol y anfotericina B; Candida, incluidas C. albicans y C. krusei resistentes a fluconazol, Scedosporium y Fusarium.9,19 Interacciones principales: los azoles inhiben a la CYP3A4, por lo que aumenta la concentracin plasmtica de los frmacos que son metabolizados por dicha enzima, stos incluyen: terfenadina, midazolam, ciclosporina A, cisaprida, quinidina, estatinas, entre otros. La importancia de la interaccin con el astemizol, la terfenadina y la cisaprida son la probable induccin de taquicardia ventricular por la prolongacin del intervalo QT. Asimismo, cuando se administran junto con inductores de la CYP3A4, como la difenilhidantona, rifampicina e isoniazida disminuye la

131

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

concentracin del ketoconazol, lo que resulta en ineficacia del antifngico. Si se administra junto con anticidos, antagonistas H1 y H2 e inhibidores de la bomba de protones, disminuye su absorcin gstrica.2,4,6,9,19-21 Alilaminas Mecanismo de accin: inhiben la escualeno epoxidasa, interrumpiendo la conversin de escualeno al escualeno oxidado; por consiguiente, bloquea la biosntesis del ergosterol, la subsecuente acumulacin de escualeno es txica, lo que produce una muerte fngica.18,19 Terbinafina: es fungicida con adecuada absorcin por va oral. Acta contra dermatofitos, Scopulariopsis y Aspergillus. Es el tratamiento de eleccin de la onicomicosis dermatoftica.9,19 Interacciones principales: la terbinafina tiene metabolismo heptico con muy poca afinidad por las enzimas del CYP450, salvo por inhibicin de la CYP2D6. Afecta el metabolismo de los frmacos metabolizados por dicha enzima, como los antidepresivos tricclicos, -bloqueadores, inhibidores de la recaptura de serotonina e inhibidores de la monoaminooxidasa. Eleva la depuracin de ciclosporina A en 15%. Frmacos como la rifampicina e inductores de la CYP450 aumentan la depuracin de terbinafina. Los inhibidores de la CYP450, como la cimetidina, disminuyen su depuracin.6,18-21 Equinocandinas Mecanismo de accin: inhiben la sntesis del -D-glucano de la pared celular de Candida y Aspergillus.19 Caspofungina: es la primera equinocandina aprobada. Se administra por va intravenosa por su escasa absorcin oral. Se indica en infecciones graves por Candida y Aspergillus.9,19 Interacciones principales: al ser administradas junto con tacrolimus disminuye la concentracin de ste en 16%. La ciclosporina A aumenta las concentraciones de caspofungina. La administracin de rifampicina, efavirenz, nevirapina, difenilhidantona, dexametasona o carbamazepina junto con caspofungina disminuye las concentraciones de sta.19,20 Polienos Mecanismo de accin: se une al ergosterol de la membrana formando poros que aumentan la permeabilidad de la membrana celular con la muerte subsecuente.18,19

Anfotericina B: se administra por va intravenosa por carecer de absorcin gastrointestinal. Es un fungicida de amplio espectro contra Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Candida, Histoplasma capsulatum, Rhodotorula, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo y Aspergillus fumigatus. Se prescribe para el tratamiento de infecciones invasoras.9,19 Interacciones principales: 80% de los individuos tratados con anfotericina B sufren hiperazoemia, por lo que debe evitarse la administracin concomitante de frmacos nefrotxicos, como los aminoglucsidos o ciclosporina A.18 Griseofulvina Mecanismo de accin: es un fungisttico que acta inhibiendo la mitosis y la sntesis de cidos nucleicos, interfiere con la formacin del huso mittico. Su absorcin gstrica es escasa, aumenta si se acompaa de comidas con alto contenido en grasas. Acta contra Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton.18,19 Indicaciones en dermatologa: es el tratamiento de eleccin en la tia de la cabeza, aunque tambin se ha prescrito en onicomicosis, tias del cuerpo y pies con pocos resultados.9 Interacciones principales: la griseofulvina causa prdida de la eficacia de los anticonceptivos orales, sangrado intermenstrual e irregularidades menstruales. Hay que ajustar la dosis de la warfarina ante la administracin de griseofulvina. La administracin concomitante de barbitricos disminuye la actividad de la griseofulvina.19 Antihistamnicos Mecanismo de accin: la histamina es una amina que se expresa en neuronas del sistema nervioso central, clulas parietales de la mucosa gstrica, mastocitos y basfilos. Su efecto lo ejerce a travs de cuatro receptores, H1, H2, H3 y H4.22 Los receptores H1 y H2 se expresan ampliamente, a diferencia de los H3 y H4. Los cuatro corresponden a molculas transmembrana que siguen una va de sealizacin por medio de protenas G y segundos mensajeros. Ms que antagonistas, son agonistas inversos que estabilizan la forma inactiva del receptor H1. Sus propiedades farmacolgicas incluyen la regulacin a la baja de la inflamacin de ndole alrgica, disminucin del prurito, rinorrea, estornudos y sibilancias. Acta a travs del factor nuclear- disminuyendo la presentacin de antgenos, la expresin de molculas de adhesin Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

