Monografia Cervarix Latina Español

Di NO al cncer
crvico uterino
MONOGRAFA CERVARIX
Di NO al cncer
crvico uterino
www.gsk-cancercervicouterino.com.mx
GlaxoSmithKline Mxico, S.A. de C.V., Calz. Mxico-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Mxico, D.F.
Contenido
Resumen de puntos clave Introduccin: la vacunacin contra el VPH una revolucin en la prevencin del cncer Captulo 1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino
La carga del cncer crvico uterino El VPH: la causa del cncer crvico uterino VPH y la enfermedad del cuello uterino El riesgo de infeccin Respuesta inmune natural a la infeccin por el VPH Evasin inmune en la infeccin por el VPH Prevencin
Contenido
4 5 5 7 8 9 9 10 11 12 13 13 16 16 17
Captulo 2: Cervarix - perfil del producto

Cervarix: la vacuna para prevenir el cncer crvico uterino con el novedoso Sistema Adyuvante AS04 Antgenos de Cervarix Sistema Adyuvante AS04 Experiencia clnica previa con el Sistema Adyuvante AS04 Resumen de Cervarix
Captulo 3: Eficacia de Cervarix

Introduccin a los estudios clnicos para aprobacin de Cervarix Diseo de los estudios clnicos claves de Cervarix Estudios Fase IIb Estudio Fase III PATRICIA Cervarix alcanza y mantiene una alta eficacia profilctica Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA

18 19 19 19 20 20 20
Cervarix ha mostrado que previene las infecciones causadas por otros tipos oncognicos de VPH Cervarix proporciona una proteccin adicional contra la infeccin incidente por los tipos 45 y 31 de VPH (estudios Fase IIb) Cervarix proporciona una proteccin adicional contra la infeccin persistente por los tipos 45 y 31 de VPH (estudio Fase III PATRICIA) Cervarix proporciona una proteccin amplia contra las infecciones persistentes (12 meses) por tipos oncognicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III PATRICIA)
Contenido
21 21 22 22 23 24 24 25 25 25 26 26 26 26 27 27 27 29 30
Captulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix

Cervarix produce una inmunidad fuerte y sostenida en las mujeres con edades entre 15 y 25 aos Estudio Fase IIb Estudio Fase III PATRICIA Estudios de puente inmunolgico Justificacin para el puente inmunolgico Estudios de puente inmunolgico en nias adolescentes Estudios de inmunogenicidad y seguridad en nias adolescentes y mujeres jvenes Estudio de seguridad en nias adolescentes Cervarix es inmunognica en adolescentes Estudios de puente inmunolgico en mujeres con edades entre 26 y 55 aos Diseo del estudio de puente inmunolgico en mujeres mayores Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores despus de la vacunacin con Cervarix
Captulo 5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada

Resumen de los datos de seguridad de Cervarix
Captulo 6: Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix

Composicin cualitativa y cuantitativa de Cervarix Administracin de Cervarix
32 32 32 34 37
Referencias Apndice: Informacin para prescribir de Cervarix
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Resumen de puntos clave

Captulo 1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino
El cncer crvico uterino est causado por una infeccin persistente por el Virus del Papiloma Humano (VPH) oncognico. Todas las mujeres estn en riesgo de infeccin por VPH oncognicos en algn momento de sus vidas. En el mundo, los VPH 16 y 18 son responsables de ms del 70% de los casos de cncer crvico uterino.
Resumen de puntos clave
Captulo 2: Cervarix - perfil del producto

Cervarix contiene partculas similares al virus ( VLPs) de los VPH 16 y 18, y el innovador Sistema Adyuvante AS04. Cervarix con su innovador Sistema Adyuvante AS04, est diseada para proteger a todas las mujeres a largo plazo contra VPH oncognicos, la causa necesaria del cncer crvico uterino.
Captulo 3: Eficacia de Cervarix

Cervarix ha mostrado que alcanza y mantiene una eficacia profilctica alta y sostenida a largo plazo contra las infecciones y lesiones precancerosas y cancerosas relacionadas con los VPH 16 y 18, y tambin ha mostrado que protege contra las infecciones causadas por otros tipos de VPH oncognicos.
Captulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix

Cervarix induce la seroconversin y altos niveles de anticuerpos en nias y mujeres con edades entre 10 y 55 aos.
Captulo 5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada

Estudios clnicos Fase II y Fase III han demostrado consistentemente el perfil de seguridad de Cervarix a lo largo de todos los grupos de edad estudiados.
Captulo 6: Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix

Una dosis de Cervarix contiene 20 g de cada una de las partculas similares al virus de los VPH 16 y 18, ms el innovador Sistema Adyuvante AS04. El esquema de vacunacin recomendado es de 3 dosis administradas en el siguiente esquema: a los 0, 1 y 6 meses.
Apndice: Indicacin de Cervarix

Cervarix est indicada para la proteccin contra la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (grados 2 y 3) y el cncer crvico uterino relacionados causalmente con los VPH 16 y 18. Cervarix es la nica vacuna para prevenir el cncer crvico uterino indicada para mujeres > 26 aos de edad.
Nota: Consulte la informacin para prescribir de su pas. La indicacin de la vacuna puede variar en cada pas.
Monografa de Producto
Introduccin: la vacuna contra el VPH - una revolucin en la prevencin del cncer

El desarrollo de las vacunas de partculas similares al virus (VLPs) del Virus de Papiloma Humano (VPH), ha brindado la oportunidad de proteger a las mujeres para prevenir el cncer crvico uterino, vacunndolas contra los virus que ms frecuentemente causan este tipo de cncer en el mundo: los VPH 16 y 18. Al desarrollar Cervarix, el objetivo de GlaxoSmithKline (GSK) fue reunir VLPs de los VPH 16 y 18 y el innovador Sistema Adyuvante AS04, con el fin de proporcionar la mejor proteccin posible para prevenir el cncer crvico uterino. El AS04 ha mostrado que proporciona una respuesta inmune ms fuerte y sostenida en comparacin con la misma vacuna conteniendo hidrxido de aluminio. Cervarix, con AS04, ha demostrado una eficacia hasta de 100% contra las lesiones tipo neoplasia intraepitelial cervical grado 2 (NIC2+) causadas por el VPH 16 y/o 18, una proteccin adicional contra otros tipos oncognicos de VPH y una inmunidad fuerte y sostenida a 6.4 aos, con estudios en curso. La vacunacin contra los VPH 16 y 18 tiene el potencial de reducir los casos de cncer crvico uterino en aproximadamente 70%, adems de reducir la carga general de la enfermedad cervical relacionada con VPH y el nmero de exmenes clnicos asociados con el diagnstico de las lesiones. Se presume que Cervarix tenga un impacto importante, no slo salvando vidas y reduciendo la carga de la enfermedad, sino tambin reduciendo el estrs emocional y fsico de las pacientes y sus familias.
Introduccin: la vacunacin contra el VPH - una revolucin en la prevencin del cncer
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CAPTULO 1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino
La carga del cncer crvico uterino

El cncer crvico uterino es una causa significativa de muerte y es, junto con las lesiones precancerosas, una causa muy importante de afliccin emocional y fsica en las mujeres de todo el mundo. Cada ao se presentan aproximadamente 500,000 casos nuevos de cncer crvico uterino y 270,000 mujeres mueren a causa de la enfermedad la mayora de los casos provienen de los pases en desarrollo, donde el cncer crvico uterino mata ms mujeres que cualquier otra forma de cncer (Figura 1.1).
1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino
MUERTES POR 100,000 MUJERES/AO

<3.8 <7.9 <14.0 <23.4 <55.6
Figura 1.1: Mortalidad global del cncer crvico uterino - Adaptado de: Parkin, et al., 2005.
El VPH: la causa del cncer crvico uterino

Virtualmente todos los casos de cncer crvico uterino estn asociados con una infeccin por VPH oncognicos. No existe otro cncer humano que tenga claramente identificada una causa necesaria de este tipo. La mayora de las infecciones por VPH se resuelven dentro de un plazo aproximado de 7 meses a 2 aos. Sin embargo, cuando la inmunidad natural fracasa en controlar la infeccin por un tipo de VPH oncognico, la infeccin se torna persistente. Una infeccin persistente con un VPH oncognico es una condicin previa necesaria para el desarrollo del cncer crvico uterino. Existen aproximadamente 40 tipos diferentes de VPH que pueden infectar el epitelio mucoso del tracto genital, 15* de los cuales son clasificados como de alto riesgo u oncognicos. Los tipos oncognicos de VPH ms comunes en el mundo son los tipos 16 y 18, los cuales en conjunto son responsables de ms del 70% de los casos de cncer crvico uterino. Los VPH 45 y 31 se encuentran en el tercer y cuarto lugar, respectivamente, respecto a los tipos oncognicos ms comnmente asociados con el cncer crvico uterino (Figura 1.2a).
* En orden decreciente de frecuencia en el mundo: VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 y 66.
16
18
45 31
54
70
77 80
100
Casos de cncer crvico uterino (% acumulativo)
Figura 1.2a: Asociacin acumulativa de los tipos de VPH con el cncer crvico uterino en todo el mundo. Adaptado de: Muoz, et al., 2004.
Entre los tipos de cncer crvico uterino, el adenocarcinoma se est volviendo ms comn en las mujeres jvenes, es difcil de detectar por el tamizaje cervical, es ms agresivo y tiene una probabilidad mayor de recidiva y de llevar a la muerte. Como muestra la figura 1.2b, los VPH 16, 18 y 45 solos o conjuntamente con otros VPH, estn asociados con la mayora de adenocarcinomas del cuello del tero en todo el mundo (85%). Por lo tanto, con el fin de brindar una proteccin contra esta forma particularmente agresiva del cncer crvico uterino, es importante que la vacunacin contra VPH proporcione la mejor proteccin posible contra la infeccin por estos tipos de VPH.
16 0 43
18
45 Mix 75 79 85 100
Casos de adenocarcinoma del cuello uterino (% acumulativo)
Figura 1.2b: Frecuencia acumulativa de los tipos de VPH asociados con adenocarcinoma del cuello uterino en todo el mundo. Mix = infecciones por VPH 16, 18 45 asociadas con otros tipos de VPH. Adaptado de: Castellsagu, et al., 2004.
Es de destacar que existen relaciones filogenticas cercanas entre los primeros 4 tipos de VPH ms frecuentemente asociados al cncer crvico uterino, estando el VPH 16 estrechamente relacionado con el VPH 31, y el VPH 18 estrechamente relacionado con el VPH 45 (Figura 1.3). Esta estrecha relacin tiene implicaciones en la produccin de anticuerpos con proteccin cruzada; los anticuerpos generados contra los antgenos del VPH 16 luego de la administracin de la vacuna Cervarix tendran una alta probabilidad de ofrecer un grado de proteccin contra el VPH 31, mientras que los anticuerpos producidos en respuesta a los antgenos del VPH 18 protegeran contra el VPH 45. Esta teora est apoyada por datos de eficacia que demuestran que Cervarix ofrece una proteccin adicional contra la infeccin persistente por los tipos de VPH 31 y 45, como resultado de su respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH 16 y 18.
Figura 1.3: Relacin filogentica de los 4 tipos ms comunes de VPH causantes del cncer crvico uterino. Adaptado de: De Villiers, et al., 2004.
VPH y la enfermedad del cuello uterino

