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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia


La Mola, Parque Natural de Sant Lloren Barcelona, 19 al 20 de abril de 2012

Local handout produced and distributed in Spain with the permission of:

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Imprint Fuente: XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas. Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia. La Mola, Parque Natural de Sant Lloren (Barcelona). 19-20 de abril de 2012. El contenido de este suplemento se presenta como un servicio a la profesin mdica, reejando las opiniones, conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en el mismo. Dichas opiniones, conclusiones o hallazgos no son necesariamente compartidos por Baxter, por lo que Baxter no asume ninguna responsabilidad derivada de la inclusin de los mismos. Spanish handout produced for and distributed in the Spanish market with the kind permission of Schattauer GmbH, Publishers for Medicine and Natural Sciences, Hoelderlinstr. 3, 70174 Stuttgart, Germany. Neither Schattauer GmbH, the Publisher, nor the Editors-in-Chief of Thrombosis and Haemostasis are responsible or in any way liable for the currency of the information, for any errors, omissions, inaccuracies or for any consequences arising from the information published herein. Depsito legal:

XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

Programa cientco
Introduccin ......................................................................................... 4 R. Murillo Nuevas lneas de investigacin en coagulopatas congnitas ............ 5 R. Prez, R. Nez Proyecto Perl clnico y molecular de pacientes con EvW. Registro espaol (PCM-EVW-ES). Avances 2012 ................ 9 J. Batlle Prolaxis secundaria en el paciente hemoflico adulto grave ........... 15 J.A. Aznar, A. Marco, M. Garca Das, S. Prez-Alenda, M. Jaca, A. Moret, F. Querol Artropata hemoflica: protocolo de exploracin ............................... 21 ecogrca para el control de los episodios hemorrgicos intraarticulares agudos F. Querol, S. Prez-Alenda, M. Jaca, J.A. Aznar Tratamiento con agentes bypass .................................................... 28 C. Altisent Advances in inhibitor therapy and prophylaxis ................................. 29 A. Gringeri Situacin actual de la prolaxis en pacientes con hemolia e inhibidor ................................................................... 32 V. Jimnez Yuste, M.T. lvarez Romn, M. Martn Salces, I. Fernndez, N. Butta Episodios hemorrgicos en los pacientes no respondedores ............ 35 a los agentes bypass: experiencia y alternativas M. Martn Salces, V. Jimnez Yuste, M.T. lvarez Romn, A. Rodrguez de la Ra

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Introduccin
Ricardo Murillo
Director Mdico para Espaa y Portugal de Baxter S.L.

La introduccin del primer factor VIII para el tratamiento de la hemolia permiti el abordaje teraputico de la coagulopata ms conocida. A pesar de los enormes avances surgidos en los cuarenta aos que nos separan, siguen abiertos aspectos relacionados con el factor utilizado y con la eleccin del rgimen teraputico, lo que deja mucho espacio para la innovacin y el desarrollo de nuevas soluciones. Si esto es cierto en el caso de la hemolia, la coagulopata ms frecuente, la enfermedad de von Willebrand, contina sin tener un abordaje satisfactorio a pesar de haber sido descrita en el primer tercio del siglo XX. Ms all de los aspectos teraputicos, la calidad de vida del paciente y la prevencin de futuras lesiones constituyen debido al enorme coste que supone el tratamiento de estas patologas en contraste con el porcentaje de poblacin afectada un rea importante de desarrollo y absorben buena parte de los esfuerzos tanto de clnicos como de expertos en gestin sanitaria. Sobre este punto es importante resaltar el hecho de que se trata de una poblacin muy joven y con una expectativa de vida larga, lo que implica un deber de la sociedad para con ellos y una carga sanitaria considerable en la que la bsqueda de la eciencia es fundamental. En la primera parte de este Workshop, la Dra. Rosario Prez Garrido nos brindar la oportunidad de acercarnos a los nuevos avances y principales lneas de desarrollo en el campo de las coagulopatas congnitas. Dichos avances abarcan fundamentalmente no slo los relacionados con los factores de la coagulacin implicados, sino tambin su forma de administracin o los avances relativos a los nuevos agentes bypass.

En relacin a la enfermedad de von Willebrand (EvW), el Dr. Francisco Javier Batlle nos pondr al da sobre el registro espaol de la enfermedad enfocado a conocer el perl clnico y molecular de pacientes con EvW. Este proyecto pretende contrastar el diagnstico de la poblacin espaola y exponer los avances en el rea diagnstica, lo que permitir revisar los datos epidemiolgicos de la misma. Adems, en esta primera parte, el Dr. Jos Antonio Aznar har una revisin de la prolaxis secundaria en la hemolia desde el punto de vista clnico y expondr los resultados de su estudio prospectivo sobre el cambio del tratamiento a prolaxis secundaria en hemoflicos adultos graves realizado en su hospital. El Dr. Felipe Querol compartir su protocolo de exploracin ecogrca para el control de los episodios hemorrgicos intraarticulares agudos en el seguimiento de la artropata hemoflica. Como mencionaba con anterioridad, la sociedad no slo demanda un tratamiento ms efectivo y eciente de las coagulopatas congnitas, sino que exige adems que se tengan en cuenta aquellos aspectos cualitativos a los que todo paciente tiene derecho. En este sentido, el abordaje de la prolaxis primaria en la hemolia s ha logrado ese marchamo de necesidad y objetivo irrenunciable, aunque con diferente grado de implantacin incluso en pases de nuestro entorno, mientras que la prolaxis secundaria, orientada a preservar un determinado nivel de calidad en la vida del paciente hemoflico con artropata ya desarrollada, an ha de recorrer un camino.

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Nuevas lneas de investigacin en coagulopatas congnitas


Rosario Prez, Ramiro Nez
Unidad de Hemolia. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla

Introduccin
La estandarizacin de la prolaxis en nios y su implementacin en adultos ha conseguido un aumento de la calidad de vida en los pacientes con hemolia. Sin embargo, an existen barreras que impiden que los benecios de la prolaxis sean universales, como la existencia de aloanticuerpos, el coste de la prolaxis, la necesidad de disponer de un adecuado acceso venoso o las repetidas infusiones que pueden disminuir la adherencia al tratamiento. La tecnologa del ADN recombinante y la ingeniera de protenas han sido utilizadas para producir nuevos agentes teraputicos con la nalidad de mejorar la produccin y la actividad funcional, y para aumentar la vida media o disminuir la antigenicidad de los factores de coagulacin. Otros agentes hemostticos alternativos proteicos y no proteicos han demostrado resultados prometedores en estudios preclnicos. Tambin se han estudiado vas alternativas de administracin, como la oral o la subcutnea(1,2).

Factores de coagulacin de vida prolongada


Una de las lneas de investigacin ms importante se ha centrado en el desarrollo de factores con una vida media ms larga, que contribuyan a disminuir la frecuencia de las infusiones, mejorando la ecacia de la prolaxis al aumentar la adherencia y, en denitiva, incidiendo en la calidad de vida de estos pacientes. Para el desarrollo de estas nuevas protenas teraputicas se han aplicado estrategias que han tenido xito con otros frmacos, basadas fundamentalmente en dos metodologas: por un lado, la conjugacin con determinadas molculas, a veces unidas a liposomas; y, por otro, la tecnologa de fusin con protenas. Aunque en menor grado, tambin se han realizado modicaciones en las protenas para disminuir su aclaramiento. La pegilacin es la conjugacin de una protena y/o pptido con una o ms molculas de polietilenglicol [H(OCH2CH2)n OH] (PEG), un polmero hidrlo, no txico, no inmunognico y aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La pegilacin aumenta la vida media por disminuir el aclaramiento, lo que se produce por la combinacin de la reduccin del ltrado glomerular, la disminucin de la anidad por los receptores y una mayor resistencia a la protelisis e incluso a la fagocitosis. La eliminacin del PEG se produce por va heptica y, cuando los polmeros son de menos de 20 KDa, tambin por la orina. No existe evidencia de acmulos de PEG en modelos experimentales, aun utilizando dosis muy superiores. Los avances en la conjugacin qumica han permitido la seleccin de sitios especcos para evitar la generacin