132

Interacciones medicamentosas en dermatologa

celular, quimiotaxis y citocinas proinflamatorias, que contribuyen a la respuesta alrgica tarda.22 Sus efectos adversos resultan de la accin en el mismo receptor H1, as como en receptores muscarnicos, los -adrenrgicos, los receptores de serotonina, en los canales de calcio y en canales inicos cardiacos.22,23 Los antihistamnicos H1 se clasifican por su forma qumica, funcional, o ambas (cuadro 3).22-24 Todos los de primera generacin y algunos de segunda generacin, como la loratadina y desloratadina, se metabolizan por el sistema CYP450.2 La cetirizina se excreta por la va renal y la fexofenadina en las heces.23 Las interacciones entre frmacos sobrevienen por interferencia en su absorcin en la mucosa gastrointestinal (va glucoprotena-P) o por inhibicin o induccin de enzimas del sistema CYP450.22 Indicaciones en dermatologa: urticaria, reacciones anafilcticas, dermatitis atpica, mastocitosis, reacciones locales a prrigo por insectos.24 Interacciones principales: por su actividad anticolinrgica deben evitarse los frmacos con efectos antimuscarnicos, as como los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricclicos, ya que elevan el riesgo de prolongacin del intervalo QT. Tambin deben evitarse los frmacos depresores del sistema nervioso central, sobre todo en los antihistamnicos de primera generacin.1 Hay antihistamnicos que por s mismos pueden
Cuadro 3. Antihistamnicos H1. Forma qumica y clase funcional Forma qumica Clase funcional Primera generacin Alquilaminas Piperazinas Piperidinas Clorfeniramina Hidroxizina Meclizina Ciproheptadina Ketotifeno Segunda generacin Acrivastina Cetirizina Levocetirizina Astemizol Terfenadina Fexofenadina Ebastina Loratadina Desloratadina Mizolastina

causar arritmias letales por alteraciones de los canales de potasio en el msculo cardiaco, como la terfenadina y el astemizol. Glucocorticoides Mecanismo de accin: los glucocorticoides entran a las clulas y ejercen su efecto por medio de su unin a los receptores de glucocorticoides. Dichos receptores se encuentran en el citoplasma de todas las clulas del organismo. Posterior a su unin con su receptor, se libera una protena de choque de 90 kDa, dejando expuestos dos sitios nucleares, mismos que facilitan la translocacin del complejo glucocorticoides-receptores de glucocorticoides. Una vez en el ncleo, el receptor de glucocorticoide forma un dmero que se une al elemento de respuesta del glucocorticoide, localizado en la zona del promotor de los genes de respuesta a esteroides. Finalmente, la ltima unin altera la tasa de transcripcin, ya sea inhibiendo o induciendo la produccin de ARN mensajero y la sntesis de protenas.25,26 El receptor de glucocorticoide interacta con otros factores relacionados con la transcripcin en la respuesta inflamatoria crnica, as como en la transcripcin de citocinas, de molculas de adhesin, enzimas inflamatorias y factores de crecimiento, como la protena activadora-1, el factor nuclear-, el factor de necrosis tumoral-, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, las interleucinas 1, 2, 6 y 8, la selectina-E, la molcula de adhesin intercelular-1 y la ciclooxigenasa. Todos los glucocorticoides tienen la misma estructura qumica bsica. Los cambios en sta le dan una potencia variable, el efecto mineralocorticoide, el tiempo de accin y el metabolismo.26,27 Indicaciones en dermatologa: sndrome de Sweet, dermatitis atpica resistente, enfermedad de Behcet, dermatitis por contacto, vasculitis cutnea, farmacodermias, eritrodermias, herpes zoster, querin de Celso, liquen plano, paniculitis, pioderma gangrenoso, urticaria, angioedema, dermatomiositis, epidermlisis ampollosa adquirida, hemangiomas, enfermedad por IgA lineal, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo, penfigoide, pnfigo, policondritis recidivante, sarcoidosis y esclerosis sistmica, entre otras.25 Interacciones principales: al administrarse junto con inductores del CYP450 como la difenilhidantona, el fenobarbital y la rifampicina, se incrementa el metabolismo del glucocorticoide, por lo que debe indicarse una dosis mayor