La progresin desde la infeccin con un VPH oncognico hasta el desarrollo de cncer crvico uterino es un proceso que puede tomar 10-20 aos, aunque existen reportes de casos donde la progresin desde una displasia leve a una displasia severa o una lesin an ms avanzada slo tom 1-2 aos. En la Figura 1.4 se ilustra el proceso de progresin de la enfermedad del cncer crvico uterino. Uno de los primeros signos histolgicos de la infeccin por VPH es la presencia de coilocitosis: clulas epiteliales con vacuolas grandes y claras distintivas alrededor del ncleo. Cuando el sistema inmune fracasa en eliminar una infeccin por VPH, se desarrolla una infeccin persistente. Las infecciones persistentes por VPH oncognicos tienen una mayor probabilidad de desarrollar lesiones precancerosas y finalmente progresar a cncer crvico uterino. La primera etapa en el proceso de la enfermedad despus de la infeccin persistente por VPH se conoce como neoplasia intraepitelial cervical grado 1 (NIC1). El sistema de graduacin de las neoplasias intraepiteliales (NIC), grados 1 a 3, se utiliza para describir la severidad de la lesin detectada conforme su progresin hacia cncer crvico uterino. Las lesiones NIC2 y NIC3 son consideradas como precancerosas, ya que tienen una mayor probabilidad de progresin a cncer crvico uterino. (Las infecciones por PH y las lesiones NIC1 tambin son llamadas lesiones intraepiteliales escamosas, pero de bajo grado; V mientras que las NIC2 y NIC3 tambin son conocidas como lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado). El propsito de los programas de tamizaje para el cncer crvico uterino, cuando estn disponibles, es la deteccin temprana de citologas anormales, lesiones de bajo grado y lesiones precancerosas de alto grado del cuello del tero, las cuales resultan de la infeccin por PH y pueden progresar a cncer crvico uterino. A pesar de la implementacin V de programas de tamizaje efectivos, todava se presentan muertes por cncer crvico uterino. Por ejemplo, en el Reino Unido, en el ao 2005, ocurrieron ms de 1,000 muertes por cncer crvico uterino.
Ep
n itelio ormal
ec ci n con
ci ilo VPH-co
to sis
El riesgo de infeccin
Toda mujer sexualmente activa est en riesgo de infeccin por VPH oncognicos. Se estima que 50-80% de las mujeres adquirirn una infeccin con VPH durante su vida y hasta 50% de estas infecciones sern por un tipo de VPH oncognico. Las mujeres jvenes con edades entre 16 y 25 aos estn en mayor riesgo de infeccin por VPH oncognicos, pero se sabe que estas infecciones son prevalentes a lo largo del tiempo, es decir, durante toda la vida de una mujer (Figura 1.5), considerando que las mujeres continan adquiriendo nuevas infecciones por VPH, aun despus de los 25 aos y a edades mayores. En un estudio, la tasa anual de infeccin incidente con VPH oncognico en mujeres con edades entre 15 y 49 aos fue de aproximadamente 11%. Las infecciones con VPH entre las mujeres mayores tienen una mayor probabilidad de ser persistentes respecto a las que se presentan en las mujeres ms jvenes, y por lo tanto suponen un mayor riesgo para el desarrollo de cncer crvico uterino. Con el fin de proporcionar una proteccin a largo plazo contra los tipos oncognicos de VPH, una vacuna efectiva debera generar una respuesta inmune fuerte y sostenida en mujeres de todas las edades.
Prevalencia de VPH oncognicos (%)
Infeccin con VPH oncognico
Progresin de la neoplasia del cncer crvico uterino

NIC 1
NIC 2 NIC 3
cinoma Car
Inf
Regresin
NIC = Neoplasia intraepitelial cervical
Figura 1.4: Historia natural del cncer crvico uterino. Adaptado de: Syrjanen, 2006.
35 30 25 20 15 10 5 0 16 - 21 - 26 - 31 - 36 - 41 - 46 - 51 - 56 - 61 - 66 - 71 - 76 +
Prevalencia especfica por edad de la infeccin por VPH oncognico en 9,165 mujeres en Guanacaste, Costa Rica.
Edad (aos)
Figura 1.5: Prevalencia especfica por edad de los VPH oncognicos - Adaptado de: Schiffman & Kjaer, 2003.
Respuesta inmune natural a la infeccin por VPH

Muchas de las infecciones por VPH son eliminadas espontneamente por el sistema inmune. Esta respuesta inmune parece estar caracterizada por la generacin de anticuerpos sricos neutralizantes y por la presencia de anticuerpos en el sitio de la infeccin (Figura 1.6), adems de la inmunidad celular que est asociada con la regresin de la lesin. En algunos individuos, la respuesta inmune fracasa en eliminar o controlar la infeccin por VPH y se establece una infeccin persistente, con lo cual hay una mayor probabilidad de desarrollar lesiones precancerosas y de progresin hacia un carcinoma invasor. La capacidad del VPH de escapar y no ser detectado por el sistema inmune se conoce como evasin inmune.
Defensas (anticuerpos protectores en las secreciones genitales)
VPH oncognicos
Superficie del cuello del tero (mucosa)
Defensas (anticuerpos protectores pasando de la sangre a las secreciones genitales a travs de la mucosa)
Figura 1.6: Respuesta inmune contra los VPH: los anticuerpos neutralizantes especficos pasan de la sangre a la mucosa genital logrando de esta manera evitar la infeccin. Ilustracin extrada de la biblioteca de GlaxoSmithKline.
Evasin inmune en la infeccin por VPH

El VPH est considerado como un virus evasor del sistema inmune por varias razones. El ciclo de vida del VPH puede conducir a una escasa activacin local del sistema inmune, ya que el virus se replica exclusivamente en el epitelio y no en la sangre, y no causa la muerte de la clula husped. Los tipos oncognicos del VPH tambin pueden disminuir activamente la respuesta inmune a nivel local. La escasa activacin de la respuesta inmune en muchos individuos infectados se ha demostrado por la ausencia de anticuerpos tipo-especficos detectables contra el VPH tras una infeccin natural, hecho que ha sido observado en un porcentaje considerable de las mujeres. Incluso, cuando estos anticuerpos estn presentes, la mxima concentracin alcanzada (pico del ttulo de anticuerpos) es baja. Adems, se ha demostrado que estos niveles de anticuerpos naturales no necesariamente protegen contra las infecciones subsiguientes con el mismo tipo u otros tipos diferentes de VPH.
Conforme la mujer envejece, factores adicionales afectan la inmunidad contra el VPH. Con la edad se presenta una disminucin natural y generalizada de la inmunidad (inmunosenescencia); por otra parte, la infeccin persistente por VPH, por s sola, ha estado asociada con un deterioro en la respuesta inmune de las mujeres mayores de 65 aos de edad. La inmunosenescencia es considerada un factor importante que contribuye al mayor riesgo de infeccin persistente con VPH. El hecho de conocer que la evasin a la respuesta inmune natural puede presentarse en mujeres de cualquier edad, en combinacin con la posibilidad del fenmeno de inmunosenescencia en las mujeres mayores, resaltan la necesidad de desarrollar vacunas capaces de generar una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH 16 y 18, superiores a las observadas despus de la infeccin natural, para que as se pueda vencer cualquier disminucin de la respuesta inmune relacionada con la edad.
Prevencin
El tamizaje para el cncer crvico uterino (prueba de Papanicolaou) es el principal mtodo para detectar lesiones en el cuello del tero, mientras que las pruebas que detectan ADN del VPH pueden utilizarse para identificar una infeccin existente por VPH. Ni el tamizaje para el cncer crvico uterino ni las pruebas para detectar ADN del VPH, sirven para prevenir las infecciones por VPH. La vacunacin contra los tipos oncognicos del PH, ofrece la oportunidad de proteger a las mujeres para prevenir el cncer V crvico uterino y, por lo tanto, representa una nueva opcin para la prevencin primaria del cncer crvico uterino. Es importante sealar que el tamizaje para el cncer crvico uterino debe continuarse junto con la vacunacin, con el fin de detectar aquellas lesiones cervicales asociadas con aquellos tipos oncognicos del VPH que no son cubiertos por las vacunas para prevenir el cncer crvico uterino, as como tambin para medir el xito del programa de vacunacin. Se ha demostrado que la vacunacin contra VPH, junto con el tamizaje (en pases donde existen programas bien establecidos para el tamizaje), en comparacin con programas que slo contemplen el tamizaje, sera una metodologa ms efectiva para la prevencin de las lesiones precancerosas y el cncer crvico uterino, reduciendo el riesgo de resultados anormales en los exmenes, las lesiones precancerosas y el cncer crvico uterino. En los pases en desarrollo, en los cuales los costos de la implementacin de un programa efectivo de tamizaje pueden ser prohibitivos, la vacunacin puede ser la mejor opcin para reducir la incidencia de cncer crvico uterino. Los beneficios de la vacunacin para prevenir el cncer crvico uterino se extienden ms all de la prevencin primaria por s sola. Los programas de vacunacin tienen beneficios sociales y econmicos adicionales. Se esperara que las consecuencias directas de una reduccin en el nmero de casos de lesiones precancerosas del cncer crvico uterino y casos de cncer crvico uterino como resultado de la vacunacin, se traduzcan en una disminucin en la necesidad de tratamiento de estas lesiones y de la morbilidad asociada a las mismas, as como tambin una reduccin en las hospitalizaciones y en la mortalidad. Una consecuencia adicional sera una reduccin en la afliccin emocional y en la ansiedad que las mujeres experimentan despus de un resultado positivo en las pruebas de tamizaje cervical. Las vacunas tienen un valor social y econmico significativo, ya que evitan los costos y la prdida de productividad que resultan de la enfermedad y la discapacidad que sta genera. Los programas eficientes de vacunacin pueden reducir los gastos generales para el sistema de salud y al mejorar la salud de la poblacin, elevan la productividad, competitividad y prosperidad econmica general. La vacuna ms efectiva para prevenir el cncer crvico uterino ser probablemente aquella que pueda ofrecer una proteccin fuerte y sostenida contra la infeccin persistente por los VPH oncognicos, la causa necesaria del cncer crvico uterino, y demuestre ser efectiva especialmente contra aquellos tipos de VPH oncognicos ms frecuentemente relacionados con el cncer crvico uterino. 10 Monografa de Producto
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crvico uterino
CAPTULO 2: Cervarix - perfil del producto
Cervarix: la vacuna para prevenir el cncer crvico uterino con el novedoso Sistema Adyuvante AS04
Cervarix es una vacuna profilctica para prevenir el cncer crvico uterino que contiene antgenos basados en las protenas L1 de la cpside viral de los VPH 16 y 18; dichas protenas se encuentran ensambladas en partculas similares al virus (VLP). GlaxoSmithKline desarroll Cervarix para la prevencin del cncer crvico uterino causado por los VPH oncognicos 16 y 18, que juntos son responsables de ms del 70% de los casos en el mundo. Al prevenir la infeccin por los VPH 16 y 18, Cervarix tambin puede proteger contra las anormalidades citolgicas y las enfermedades asociadas con estas infecciones, incluyendo NIC1, lesiones precancerosas (NIC2, NIC3) y cnceres crvico uterinos incluyendo adenocarcinomas. Cada dosis de Cervarix contiene antgenos de los VPH 16 y 18 (VLPs compuestas de la protena L1) formulados con un Sistema Adyuvante innovador; el Sistema Adyuvante AS04, como ilustra la Figura 2.1. El AS04 fue diseado para generar una respuesta inmune ptima contra los antgenos de la vacuna. El Sistema Adyuvante est compuesto de un portador del antgeno, el hidrxido de aluminio (Al (OH)3), ms un inmunoestimulante, el 3-O-desacil-4-monofosforil lpido A (MPL). La vacuna es producida adsorbiendo el MPL y el antgeno separadamente en las partculas de Al (OH)3.
Cervarix
Antgeno
Figura 2.1. Formulacin de cervarix Datos clnicos actuales indican que Cervarix puede proporcionar una proteccin de hasta 100% contra las lesiones NIC2+ debidas al VPH-16 y/o VPH-18, los dos tipos de VPH ms importantes causantes del cncer crvico uterino, e induce una fuerte respuesta inmune contra los VPH 16 y 18, la cual se ha mantenido durante al menos 5.5 aos*. Resultados clnicos tambin han mostrado que Cervarix proporciona una proteccin adicional contra las infecciones persistentes por 6 meses causadas por los VPH oncognicos 45 y 31 (globalmente, los tipos de VPH causantes de cncer crvico uterino que se encuentran en el tercer y cuarto lugar de mayor prevalencia) y una significativa proteccin contra las infecciones persistentes por 12 meses causadas por 12 tipos combinados de VPH oncognicos diferentes a los VPH 16 y 18.
*Se presentaron datos de inmunogenicidad y eficacia a 6.4 aos en los congresos de (Tampa, EEUU) y ESPID (Graz, Austria) por medio de Abstracts. Wheeler CM. 26th Annual meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. Graz, Austria, May 13-17, 2008. Harper D. Society of Gynecologic Oncologists. 39th Annual Meeting on Womens Cancers. Tampa, Florida, March 9-12 2008.
12
Antgenos de Cervarix
Las protenas L1 de la cpside viral de los VPH 16 y 18 se auto-ensamblan en VLPs que imitan al VPH, pero no son infecciosas y no contienen el ADN del VPH oncognico (causa necesaria del cncer) (Figura 2.2). Las VLPs son altamente inmunognicas ya que se parecen mucho a los viriones naturales del VPH. Las VLP para cada tipo de VPH son producidas por separado y luego se combinan para producir la vacuna final. La eleccin del antgeno es crtica para la estimulacin de una respuesta inmune apropiada, es decir, una respuesta que ser efectiva en reaccionar contra los viriones del VPH que se presentan de manera natural.
2: Cervarix - perfil del producto
Antgeno
VLP del VPH - 16
VLP del VPH - 18
Figura 2.2: antgenos de cervarix
Sistema Adyuvante AS04