de protenas pegiladas con inactivacin de lugares funcionales. En algunos productos el liposoma es utilizado mediante su unin en supercie a molculas de PEG(3). La otra alternativa para aumentar la vida media es la tecnologa de protenas de fusin con el dominio Fc de la IgG1 y con albmina. Las molculas de fusin son expresadas por clulas de mamferos y tienen una actividad similar a la de los factores originales. La tecnologa de fusin de protenas se basa en la va natural de degradacin de stas. Biogen ha desarrollando factores FVIII y FIX recombinantes fusionados con el dominio Fc de la IgG1 humana. Una vez el factor es infundido, accede al interior de las clulas endoteliales mediante endocitosis. El fragmento Fc protege al factor del catabolismo por los lisosomas al unirse al receptor Fc neonatal (FcRn). Esta unin es dependiente de pH cido. Posteriormente es segregado a la sangre, donde el pH 7,37 hace que el fragmento FcRn se separe y el factor quede activo. De esta manera, el factor alarga la vida media al permitir su reciclaje. Por tecnologa de ADN recombinante se obtienen clulas que han sido transfectadas con un gen capaz de producir rFIX y rFVII unido a albmina, siendo ste el mtodo elegido por CSL Behring para alargar la vida media de los factores de coagulacin. El primer producto de larga duracin (BAY 79-4980, Bayer) fue un rFVIII reconstituido con liposomas pegilados que haba demostrado su ecacia en relacin a periodos libres de sangrado, aunque sin demostrar en estudios de farmacocintica una vida media prolongada. Tras unos comienzos prometedores se inici un estudio en fase 2/3, y en el anlisis intermedio fue suspendido por no ser efectivo(4). Los productos actualmente en desarrollo con vida media ms larga son:

Factor VIII
BAY 94-9027 (Bayer) es una molcula de FVIII truncada en el dominio B con una secuencia de glicanos, donde es pegilada con una sola molcula de PEG. Presenta una farmacocintica aumentada en modelo animal canino, con una vida media unas dos veces superior a la del rFVIII(5). Actualmente en ensayo clnico en fase 2/3 en pacientes hemoflicos, en periodo de reclutamiento (www.clinicaltrials.gov). N8-GP (Novo Nordisk) es una molcula de FVIII glicopegilada, mediante tcnica enzimtica, al nico residuo de O-glicano del dominio B. Tiene una ecacia similar al ADVATE y una vida media dos veces superior en estudios preclnicos. Estn en marcha dos ensayos clnicos en fase

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3, uno para ciruga y otro de farmacocintica (www.clinicaltrials.gov). BAX 855 (Baxter) es una molcula completa de rFVIII que est pegilada para alargar la vida media. Se ha iniciado en enero de 2012 un ensayo clnico en fase 1 y un ensayo fase 2/3 est siendo evaluado por las agencias reguladoras (www.clinicaltrials.gov). rFVIIIFc (Biogen) es una protena de fusin recombinante, compuesta por una molcula de FVIII deplecionada en el dominio B unida covalentemente al dominio Fc de la IgG1 humana. Producida por la lnea celular HEK (human embrionic kidney) con modicaciones postraduccionales comparables a los rFVIII existentes. En modelos de ratones y perros hemoflicos se ha demostrado una vida media superior de aproximadamente 2 horas. En estudios realizados en pacientes con hemolia A grave, la vida media comparada con ADVATE es de 1,5 a 1,7 veces mayor. Est en curso un ensayo clnico en fase 3 en adultos y otro en pacientes peditricos en fase de inclusin(6). Se estn estudiando estrategias que permitan alargar la vida media del factor von Willebrand y, de esta forma, conseguir una mayor vida media del factor VIII.

Factor IX
El N9-GP (Novo Nordisk) es una molcula de factor IX variante, glicopegilada con una molcula de 40 kDa mediante una unin selectiva de N-glicanos al pptido activado. En pacientes hemoflicos ha demostrado una vida media 5 veces superior a la del rFIX y una recuperacin superior en un 20% al factor IX plasmtico(7). Se encuentra en periodo de reclutamiento un ensayo en fase 3 en pacientes peditricos tratados previamente. El rFIX-Fc (Biogen) es una protena recombinante de fusin compuesta por el rFIX fusionado con el dominio FC de la de IgG1 humana. Est producido por la lnea celular HEK293 con capacidad de realizar -carboxilacin. Tiene una vida media aproximadamente 3 veces superior al rFIX en pacientes hemoflicos y una recuperacin (0,93 IU/dL por IU/kg) parecida al FIX plasmtico. Los datos aportados por el ensayo en fase 1/2a en pacientes con hemolia A grave demuestran que el factor rFIX-Fc podra administrarse una vez a la semana(8). Hay ensayos clnicos en fase 3 tanto en adultos como en nios. rIX-FP (CSL Behring) es una protena recombinante de fusin de la albmina con el rFIX. Los resultados en monos y perros hemoflicos demuestran una vida media 3 veces superior comparada con el rFIX(9). Se est llevando a cabo el reclutamiento para realizar el estudio en fase 2/3.

del rFVIIa en sitios N-carbohidratos, sin producir cambios en las propiedades enzimticas de rFVIIa. Estudios realizados en humanos sanos demuestran que el N7-GP tiene una vida media de 15 horas en comparacin con la vida media de 3,5 horas del rFVIIa(10). El estudio en fase 1 en pacientes hemoflicos est terminado. rFVII-FP (CSL689, CSL Behring) es una protena resultante de la fusin del FVIIa con la albmina humana por medio de una unin exible de serina glicina al Cterminal del rFVIIa (rFVII-FP). En estudios preclnicos ha demostrado una vida media 4 veces superior al rFVIIa con disminucin del aclaramiento, una mayor recuperacin y una actividad similar(11). rFVII PEGLipo (Omri Lab) es un rFVIIa (NovoSeven) reconstituido con una solucin de PEGLipo en la que se produce una unin covalente, que ha demostrado una mayor ecacia hemosttica en modelos preclnicos. En un ensayo en fase 1/2, donde la ecacia se mide por tromboelastografa y por el test de generacin de trombina, muestra una duracin superior a las 5 horas, sin aumento del riesgo trombtico. De los 7 pacientes del ensayo, uno present una reaccin no mediada por IgE (CARPA) y se excluy del estudio. Estudios adicionales son necesarios para demostrar su ecacia(12). BAY 86-6150 (BAY 7, Bayer) es un rFVIIa con una actividad prolongada. El aumento de la vida media se debe al cambio de 2 aminocidos para doblar el nmero de Nglicanos en la supercie, lo que estabiliza el cogulo con menor nmero de infusiones. Mejora la potencia por aumentar la unin a las plaquetas activadas, debido al cambio de 4 aminocidos en el dominio Gla para aumentar la -carboxilacin. En estudios preclnicos, la ecacia hemosttica se consigue con dosis 5-10 veces menores y la vida media es 5 veces mayor que en el caso de NovoSeven(13). Terminada la fase 1, la fase 2/3 est en fase de inclusin de pacientes.

Nuevos agentes bypass


NN1731 (vatreptacog alfa, Novo Nordisk) es un anlogo de rFVIIa en el que se sustituyen tres aminocidos en el dominio proteasa, lo que aumenta la actividad independiente del factor tisular. El NN173 aumenta la unin a las plaquetas activadas, as como la actividad proteoltica, y acta de forma ms rpida, lo que produce una mayor ecacia hemosttica que el NovoSeven(14). Ensayo en fase 3 en periodo de reclutamiento. OBI-1 (Inspiration Biopharmaceuticals) es un FVIII recombinante porcino que posee baja reactividad cruzada con los inhibidores del FVIII humano. Esto permitir correlacionar actividad y ecacia con los niveles de FVIII para monitorizar el tratamiento. OBI-1 puede representar una alternativa de tratamiento en los sujetos con hemolia e inhibidor. Ensayo en fase 2/3 en pacientes con hemolia adquirida, an en fase de reclutamiento.