Etanolaminas Etilendiaminas Fenotiazinas Dibenzoxepinas tricclicas

Dimenhidrinato Difenhidramina Antazolina Pirilamina Prometazina Doxepina Azelastina

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

133

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

para alcanzar el efecto deseado. Los frmacos que inhiben al CYP3A4 y al CYP2C9 disminuyen el metabolismo del glucocorticoide, por lo que la dosis debe disminuirse en este caso. En pacientes con tratamiento concomitante con estrgenos tambin debe disminuirse su dosis, porque el metabolismo es similar, al igual que sus caractersticas de unin a protenas plasmticas. Los glucocorticoides alteran el metabolismo de los salicilatos, por lo que debe aumentarse la dosis de stos si se prescriben de forma conjunta.25-27 Inmunosupresores Azatioprina Mecanismo de accin: es un antimetabolito purnico, derivado imidazlico de la 6-mercaptopurina.28 Al ingresar al torrente sanguneo se convierte en 6-mercaptopurina por vas no enzimticas, en este momento es metabolizada por tres enzimas, oxidada por la xantina oxidasa a cido 6-tiorico, metilada por la tiopurina metiltransferasa para formar 6-metil-mercaptopurina y convertida por la hipoxantina guanina fosforibosiltransfersa a 6-tioguanina.29 Los cidos 6-tioricos y la 6-metil-mercaptopurina son metabolitos inactivos pero juegan un papel importante en la toxicidad de la azatioprina. La 6-tioguanina es la responsable de alterar el funcionamiento endgeno de las purinas, por lo que se supone un mecanismo citotxico e inmunosupresor al alterar los cidos nucleicos y, por consiguiente, la sntesis de ADN, ARN y de protenas.29-31 Acta tambin en los linfocitos, con mayor especificidad de linfocitos T, altera su funcin y su activacin.29,31 Reduce de forma reversible el nmero de monocitos circulantes con un efecto dependiente de la dosis.31 Disminuye la sntesis de inmunoglobulinas en pacientes con alteraciones reumatolgicas, y el nmero de clulas de Langerhans en la piel.31 Los principales efectos adversos se relacionan con los polimorfismos de la enzima tiopurina metiltransferasa, por lo que existen poblaciones con mayor susceptibilidad que otras.29,31 Indicaciones en dermatologa: pnfigo vulgar, pnfigo foliceo, penfigoide ampolloso, penfigoide cicatricial, pnfigo paraneoplsico, dermatitis atpica, dermatitis por contacto, dermatitis crnica actnica, reticuloide actnico, erupcin polimorfa lumnica, psoriasis, lupus eritematoso cutneo, vasculitis cutnea, pioderma gangrenoso, sndrome de Behcet, eritema multiforme, liquen plano y enfermedad injerto contra husped, entre otras. 29-31

Interacciones principales: la xantina oxidasa, enzima que participa en el metabolismo de la azatioprina, es bloqueada por el alopurinol. Si se tiene tratamiento concomitante debe reducirse la dosis de azatioprina en 25 a 33% de este ltimo, aunque lo ideal es no combinarlos porque aumenta el riesgo de toxicidad por azatioprina y causa complicaciones hematolgicas.28,31 La azatioprina induce resistencia a la warfarina. La dosis de warfarina debe aumentarse tres a cuatro veces para compensar dicha interaccin, ya que se han descrito episodios de trombosis al iniciar el tratamiento con la azatioprina, se desconoce el mecanismo por el cual ocurre.31 La administracin simultnea de mielosupresores, as como de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, aumenta el riesgo de leucopenia, trombocitopenia, anemia o pancitopenia por la mielosupresin. Los derivados del cido benzoico como sulfasalazina y mesalamina incrementan la actividad de los 6-tioguanina con aumento de los efectos adversos hematolgicos.31 Ciclosporina Mecanismo de accin: normalmente la calmodulina activa a la calcineurina y este complejo defosforila el factor nuclear de las clulas T activadas, que migra al ncleo y se une a su contraparte nuclear.30 Este complejo es un factor de transcripcin de citocinas inflamatorias como interleucina 2, adems de tener una retroalimentacin positiva del receptor de interleucina 2. 30,32 La estimulacin de este receptor desencadena una cascada enzimtica decisiva para que las clulas pasen de estadio G1 a la fase de sntesis. La ciclosporina A se une a la ciclofilina, miembro de la familia intracitoplasmtica de las inmunofilinas.28 Este complejo bloquea la defosforilacin del factor nuclear de las clulas T activadas y, por consiguiente, disminuye la produccin de interleucina 2 y de su receptor, adems del nmero de linfocitos T CD4+ y CD8+ en la epidermis.30,32 Indicaciones en dermatologa: psoriasis, dermatitis atpica, pioderma gangrenoso, liquen plano, pnfigo, penfigoide, urticaria crnica idioptica resistente y dermatitis crnica de manos y pies. Interacciones principales: tiene numerosas interacciones asociadas con su absorcin y metabolismo, mediadas por la glucoprotena-P y por la CYP3A4. Si se administra con inhibidores de la CYP3A4 se altera su concentracin y debe reducirse la dosis con la administracin de frmacos como azoles, verapamilo, nifedipino, eritromicina, clariDermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