El Sistema Adyuvante AS04 de GlaxoSmithKline fue desarrollado para aumentar la respuesta inmune a los antgenos de la vacuna. El uso de un sistema adyuvante efectivo como el AS04 es importante para enfermedades como las causadas por el VPH en el cuello uterino, de donde la inmunidad natural no siempre es protectora y por lo cual se requiere generar una inmunidad fuerte y sostenida con el fin de brindar una proteccin a largo plazo. El AS04 est compuesto del inmunoestimulante 3-O-desacil-4 monofosforil lpido A (MPL), combinado con Al (OH)3, un portador del antgeno (Figura 2.3). El MPL es un derivado purificado de los LPS (lipopolisacridos) que se encuentran naturalmente en la pared de las clulas bacterianas (los LPS estimulan una fuerte respuesta inmune, pero estn asociados con toxicidad inflamatoria; el MPL, en cambio, ha sido diseado para generar una respuesta inmune similar sin la toxicidad acompaante). El MPL ha mostrado ser capaz de unirse al receptor Toll-like 4 (TLR-4), sobre la superficie de las clulas presentadoras de antgenos, las cuales juegan un papel importante en la induccin de la respuesta inmune innata y adaptativa. El Sistema Adyuvante AS04 ha mostrado que aumenta la produccin de anticuerpos y promueve una respuesta inmune celular tipo-especifica (Th1) que es importante en la eliminacin de las infecciones virales.
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Sal de Aluminio (AI(OH)3)

Inmunoestimulante
Figura 2.3: El sistema adyuvante AS04. Se ha demostrado en los humanos que las respuestas de anticuerpos inducidas por Cervarix, formulada con el sistema adyuvante AS04, fueron consistentemente ms fuertes y ms sostenidas que las observadas con la misma vacuna formulada con un adyuvante convencional de hidrxido de aluminio, o que las observadas despus de la infeccin natural.
# Anti-V5 VPH 16#
# Anti-J4 VPH 18#
MGT de anticuerpos (UE/ml)
Vacunacin
MGT de anticuerpos (UE/ml) Vacunacin Tiempo (meses)
* La diferencia en la media geomtrica de los ttulos de anticuerpos fue mayor en el grupo que recibi la vacuna con AS04 en todas las mediciones efectuadas siendo esta diferencia estadsticamente significativa con un valor de p < 0.05. # Anti-V5 VPH 16: anticuerpos especficos para el eptope V5 de L1 del VPH-16. Anti-J4 VPH 18: anticuerpos especficos para el eptope J4 de L1 del VPH-18.
Figura 2.4: Comparacin de los niveles de anticuerpos especficos inducidos por Cervarix y otra vacuna formulada con la misma composicin excepto que adyuvada slo con hidrxido de aluminio. Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.
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Es importante resaltar que la mayor respuesta de anticuerpos observada con el AS04 en comparacin con el adyuvante tradicional incluy niveles sricos significativamente mayores de anticuerpos especficos dirigidos a los eptopes de los VPH 16 y 18, lo cual tiene un papel directo en la prevencin de la infeccin viral (Figura 2.4). La induccin de anticuerpos sricos persistentes despus de la vacunacin no slo requiere la generacin de plasmocitos productores de anticuerpos con larga sobrevida, sino tambin de la induccin de clulas B de memoria especficas para el antgeno. Tanto en animales como en humanos se han observado un mayor nmero de clulas B de memoria, especficas para el VPH-16 y VPH-18, despus de la vacunacin con una vacuna formulada con AS04 en comparacin con la misma vacuna formulada solamente con hidrxido de aluminio (Figura 2.5).
2: Cervarix - perfil del producto
Frecuencia de clulas B de memoria especficas para VPH 16/18 - por 106 PBMCs
16000
Al(OH)3
VPH 16
Q3 3.6X
3000
Al(OH)3 AS04
VPH 18
2.2X
12000
AS04
Q3
2000
8000 1000 4000
Mediana Q1 Q1 Mediana
0 Pre Da 60 Vacunacin Da 120
Pre
Da 60 Vacunacin
Da 120
Figura 2.5: Frecuencia de clulas B de memoria especficas para el VPH-16 y VPH-18 en humanos despus de la vacunacin con Cervarix y otra vacuna idntica slo con hidrxido de aluminio.3 Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.
Ya que el VPH infecta la capa basal del epitelio que recubre el cuello uterino (cervix) una respuesta inmune protectora requiere la presencia de anticuerpos anti-VPH en el sitio de la infeccin. Datos provenientes de estudios clnicos realizados por GlaxoSmithKline han mostrado que la mayora de mujeres evaluadas tenan anticuerpos tipo inmunoglobulina G (IgG) contra VPH-16 y VPH-18 en las secreciones cervicovaginales y que estos niveles se correlacionaban fuertemente con los niveles sricos de estos anticuerpos. Se cree que la mayor parte de la IgG presente en el tracto genital proviene de la transudacin de anticuerpos sricos; por lo tanto, los mayores niveles de anticuerpos en las secreciones cervicales son probablemente una consecuencia directa de la vacunacin con la vacuna con Sistema Adyuvante AS04. Estos anticuerpos pueden actuar como una primera lnea de defensa para eliminar la posibilidad de una infeccin o reducir la carga viral.
15
Experiencia clnica previa con el Sistema Adyuvante AS04

GlaxoSmithKline desarroll otra vacuna conteniendo el Sistema Adyuvante AS04 una vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB) Fendrix, la cual est aprobada en la Unin Europea para la inmunizacin activa contra la infeccin con el VHB en pacientes con insuficiencia renal. Cuatro diferentes formulaciones de Fendrix conteniendo AS04, fueron comparadas en dos estudios abiertos aleatorizados. Sin importar la dosis, los ttulos de anticuerpos fueron al menos el doble que los observados con una vacuna basada nicamente en hidrxido de aluminio.
Resumen de Cervarix
Cervarix es una innovacin en el desarrollo de nuevas vacunas. Cervarix contiene antgenos purificados en forma de VLPs (partculas similares al virus), los cuales son altamente inmunognicos, y un sistema adyuvante innovador conocido como AS04, que proporciona una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH oncognicos 16 y 18, lo que es esencial para una proteccin para prevenir el cncer crvico uterino (Figura 2.6). Datos provenientes de estudios clnicos han demostrado alta eficacia profilctica de Cervarix y han confirmado una fuerte respuesta inmune contra los VPH 16 y 18 que se mantiene al menos 5.5 aos.*
Cervarix
Antgeno
Respuesta inmune fuerte y sostenida

Figura 2.6: Composicin de Cervarix
16
Di NO al cncer
crvico uterino
CAPTULO 3: Eficacia de Cervarix
Introduccin a los estudios clnicos para aprobacin de Cervarix

En un estudio Fase IIb entre 2001 y 2003, se evalu la eficacia de Cervarix en mujeres con edades entre 15 y 25 aos. Este estudio inicial de eficacia fue luego extendido con el fin de realizar un seguimiento a largo plazo para evaluar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna. El desarrollo de la Fase III comenz en el 2004 con el inicio del estudio central de aprobacin, conocido como PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults), en una poblacin general de mujeres con edades entre 15 y 25 aos para evaluar la inmunogenicidad, seguridad y eficacia de Cervarix y con otros tres estudios de Fase III para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de Cervarix en diferentes grupos de edad: nias con edades entre 10 y 14 aos y mujeres con edades entre 15 y 55 aos. En la Figura 3.1 se observa un cuadro general con los estudios de aprobacin para Cervarix. En dos de estos estudios se utiliz una metodologa de puente inmunolgico. El puente inmunolgico describe el proceso por el cual se mide la respuesta inmune a la vacunacin y se utiliza indirectamente para inferir la eficacia de la vacuna, basndose en una comparacin con la respuesta inmune a la vacunacin en un grupo para el cual se ha determinado la eficacia de la vacuna (en este caso, mujeres con edades entre 15 y 25 aos). Los datos de inmunogenicidad y seguridad se describirn en captulos posteriores mientras que en este captulo se presentan los datos de eficacia para los estudios Fase IIb y Fase III en mujeres con edades entre 15 y 25 aos.
Programa de desarrollo ClniCo: Fases iib & iii

Mujeres 10-14 aos Mujeres 15-25 aos Mujeres 26-55 aos
Estudio VPH-012
n = 770
Estudios VPH-001/007
n = 1,113 (VPH001) n = 776 (VPH007)
Estudio VPH-14
n = 626
Puente inmunolgico
Puntos clave de valoracin: Inmunogenicidad Seguridad
Poblacin no expuesta Estudio de eficacia
Puente inmunolgico
Puntos clave de valoracin: Inmunogenicidad Seguridad
Estudio VPH-013
n = 2,067
Estudio VPH-008
n = 18,644
Poblacin general* Estudio de Eficacia