Factor VII
N7-GP (Novo Nordisk) es un rFVII glicopegilado en el que una molcula de PEG de 40 kDa se une a la estructura

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Nuevos rFVIII
Human-cl rhFVIII (Octapharma) es un rFVIII deplecionado del dominio B, derivado de la lnea celular humana embryonic kidney (HEK) 293F, con un patrn de glicosilacin humano (tericamente ms seguro y menos inmungeno), sin participacin de protenas humanas o animales, con inactivacin viral con solvente detergente y nanoltracin. Actualmente hay un estudio clnico en fase 3 en marcha para evaluar farmacocintica, ecacia, seguridad e inmunogenicidad de esta molcula, en pacientes con hemolia A previamente tratados. N8 (Novo Nordisk) es un rFVIII de tercera generacin, deplecionado del dominio B y producido en la lnea celular de ovario de hmster chino. Es una molcula de FVIII con una cadena pesada de 88 kDa, incluyendo un residuo del dominio B de 21 aminocidos y una cadena ligera de 79 kDa. El ensayo se encuentra en fase 3. BAY 81-8973 (Bayer) es un rFVIII de molcula completa que va a reemplazar al rFVIII de segunda generacin en el que se han eliminado todos los materiales derivados de origen animal o humano de los procesos de fermentacin y puricacin, tiene una glicosilacin superior y se ha aadido nanoltracin. El ensayo se encuentra en fase 3.

bargo, fueron contrarios a lo esperado, de forma que BAX 499 empeoraba la generacin de trombina y el ensayo fue suspendido. Se especula con la posibilidad de que, al estar pegilado y ser el TFPI una molcula muy compleja, aumentara las propiedades anticoagulantes de sta (www.clinicaltrials.gov). Se precisan futuros estudios para demostrar la aplicabilidad de estos agentes hemostticos, a la vez que aumentamos el conocimiento del papel del TFPI en la regulacin de la coagulacin.

Variantes del FIX


FIX-ITV es una protena del FIX que contiene tres aminocidos mutados que induce la coagulacin en ausencia de FVIII, activando directamente al FX en un modelo de ratn hemoflico con inhibidor. Su vida media es muy similar a la del FIX. Los ratones tolerantes al FIX humano no desarrollan inhibidores contra el FIX-ITV, aunque la respuesta inmunitaria en humanos no es predecible a causa de la diversidad del complejo mayor de histocompatibilidad. Este agente teraputico podra ser usado en los hemoflicos A tanto con inhibidor como sin l. Son necesarios nuevos estudios para evaluar el posible riesgo de estos agentes en la activacin espontnea de la coagulacin y su posible implicacin en fenmenos trombticos y en una respuesta inmunitaria(17).

Agentes hemostticos alternativos


Inhibidor del factor tisular
Otra nueva rea de investigacin es a travs de la va del inhibidor del factor tisular (TFPI), como va reguladora de la va extrnseca. El TFPI inhibe el complejo TF/factor VIIa y el FX, lo que limita el inicio de la coagulacin por la va extrnseca. La inhibicin del TFPI puede realizarse por medio de inhibidores naturales o sintticos. Entre los inhibidores naturales se encuentran los fucoides. BAX 513 es un polisacrido que procede de un alga con la propiedad de acelerar la formacin del cogulo en el plasma de hemoflicos A y B. Es efectivo a bajas dosis en presencia de subptimas concentraciones de FVIII y a altas dosis en hemolia grave. Ha demostrado su ecacia tanto por va subcutnea como por va oral en perros hemoflicos. Unos de los objetivos a conrmar es si el BAX 513 podra ser usado como medicacin coadyuvante oral complementaria a los regmenes de prolaxis en pacientes hemoflicos, aunque su biodisponibilidad podra ser limitada(15). Los aptmeros son inhibidores sintticos del TFPI. El aptmero ARC 19499 es un oligonucletido conjugado a un PEG, que es un potente y especco antagonista del TFPI, siendo un efectivo agente procoagulante in vivo en modelos de hemolia (monos) e in vitro en plasma de hemoflicos. Este aptmero tiene la ventaja de poder administrarse de forma subcutnea(16). A partir de estos prometedores resultados, Baxter inici un ensayo clnico en fase 1 (BAX 499), cuyos resultados, sin em-

Ataluren
El ataluren (PTC124, Genzyme) es una pequea molcula de 284 D (1,2,4-oxadiazol) que, administrada por va oral, es capaz de actuar a nivel del ribosoma y reparar el efecto prematuro del codn de parada, produciendo un FVIII/FIX funcional(18). Esta droga est siendo investigada en otras alteraciones genticas por codn de parada, como la brosis qustica y la distroa muscular de Duchenne. Se inici un estudio en fase 2 en pacientes con hemolia A o B con dicha mutacin para evaluar ecacia y seguridad, pero ha sido suspendido sin indicar los motivos (www.clinicaltrials.gov./ct2/show/NCT00947193).

Animales transgnicos
Los animales transgnicos han demostrado ser una fuente eciente de protenas recombinantes a travs de la leche. Las glndulas mamarias del cerdo son capaces de realizar las modicaciones postraduccionales necesarias para la produccin de FIX recombinante (rFIX), con actividad biolgica y propiedades farmacodinmicas para ser consideradas teraputicas en hemolia B. El rFIX ha sido producido en la leche de cerdos a una concentracin muy alta (100 UI/mL). Durante el proceso de puricacin tiene una rentabilidad 20 veces superior a la esperada, estimndose que la leche de 60 cerdos (12.000 L/ao) podra suplir las necesidades para prolaxis en los pacientes hemoflicos de EE UU(19). Administrada por va oral tiene un 10% de absorcin, por lo que podra tener indicacin en prolaxis.

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En la leche de animales transgnicos tambin se ha producido rFVIII a una concentracin elevada; sin embargo, la actividad especca es muy baja, en torno al 0-10% de lo esperado, a causa de la ineciencia de los mecanismos postraduccionales. En recientes estudios en ratones con el 226N6, un FVIII con el dominio B modicado y coexpresado con FvW, se obtiene una alta concentracin en la leche y buena actividad hemosttica. Las modicaciones en el dominio B podran aumentar la neoantigenicidad, aunque al ser muy infrecuentes los inhibidores dirigidos contra el dominio B y que, despus de la activacin con trombina, el 226N6 tiene una estructura similar al FVIII de cadena completa, stos podran no producirse. Estos resultados animan a continuar la investigacin en modelos porcinos(20). La EMA aprob una antitrombina III producida a partir de leche de cabra.

Biosimilares
Biosimilar es el nombre dado por la EMA a un biomedicamento comparable en cuanto a calidad, seguridad y ecacia a uno innovador, llamado frmaco de referencia, que tiene la patente expirada. La diferencia con un genrico es que se trata de un frmaco de sntesis qumica, en el que se estudia la calidad y la farmacocintica, pero se asume la ecacia y la seguridad. Un medicamento biosimilar ofrece garanta de seguridad y ecacia comparable a la del medicamento innovador-original. El procedimiento de aprobacin est centralizado por la EMA tanto para innovadores como para biosimilares. Tienen las mismas exigencias clnicas y etapas de desarrollo. La EMA exige estudios comparativos de calidad, seguridad y ecacia de los biomedicamentos cuando se produce una rplica de un innovador y garantiza que los biosimilares tienen calidad, ecacia y seguridad comparables a la del medicamento innovador. Los medicamentos biosimilares aumentarn la competencia y disminuirn el gasto farmacutico, a la vez que obligarn a las compaas innovadoras a seguir investigando en nuevas molculas.