134

Interacciones medicamentosas en dermatologa

tromicina y tacrolimus. Asimismo, con la administracin de inductores de la CYP3A4, como rifampicina, difenilhidantona, carbamazepina y fenobarbital, entre otros, disminuyen las concentraciones plasmticas y debe aumentarse la dosis. Los nuevos frmacos que se asocian con su disminucin son la troglitazona y ticlopidina.1,30,32 Dapsona Mecanismo de accin: la dapsona es una sulfona que inhibe a la mieloperoxidasa neutroflica, disminuyendo el dao neutroflico mediado por esta enzima. Adems, inhibe la quimiotaxis de neutrfilos, la unin de neutrfilos mediada por CD11b/CD18 y la adherencia de IgA.30 Una vez que se ingiere, la dapsona sufre una N-hidroxilacin. Las hidroxilaminas resultantes son las causantes de la toxicidad hematolgica.33 Indicaciones en dermatologa: dermatitis herpetiforme, dermatosis neutroflicas, enfermedad lineal por IgA, lupus eritematoso ampollosa, eritema elevatum diutinum, lepra, pnfigo, penfigoide y algunas vasculitis.30 Interacciones principales: los frmacos que elevan las concentraciones de dapsona, as como sus efectos adversos, son el probenecid, por disminucin de la depuracin renal, el trimetoprim y otros antagonistas de los folatos por la toxicidad hematolgica. El carbn activado, el cido para-aminobenzoico y la rifampicina disminuyen sus concentraciones sricas.30 Metotrexato Mecanismo de accin: el metotrexato inhibe de forma competitiva a la dihidrofolato reductasa, se encarga de convertir el dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es necesario para la sntesis de nucletidos de purina y timidina, indispensables para la sntesis del ADN y del ARN. 30 Inhibe parcial y reversiblemente a la timidilato sintetasa, inhibiendo la divisin celular en la fase S.34 Su papel en enfermedades inflamatorias consiste en la inhibicin de la sntesis de clulas participantes en la respuesta inmunitaria, as como el aumento local tisular de adenosina, un potente mediador antinflamatorio.30,34 Indicaciones en dermatologa: psoriasis, pitiriasis rubra pilaris, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, papulosis linfomatoide y enfermedad de Reiter. Hay casos reportados de dermatomiositis, sarcoidosis, algunas vasculitis, dermatosis neutroflicas y ampollosas como penfigoide ampolloso.30 Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

Interacciones principales: con frmacos que afectan el metabolismo del cido flico como sulfonamidas, trimetoprim, dapsona, causando pancitopenia. Los antinflamatorios no esteroides, los salicilatos, el cloranfenicol, las fenotiazinas, la difenilhidantona y las tetraciclinas disminuyen la depuracin renal del metotrexato, lo que aumenta su toxicidad. Algunos diurticos, como la hidroclorotiazida, alteran tambin la depuracin renal del metotrexato. El dipiridamol y el probenecid aumentan la acumulacin intracelular del metotrexato. Los retinoides sistmicos y el alcohol tienen sinergismo en el dao heptico.30,34 Talidomida Mecanismo de accin: inhibe la produccin del factor de necrosis tumoral en monocitos degradando su ARNm, es promotor e inhibidor de respuesta Th1 y Th2, inhibe la angiognesis e interfiere con la activacin del factor nuclear .35 Indicaciones en dermatologa: reaccin leprosa tipo eritema nudoso, estomatitis aftosa, estomatitis aftosa asociada con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, sarcoma de Kaposi, sndrome de Behcet, prrigo nodular, prrigo actnico, histiocitosis de clulas de Langerhans, pioderma gangrenoso, infiltrado linfoctico de Jessner, liquen plano, prurito urmico, sarcoidosis, enfermedad injerto contra husped, lupus eritematoso cutneo, esclerodermia y escleromixedema.30,35 Interacciones principales: ya que no se metaboliza por el sistema CYP450, con baja afinidad por protenas plasmticas, tiene pocas interacciones medicamentosas. Aumenta los efectos sedantes del alcohol, reserpina, barbitricos y clorpromazina.35 Biolgicos Alefacept Mecanismo de accin: es una protena de fusin en la que el dominio extracelular del antgeno linfoctico funcionante 3 se fusiona con la porcin Fc de la IgG1. Esta protena de fusin se une con CD2, previniendo la interaccin del antgeno linfoctico funcionante 3 con las clulas T y, por consiguiente, previniendo su activacin. Ya que CD2 se expresa en clulas T CD45RO+, la porcin del antgeno linfoctico funcionante-3 se une a CD2; mientras que la porcin Fc fija clulas natural killers, disminuyendo el nmero de clulas CD45RO+ en la circulacin.36,37