Puntos clave de valoracin: Eficacia para VPH-16/18 Eficacia para otros tipos de VPH oncognicos Inmunogenicidad
Estudio de seguridad
Puntos clave de valoracin: Seguridad Inmunogenicidad
Estudio VPH-015
n = 5,700
Estudio de eficacia
* En algunas regiones, esta poblacin es referida como mujeres con infeccin actual o previa.
Figura 3.1: Visin general de los estudios clnicos de aprobacin de Cervarix VPH 001 = Harper, et al. 2004; VPH 007 = Harper, et al. 2006; VPH 008 = Paavonen, et al. 2007; VPH 012 = Pedersen, et al. 2007; VPH 013 = Rombo, et al. 2006; VPH 014 = Schwarz, et al. 2007; VPH 015 = en curso
18
Diseo de los estudios clnicos clave de Cervarix

Estudios Fase IIb
El estudio de aprobacin Fase IIb sobre la eficacia y seguridad de Cervarix fue un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado que fue realizado en Amrica del Norte y en Amrica Latina. Este estudio involucr 1,113 mujeres con edades entre 15 y 25 aos, las cuales fueron aleatorizadas para recibir tres dosis de la vacuna o placebo (slo adyuvante de hidrxido de aluminio) un esquema a los 0, 1 y 6 meses, y evaluadas hasta por 27 meses. Al entrar al estudio, las mujeres tenan una citologa cervical normal y eran seronegativas para los tipos 16 y 18 de VPH y negativas para 14 tipos de ADN de VPH oncognico. Este grupo de pacientes fue designado como poblacin no expuesta. De las 1,113 mujeres que entraron al estudio inicial Fase IIb, 776 mujeres fueron enroladas en el estudio de seguimiento. Se plane un seguimiento adicional por un total de 36 meses; los datos a largo plazo de un anlisis provisional proporcionaron un conjunto confiable y robusto de datos de eficacia hasta por 5.5 aos* despus de la primera vacunacin, con el seguimiento en curso a 9 aos.
3: Eficacia de Cervarix
Estudio Fase III PATRICIA

PATRICIA es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, que est siendo realizado en Norteamrica, Europa, Latinoamrica, Asia y Australia. En este estudio se utiliza la misma vacuna y el mismo esquema de inmunizacin que se us en el estudio Fase IIb descrito anteriormente, aunque como placebo se utiliza la vacuna contra la hepatitis A (una frmula para investigacin basada en la vacuna Havrix de GlaxoSmithKline). En este estudio han sido enroladas 18,644 mujeres con edades entre 15 y 25 aos de las cuales 18,525 estn siendo evaluadas para eficacia. Este estudio incorpor mujeres sin tamizaje, incluyendo por lo tanto las que tenan infecciones genitales con los VPH prevalentes y anormalidades citolgicas de bajo grado. Esta poblacin fue designada como poblacin general. En esta poblacin general de estudio hay la posibilidad de que existan infecciones que hayan sido adquiridas previamente a la vacunacin. Las mujeres con resultados de citologa de alto grado y aquellas en las cuales faltaron los resultados de la citologa fueron excluidas para el anlisis. Para las evaluaciones de eficacia, fueron consideradas en el anlisis las mujeres que eran negativas para el ADN del VPH y seronegativas al entrar el estudio para el tipo de VPH correspondiente. En este estudio se efectu un anlisis interino (provisional) de los datos de eficacia obtenidos tras un periodo de aproximadamente 15 meses despus de iniciada la vacunacin.
19
Cervarix alcanza y mantiene una alta eficacia profilctica

Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb
Anlisis combinados del estudio inicial Fase IIb y del estudio de seguimiento extendido indicaron que Cervarix alcanza una eficacia del 100% contra las lesiones NIC2+* asociadas con los VPH 16 y/o 18, la cual se mantuvo al menos por 5.5 aos* despus de iniciada la serie de vacunacin (100% [IC 95%: 33; 100,0]). Cervarix demostr una eficacia similar (100% [IC 95%: 66; 100,0]) contra las lesiones NIC1+ asociadas con los VPH 16 y/o 18. Estos datos de la eficacia de la vacuna se resumen en la Tabla 3.1. Tabla 3.1: Eficacia de la vacuna en estudios clnicos Fase IIb a 5.5 aos.*
Criterio de valoracin *NIC2+
Cervarix n = 481 0 0
Control (hidrxido de aluminio) n = 470 Nmero de casos 7 11
% de eficacia (IC 95%) 100% (33, 100) 100% (62, 100)
NIC1+
* Neoplasia intraepitelial cervical grado 2 y superior, es decir, NIC2, 3, adenocarcinoma in situ y carcinoma invasor asociados con VPH 16/18. Neoplasia intraepitelial cervical grado 1 y superior, es decir, NIC1, 2, 3, adenocarcinoma in situ y carcinoma invasor asociados con VPH 16/18.
Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III-PATRICIA

En la Tabla 3.2 se presenta un anlisis provisional de la eficacia de la vacuna. Segn el anlisis definido en el protocolo, Cervarix demostr una eficacia de 90.4% contra las NIC2+ atribuidas a los VPH 16 18, con dos casos en el grupo de la vacuna vs. 21 casos en el grupo control. Sin embargo, este anlisis fue complicado porque se encontr que la mayora de estas lesiones NIC2+ (14/23) contenan mltiples tipos de VPH oncognicos, adems de los VPH 16 y 18. Se realizaron anlisis adicionales con el fin de determinar cul de los tipos de VPH presentes en la lesin era la verdadera causa de la misma. Un tipo de VPH fue considerado como el causante de la lesin si se detectaba tanto en la lesin como en una o ms muestras citolgicas previas consecutivas (infeccin persistente). De acuerdo con estos anlisis adicionales para evaluar la causalidad, dos casos de NIC2+ positivos para los VPH 16/18 en el grupo de la vacuna y 1 caso en el grupo control fueron excluidos para el anlisis, ya que se encontr que estos casos eran causados por otros tipos de VPH diferentes al tipo de la vacuna detectado originalmente en la lesin. Bajo este anlisis de causalidad, no hubo casos de NIC2+ que pudiesen atribuirse directamente a los VPH 16 18 en el grupo de la vacuna vs. 20 casos en el grupo control, resultando en un eficacia de la vacuna del 100%. De manera similar, la eficacia de la vacuna contra las lesiones NIC1+ asociadas con los VPH 16/18 fue de 89.2% en el anlisis definido en el protocolo y 96.1% en el anlisis de causalidad despus de la exclusin de dos casos de NIC1+ tanto en el grupo control como en el grupo de la vacuna.
20
Tabla 3.2: Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA.*
3: Eficacia de Cervarix
Anlisis definido en el protocolo Criterios de valoracin Cervarix n = 7,788 Control (vacuna contra la hepatitis A) n = 7,838 Nmero de casos 21 28 20 26 % de Eficacia (IC 97,9%) 90.4% (53.4, 99.3) 89.2% (59.4, 98.5) 100% (74.2, 100) 96.1% (71.6, 100)
NIC2+ NIC1+ Anlisis de causalidad NIC2+ NIC1+
2 3 0 1
* Casos asociados a los VPH 16/18.
Cervarix ha mostrado que tambin previene las infecciones causadas por otros tipos oncognicos de VPH
Cervarix proporciona una proteccin adicional contra la infeccin incidente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudios Fase IIb)
Los resultados de los estudios Fase IIb descritos anteriormente tambin proporcionan una fuerte evidencia de que Cervarix logra una proteccin adicional contra infecciones incidentes con tipos de VPH diferentes al 16 y 18, en particular los tipos de VPH 31 y 45 que son los tipos ms estrechamente relacionados con los VPH 16 y 18, respectivamente. Debido a su estrecha relacin filogentica, los anticuerpos dirigidos contra los eptopes especficos de los antgenos del VPH 16 en la vacuna Cervarix protegen de manera cruzada contra infecciones por el VPH-31, mientras que los anticuerpos dirigidos contra los eptopes especficos del antgeno del VPH-18 protegen de manera cruzada contra infecciones por el VPH 45. En esta poblacin no expuesta, la eficacia de la vacuna despus de 4.5 aos contra la infeccin incidente por el VPH 31 fue 54.5% (IC del 95%: 11.5; 77.7) y 94.2% (IC del 95%: 63.3; 99.9) para el VPH 45 (vase Tabla 3.3). Ahora se sabe que esta proteccin cruzada se mantiene durante un periodo de al menos 5.5 aos* despus de la primera vacunacin. Ms especficamente, la eficacia de la vacuna despus de 5.5 aos* contra la infeccin incidente con el VPH 31 fue de 53.5% (IC 95%: 14.8; 75.6) y 88% (IC 95%: 60.5; 97.7) para el VPH 45.
21
Tabla 3.3: Proteccin adicional contra las infecciones incidentes en los estudios Fase IIb a 4.5 aos de seguimiento. *
Tipo de VPH VPH 45 VPH 31
Grupo de la vacuna (casos/total) 1/528 14/528
Grupo control (casos/total) 17/518 30/516
Eficacia de la vacuna (IC 95%) 94.2% (63.3, 99.9) 54.5% (11.5, 77.7)
* Anlisis por intencin de tratar.
Cervarix proporciona una proteccin adicional contra la infeccin persistente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudio Fase III PATRICIA)
El anlisis provisional del estudio PATRICIA extendi los hallazgos sobre la proteccin adicional contra infeccin incidente que se reportaron en los estudios Fase IIb mostrando que Cervarix proporciona una alta eficacia profilctica contra la infeccin persistente por 6 meses. En esta poblacin del estudio, la eficacia de la vacuna contra infeccin persistente (definicin de 6 meses) fue 36.1 % (IC 97.9%: 0.5; 59.5) para el VPH 31 y 59.9% (IC 97.9%: 2.6; 85.2) para el VPH 45 (vase la Tabla 3.4). Tabla 3.4: Proteccin adicional contra infecciones persistentes por 6 meses en el estudio Fase III PATRICIA*
Tipo de VPH VPH 45 VPH 31
Grupo de la vacuna (casos/total) 10/6,724 47/6,615
Grupo control (casos/total) 25/6,747 74/6,667
Eficacia de la vacuna (IC 97.9%) 59.9% (2.6, 85.2) 36.1% (0.5, 59.5)
p 0.0165 0.0173
* Eficacia en la cohorte total vacunada.
Cervarix proporciona una proteccin amplia contra las infecciones persistentes (12 meses) por tipos oncognicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III PATRICIA)
En el estudio PATRICIA tambin se observ una proteccin amplia contra las infecciones persistentes por 12 meses con 12 tipos oncognicos combinados de VPH diferentes a los VPH 16 y 18 (27.1%; IC 97.9%: 0.5; 46.8 [vase Tabla 3.5]). Tabla 3.5: Amplia proteccin contra las infecciones persistentes por 12 meses en el estudio Fase III PATRICIA.*
Tipo de VPH 12 VPH oncognicos combinados # (excluyendo los VPH 16/18)
Grupo de la vacuna Grupo control Eficacia de la (casos/total) (casos/total) vacuna (IC 97.9%)
100/3. 611
137/3. 632
27.1% (0.5, 46.8)
0.0174
* Eficacia en la cohorte total vacunada. # Tipos de VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68. 22 Monografa de Producto
Di NO al cncer
crvico uterino
CAPTULO 4: Inmunogenicidad de Cervarix
Cervarix produce una respuesta inmune fuerte y sostenida en las mujeres con edades entre 15 y 25 aos
Estudios Fase IIb
En los estudios Fase IIb realizados en mujeres con edades entre 15 y 25 aos en el momento de la vacunacin, se evalu la inmunogenicidad de Cervarix contra los VPH 16 y 18 a 5.5 aos* despus de la primera vacunacin. A lo largo del periodo de estudio se mantuvieron altos niveles de anticuerpos por encima de aquellos que siguen a la infeccin natural (Figura 4.1).
MET LOG UE/ml
VPH 16 lgG
seropositividad 98%
10000
1000 VPH 16 (UE/ml)