5. Mei B, Pan C, Jiang H, Tjandra H, Strauss J, Chen Y, Liu T, et al. Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VIII for hemophilia A treatment. Blood 2010; 116 (2): 270-9. 6. Powell JS, Josephson NC, Quon D, Ragni MV, Cheng G, Li E, Jiang H, et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood 2012; 119 (13): 3031-7. 7. Negrier C, Knobe K, Tiede A, Giangrande P, Mss J. Enhanced pharmacokinetic properties of a glycoPEGyladed recombinant factor IX: a rst human dose trial in patients with hemophilia B. Blood 2011; 118 (10): 2695-701. 8. Shapiro AD, Ragni MV, Valentino LA, Key NS, Josephson NC, Powell JS, Cheng G, et al. Recombinant factor IX-Fc fusion protein (rFIXFc) demonstrates safety and prolonged activity in a phase 1/2a study in hemophilia B patients. Blood 2012; 119 (3): 666-72. 9. Nolte MW, Nichols TC, Mueller-Cohrs J, Parker Merricks E, Pragst I, Zollner S, Dickneite G. rIX-FP, a recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin, demostrates improved kinetics in cynomolgus monkeys an hemophilia B. Haemophilia 2012; 18 (Suppl 1): 39-40. 10. Mss J, Rosholm A, Laurn A. Safety and pharmacokinetics of a glycoPEGylated recombinant activated factor VII derivative: a randomized rst human dose trial in healthy subjects. J Thromb Haemost 2011; 9 (7): 1368-74. 11. Schulte S. Use of albumin fusion technology to prolong the half-life of recombinant factor VIIa. Thromb Res 2008; 122 (Suppl 4): S14-9. 12. Spira J, Plyushch O, Zozulya N, Yatuv R, Dayan I, Bleicher A, Robinson M, Baru M. Safety, pharmacokinetics and efcacy of factor VIIa formulated with PEGylated liposomes in haemophilia A patients with inhibitors to factor VIII an open label, exploratory, cross-over, phase I/II study. Haemophilia 2010; 16 (6): 910-8. Liu T, Zhang X, Pan J, et al. Enhanced and prolonged efcacy of a novel recombinant FVIIa variant (BAY86-6150) for acute and prophylactic treatments in hemophilia A (HemA) mice. J Thromb Haemost 2009; 7: OC-WE 057. Hoffman M, Volovyk Z, Persson E, Gabriel DA, Ezban M, Monroe DM. Platelet binding and activity of a factor VIIa variant with enhanced tissue factor independent activity. J Thromb Haemost 2011; 9 (4): 759-66. Prasad S, Lillicrap D, Labelle A, Knappe S, Keller T, Burnett E, Powell S, Johnson KW. Efcacy and safety of a new-class hemostatic drug candidate, AV513, in dogs with hemophilia A. Blood 2008; 111 (2): 672-9. Waters EK, Genga RM, Schwartz MC, Nelson JA, Schaub RG, Olson KA, Kurz JC, McGinness KE. Aptamer ARC19499 mediates a procoagulant hemostatic effect by inhibiting tissue factor pathway inhibitor. Blood 2011; 117 (20): 5514-22. Milanov P, Ivanciu L, Abriss D, Quade-Lyssy P, Miesbach W, Alesci S, Tonn T, et al. Engineered factor IX variants bypass FVIII and correct hemophilia A phenotype in mice. Blood 2012; 119 (2): 602-11. Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following singleand multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol 2007; 47 (4): 430-44. Van Cott KE, Monahan PE, Nichols TC, Velander WH. Haemophilic factors produced by transgenic livestock: abundance that can enable alternative therapies worldwide. Haemophilia 2004; 10 (Suppl 4): 70-6. Pipe SW, Miao H, Butler SP, Calcaterra J, Velander WH. Functional factor VIII made with von Willebrand factor at high levels in transgenic milk. J Thromb Haemost 2011; 9 (11): 2235-42.

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Bibliografa
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Proyecto Perl clnico y molecular de pacientes con EvW. Registro espaol (PCM-EVW-ES). Avances 2012
Javier Batlle
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Universitario A Corua. Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela (A Corua)

Introduccin
El proyecto Perl clnico y molecular de pacientes con enfermedad de von Willebrand: Registro espaol (PCM-EVW-ES), iniciado a nales del ao 2010, contina su curso satisfactoriamente. En la actualidad, ya han sido registrados 190 pacientes (rango de edad: 0-89), que corresponden a 110 familias y han solicitado las claves para participar en este proyecto un total de 37 centros (Tabla 1). Se presenta a continuacin la situacin actual del registro (a fecha de 17 de abril de 2012), as como los problemas que se vienen planteando hasta el momento presente. Finalmente, se sealan nuevas iniciativas que han ido surgiendo durante la realizacin de este proyecto, como por ejemplo la participacin en el proyecto internacional Type 3 von Willebrand Disease International Registries Inhibitor Prospective Study (3WINTERSIPS).

Tabla 1. Nmero de centros participantes que, a fecha de 17 de abril de 2012, han solicitado las claves de acceso a la base de datos
Centro C.H.U. A Corua H. Univ. La Fe H. Univ. Vall dHebron H. Univ. Virgen Macarena H. Univ. Central de Asturias H. Univ. de Guadalajara H. Clnico San Carlos H. Carlos Haya (Materno-Infantil) H. Univ. Ro Hortega H. Univ. La Paz H. General Santa Brbara Salud Castilla y Len H. Univ. Miguel Servet H. Univ. 12 de Octubre H. Univ. de Salamanca H. Virgen de la Salud Fundacin Jimnez Daz H. Gral. Univ. Gregorio Maran H. Univ. Fundacin Alcorcn Complejo Hospitalario de Jan H.U. de Gran Canaria Dr. Negrn H. Univ. Lucus Augusti H. San Pedro de Alcntara H. Univ. Virgen del Roco H. Univ. Virgen de la Arrixaca H. Nuestra Sra. de Sonsoles H. Carlos Haya (Adultos) H. Univ. Son Espases H. Univ. Joan XXIII H. Univ. Marqus de Valdecilla H. Univ. Donostia H. de Jerez H. Univ. Virgen de las Nieves H. Clnico Univ. Lozano Blesa H. Infanta Cristina H. Clnico Universitario H. Virgen del Camino Localidad A Corua Valencia Barcelona Sevilla Asturias Guadalajara Madrid Mlaga Valladolid Madrid Soria Segovia Zaragoza Madrid Salamanca Toledo Madrid Madrid Alcorcn (Madrid) Jan Las Palmas Lugo Cceres Sevilla Murcia vila Mlaga Palma de Mallorca Tarragona Santander San Sebastin Jerez de la Frontera Granada Zaragoza Badajoz S. de Compostela Pamplona Investigador responsable Dr. J. Batlle/Dra. M. F. Lpez Fernndez Dra. A. Cid/Dra. P. Casaa Dr. R. Parra/Dra. C. Altisent Dr. E. Arbelo Granados Dra. . Fernndez Dra. S. Herrero Martn Dra. M. P. Maluenda Dra. . Palomo/Dr. A. Contento Dr. L. J. Garca Frade/Dra. E. Fdez. Fontecha Dr. V. Jimnez-Yuste/J. Verbo Dr. C. Aguilar Dra. R. Mara Fisac Dr. J. F. Luca Dra. M. Martn Mola Dr. J. R. Gonzlez Porras Dr. J. Cuesta Tovar Dra. R. Vidal Dra. A. Rodrguez Huerta Dra. K. Arribalzaga Dra. M. M. Nieto Dra. I. Balda Dra. O. Arija Dra. N. Bermejo Dra. R. Prez Garrido Dr. F. Garca Candel/Dr. M. Moreno Dra. M. P. Martnez Bads Dra. E. Mingot/Dr. A. Contento Dr. V. Cortina/Dra. M. Canaro Dra. R. Aguinaco Dra. C. Sedano Dr. A. Mendibil Dra. R. M. Campos Dra. M. J. Gutirrez Dra. R. Cornudella Dra. N. Alonso Dra. M. D. Vilario/S. Prez Crespo Dra. M.J. Paloma Mora

Pacientes reclutados
Como se indic anteriormente, el nmero total de pacientes reclutados a da de hoy en la base de datos del registro es 190, pertenecientes a 19 hospitales, de los cuales 9 ya han remitido muestras al laboratorio central 1 (LC1). El nmero de pacientes enviados asciende a 135, de los cuales un total de 97 han sido remitidos al laboratorio central 2 (LC2) para realizar el estudio correspondiente (Figura 1). En la Figura 2 se representa un esquema de los resultados obtenidos hasta el momento. De los 190 pacientes reclutados en la web, en solamente 121 de ellos se han introducido los datos de diagnstico local, y los 69 restantes carecen de ellos. Con el n de conrmar el diagnstico, se enviaron al LC2 las muestras de 73 pacientes de estos 121, y se pudo observar que 7 de ellos no cumplan ninguno de los criterios de inclusin requeridos para ser incluidos en el registro (Tabla 2).