135

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

Indicaciones en dermatologa: aprobado para psoriasis en placas moderada a grave; puede tener un efecto benfico en liquen plano, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra husped y alopecia areata.36-38 Interacciones principales: no se ha evaluado con otros tratamientos sistmicos de psoriasis en estudios apropiados. El nico estudio es en fase II, de alefacept con metotrexato, donde al parecer la combinacin fue bien tolerada. Hay un estudio en el cual se dio tratamiento junto con etanercept, sin aclararse la inocuidad de la administracin de ambos frmacos.37 Efalizumab Mecanismo de accin: es un anticuerpo monoclonal humanizado, se une a CD11a en la superficie de las clulas T. CD11a es un componente de LFA-1, que se encuentra en la superficie de las clulas T. LFA-1 se une a las clulas presentadoras de antgenos por medio de molculas de adhesin intercelular-1, con la consiguiente activacin de las clulas T. Adems, LFA-1 se une a molculas de adhesin intercelular-1 endotelial, lo que permite la migracin de linfocitos T a la piel. El efalizumab al unirse al CD11a bloquea la unin entre molculas de adhesin intercelular-1 y LFA-1, as previene la activacin de las clulas T y su migracin.36,39 Indicaciones en dermatologa: aprobado para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a grave. Puede funcionar en granuloma anular generalizado, lupus eritematoso cutneo, liquen plano oral erosivo, dermatomiositis, dermatitis atpica y alopecia areata.36,38,39 Interacciones principales: no se recomienda su prescripcin concomitante con otros frmacos inmunosupresores. Las dems interacciones con otros frmacos an no se ha establecido.39 Etanercept Mecanismo de accin: es una protena de fusin entre el dominio extracelular del receptor de factor de necrosis tumoral- con la porcin Fc de la IgG1. Se une al factor de necrosis tumoral- en dos sitios de unin, lo que le confiere mayor afinidad que el mismo receptor.36,40 Indicaciones en dermatologa: aprobado para psoriasis en placas moderada a grave. Se ha utilizado en dermatomiositis, dermatosis neutroflicas, lupus eritematoso cutneo, enfermedades ampollosas autoinmunitarias, liquen plano, pioderma gangrenoso, hidradenitis supurativa,

sarcoidosis, reticulohistiocitosis multicntrica, policondritis recidivante y enfermedad injerto contra husped.36,38 Interacciones principales: evitar la combinacin con otros medicamentos biolgicos por la falta de estudios que comprueben su eficacia e inocuidad.40 Infliximab Mecanismo de accin: anticuerpo monoclonal quimrico (humano-ratn), que se une al factor de necrosis tumoral soluble y al unido a la membrana, y bloquea la interaccin entre ste y su receptor. Adems, el infliximab causa apoptosis de las clulas que tienen al factor de necrosis tumoral en su superficie.36,40 Indicaciones en dermatologa: aprobado para psoriasis grave y artritis psorisica. Se utiliza en pioderma gangrenoso, sarcoidosis, queilitis granulomatosa, sndrome de Behcet, vasculitis, pitiriasis rubra pilaris, artritis reactiva, dermatosis pustular subcrnea, enfermedad injerto contra husped, reticulohistiocitosis multicntrica e hidradenitis supurativa.36,38 Interacciones principales: aunque hay estudios donde se reporta su administracin junto con metotrexato, azatioprina y glucocorticoides, no es lo recomendable por los efectos aditivos inmunosupresores. Est contraindicada junto con otros frmacos biolgicos por falta de estudios al respecto. No pueden aplicarse vacunas de virus vivos, y est en duda la de virus vivos atenuados.40 Adalimumab Mecanismo de accin: es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante con accin especfica contra factor de necrosis tumoral , que produce apoptosis de las clulas con factor de necrosis tumoral en su membrana.40 Indicaciones en dermatologa: aprobado inicialmente para el tratamiento de la artritis psorisica, entre otras enfermedades reumatolgicas. Se encuentra bajo aprobacin para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave. Puede ser til en hidradenitis supurativa, psoriasis pustulosa, sarcoidosis, pioderma gangrenoso, dermatosis neutroflicas, dermatomiositis y enfermedad de Behcet.36,38 Interacciones principales: evitar vacunas con virus vivos y virus vivos atenuados. No debe administrarse de forma concomitante con otros biolgicos e inmunosupresores.40 Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