11 veces mayor que la infeccin natural
100
10
12
18
25 32 33-38
39-44
45-50
51-56
57-62
63-64
VPH - 001 0 1 6
Seguimiento (meses)
VPH - 007
MET LOG UE/ml
VPH 18 lgG
seropositividad 98%
10000
1000 VPH 18 (UE/ml)

100
10
12
18
25-32
33-38
39-44
45-50
51-56
57-62
63-64
VPH - 001 0 1 6
Seguimiento (meses)
VPH - 007
Figura 4.1: Cervarix induce una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH 16 y 18. Adaptado de: , et al., 2007; EMEA, 2007, Keam & Harper, 2008.
24
La media geomtrica de los ttulos de anticuerpos (MGT) IgG especficas inducidos por la vacuna para los VPH 16 y 18, tuvo un pico en el mes 7 y luego declin, alcanzando una meseta desde el mes 18 hasta el final del seguimiento reportado hasta ahora (5.5 aos*). En ese momento, las MGT para los VPH 16 y 18 an eran 11 veces superiores que las observadas despus de la infeccin natural (en mujeres del mismo estudio en el grupo control que haban sido infectadas, pero haban eliminado la infeccin por el VPH). Todas las vacunadas haban seroconvertido cuando se les evalu en el mes 7 y 98% o ms, permanecieron seropositivas para los VPH 16 y 18 en todos los puntos de medicin que se llevaron a cabo en el periodo de seguimiento a 5.5 aos.*
4: Inmunogenicidad de Cervarix
Estudio Fase III PATRICIA

En el estudio Fase III, Cervarix tambin fue altamente inmunognica cuando se evalu en una poblacin general de mujeres en las cuales se evidenci claramente que algunas se encontraban expuestas a infecciones por VPH, es decir, representaban un escenario del mundo real. En esta poblacin se observ que al menos un 99.5% de las mujeres haban seroconvertido en el mes 7, permaneciendo seropositivas a los 12 meses, alcanzando picos altos en las respuestas de anticuerpos para los VPH 16 y 18.
Estudios de puente inmunolgico

Justificacin para el puente inmunolgico
Estudios en mujeres con edades entre 15 y 25 aos han demostrado que Cervarix proporciona una proteccin fuerte y sostenida contra infecciones persistentes por los VPH 16/18 y lesiones precancerosas asociadas. Sin embargo, estos datos no nos dicen si la vacuna ser efectiva en mujeres menores de 15 aos o mayores de 25 aos. Desde el punto de vista epidemiolgico y tico se considera inaceptable el uso de criterios de valoracin estndar para estudios clnicos (como la incidencia de infeccin por VPH o de lesiones NIC) con el fin de evaluar la eficacia de la vacuna en poblaciones ms jvenes, como en adolescentes con edades entre 10 y 14 aos. A pesar de esto, se espera que Cervarix proporcione el mayor beneficio si la mujer es vacunada antes de la exposicin a los VPH 16/18, es decir, antes del inicio de la vida sexual. La eficacia de Cervarix no ha sido todava evaluada directamente en mujeres mayores (> 25 aos). Es probable que este grupo de edad se beneficie de la vacunacin con Cervarix ya que todas las mujeres permanecen en riesgo de infeccin por VPH oncognico durante toda su vida. Las infecciones por VPH entre las mujeres mayores tienen una mayor probabilidad de ser persistentes en comparacin con las infecciones en las mujeres ms jvenes y por lo tanto, suponen un mayor riesgo para el desarrollo de cncer crvico uterino. Las mujeres mayores tambin continan adquiriendo nuevas infecciones por VPH en un estudio, la tasa anual de infeccin incidente por VPH oncognico en mujeres con edades entre 15 y 49 aos fue aproximadamente 11%. Es importante notar que, adems de evaluar los criterios de valoracin clnicos, el estudio de aprobacin Fase IIb de Cervarix tambin evalu la inmunogenicidad de la vacuna, mostrando que la vacunacin indujo altos ttulos de anticuerpos contra los VPH 16 y 18, y una proteccin sostenida contra infeccin persistente a 6 y 12 meses por VPH oncognicos y lesiones precancerosas. Despus de estos datos de la Fase IIb, se iniciaron los estudios de Fase III para confirmar la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna en otros grupos de edad, incluyendo adolescentes con edades entre 10 y 14 aos y mujeres mayores con edades entre 26 y 55 aos. En estos grupos de edad, la inmunogenicidad est siendo utilizada como criterio de valoracin primario y se aplic una metodologa de puente inmunolgico para inferir indirectamente la eficacia de la vacuna. Si se observan ttulos altos de anticuerpos anti-VPH 16/18 despus de la vacunacin, puede inferirse que tambin resultarn altos niveles de inmunidad protectora (Figura 4.2).
25
Puente inmunolgico
Puente inmunolgico
Mujeres 1014 aos
Mujeres 1525 aos
Eficacia
Harper, et al., 2004 Harper, et al., 2006
Mujeres 2655 aos
Pedersen, et al., 2007 Rombo, et al., 2006
Schwarz, et al., 2007
Figura 4.2: Principios de los estudios de puente inmunolgico.
Estudios de puente inmunolgico en nias adolescentes

Para evaluar la inmunogenicidad de Cervarix en nias de 10 a 14 aos, GSK enrol un total de 2,225 nias en este rango de edad en dos estudios Fase III, incluyendo 1,193 que recibieron Cervarix.
Estudios de inmunogenicidad y seguridad en nias adolescentes y mujeres jvenes

Este estudio Fase III fue realizado para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de Cervarix en nias adolescentes con edades entre 10 y 14 aos en comparacin con mujeres jvenes con edades entre 15 y 25 aos. ste fue un estudio doble ciego, aleatorizado, realizado en Europa. El estudio involucr 773 mujeres con edades entre 10 y 25 aos, 616 de las cuales fueron vacunadas con Cervarix, incluyendo 458 participantes con edades entre 15 y 25 aos, y 158 participantes con edades entre 10 y 14 aos.
Estudio de seguridad en nias adolescentes

Se dise un segundo estudio Fase III, en curso, para comparar la tolerabilidad de Cervarix con la de la vacuna Havrix de GSK (contra la hepatitis A) como el primer objetivo, y evaluar su inmunogenicidad como un segundo objetivo. ste es un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado, que est siendo realizado en el Pacfico Asitico, Europa y en Amrica Latina. Involucra 2,067 mujeres con edades entre 10 y 14 aos, aleatorizadas para recibir tres dosis de Cervarix o Havrix en un esquema de 3 dosis administradas a los 0, 1 y 6 meses. En la Fase de extensin de este estudio, los sujetos sern evaluados hasta 36 meses despus de la administracin de la primera dosis.
Cervarix es inmunognica en adolescentes

A los 7 meses, es decir, un mes despus de completar todo el curso de vacunacin, se realizaron anlisis de los datos provenientes del estudio de Fase III sobre inmunogenicidad y seguridad. En este punto temporal, 100% de las voluntarias que recibieron Cervarix en ambos estudios tuvieron anticuerpos contra los VPH 16 y 18. No slo se prob que la inmunogenicidad de Cervarix no era inferior en el grupo de edad entre 10 y 14 aos, sino que tambin las MGT contra los VPH 16 y 18 en las nias con edades entre 10 y 14 aos fueron al menos dos veces mayores que en el grupo de edad entre 15 y 25 aos en el mismo estudio (Figura 4.3). 26 Monografa de Producto
100000
1014 aos. Pedersen, et al., 2007 1014 aos. Rombo, et al., 2006 1525 aos. Pedersen, et al., 2007
10000
4: Inmunogenicidad de Cervarix
MGT log10 UE/ml
1000
100
10
n=
158
1.035
458
158
1.035
458
VPH 16 VPH 18 n = tamao de la muestra en cada poblacin vacunada del estudio en la cohorte de inmunogenicidad.
Figura 4.3: La inmunogenicidad de Cervarix no es inferior en adolescentes entre 10 y 14 aos de edad. (Los datos corresponden a las MGT obtenidas en el mes 7, mostradas sobre una escala logartmica.) De manera similar, el anlisis de los datos del segundo estudio de Fase III tambin mostr una fuerte respuesta inmune a los 7 meses de la vacunacin, con ttulos de anticuerpos anti-VPH 16 y anti-VPH18 mayores que los observados previamente en mujeres con edades entre 15 y 25 aos (Figura 4.3). Este segundo estudio tambin mostr una seroconversin de 100% para ambos tipos de PH incluidos en la vacuna, reforzando an ms la fuerte inmunogenicidad V en mujeres adolescentes. Estos estudios se encuentran en curso para determinar si estos altos ttulos de de Cervarix anticuerpos se mantienen durante un periodo de seguimiento ms prolongado. Una inmunidad fuerte y sostenida es esencial para la proteccin a largo plazo de las mujeres adolescentes contra las infecciones con VPH oncognicos.
Estudios de puente inmunolgico en mujeres con edades entre 26 y 55 aos

Diseo del estudio de puente inmunolgico en mujeres mayores
En este estudio clnico de Fase III, 521 mujeres de Alemania y Polonia con edades entre 15 y 55 aos recibieron tres dosis de Cervarix a los 0, 1 y 6 meses. Las participantes en el estudio fueron estratificadas por edad en grupos de 1525, 2635, 3645 y 4655 aos y fueron evaluadas para medir los ttulos de anticuerpos especficos contra los VPH 16 y 18 en los meses 7, 12, 18 y 24.
Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores, despus de la vacunacin con Cervarix

Este estudio permiti efectuar una comparacin de la respuesta de anticuerpos en mujeres mayores de 25 aos respecto a la observada en mujeres con edades entre 15 y 25 aos en los estudios iniciales Fase IIb (para las cuales se ha demostrado una eficacia sostenida) y respecto a los niveles de anticuerpos observados en mujeres despus de una infeccin natural que ha sido eliminada exitosamente (es decir, negativa para el ADN de un tipo especfico de VPH oncognico, pero seropositiva para ese mismo tipo especfico de VPH). Igual que con las mujeres ms jvenes, 7 meses despus de la primera dosis de la vacuna se describi una seroconversin de 100% para anticuerpos contra los VPH 16 y 18, y esta respuesta inmune positiva se mantuvo durante al menos 24 meses.Tambin se observaron ttulos altos de anticuerpos en las mujeres de todas las edades; la respuesta inmune a Cervarix declin ligeramente con la edad, pero incluso en las mujeres con edades entre 46 y 55 aos, los niveles de anticuerpos todava eran 8 veces mayores a los 24 meses que los observados previamente en mujeres con edades entre 15 y 25 aos despus de una infeccin natural. Estos datos muestran que, a pesar de la disminucin natural de la inmunidad con la edad, Cervarix induce ttulos de anticuerpos que son fuertes y sostenidos.
27
VPH 16 lgG
10000
1525 aos 2645 aos 4655 aos
VPH 16 (UE/ml)
1000
100
10
12
18
25-32
33-38
39-44
45-50
51-56
57-62
63-64
Vacunacin: 0, 1 y 6 meses
Seguimiento (meses)
VPH 18 lgG
10000
1525 aos 2645 aos 4655 aos
VPH 18 (UE/ml)
1000
100
10
12
18
25-32
33-38
39-44
45-50
51-56
57-62
63-64
Vacunacin: 0, 1 y 6 meses
Seguimiento (meses)
Figura 4.4: Cervarix muestra una inmunogenicidad fuerte y sostenida en las mujeres de todas las edades, desde 15 hasta 55 aos. Los datos son MGT obtenidas a los 7, 12, 18 y 24 meses (grficas lineales), en comparacin con las MGT del estudio Fase II en mujeres con edades entre 15 y 25 aos (barras), mostradas sobre una escala logartmica.
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Di NO al cncer
crvico uterino
CAPTULO 5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada
Resumen de los datos de seguridad de Cervarix