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De los 66 restantes se pudo conrmar el diagnstico de 58 pacientes, aun cuando en 9 de ellos Envo de N. total pacientes muestras: enviados a LC1: se nos plantean algunas dudas que se comenIntroduccin 135 9 centros tarn ms adelante. En 9 pacientes no se pudo de datos: 19 centros conrmar el diagnstico, 8 de ellos haban sido No envo de N. total pacientes diagnosticados localmente con enfermedad de muestras: enviados a LC2: 10 centros von Willebrand (EvW) tipo 1 y uno como EvW 97 tipo 2A. Tras la realizacin del estudio central, 7 pacientes resultaron ser normales en el momento del reclutamiento, uno de ellos muy sugerente de Figura 1. Esquema que representa el ujo o dinmica de distribucin de las muestras realizado hasta tratarse de una hemolia A, y uno diagnosticado la actualidad. Se muestra el nmero de centros que han introducido resultados en la base de datos, as previamente como tipo 2A parece corresponder como aquellos que han enviado muestras al LC1 y cuntas de ellas han sido remitidas al LC2. a un tipo 1. En la Tabla 3 se puede observar la distribucin de los 58 pacientes cuyo diagnstico ha sido conrmado Dicultades diagnsticas centralmente siguiendo la clasicacin actual de enfermedad de von Willebrand(1). Del total de pacientes estudiados, en 9 de ellos se nos planteaAsimismo, tambin se remitieron al LC2 las muestras de ron dudas a la hora de encuadrarlos dentro de un tipo concreto 24 pacientes que no tenan introducidos en la web sus datos de EvW. Seis de estos pacientes, de acuerdo con los resultados locales correspondientes. Se comprob que 5 de ellos no cum- fenotpicos de los que disponamos, podan incluirse dentro plan ningn criterio de inclusin; un paciente se envi, pero de un tipo 2A o 2B. Los centros a los que pertenecan estos no estaba introducido en la web; y los 24 restantes se podan pacientes no podan llevar a cabo la tcnica RIPA (ensayo de clasicar como sigue: 5 tipo 1, 4 tipo 2A, 8 tipo 2N y 1 proba- aglutinacin plaquetaria inducida por ristocetina) por diversos motivos, lo que no permita decantarnos por uno u otro tipo. blemente hemoflico. En la Figura 3 y Tabla 4, se representan varios casos correspondientes a un mismo centro en los que se maniesta este problema. Pacientes reclutados con datos en web: Aun cuando disponemos de 190 los valores de FVIII:C, FvW: Ag, FvW:RCo, FvW:CB, e incluso anlisis multimri121 con datos locales 69 sin datos locales co de baja y alta resolucin, resulta imposible discernir fenotpicamente entre estos 45 no enviados a 24 enviados a 73 enviados a 48 no enviados a 2 tipos, por lo que consideraLC2 LC2 LC2 LC2 mos que resulta imprescindible la realizacin del estudio gentico para establecer un Pacientes con Sin criterios de correcto diagnstico. Pacientes enviados criterios de inclusin: pero no en web: 1 En cuanto a los otros 3 inclusin: 7 66 pacientes, se plantea su diferenciacin entre tipo 3 y Pacientes con criterios Sin criterios de de inclusin: 18 tipo 1 grave debido a que sus inclusin: 5 niveles de FvW:Ag son muy Conrmados: 58 No conrmados: 9 bajos (Tabla 5). En la Figura 4 se muestran 8 pacientes de un mismo centro con distintos tipos de EvW. En 3 de Tipo 1 2A 2B 2A/2M 2N 3 2A/2B 1/3 Tipo 1 2A 2N Hemolia? ellos vuelve a plantearse la duda de tipo 2A/2B. En las N 24 10 1 8 3 3 6 3 5 4 8 1 Tablas 4, 5 y 6 se indican los resultados del estudio fenotpico realizado en estos Figura 2. Esquema que resume la situacin actual del registro, con los resultados obtenidos hasta el momento. pacientes.

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Tabla 2. Criterios de inclusin y exclusin del registro


Criterios de inclusin Niveles del FvW:Ag, FvW:RCo y/o FvW:CB 30 UI/dL (%) constatados en dos o ms ocasiones diferentes (en ambos valores, histrico y actual) Existencia de alguna anomala de la estructura multimrica, tambin observadas en dos o ms ocasiones diferentes En los casos con deciencia selectiva de FVIII se requerir la demostracin de una anomala del FvW:FVIIIB Conocimiento del defecto gentico del FvW Presencia de aglutinacin plaquetaria en plasma rico en plaquetas a concentraciones bajas de ristocetina Parientes heterocigotos de enfermos con EvW tipo 2N y EvW tipo 3 Criterios de exclusin Presencia de datos sugerentes de sndrome de von Willebrand adquirido No rmar el consentimiento informado

Tabla 3. Clasicacin de los pacientes estudiados (datos locales + centrales)


EvW Tipo 1 Tipo 2 Subtipo 2A Subtipo 2B Subtipo 2A/2M Subtipo 2N Subtipo 2A/2B Tipo 3 Tipo 1/3 8 1 4 2 3 3 2 35 10 1 8 3 6 3 3 58 Nmero de familias 12 Nmero de pacientes 24

Un problema adicional con el que nos encontramos se relaciona con 6 pacientes que cumplen requisitos de inclusin histricamente, pero no actualmente. Nos planteamos la conveniencia de su inclusin, aunque tal vez deban ser analizados como grupo especial una vez que se complete el registro.

EvW tipo 3 versus EvW tipo 1 grave


Hasta hace poco tiempo, se consideraban pacientes con EvW tipo 3 aquellos cuyo nivel de FvW:Ag era indetectable(2). Recientemente, y de cara al proyecto internacional 3WINTERS-IPS, se ha estipulado incluir como EvW tipo 3 a aquellos pacientes con niveles de FvW:Ag < 5 UI/dL (Figura 5 y Tabla 7). No obstante, en algunas ocasiones, como ocurre en nuestro registro, hay pacientes en los que resulta difcil distinguir entre tipo 3 y tipo 1 grave debido a que los valores del FvW:Ag superan mnimamente los niveles establecidos de FvW:Ag < 5 UI/dL. En estos casos, se considera que el patrn de herencia debera ser de ayuda en el diagnstico diferencial. Dado que la EvW tipo 3 se hereda de manera autosmica recesiva, aquellos pacientes (aun cuando presenten niveles bajos de FvW) cuya herencia sea autosmica dominante no deberan ser considerados como tipo 3, ya que

Figura 3. Anlisis multimrico de baja y alta resolucin de pacientes posibles tipo 2A o tipo 2B. Se presenta el patrn multimrico de 3 pacientes de un mismo centro participante en el que se plantearon dudas a la hora de encuadrarlos dentro de un tipo 2A o 2B. Como control patolgico se utiliz un paciente con EvW tipo 2A.

el patrn de herencia autosmica dominante, por lo general, sugiere EvW tipo 1 (aunque grave). Esta distincin tipo 3/tipo 1 grave es importante no nicamente desde un punto de vista acadmico, sino tambin desde

Tabla 4. Resultados fenotpicos de pacientes con EvW tipo 2A/2B


Paciente C13-P02-F2 C13-P03-F2 C13-P05-F2 C13-P07-F5 C27-P003-F2 C27-P008-F5 C27-P007-F4 FVIII:C 38 49 42 33 43 45 162 FvW:Ag 31 39 26 37 40 43 116 FvW:RCo 22 19 11 26 8 8,7 30 FvW:CB 15 17 14 15 10 10 63 FvW:RCo / FvW:Ag 0,70 0,49 0,42 0,70 0,20 0,22 0,26 FvW:CB / FvW:Ag 0,48 0,44 0,54 0,41 0,25 0,23 0,54

FVIII:C: FVIII coagulativo; FvW:Ag: antgeno de FvW; FvW:RCo: actividad de FvW como cofactor de la ristocetina; FvW:CB: capacidad de unin del FvW al colgeno.

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Tabla 5. Resultados fenotpicos de pacientes con EvW tipo 1 grave/tipo 3


Paciente C27-P09-F6 C27-P10-F6 C27-P24-F13 FVIII:C 15 18 38 FvW:Ag 5,4 6,8 5,3 FvW:RCo <4 <4 <4 FvW:CB 5,6 4,3 4,2

Tabla 6. Resultados fenotpicos de pacientes con EvW tipo 2A/2M y tipo 1


Paciente C27-P11-F6 C27-P18-F9 FVIII:C 70 59 FvW:Ag 32 27 FvW:RCo 14 33 FvW:CB 26 25

FVIII:C: FVIII coagulativo; FvW:Ag: antgeno de FvW; FvW:RCo: actividad de FvW como cofactor de la ristocetina; FvW:CB: capacidad de unin del FvW al colgeno.

FVIII:C: FVIII coagulativo; FvW:Ag: antgeno de FvW; FvW:RCo: actividad de FvW como cofactor de la ristocetina; FvW:CB: capacidad de unin del FvW al colgeno.

Figura 4. Anlisis multimrico de baja resolucin de pacientes posibles tipo 2A/2B, posibles tipo 3/tipo 1 grave, un tipo 2A/2M y un tipo 1. Se presenta el patrn multimrico de un total de 8 pacientes pertenecientes a un mismo centro participante. En 6 de estos pacientes, con dicultad a la hora de clasicarlos dentro de un tipo concreto de EvW. Tres de ellos (C27-P003-F2, C27-P007-F4, C27-P008-F1) segn su patrn multimrico y el resto de resultados fenotpicos, podan incluirse dentro de un tipo 2A o 2B. En otros 3 pacientes (C27-P009-F6, C27-P010-F6, C27-P024-F13) se planteaban las mismas dudas pero para clasicarlos como tipo 3 o tipo 1 severo. Los 2 pacientes restantes presentaban patrn multimrico normal y, a la vista del resto de los parmetros estudiados, se clasicaran como tipo 2A/2M (C27-P011-F6) y tipo 1 (C27-P018-F9). Como control patolgico, se utiliz un paciente con EvW tipo 2A. (Nota: Las muestras de los pacientes C27-P009-F6, C27-P010-F6 y C27-P024-F13 fueron concentradas 7 veces.)