136

Interacciones medicamentosas en dermatologa

Rituximab Mecanismo de accin: es un anticuerpo monoclonal quimrico contra CD20 causante de apoptosis. CD20 es un antgeno especfico de linfocitos B, que se expresa en su superficie a travs de su diferenciacin de clulas pre-B al estadio maduro.41 Indicaciones en dermatologa: inicialmente aprobado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de clulas B. Actualmente est aprobado para tratar la artritis reumatoide. Se ha visto su eficacia, an sin aprobarse, en caso de pnfigo vulgar, penfigoide ampolloso, pnfigo paraneoplsico, epidermlisis ampollosa adquirida, lupus eritematoso cutneo, enfermedad injerto contra husped crnica, vasculitis asociada con anticuerpos contra el citoplasma de neutrfilos, vasculitis de pequeos vasos, linfoma cutneo de clulas B y dermatomiositis.36,38,41 Interacciones principales: evitar la vacunacin con virus vivos y virus vivos atenuados. La combinacin con otros agentes biolgicos se contraindica, especialmente con natalizumab porque eleva el riesgo de infeccin. No debe administrarse junto con cisplatino porque aumenta el riesgo de nefrotoxicidad.36 COMENTARIO Conocer todas las interacciones medicamentosas relacionadas con la dermatologa es un reto para los que ejercemos dicha especialidad. Se convierte en una tarea incluso ms difcil debido a que constantemente hay nuevas publicaciones de interacciones medicamentosas, as como por la aparicin de nuevos frmacos en el mercado. En esta revisin se puntualiza sobre las ms frecuentes y que pueden servir como una gua para el lector. Es importante tomarlas en cuenta para beneficio del paciente, y no dudar en consultar la bibliografa existente al prescribir medicamentos con riesgos ya conocidos o para los cuales no contamos con experiencia en su prescripcin. Recordemos que actualmente nuestra poblacin tiene una expectativa de vida que rebasa los 65 aos, en personas de dicha edad es factible encontrar polifarmacia y, por tanto, mayor posibilidad de efectos adversos por interacciones medicamentosas.

REFERENCIAs 1. 2. 3. Shapiro LE, Knowles SR, Shear NH. Drug interactions. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. 2nd ed. EU: Mosby Elsevier, 2008;pp:2021-33. Shapiro LE, Knowles SR, editors Shear NH. Drug interactions of clinical significance for the dermatologist: recognition and avoidance. Am J Clin Dermatol 2003;4:623-39. Oates J. La ciencia de la farmacoterapia. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11a ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:117-37. Barranco VP. Update on clinically significant drug interactions in dermatology. J Am Acad Dermatol 2006;54:676-84. Manzi SF, Shannon M. Drug interactions: a review. Clin Ped Emerg Med 2005;6:93-102. Aria N, Kauffman L. Important drug interactions and reactions in dermatology. Dermatol Clin 2003;21:207-15. Mann HJ. Drug-associated disease: cytochrome p450 interactions. Crit Care Clin 2006;22:329-45. Petri WA. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos lactmicos En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editores. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:1127-54. Lesher J, McConnell C. Antimicrobial drugs. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. 2nd ed. EU: Mosby Elsevier, 2008;pp:1949-71. Pai MP, Momary KM, Rodvold KA. Antibiotic drug interactions. Med Clin North Am 2006;90:1223-55. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095-106. Petri WA. Sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos contra infecciones de las vas urinarias. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editores. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:1111-26. Del Rosso JQ. Oral antibiotic drug interactions of clinical significance to dermatologists. Dermatol Clin 2009;27:91-94. Wong GA, Shear NH. Adverse drug interactions and reactions in dermatology: current issues of clinical relevance. Dermatol Clin 2005;23:335-42. Chambers HE. Inhibidores de la sntesis de protenas y otros antibacterianos. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;1173-99. Petri WA. Antibioticoterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo Mycobacterium avium y la lepra. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:1203-24. Granowitz EV, Brown RB. Antibiotic adverse reactions and drug interactions. Crit Care Clin 2008;24:421-42. Bennet J. Antimicticos. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editores. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de

4. 5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12.

13. 14. 15.

16.

17. 18.

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

137

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

19. 20. 21. 22. 23.