Hasta la fecha, la base de datos de seguridad para Cervarix contiene informacin de ms de 16,000 mujeres, las cuales recibieron al menos una dosis de la vacuna. De stas, 1,194 mujeres tenan 10-14 aos de edad, 11,591 mujeres tenan 15-25 aos de edad (incluyendo 6,316 mujeres con edades entre 15 y 17 aos dentro de este grupo) y 3,357 mujeres tenan 26 aos o ms (hasta 72 aos de edad). En estudios clnicos se han administrado al menos 45,000 dosis de Cervarix. Esta poblacin, por lo tanto, representa una importante base de datos para la evaluacin de la seguridad y reactogenicidad de Cervarix. Los sntomas solicitados, reportados ms frecuentemente despus de la administracin de Cervarix, fueron las reacciones en el sitio de la inyeccin incluyendo dolor, enrojecimiento e hinchazn, todos reportados ms frecuentemente en el grupo de la vacuna que en los grupos de control (Tabla 5.1). Entre los sntomas generales cefalea, fatiga y mialgia fueron los reportados ms frecuentemente, siendo la mialgia reportada apenas ms frecuentemente en el grupo de la vacuna que en los grupos control. No existi un aumento clnicamente significativo de los sntomas con el aumento en el nmero de dosis. La mayora de los sntomas reportados, tanto locales como generales, tuvieron una intensidad leve a moderada. Tabla 5.1: Resumen de los eventos adversos considerados al menos posiblemente relacionados con la vacunacin.
Frecuencia del evento adverso:

Poco comn (1/1,000 a < 1/100) Comn (1/100 a < 1/10) Muy comn (1/10)
Alteraciones del sistema nervioso Alteraciones gastrointestinales Alteraciones de la piel y del tejido subcutneo Alteraciones musculoesquelticas y del tejido conectivo Infecciones e infestaciones
Mareos
Sntomas gastrointestinales incluyendo: nusea, vmito, diarrea y dolor abdominal Comezn/prurito, rash, urticaria Artralgias
Cefalea
Infeccin del tracto respiratorio superior
Mialgias Reacciones en el sitio de la inyeccin, incluyendo: dolor, enrojecimiento, inflamacin; sntomas generales como fatiga
Trastornos generalizados y condiciones en el sitio de la administracin
Otras reacciones en el sitio de la inyeccin: induracin, parestesia local
Fiebre (38 C)
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Es importante resaltar que el cumplimiento de todo el curso de vacunacin fue igualmente alto en mujeres que recibieron Cervarix o una vacuna de control, sugiriendo que las mayores tasas de sntomas que se presentaron despus de la administracin de Cervarix no afectaron significativamente la culminacin de los cursos de vacunacin o el retiro del estudio. No se presentaron tasas inusualmente altas de eventos adversos no previstos, nuevas enfermedades crnicas, enfermedades autoinmunes o eventos adversos mdicamente significativos, y no hubo evidencia que alguno de estos eventos se presentara ms frecuentemente en el grupo de Cervarix que en los grupos control. Las tasas de Eventos Adversos Serios (EAS) tambin fueron similares entre Cervarix y los grupos de control. Las tasas de retiro del estudio por eventos adversos fueron bajas y similares entre ambos grupos (vacunado y placebo o control). Aunque no se han realizado estudios especficos de Cervarix en mujeres embarazadas, durante el desarrollo de los estudios clnicos previos al registro se reportaron un total de 1,737 embarazos incluyendo 870 embarazos en mujeres que haban recibido Cervarix. El nmero de embarazos que no culmin en el parto de recin nacidos normales y sanos (incluyendo recin nacidos con anormalidades congnitas, nacimiento prematuro y abortos espontneos) fue bajo y comparable entre el grupo de embarazadas que recibi Cervarix y los grupos control. Ninguno de los embarazos con un desenlace reportado como EAS fue considerado como relacionado con la vacunacin. Estudios en animales no indicaron efectos nocivos directos o indirectos respecto a la fertilidad, embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Estos datos, sin embargo, no son considerados suficientes para recomendar el uso de Cervarix durante el embarazo. Por lo tanto, en embarazadas, la vacunacin debe posponerse hasta despus de terminar el embarazo. En estudios clnicos no se ha evaluado el efecto sobre los lactantes en cuyas madres se administra Cervarix. La informacin sobre seguridad, disponible a partir de este gran conjunto de datos, incluyendo los parmetros de seguridad de todos los estudios clnicos realizados hasta la fecha, no ha revelado ningn problema de seguridad asociado con el uso general de Cervarix, o dentro de algn grupo de edad especfico.Tambin puede concluirse que Cervarix es generalmente segura y bien tolerada, y que su perfil de seguridad es comparable al de otras vacunas aprobadas y en uso general, tanto en mujeres sin exposicin previa como en las que han tenido una exposicin al VPH.
5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada
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CAPTULO 6:
Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix

Composicin cualitativa y cuantitativa de Cervarix
Una dosis (0.5 ml) de Cervarix contiene: 20 g de VLPs de la protena L1 del VPH 16* 20 g de VLPs de la protena L1 del VPH 18* Con Sistema Adyuvante AS04, el cual contiene: 50 g de 3-O-desacil-4- monofosforil lpido A (MPL) adsorbido en hidrxido de aluminio hidratado (0.5 mg Al3+ en total) * La protena L1 en forma de VLP (partculas similares al virus) no infecciosa es producida por tecnologa de ADN recombinante utilizando un sistema de expresin de Baculovirus.
Administracin de Cervarix
Cervarix es una vacuna que se administra por va intramuscular en la regin deltoidea (vase la gua Cmo utilizar). El esquema de vacunacin recomendado es de 3 dosis administradas a los 0, 1 y 6 meses. No se ha establecido la necesidad de una dosis de refuerzo. Se recomienda que las mujeres que reciban una primera dosis de Cervarix completen el curso de vacunacin de tres dosis con Cervarix. Si se requiere flexibilidad en el esquema de vacunacin, la segunda dosis puede ser administrada entre 1 y 2.5 meses despus de la primera dosis. Cervarix no est recomendada para el uso en nias menores de 10 aos debido a la falta de datos sobre seguridad e inmunogenicidad en este grupo de edad.
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Figura 6.1: Cmo administrar Cervarix 1. Cervarix es una suspensin blanca turbia para ser inyectada. 1. Cuando se saca la jeringa del refrigerador puede observarse un fino depsito blanco con un sobrenadante incoloro y transparente. Esto es normal y no constituye un signo de deterioro. El contenido de la jeringa deber inspeccionarse visualmente tanto antes como despus de agitarse, para comprobar si hay presencia de partculas extraas o un aspecto fsico anormal antes de la administracin. En caso de observar alguno de ellos, se deber desechar la vacuna. Una vez que se retira la jeringa y la aguja del empaque, verificar el contenido de la jeringa y agitarla bien antes de su uso. 2. Remover la tapa de la jeringa.
6: Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix
3. Enroscar la aguja en la jeringa hasta que la sienta segura, despus remover la tapa de la aguja. Sacar el aire residual de la jeringa.
4. Preparar el sitio de inyeccin de acuerdo con las regulaciones locales y administrar Cervarix. Cervarix debe aplicarse nicamente por inyeccin intramuscular, en la regin deltoidea/parte superior del brazo. Inyectar todo el contenido (0.5 ml). No existen datos disponibles sobre la administracin subcutnea de Cervarix
5. Despus de su uso, tire la jeringa en un lugar seguro.
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Apndice
Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04
Suspensin Inyectable
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inFormacin Para PrescriBir amPlia

45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) en las muestras del cuello uterino, seronegativo a los anticuerpos contra VPH-16 y VPH-18 y citologa normal. Estas caractersticas son representativas de una poblacin que es poco probable que haya estado expuesta a los tipos oncognicos del VPH antes de la vacunacin (poblacin no expuesta). El estudio clnico HPV-008 se realiz en Norteamrica, Latinoamrica, Europa, Asia Pacfico y Australia. Se obtuvieron muestras antes de la vacunacin para las pruebas de ADN de VPH oncognicos (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) y pruebas serolgicas de los anticuerpos a VPH-16 y VPH-18. Se vacunaron a las mujeres sin importar la citologa de base ni la situacin del VPH. Estas caractersticas son representativas de una poblacin general, incluyendo mujeres expuestas a la infeccin con VPH antes de la vacunacin. Como es el caso en cualquier estudio de eficacia profilctica, las pacientes infectadas inicialmente con un tipo particular de VPH no fueron elegibles para la evaluacin de eficacia contra ese tipo. En los dos estudios, se evaluaron los siguientes objetivos finales: -NIC2+ (neoplasia intraepitelial del cuello uterino grado 2 y lesiones de alto grado) -NIC1+ (neoplasia interepitelial del cuello uterino grado 1 y lesiones de alto grado) -anormalidades citolgicas, incluyendo clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (CEASI, por sus siglas en ingls ASC-US), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LEIB , por sus siglas en ingls LSIL), lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (LEIA, por sus siglas en ingls HSIL) y CEASI de alto grado de sospecha (por sus siglas en ingls ASC-H). -infeccin persistente durante 12 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para el mismo tipo de VPH durante un intervalo de aproximadamente 12 meses, pero sin muestra negativa intermedia) -infeccin persistente durante 6 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para el mismo tipo de VPH durante un intervalo de aproximadamente 6 meses, pero sin muestra negativa intermedia) Eficacia contra VPH-16/18 en la poblacin no expuesta a los tipos oncognicos del VPH En la tabla dada a continuacin se dan los resultados de eficacia en la poblacin no expuesta para los objetivos finales histolgicos en el estudio HPV-001/007 (cohorte total, esto es, mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna). Punto final CERVARIX Control N = 481 (sal de aluminio) N = 470 Nmero de casos NIC2+ 0 7 NIC1+ 0 11 % Eficacia (95% IC)
Apndice
Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04