Figura 5. Anlisis multimrico de baja resolucin de pacientes con EvW tipo 3. La ausencia total o prcticamente total de multmeros es caracterstica de este tipo de enfermedad.

< 5 UI/dL. En el caso de no tener estos resultados histricos, la no deteccin de FvW:Ag en el lisado plaquetario puede ayudar a establecer el diagnstico tipo 3.

EvW tipo 2B versus pseudo-EvW


La EvW tipo 2B y la pseudo-EvW comparten la mayora de los rasgos clnicos y fenotpicos, incluyendo la RIPA a bajas concentraciones de ristocetina. Sin embargo, el defecto gentico es diferente. En la EvW se encuentra en el gen FvW y en la pseudo-EvW en el gen de la GPIb plaquetaria(3,4). En un estudio multicntrico internacional realizado recientemente, dirigido a valorar la posibilidad de confusin entre EvW 2B versus pseudo-EvW, se comprueba la existencia de la problemtica de la RIPA anteriormente comentada. Observan que la RIPA, a pesar de ser una prueba crtica para la adecuada identicacin de 2B o pseudo-EvW, no est universalmente disponible en todos los laboratorios de diagnstico de EvW, lo que conlleva un diagnstico errneo en varios pacientes. Con base en ello, el estudio concluye que en estas situaciones es importante realizar el estudio gentico tanto del exn 28 del gen del FvW como del gen de la GPIb plaquetaria con el objeto de descartar una pseudo-EvW(5). La secuencia de pasos a seguir que proponen se esquematiza en la Figura 6. Se concluy que de un total de 110 pacientes en los que se realiz el estudio: 56 presentaban mutacin en el exn 28 del gen del FvW, 17 mutacin en el gen de la GPIb, 1 tena EvW

Tabla 7. Resultados fenotpicos de pacientes con EvW 3


Paciente C21-P002-F2 C21-P007-F4 C13-P008-F6 FVIII:C 6,8 10 2,7 FvW:Ag <1 2,3 < 3,5 FvW:RCo <4 <4 <4 FvW:CB <1 <1 0,7

FVIII:C: FVIII coagulativo; FvW:Ag: antgeno de FvW; FvW:RCo: actividad de FvW como cofactor de la ristocetina; FvW:CB: capacidad de unin del FvW al colgeno.

un punto de vista prctico, como por ejemplo a la hora de llevar a cabo un adecuado consejo gentico. Es interesante sealar que en el proyecto 3WINTERS-IPS tambin se ha discutido la problemtica existente relativa al posible enmascaramiento de pacientes verdaderamente tipo 3 por efecto del FvW exgeno infundido previamente. En este sentido, y de forma especial en pacientes en prolaxis con concentrados de FvW/FVIII, se acepta como tipo 3 a aquel del que se tenga constancia que en sus datos histricos posea FvW:Ag

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adquirida, 10 no estaban afectados y 26 no tenan mutacin en ninguno de los 2 genes, por lo que, en este ltimo caso, habra que plantearse la posibilidad de que existiera otro tipo de trastorno. Teniendo en cuenta todos estos aspectos mencionados, consideramos que sera de sumo inters llevar a cabo dentro de nuestro registro un estudio similar en todos aquellos pacientes en los que se pueda plantear una dicultad diagnstica entre los tipos 2A, 2B y pseudo-EvW.

EvW tipo 2B

Secuenciacin del exn 28 del gen del FvW

S mutacin

No mutacin

EvW tipo 2B

Secuenciacin del gen de la GPIb plaquetaria

Type 3 von Willebrand Disease International Registries Inhibitor Prospective Study (3WINTERS-IPS)

S mutacin

No mutacin

Un aspecto adicional a destacar lo constituye la participacin en el proyecto internacional 3WINTERSIPS (www.vwd-3winters-ips.com), coordinado por Figura 6. Secuencia de pasos a seguir en el diagnstico diferencial de la EvW tipo 2B y la pseudoel profesor Augusto Federici. Forman parte de este EvW (fuente: adaptado de A. Hamilton et al., 2011)(5). estudio 16 centros internacionales pertenecientes a 8 pases europeos (Alemania, Espaa, Francia, Gran 6. Conrmacin de diagnstico utilizando tests centralizaBretaa, Holanda, Hungra, Italia y Suecia) y 7 centros iranes. Este estudio est coordinado a nivel espaol por el Dr. Javier Bados. tlle y el Dr. Vctor Jimnez Yuste. Es muy importante resaltar que 7. Defectos genticos del FvW con fenotipos de FvW y riesno se trata de un ensayo clnico. Consideramos que este proyecto gos de inhibidores anti-FvW. constituye una oportunidad muy importante de cara a completar 8. Mtodos comunes para determinacin de anticuerpos antila caracterizacin de los pacientes con EvW tipo 3 que se recluten FvW y para anlisis del gen en EvW tipo 3. en el presente registro. Espaa podra incluir 30 pacientes tipo 3 9. Frecuencia y sitios de sangrado en la EvW tipo 3. Seguique hayan sido conrmados en el LC1. La duracin del estudio es miento durante 2 aos. de 5 aos, y consta de dos fases: retrospectiva y prospectiva, en la 10. Valoracin de la ecacia de los concentrados de FvW que el investigador deber rmar un consentimiento informado. utilizados para tratar la EvW tipo 3 empleando criterios Los objetivos de este proyecto son evaluar: objetivos de ecacia aceptados por la FDA. 1. La prevalencia, clnica y parmetros de laboratorio de una Los logros esperados en este proyecto seran: gran cohorte (al menos 250) de pacientes con EvW tipo 1. Historia natural, predictores, marcadores clnicos y mole3 inscritos en centros europeos (125 casos) e iranes (125 culares para el sangrado en una gran cohorte de pacientes casos) usando criterios estndares y homogneos. con EvW tipo 3 identicados en pases desarrollados (Eu2. El papel de los datos fenotpicos medidos con marcadores ropa) y en vas de desarrollo (Irn). de laboratorio y clnicos. 2. Clnica comn y mtodos de laboratorio para identicar 3. Frecuencia de sangrado y requerimiento de concentrados pacientes con EvW tipo 3. en la EvW tipo 3. 3. Guas de tratamiento para pacientes con EvW tipo 3 con o 4. Correlacin entre marcadores clnicos y moleculares y sin inhibidores anti-FvW. tendencia hemorrgica, respuesta al tratamiento con conEn un principio, dado que los pacientes del registro espaol centrados y riesgo de inhibidores anti-FvW. que cumplen los criterios de inclusin podran formar parte de Para ello se establecern los siguientes objetivos cuanti- este proyecto internacional (Tabla 8), se pens en la posibilicables: dad de solapar ambos proyectos. Sin embargo, posteriormente 1. Organizacin de una red internacional entre centros euro- consideramos que existan dos motivos principales por los que peos (125 casos) e iranes (125 casos). no sera viable llevar a cabo ambos (registro espaol y 3WIN2. Inscripcin prospectiva de 250 pacientes con EvW tipo 3 TERS-IPS) de forma simultnea: usando una base de datos comn. 1. Sera necesario una extraccin mayor de sangre. 3. Informacin detallada sobre sangrados previos y exposi2. Se requerira un nuevo consentimiento informado debido ciones a concentrados de FvW. a que el ttulo del proyecto y la codicacin de pacientes 4. Puntuacin de la gravedad del sangrado de EvW tipo 3 es diferente (la Contract Research Organization CRO calculado con un cuestionario comn. del proyecto facilitara la documentacin necesaria que le 5. Recoleccin de muestras de plasma y ADN de los 250 pacorresponde a cada centro para que ste someta el consencientes para realizar estudios centralizados. timiento informado al comit tico.)

Pseudo-EvW

Otros desrdenes?