24. 25. 26. 27. 28.

la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:1225-41. Zhang AY, Camp WL, Elewski BE. Advances in topical and systemic antifungals. Dermatol Clin 2007;25:165-83. Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals. Infect Dis Clin North Am 2006;20:679-97. Chang CH, Young-Xu Y, Kurth T, et al. The safety of oral antifungal treatments for superficial dermatophytosis and onychomycosis: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:791-8. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004;351:2203-17. Skidgel RA, Erds EG. Histamina, bradicinina y sus antagonistas. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editores. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:629-51. Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994;330:1663-70. Nesbitt LT. Glucocorticosteroids. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. 2nd ed. EU: Mosby Elsevier, 2008;pp:1923-34. Jackson S, Glichrist H, Nesbitt LT. Update on the dermatological use of systemic glucocorticosteroids. Dermatol Ther 2007;20:187-205. Williams LC, Nesbitt LT. Update on systemic glucocorticosteroids in dermatology. Dermatol Clin 2001;19:63-77. Krensky AM, Vincenti F, Bennett W. Inmunosupresores, tolergenos e inmunoestimulantes. En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editores. Goodman & Gilmans. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 ed. Colombia: McGraw-Hill Interamericana, 2007;pp:1405-31.

29. Wise M, Callen JP. Azathioprine: a guide for the management of dermatology patients. Dermatol Ther 2007;20:206-15. 30. Nunley JR, Wolverton S, Darst M. Systemic drugs. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. 2nd ed. EU: Mosby Elsevier, 2008;pp:2005-21. 31. Patel AA, Swerlick RA, McCall CO. Azathioprine in dermatology: the past, the present and the future. J Am Acad Dermatol 2006;55:369-89. 32. Madan V, Griffiths CE. Systemic ciclosporin and tacrolimus in dermatology. Dermatol Ther 2007;20:239-50. 33. Wolverton SE, Remlinger K. Suggested guidelines for patient monitoring: hepatic and hematologic toxicity attributable to systemic dermatologic drugs. Dermatol Clin 2007;25:195-205. 34. Bangert CA, Costner MI. Methotrexate in dermatology. Dermatol Ther 2007;20:216-28. 35. Rosenbach M, Werth VP. Dermatologic therapeutics: thalidomide. A practical guide. Dermatol Ther 2007;20:175-86. 36. Callen JP. Immunomodulators. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. 2nd ed. EU: Mosby Elsevier, 2008;pp:1973-91. 37. Strober BE, Menon K. Alefacept for the treatment of psoriasis and other dermatologic conditions. Dermatol Ther 2007;20:270-6. 38. Graves JE. Off-label uses of biologics in dermatology: rituximab, omalizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, efalizumab and alefacept. J Am Acad Dermatol 2007;56:e55-79. 39. Chacko M, Weinberg J. Efalizumab. Dermatol Ther 2007;20:265-9. 40. Jackson JM. TNF- inhibitors. Dermatol Ther 2007;20:251-64. 41. Carr DR, Heffernan MP. Off-label uses of rituximab in dermatology. Dermatol Ther 2007;20:277-87.

EVALUACIN

1. Las interacciones medicamentosas se dividen para su estudio en: a) Farmacolgicas y toxicolgicas b) Farmacocinticas y farmacodinmicas c) Absorcin y distribucin d) Genticas y adquiridas e) De acuerdo con el citocromo que afectan 2. La dosis que se administre de un frmaco en qu tipo de interaccin es de importancia: a) Unin de frmacos por va gastrointestinal b) Administracin intravenosa c) Interacciones de ndole metablica d) Interacciones que conducen a inducciones enzimticas e) Administracin va oral

3. Qu frmaco debe evitarse administrar de forma concomitante con amoxicilina, ampicilina, o ambas, por aumentar el riesgo de erupcin morbiliforme? a) Tetracicilinas b) Probenecid c) Meropenem d) Ertapenem e) Alopurinol 4. La cefalexina es comnmente prescrita en dermatologa en infecciones de piel y tejidos blandos por S. aureus y S. pyogenes. Qu frmaco debemos vigilar al administrarlo junto con cefalexina por incrementar el riesgo de sangrado? a) Ticlopidina b) cido acetilsaliclico