DENOMINACION DISTINTIVA. CERVARIX. DENOMINACION GENERICA. Vacuna contra el virus del papiloma humano tipos 16 y 18 (recombinante con adyuvante AS04) FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION. Forma Farmacutica: Suspensin inyectable. Formulacin: El frasco mpula o jeringa prellenada con 1 dosis de 0.5 mL contiene: Protena L1 del virus del papiloma humano tipo 161 Protena L1 del virus del papiloma humano tipo 181 3-O-desacil-4- monofosforil lpido A (MPL) 2 Hidrxido de aluminio hidratado Agua inyectable cbp
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20 g 20 g 50 g 0.5 mg Al3+ 0.5 mL
Protena L1 en la forma de partculas no infecciosas semejantes al virus (VLP) producida mediante tecnologa de ADN recombinante usando un sistema de expresin del baculovirus El sistema adyuvante AS04, patentado por GlaxoSmithKline, est compuesto de hidrxido de aluminio y 3-O-desacil-4-monofosforil lpido A (MPL) (ver Farmacodinamia).
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INDICACIONES TERAPEUTICAS. CERVARIX est indicado en mujeres, a partir de los 10 aos de edad, para la prevencin del cncer cervicouterino (carcinoma de clulas escamosas y adenocarcinoma), mediante la proteccin contra infecciones incidentes y persistentes; las anormalidades citolgicas incluyendo clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (CEASI, por sus siglas en ingls ASC-US) y la neoplasia intraepitelial cervical (NIC), NIC1 y las lesiones precancerosas (NIC 2 y NIC3) causadas por el virus del papiloma humano (VPH) oncognico Tipos 16 y 18 (ver propiedades farmacodinmicas). Adems, se ha demostrado la eficacia de CERVARIX contra las infecciones persistentes causadas por otros tipos oncognicos del VPH, distintos al VPH-16 y VPH-18 (ver propiedades farmacodinmicas). FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA. 5.1 Propiedades farmacodinmicas. Mecanismo de accin Se ha demostrado que la infeccin persistente con tipos oncognicos de VPH es responsable de casi todos los casos de cncer cervicouterino en el mundo. CERVARIX es una vacuna recombinante no infecciosa preparada usando las partculas similares al virus (VLP, virus-like particles) muy purificadas de la protena principal de la cpside L1 de los VPH oncognicos tipos 16 y 18. Ya que las VLP no contienen ADN viral, no pueden infectar las clulas, reproducirse u ocasionar enfermedades. En estudios animales se ha demostrado que la eficacia de las vacunas L1 VLP est mediada principalmente por el desarrollo de una respuesta inmune humoral y memoria inmune mediada por clulas. CERVARIX tiene un adyuvante AS04, el que en estudios clnicos ha demostrado que induce una respuesta inmune superior y de mayor duracin que la inducida por los mismos antgenos administrados nicamente con adyuvante de sal de aluminio [Al(OH)3]. Con base en una opinin generalizada entre expertos (HPV vaccines and screening in the prevention of Cervical Cancer, Vaccine 24, suplemento 3, 31 Agosto 2006), los tipos ms comunes de VPH identificados en el cncer cervicouterino, en orden decreciente de frecuencia, son: VPH-16, -18, -45, -31, -33, -52, -58, -35, -59, -56, -39, -51, -73, -68 y -66. Las tasas de prevalencia de los eventos clnicos relacionados con VPH-16 y VPH-18 se dan en la siguiente tabla: General Amrica del Sur y Central Asia Cncer cervico uterino invasivo 65-77% 65% 67% NIC2/3 (*) 41-57% 48% 41% NIC1 (**) 15-32% 21% 32% CEASI (***) 8-19% 8% ND frica 72% 48% 15% ND
100% (IC: 32.7;100) 100% (IC: 61.5;100)
La eficacia contra las anormalidades citolgicas causadas por VPH-16/18 fue 96.4% (IC: 86.3; 99.6). La eficacia contra la infeccin persistente con VPH-16/18 fue 97.9% (IC: 87.8; 99.9) y 95.9% (IC: 74.7;99.9) para la definicin de 6 meses y 12 meses, respectivamente. En el estudio HPV-001/007, se estudiaron las mujeres en cuanto a la eficacia durante al menos 64 meses despus de la primera dosis. A pesar de la evidencia de exposicin continua a infecciones por VPH como se observa en el grupo control, no se tuvo evidencia de una disminucin en la proteccin de las mujeres vacunadas. Eficacia contra VPH-16/18 en la poblacin general incluyendo mujeres con infeccin oncognica actual o previa con VPH Un total de 22% de las pacientes incluidos en el anlisis presentaban citologa anormal de bajo grado y/o evidencia de infeccin con un tipo oncognico de VPH en la lnea base. En la siguiente tabla se dan los resultados de eficacia en la poblacin general para los objetivos finales histolgicos en el estudio HPV-008 (cohorte total vacunada, esto es, mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna). Punto final CERVARIX Control N = 7788 (vacuna contra la hepatitis A) N = 7838 Nmero de casos NIC2+ 0* 20* NIC1+ 1* 26* % Eficacia (95% IC) 100% (IC: 74.2;100) 96.1% (IC: 71.6;100)
(*) correspondiente a LEIA, lesin intraepitelial de alto grado de las clulas escamosas, por sus siglas en ingls HSIL. (**) correspondiente a LEIB, lesin intraepitelial de bajo grado de las clulas escamosas, por sus siglas en ingls LSIL. (***) clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (por sus siglas en ingls, ASC-US) ND: no disponible Eficacia profilctica Se evalu la eficacia de CERVARIX en 2 estudios clnicos controlados, doble ciego, aleatorizados de Fase II y III (HPV-001/007 y HPV-008) donde se incluy un total de 19,778 mujeres entre los 15 y los 25 aos. El estudio clnico HPV-001/007 se hizo en Norteamrica y Latinoamrica. Los criterios de inclusin en el estudio fueron: negativo al ADN del VPH oncognico (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39,
* En 1 caso adicional de NIC1 (en el grupo control) y 3 casos adicionales de NIC2+ (2 en el grupo tratado con CERVARIX y 1 en el grupo control), se encontr en la lesin un tipo oncognico de VPH simultneamente con VPH-16 o VPH-18. Con base en la distribucin de casos considerando que el tipo VPH que causa la lesin debe detectarse tanto en la lesin y al menos una de las dos muestras inmediatamente anteriores, estos cuatro casos se excluyeron del anlisis de la eficacia de la vacuna. Ya que la mayora de los casos NIC2+ en el grupo de control (14/20) provenan de infecciones adquiridas inicialmente despus de la primera dosis pero antes de la tercera, la ausencia de casos en el grupo vacunado refleja el inicio de un efecto por parte de la vacuna antes de terminarse el curso completo de vacunacin. La eficacia contra las anormalidades citolgicas causadas por VPH-16/18 fue 82.2% (IC: 72.0; 89.2). En 51% de los casos CEASI, por sus siglas en ingls ASC-US, el inicio de la infeccin ocurri antes de terminarse el curso de vacunacin. La eficacia contra la infeccin persistente con VPH-16/18 fue 75.9% (IC: 47.7; 90.2) para una definicin de 12 meses. En 93% de los casos, el inicio de la infeccin ocurri antes de terminarse el curso de vacunacin completo. Eficacia contra la infeccin por tipos oncognicos de VPH distintos al VPH-16 y VPH-18 VPH-16 y VPH-18 no son responsables de todos los cnceres cervicouterinos. Tambin otros tipos oncognicos de VPH pueden causar este tipo de cncer. De stos, VPH-45 y VPH-31 son los siguientes ms predominantes en todo el mundo. En la poblacin no expuesta (estudio HPV-001/007), la eficacia de la vacuna contra la infeccin incidente fue 53.5% (IC: 14.8; 75.6) para el VPH tipo 31 y 88% (IC: 60.5; 97.7) para el VPH tipo 45. En la poblacin general (estudio HPV-008), la eficacia de la vacuna contra la infeccin persistente (definicin de 6 meses) fue 36.1% (IC: 0.5; 59.5) para el VPH tipo 31, 59.9% (IC: 2.6; 85.2) para el VPH tipo 45. En la mayora de estos casos, el inicio de la infeccin ocurri antes
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de terminarse el curso de vacunacin (vacuna o control). En el estudio HPV-008, la eficacia de la vacuna contra la infeccin persistente (definicin de 12 meses) para todos los tipos oncognicos de VPH, excluyendo VPH-16 y VPH-18 fue 27.1% (IC: 0.5; 46.8). En la mayora (92%) de los casos, el inicio de la infeccin ocurri antes de terminarse el curso de vacunacin. Se observ una tendencia hacia una eficacia mayor en mujeres tratadas con el curso completo de vacunacin antes de la infeccin (65.1%, IC: <0.0; 92.3). Estos datos indican que CERVARIX induce la proteccin contra los tipos oncognicos del VPH ms all de VPH-16 y VPH-18. Inmunogenicidad inducida por la vacuna La respuesta de anticuerpos a VPH-16 y VPH-18 se determin usando un ELISA de tipo especfico que se ha demostrado est correlacionado estrechamente con los anlisis de neutralizacin (incluyendo un anlisis con pseudoviriones desarrollado por el National Cancer Institute en EE.UU.). En estudios clnicos se ha demostrado la trasudacin de anticuerpos del suero a la mucosa del cervix del tero. Se ha evaluado la inmunogenicidad inducida por las tres dosis de CERVARIX en 5,303 mujeres entre los 10 y 55 aos. En estudios clnicos, 99.9% de pacientes inicialmente seronegativos haban sero-convertido a los VPH tipo 16 y 18 un mes despus de la tercera dosis. Los ttulos de acuerdo a la media geomtrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna estn muy por encima de los ttulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que haban depurado la infeccin con VPH (infeccin natural). Los pacientes que eran inicialmente seropositivos y los seronegativos alcanzaron ttulos similares despus de la vacunacin. Inmunogenicidad en mujeres entre 15 y 25 aos Se evalu la respuesta inmune contra VPH-16 y VPH-18 hasta 64 meses despus de la primera dosis, en el estudio HPV-001/007 en mujeres de 15 a 25 aos al ser vacunadas. En las grficas dadas a continuacin se dan los resultados.
5.3 Datos de seguridad preclnica. Toxicologa o farmacologa en animales. Los datos no clnicos revelan la ausencia de peligros especiales para los seres humanos, basados en estudios convencionales de farmacologa de seguridad, toxicidad con dosis agudas y repetidas, tolerabilidad local, y toxicidad embrinica, fetal y postnatal (hasta el final del perodo de lactancia). CONTRAINDICACIONES. Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Hipersensibilidad despus de la administracin previa de vacunas contra el virus del papiloma humano (ver Seccin de Forma Farmacutica y Formulacin). PRECAUCIONES GENERALES. Es buena prctica clnica que la vacunacin sea precedida por una revisin de la historia mdica (especialmente en cuanto a la vacunacin previa y la ocurrencia posible de eventos adversos) y un examen clnico. Como con todas las vacunas inyectables, deber contarse con el tratamiento mdico y supervisin apropiados en caso de que ocurra una reaccin anafilctica, muy infrecuente, despus de administrarse la vacuna. Como ocurre con otras vacunas, la administracin de CERVARIX deber posponerse en los pacientes que padecen una afeccin febril grave y aguda. Sin embargo, la presencia de una infeccin menor, por ejemplo un resfriado no debera ser motivo para aplazar la aplicacin de la vacuna. En ningn caso deber administrarse CERVARIX por va intravascular o intradrmica. No se tienen datos sobre la administracin subcutnea de CERVARIX. Como ocurre con otras vacunas administradas por va intramuscular, CERVARIX deber administrarse con precaucin a las personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulacin, puesto que en estos pacientes puede producirse una hemorragia despus de la administracin intramuscular. Como con cualquier vacuna, es posible que no se presente respuesta inmunoprotectora en todas las personas vacunadas. CERVARIX es una vacuna profilctica. No busca prevenir el avance de las lesiones debidas al VPH presentes al momento de la vacunacin. Los tipos VPH-16 y VPH-18 no son responsables en todos los casos de cncer cervicouterino (ver propiedades farmacodinmicas). Otros tipos de VPH oncognicos tambin pueden causar este tipo de cncer. Es posible que las infecciones por el VPH y los desenlaces clnicos relacionados causados por otros tipos oncognicos no se prevengan por la vacunacin. La vacunacin es una prevencin primaria y no es un substituto de los programas de deteccin temprana de anormalidades del cuello del tero, (prevencin secundaria) o de la adopcin de precauciones contra la exposicin al VPH y las enfermedades de transmisin sexual. No se tiene informacin sobre el uso de CERVARIX en pacientes con una respuesta inmune reducida como pacientes con VIH o bajo tratamiento inmunosupresor. Es posible que en estos pacientes no se obtenga la respuesta inmune adecuada. No se ha establecido la duracin de la proteccin. Se ha observado una eficacia protectora sostenida durante al menos 5.5 aos despus de la primera dosis. Se estn realizando estudios a largo plazo para establecer la duracin de la proteccin (ver propiedades farmacodinmicas). Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria. No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA. Embarazo No se han hecho estudios especficos de la vacuna con mujeres embarazadas. Durante el programa de desarrollo clnico pre-licencia, se reportaron embarazos. Estos datos son insuficientes para recomendar el empleo de CERVARIX durante el embarazo. Por lo tanto, deber posponerse la vacunacin hasta despus de la terminacin del embarazo. Se ha evaluado en ratas el efecto de CERVARIX en la supervivencia y en el desarrollo del embrin - feto, en efectos perinatales y postnatales. Dichos estudios en animales no indican ningn efecto perjudicial directo o indirecto con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Lactancia No se ha evaluado, en estudios clnicos, el efecto en los lactantes cuyas madres recibieron CERVARIX durante el periodo de lactancia. CERVARIX podr emplearse durante el perodo de lactancia nicamente cuando las posibles ventajas superen a los posibles riesgos para el recin nacido. Los datos serolgicos sugieren la transferencia de anticuerpos anti-VPH16 y anti-VPH18 a travs de la leche durante el perodo de lactancia en ratas. Sin embargo, se desconoce si los anticuerpos inducidos por la vacuna se excretan en la leche materna humana. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS. En estudios clnicos, se administr un total de aproximadamente 45,000 dosis de CERVARIX a aproximadamente 16,000 pacientes de 10-68 aos. Se continu estudiando a estos pacientes para evaluar la seguridad de la vacuna. La reaccin observada con mayor frecuencia despus de la administracin de la vacuna fue dolor en el sitio de la inyeccin, que se produjo despus del 78% de todas las dosis. La mayora de estas reacciones tuvieron una intensidad leve o moderada, y no fueron de larga duracin. Las reacciones adversas que se consideraron por lo menos posiblemente relacionadas con la vacunacin se han clasificado por su frecuencia. Las frecuencias notificadas son las siguientes: Muy frecuentes ( 1/10) Frecuentes ( 1/100 a < 1/10) Infrecuentes ( 1/1,000 a < 1/100) Muy infrecuentes ( 1/10,000 a < 1/1,000) Infecciones e infestaciones: Infrecuentes: infeccin de las vas respiratorias altas. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: cefalea. Infrecuentes: mareos. Trastornos digestivos:
Los ttulos de acuerdo a la media geomtrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna para VPH-16 y VPH-18 llegaron al mximo durante el mes 7 y despus disminuyeron hasta alcanzar una meseta a partir del mes 18 hasta el final del perodo de seguimiento (mes 64). Al final del perodo de seguimiento, los TMG para VPH-16 y VPH-18 continan siendo al menos 11 veces ms altos que los ttulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que haban depurado la infeccin con VPH (infeccin natural). En el estudio HPV-008 (poblacin general), la inmunogenicidad en el mes 7 fue similar a la respuesta observada en el estudio HPV-001/007 (poblacin no expuesta). Se extiende la demostracin de la eficacia de CERVARIX en pacientes de 15 a 25 aos a otros grupos de edad En dos estudios clnicos hechos con nias y adolescentes entre 10 y l4 aos, todas las pacientes seroconvirtieron a VPH tipos 16 y 18 despus de la tercera dosis (al mes 7) con TMG al menos 2 veces ms altos que los de mujeres entre los 15 y 25 aos. En un estudio clnico hecho en mujeres entre 26 y 55 aos, todas las pacientes fueron seropositivas a VPH tipos 16 y 18 despus de la tercera dosis (el mes 7) y continuaron siendo seropositivas a los dos tipos hasta el mes 18 con TMG que seguan estando al menos en los mismos lmites que los observados en la meseta del seguimiento a largo plazo en el estudio de eficacia HPV-001/007. Con base en los datos de inmunogenicidad observados en mujeres de 10 a 14 y 26 a 55 aos, se infiere la eficacia de CERVARIX de los 10 aos en adelante. 5.2 Propiedades farmacocinticas. No se requiere la evaluacin de las propiedades farmacocinticas de las vacunas.
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Frecuentes: gastrointestinales, incluidas las nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal. Trastornos de la piel y de los tejidos blandos: Frecuentes: comezn/prurito, erupcin, urticaria. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conjuntivo, y seos: Muy frecuentes: mialgia. Frecuentes: artralgia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: Muy frecuentes: reacciones en el sitio de la inyeccin, como dolor, rubor, tumefaccin y fatiga. Frecuentes: fiebre (38C) Infrecuentes: otras reacciones en el sitio de la inyeccin, como induracin, parestesia local. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO. Uso con otras vacunas No se han obtenido datos sobre la administracin concomitante de CERVARIX y otras vacunas. Si se va administrar CERVARIX al mismo tiempo que otras vacunas inyectables, las vacunas debern administrarse siempre en distintos sitios de inyeccin. Uso con anticonceptivos hormonales En estudios de eficacia clnica, aproximadamente 60% de las mujeres tratadas con CERVARIX usaban anticonceptivos hormonales. No se tiene evidencia de que el uso de anticonceptivos hormonales afecte la eficacia de CERVARIX . Uso con medicamentos inmunosupresores sistmicos Como ocurre con otras vacunas, puede esperarse que, en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, no se obtenga una respuesta adecuada. ALTERACIONES DE LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO. No se han descrito hasta el momento. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARNICOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD. No se han descrito a la fecha. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION. Dosis: La vacunacin primaria consiste en tres dosis que se administrarn conforme a un calendario de 0, 1 y 6 meses. Si fuese necesario tener flexibilidad en el programa de vacunacin, la segunda dosis podra administrarse entre 1 mes y 2.5 meses despus de la primera dosis. No ha sido establecida la necesidad de una dosis de refuerzo despus de este tiempo (ver Farmacodinamia). Va de administracin: CERVARIX se aplica como inyeccin intramuscular, en la regin deltoidea (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Instrucciones para uso y manejo: El contenido de la jeringa o vial deber inspeccionarse visualmente tanto antes, como despus de agitarse, para comprobar si hay presencia de partculas extraas o un aspecto fsico anormal antes de la administracin. En caso de observar alguno de stos, elimnese la vacuna. La vacuna deber agitarse bien antes de su uso.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL. No procede. PRESENTACIONES. Caja con 1,10 100 frasco(s) mpula con 1 dosis de 0.5 mL. Caja con 110 jeringa(s) prellenada(s) con 1 dosis de 0.5 mL. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO. Conservar en refrigeracin (de +2 a +8 C). NO CONGELAR. Conservar en el envase original a fin de proteger el producto de la luz. Informacin adicional sobre la estabilidad. En caso de almacenamiento temporal de la vacuna fuera del refrigerador, los datos experimentales han demostrado que la vacuna permanece estable si se conserva a temperaturas de hasta 37C durante una semana. Estos datos no son recomendaciones de conservacin. Al almacenarse, el contenido puede presentar un fino depsito blanco con un sobrenadante incoloro y transparente. Esto no constituye un signo de deterioro. LEYENDAS DE PROTECCION. Informacin exclusiva para el Mdico. Agtese antes de usarse. Deschese la jeringa despus de su uso. Lase instructivo anexo. No se administre este medicamento durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta mdica. No se deje al alcance de los nios. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO. Hecho en Blgica por: GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de lInstitut 89, B-1330 Rixensart, Blgica. Acondicionado y/o distribuido en Mxico por: GlaxoSmithKline Mxico, S.A. de C.V. Calz. Mxico-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Mxico D.F. NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA. Reg. No.: 369M2007 SSA IV Clave de IPP-A No.: JEAR 07330060100824/R2007 Marca Registrada.
Apndice
Informacin destinada exclusivamente a los profesionales de la salud habilitados para prescribir o administrar medicamentos. Se recomienda la lectura de la informacin para prescribir y de la monografia del producto antes de la prescripcin de cualquier medicamento. Mayor informacin est disponible mediante solicitud al Servicio de Informacin Mdica.
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Di NO al cncer
crvico uterino
www.gsk-cancercervicouterino.com.mx
GlaxoSmithKline Mxico, S.A. de C.V., Calz. Mxico-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Mxico, D.F.
No. de Proyecto: CER-000220-JULIO-2008
Clave de almacn: 10607896
No. de entrada: 083300203A4032 SSA