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Relevancia del proyecto 3WINTERS-IPS


Considerando una prevalencia global de EvW de un 1%, el nmero total de pacientes con EvW tipo 3 debera ser previsiblemente de 6.000 en todo el mundo. En estudios previos limitados se ha deducido una cantidad de nicamente 430. Ello parece indicar una clara subestimacin de los casos afectados de este problema. Se dispone de escasa informacin en relacin con los mtodos diagnsticos moleculares subyacentes, de la metodologa de investigacin de anticuerpos anti-FvW, as como de las mejores alternativas teraputicas a emplear en esta situacin.

Tabla 8. Criterios de inclusin y exclusin del proyecto 3WINTERS-IPS


Criterios de inclusin Mujeres y hombres de cualquier edad Consentimiento informado (los padres rman por los nios) Diagnstico previo de EvW3 (FvW:Ag indetectable y/o < 5 UI/dL, o ligeramente superior pero con defecto gentico de EvW tipo 3 demostrado) Informacin detallada sobre el patrn de herencia, historia de sangrado, exposicin previa a productos sanguneos Disponibilidad de muestras de plasma y ADN Criterios de exclusin Pacientes que no estn disponibles para poder llevar a cabo seguimiento

Estudio de anticuerpos anti-FvW


Finalmente, otra posible iniciativa a llevar a cabo una vez el proyecto se encuentre ms avanzado sera la investigacin de anticuerpos anti-FvW. Con motivo de los primeros ensayos con FvW recombinante, se ha podido observar que algunos pacientes transfundidos nicamente con FvW plasmtico presentan anticuerpos anti-FvW aparentemente sin repercusin clnica. Nos planteamos que podra ser de mucho inters averiguar en los pacientes reclutados en este registro si presentan anticuerpos anti-FvW y su posible relacin con la administracin previa de concentrados plasmticos. se nos ha planteado la necesidad de cerrar el periodo de reclutamiento de pacientes en este estudio el 31 de octubre de 2012. Es por ello que animamos con nuestro mayor entusiasmo a participar lo mximo posible a todos los centros que atiendan pacientes con EvW. Seguimos pensando que se trata de una oportunidad nica.

Agradecimientos
A todos los investigadores y centros participantes, porque su inestimable colaboracin permitir el desarrollo del proyecto PCM-EVWES. A Baxter, por su patrocinio, ayuda constante y valioso apoyo en todo momento. Al Fondo de Investigacin Sanitaria, F.I.S. Carlos III, Ministerio de Sanidad (FIS PI# 07/0229), y a la Consellera de Innovacin e Industria, Xunta de Galicia (INCITE08ENA916107ES, INCITE09E1R916138ES, IN845B-2010/188). A Mara Fernanda Lpez Fernndez, Almudena Prez, Esther Lours, ngela Rodrguez Trillo, Joana Costa Pinto, Julia Carnero y Jos Luis Nez, del Servicio de Hematologa del Complexo Hospitalario Universitario de A Corua (CHUAC), y a Ana Cid, Pilar Casaa y Jos Antonio Aznar, del Hospital Universitario Politcnico La Fe de Valencia. Nota: A fecha de 2 de octubre de 2012 se han reclutado un total de 446 pacientes.

Conclusiones generales
1. Se aprecia un nmero considerable de pacientes reclutados de los que todava no se han remitido muestras al laboratorio central. 2. Igualmente no se han incluido los datos locales de un nmero relevante de pacientes reclutados, lo que diculta el proceso de conrmacin diagnstica. 3. Es importante destacar que, de los 97 pacientes ya estudiados centralmente, 18 de ellos presentaban histricamente algn criterio de inclusin, pero no en el estudio actual. 4. Bastantes centros no realizan determinacin RIPA. Por ello se diculta el poder distinguir claramente un tipo 2A de un tipo 2B. 5. En la mayora de los pacientes existe coincidencia entre el diagnstico local y central, pero en un nmero signicativo de casos se aprecia discrepancia en este sentido. 6. Sera interesante llevar a cabo un estudio similar al realizado internacionalmente por Hamilton A, et al., en todos aquellos pacientes en los que se pueda plantear una dicultad diagnstica entre los tipos 2A, 2B y pseudo-EvW. 7. La participacin en el proyecto 3WINTERS-IPS constituye una oportunidad muy importante de cara a completar la caracterizacin de los pacientes con EvW tipo 3 que se recluten en nuestro registro espaol. 8. Sera interesante averiguar en los pacientes reclutados en este registro si presentan anticuerpos anti-FvW y su posible relacin con la administracin previa de concentrados plasmticos de anticuerpos anti-FvW. Deseamos resaltar que, por razones nancieras, recientemente

Bibliografa
1. Battle J, Prez-Rodrguez A, Lpez-Fernndez MF. Classication of von Willebrand disease, en Von Willebrand Disease: Basic and Clinical Aspects. Ed A Federici, C Lee, E Berntorp, D Lillicrap, R Montgomery. Wiley Blackwell, London 2011, pp 74-85. 2. Robert R, Montgomery MD, Sandra L. Von Willebrand Factor Structure and Function, en Von Willebrand Disease: Basic and Clinical Aspects. Ed A Federici, C Lee, E Berntorp, D Lillicrap, R Montgomery. Wiley Blackwell, London 2011, pp 148-65. 3. Othman M. Platelet-type von Willebrand disease: a rare, often misdiagnosed and underdiagnosed bleeding disorder. Semin Thromb Hemost 2011; 37 (5): 464-9. 4. Othman M. Platelet-type Von Willebrand disease: three decades in the life of a rare bleeding disorder. Blood Rev 2011; 4: 147-53. 5. Hamilton A, Ozelo M, Leggo J, Notley C, Brown H, Frontroth JP, et al. Frequency of platelet type versus type 2B von Willebrand disease. An international registry-based study. Thromb Haemost 2011; 105 (3): 501-8.

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Prolaxis secundaria en el paciente hemoflico adulto grave


Jos A. Aznar, Ana Marco, Mara Garca Das, Sofa Prez-Alenda, Marlene Jaca, Andrs Moret, Felipe Querol
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematologa-Hemoterapia. Hospital Universitario y Politcnico La Fe. Universidad de Valencia. Valencia

Introduccin
En hemolia, se entiende como prolaxis el tratamiento sustitutivo continuado de larga duracin, consistente en la administracin intravenosa regular de concentrados del factor decitario, con el objetivo de prevenir la aparicin de hemorragias espontneas y el desarrollo de la artropata hemoflica(1). En el ao 1998, el Grupo Europeo de Trabajo para el Manejo de la Hemolia en la Infancia (PEDNET) deni los distintos tipos de prolaxis, que posteriormente se han ido actualizando hasta el ao 2006(2). Estas deniciones son algo complejas y requieren una revisin, ya que no contemplan la existencia de los hemartros silentes o subclnicos. Basndonos en los estudios de Aledort(3) y Manco-Johnson(4), podemos simplicar las distintas modalidades de tratamiento prolctico en: Prolaxis primaria (PP), que consiste en la infusin regular de concentrados del factor decitario, que se mantiene durante ms de 45 semanas al ao y que se inicia antes de la aparicin de alteraciones articulares. Prolaxis secundaria (PS), que sera similar a la anterior, pero la prolaxis comienza cuando ya existe alguna lesin articular.

Recomendaciones internacionales
Desde 1994, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y la Federacin Mundial de Hemolia (FMH) recomiendan el tratamiento prolctico continuado(5). Ese mismo ao, el Comit Mdico y Cientco de la Fundacin Nacional de Hemolia de Estados Unidos (MASAC), tras estudiar la experiencia sueca en prolaxis(6), recomend iniciar en nios con hemolia grave un rgimen de PP a partir del primer o segundo ao de edad(7). En 1994 en Canad y en 1996 en los Pases Bajos, la propuesta de tratamiento fue la misma(6-8). Posteriormente, a pesar de la escasez de estudios controlados, la prolaxis fue universalmente aceptada por la comunidad cientca como el tratamiento estndar en nios hemoflicos graves en pases desarrollados con sucientes recursos sanitarios(9). En el ao 2001, el MASAC recomend la prolaxis como la modalidad de tratamiento ptimo en pacientes con hemolia grave de cualquier edad(10).