138

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

Interacciones medicamentosas en dermatologa

c) Heparina de bajo peso molecular d) Warfarina e) Clopidogrel 5. Paciente femenina de 55 aos con diagnstico de psoriasis en placas en tratamiento con metotrexato 7.5 mg a la semana. Acude a consulta de control con sntomas irritativos urinarios y EGO patolgico. Se le administra trimetoprim-sulfametoxazol como tratamiento. Qu efecto adverso puede sufrir la paciente? a) Hipercalemia b) Inhibicin del CYP2C8 y CYP2C aumentando la toxicidad de los frmacos que se metabolizan por dicha va c) Aumenta el riesgo de metahemoglobinemia d) Hipercalcemia e) Aumenta el riesgo de mielotoxicidad, pancitopenia, o anemia megaloblstica. 6. La administracin de qu frmaco est contraindicada de forma concomitante con tetraciclinas por tener el riesgo de causar hipertensin intracraneal benigna o pseudotumor cerebral: a) Isotretinona b) Anticidos c) Omeprazol d) Rabeprazol e) Penicilina 7. Frmaco cuya administracin junto con anti-arrtmicos, algunos antidepresivos y antipsicticos est contraindicada de forma absoluta por incrementar el intervalo QT y tener el riesgo de causar taquicardia ventricular: a) Tetraciclinas como la doxiciclina b) Penicilinas como la amoxicilina c) Aminoglucsidos como la amikacina d) Macrlidos como la eritromicina e) Alilaminas como la terbinafina 8. Paciente masculino de 60 aos con diagnstico de fibrilacin auricular en tratamiento con warfarina, al cual se le realiza el diagnstico de tuberculosis verrucosa y se le inicia tratamiento, en donde se incluye rifampicina, Qu puede ocurrir en este paciente? Dermatologa Rev Mex
Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009

a) Incremento del riesgo de sangrado b) Disminucin del INR con aumento en el riesgo de padecer fenmenos trombticos c) Disminucin de concentracin plasmtica de rifampicina d) No tiene riesgo adicional e) Aumento de la concentracin plasmtica de rifampicina 9. Cul es el citocromo sobre el que actan los azoles? a) CYP2A1 b) CYP2D6 c) CYP3A4 d) CYP1A2 e) CYP2E1 10. Frmaco que inhibe a la escualeno epoxidasa y por inhibicin del CYP2D6 afecta el metabolismo de los frmacos metabolizados por dicha enzima como los antidepresivos tricclicos, -bloqueadores, inhibidores de la recaptura de serotonina e inhibidores de la monoaminooxidasa: a) Terbinafina b) Fluconazol c) Ertapenem d) Caspofungina e) Ritonavir 11. a) b) c) d) e) Principal efecto adverso de la anfotericina B: Hiperbilirrubinemia Hiperfosfatemia Hipernatremia Hiperazoemia Hiperglucemia

12. Antihistamnicos con potencial de producir arritmias cardiacas: a) Cetirizina y levocetirizina b) Loratadina y desloratadina c) Doxepina y difenhidramina d) Mizolastina y clorfenamina e) Terfenadina y astemizol 13. Paciente del sexo masculino de 50 aos de edad con diagnstico previo de hiperuricemia en trata-

139

Aquino Prez CG y Jurado Santa Cruz F

a) b) c)

d)

e)

miento con alopurinol. Acude a consulta dermatolgica con diagnstico de pnfigo vulgar, otro mdico inicio tratamiento con prednisona y azatioprina. Tiene algn riesgo de interaccin medicamentosa? No tiene riesgo de interaccin medicamentosa No tiene riesgo pero se pierde efecto inmunosupresor al administrar prednisona y azatioprina juntas Hay riesgo de inmunosupresin grave por administracin concomitante de prednisona y azatioprina El alopurinol junto con la azatioprina comparten una enzima que acta en el metabolismo de la ltima incrementando el riesgo de toxicidad y de complicaciones hematolgicas El alopurinol y la prednisona son metabolizadas por el mismo citocromo por lo que hay que modificar las dosis para lograr el efecto deseado

14. Al inhibir la quimiotaxis de los neutrfilos, a la mieloperoxidasa neutroflica, la unin de neutrfilos mediada por CD11b/CD18 y la adherencia de IgA, la dapsona es de eleccin en la siguiente enfermedad: a) Dermatitis herpetiforme b) Lupus eritematoso sistmico c) Epidermlisis ampollosa adquirida d) Papulosis atrfica maligna e) Dermatomiositis 15. Protena de fusin en la que el dominio extracelular del antgeno linfoctico funcionante (LFA)-3 se fusiona con la porcin Fc de la IgG1: a) Etanercept b) Rituximab c) Ustekinumab d) Infliximab e) Alefacept

El Consejo Mexicano de Dermatologa, A.C. otorgar dos puntos con validez para la recertificacin a quienes enven las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada nmero de Dermatologa Revista Mexicana. En los nmeros siguientes se publicar la direccin a la que el lector deber enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas. Fecha lmite de recepcin de evaluaciones: 20 de enero de 2010.

140

Dermatologa Rev Mex

Volumen 53, Nm. 3, mayo-junio, 2009