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Di NO al cncer

Captulo 2: Cervarix - perfil del producto

Captulo 3: Eficacia de Cervarix

Captulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix

Captulo 5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada

Captulo 6: Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix

Referencias Apndice: Informacin para prescribir de Cervarix

Resumen de puntos clave

Resumen de puntos clave

Captulo 2: Cervarix - perfil del producto

Captulo 3: Eficacia de Cervarix

Captulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix

Captulo 5: Cervarix es generalmente segura y bien tolerada

Captulo 6: Consideraciones prcticas para la administracin de Cervarix

Apndice: Indicacin de Cervarix

Introduccin: la vacuna contra el VPH - una revolucin en la prevencin del cncer

Introduccin: la vacunacin contra el VPH - una revolucin en la prevencin del cncer

CAPTULO 1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino

La carga del cncer crvico uterino

1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino

MUERTES POR 100,000 MUJERES/AO

El VPH: la causa del cncer crvico uterino

Casos de cncer crvico uterino (% acumulativo)

Casos de adenocarcinoma del cuello uterino (% acumulativo)

1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino

VPH y la enfermedad del cuello uterino

Infeccin con VPH oncognico

Progresin de la neoplasia del cncer crvico uterino

Respuesta inmune natural a la infeccin por VPH

1: El papel del VPH oncognico en el cncer crvico uterino

Superficie del cuello del tero (mucosa)

Evasin inmune en la infeccin por VPH

CAPTULO 2: Cervarix - perfil del producto

2: Cervarix - perfil del producto

VLP del VPH - 16

VLP del VPH - 18

Figura 2.2: antgenos de cervarix

Sistema Adyuvante AS04

Sal de Aluminio (AI(OH)3)

# Anti-V5 VPH 16#

# Anti-J4 VPH 18#

MGT de anticuerpos (UE/ml)

MGT de anticuerpos (UE/ml) Vacunacin Tiempo (meses)

2: Cervarix - perfil del producto

0 Pre Da 60 Vacunacin Da 120

Experiencia clnica previa con el Sistema Adyuvante AS04

Respuesta inmune fuerte y sostenida

CAPTULO 3: Eficacia de Cervarix

Introduccin a los estudios clnicos para aprobacin de Cervarix

Programa de desarrollo ClniCo: Fases iib & iii

Poblacin no expuesta Estudio de eficacia

Poblacin general* Estudio de Eficacia

Diseo de los estudios clnicos clave de Cervarix

Estudio Fase III PATRICIA

Cervarix alcanza y mantiene una alta eficacia profilctica

Criterio de valoracin *NIC2+

Control (hidrxido de aluminio) n = 470 Nmero de casos 7 11

% de eficacia (IC 95%) 100% (33, 100) 100% (62, 100)

Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III-PATRICIA

Tabla 3.2: Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA.*

NIC2+ NIC1+ Anlisis de causalidad NIC2+ NIC1+

* Casos asociados a los VPH 16/18.

Tipo de VPH VPH 45 VPH 31