trico en el que, por primera vez, se estableci la evidencia cientca de la ecacia del tratamiento prolctico frente al tratamiento a demanda (TD) en nios con hemolia A (HA) grave, valorada por mtodos ortopdicos, de imagen y biolgicos, conrmando la ecacia de la prolaxis que ya se supona por los resultados obtenidos en los estudios observacionales efectuados cuatro dcadas antes. Hoy da existe consenso internacional en que el tratamiento de eleccin para prevenir la artropata en nios con HA grave es la PP, que, como se ha referido anteriormente, se debe iniciar antes de la aparicin de lesiones articulares. Otras razones para instaurar la prolaxis temprana son: la prevencin de la aparicin de hemorragias graves que puedan comprometer la vida del paciente y su posible accin para prevenir el desarrollo de inhibidores(11). Trabajos recientes han constatado una adherencia muy alta al tratamiento prolctico, por parte de los padres y los nios, hasta los 12 aos de edad. Sin embargo, la misma desciende en los adolescentes con edades comprendidas entre los 13 y 18 aos(12), ya que estos jvenes tienden a valorar slo el presente y no perciben la prevencin de la previsible artropata como una prioridad relevante. Por ello, es muy importante establecer estrategias de trabajo en equipo (psiclogos, padres, nios y profesionales sanitarios) que aporten informacin que permita confeccionar protocolos para mejorar la adherencia al tratamiento en estas fases crticas del desarrollo personal, con el objetivo de asegurar una funcin musculoesqueltica idnea del paciente hemoflico al llegar a su edad adulta. En la actualidad se mantiene la controversia sobre si el tratamiento prolctico iniciado a temprana edad debe suspenderse al llegar el paciente hemoflico a la edad adulta. Segn recogen en un excelente trabajo Pipe y Valentino(13), tanto el MASAC como la OMS y la FMH(8) recomiendan que, si es posible, la prolaxis se contine durante toda la vida, ya que los riesgos de las hemorragias traumticas no desaparecen en la edad adulta, la gravedad de la hemolia es la misma y los benecios de la prolaxis se experimentan por igual en todos los tramos de edad(14). Sin embargo, tambin puede haber argumentos a favor de la interrupcin de la prolaxis, basados en que los adultos son menos activos fsicamente y ms estables psicolgicamente que los nios y adolescentes, lo cual implica una menor probabilidad de traumatismos y, por tanto, de hemartros provocados.

Prolaxis temprana en el nio y su continuidad en el adolescente y el adulto


En agosto de 2007, Manco-Johnson et al.(4) publicaron los resultados de su estudio aleatorizado, prospectivo y multicn-

Prolaxis secundaria en adolescentes y adultos


Actualmente, no disponemos de sucientes datos para establecer criterios sobre la conveniencia de iniciar o no la prolaxis

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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

en aquellos hemoflicos adolescentes o adultos que, por haber estado anteriormente en TD, ya han desarrollado alguna artropata. Sin embargo, en pases sin restricciones de uso de FVIII y FIX, la implantacin de la PS en este tipo de pacientes va en aumento. El estudio longitudinal de Aledort, publicado en 1994, sobre 477 hemoflicos A graves, menores de 25 aos, demuestra que la PS mantenida durante > 45 semanas/ao se asocia con una signicativa menor incidencia hemorrgica y una menor progresin de la artropata, valorada con criterios clnicos y radiolgicos. Tambin fue signicativa la reduccin del nmero de ingresos hospitalarios y del absentismo escolar, con el consecuente impacto favorable en el desarrollo psicosocial de los nios y adolescentes hemoflicos. Sin embargo, el incremento de la dosis de factor administrado en prolaxis no se relacion de forma signicativa con una mejora de los signos clnicos y radiolgicos ya presentes antes del inicio de la prolaxis(3). Posteriormente, otros estudios ratican los benecios de la PS, tal como se demuestra en los trabajos de Miners, en 1998, que constat una reduccin notable de la frecuencia de las hemorragias, pasando de 37 a 13 por ao, al cambiar al paciente de TD a PS, aunque ello supuso un incremento de tres veces el gasto de factor(15). Posteriormente, Aznar en 2000(16) y Fischer en 2005(17) sealaron que la PS, a largo plazo, previene las hemorragias y retrasa, aunque no evita, la progresin de las lesiones articulares. Tagliaferri, en 2006, tambin comprob una reduccin de las hemorragias en 20 pacientes adolescentes y adultos, pasando de 26,1 a 3,4 por ao tras el cambio de TD a PS(18). Por otra parte, se han realizado varias encuestas para valorar el impacto de la PS. La realizada por Coppola en el ao 2005, entre los miembros de la Italian Association of Haemophilia Centres, incluy a 84 hemoflicos graves que haban cambiado de TD a PS en la adolescencia (n = 30) o en la edad adulta (n = 54). Se comprob una reduccin del 70% de las hemorragias al pasar a PS, con un consumo moderado de factor VIII y de los costes, y con una mejora de la calidad de vida, aunque la puntuacin ortopdica no mejor cuando se consideraron los pacientes en conjunto(19). En el ao 2007, Richards(20) realiza una encuesta en Europa a 21 mdicos de 15 pases que tratan a un total de 6.365 pacientes de diversos trastornos hemorrgicos. En un total de 218 pacientes con hemolia A y B graves, de edades de entre 16 y 24 aos, y 251 mayores de 50, se valoraron los cambios de rgimen de tratamiento prolctico, los abandonos permanentes o temporales de ste, los incrementos de la dosis o frecuencia y la vuelta a la prolaxis. Los autores sealan que en un nmero signicativo de adolescentes y jvenes se podra suspender o reducir la intensidad de la prolaxis; sin embargo, una proporcin importante de pacientes de esta edad an requiere prolaxis continuada, y un porcentaje notable de pacientes mayores recibe prolaxis. La conclusin del estudio fue que existe una falta de acuerdo en el uso y recomendaciones sobre la prolaxis en adolescentes, pacientes jvenes y mayores de 50 aos. En el ao 2009, Walsh y Valentino(21) practicaron en EE UU una encuesta, similar a la europea, para valorar la PS en he-

moflicos mayores de 18 aos. Se estudi a un total de 479 pacientes. Las conclusiones fueron que se constata que el comienzo, la reinstauracin o la continuacin de la prolaxis en los adultos con HA grave se est aplicando en EE UU, y que la misma reduce las hemorragias y puede otorgar a estos pacientes parte de los mismos benecios que obtienen los pacientes peditricos en prolaxis. Los resultados son prometedores e indican que es posible disminuir la progresin de la enfermedad articular y mejorar la calidad de vida en las personas mayores con hemolia. Por otra parte, en opinin de Hay(22), no hay datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientes adultos que han estado toda su vida en TD y que ya tienen una artropata establecida. La PS quedara como una opcin para el tratamiento de problemas individuales difciles, valorados caso a caso, generalmente para evitar la progresin de una articulacin diana o posponer una intervencin ortopdica necesaria. La mayora de los trabajos publicados sobre PS son retrospectivos, por lo que, para terminar con la controversia de si los pacientes en TD que presentan artropata hemoflica irreversible deben cambiarse o no a tratamiento con PS, se precisa de la realizacin de trabajos prospectivos, aleatorizados y controlados. En este sentido, es muy importante el trabajo prospectivo publicado recientemente por Collins en el ao 2010(23) en el que compara la ecacia del TD con la de la PS en 20 hemoflicos adultos con HA grave, sin inhibidores, de edad comprendida entre 30 y 45 aos, que presentaban una media de dos hemorragias al mes. Los pacientes reciban un tratamiento a demanda durante 6 meses y luego eran cambiados a un tratamiento prolctico (20-40 UI/kg/trisemanal) durante 7 meses (un mes de lavado y 6 de seguimiento). La comparacin de ambos tipos de tratamiento revel que la incidencia de hemartros durante el TD fue de una media de 15/semestral frente a 0 de media en el rgimen de PS. La funcin articular mejor signicativamente durante la prolaxis (18 puntos de escala Gilbert frente 25 puntos cuando estaban en demanda). No se registraron efectos adversos, ni aparicin de inhibidor. Recientemente han aparecido cinco trabajos sobre PS en hemoflicos graves, de los cuales cuatro hacen una actualizacin del tema(24-27) y slo uno de ellos reere un estudio prospectivo(28). En este estudio de Valentino(28), se incluyeron 66 pacientes con edades comprendidas entre 7 y 59 aos, con niveles de FVIII 2%, que haban recibido TD durante 6 meses y luego se aleatorizaron durante 12 meses en dos esquemas de prolaxis: Primera pauta de PS: se administraron 20-40 UI/kg/bisemanal. Segunda pauta de PS: se administraron 20-80 UI/kg/trisemanal, ajustado segn estudio farmacocintico con nalidad de mantener niveles de FVIII > 1%. La incidencia hemorrgica (IH) result similar en ambos esquemas de PS, sin observarse diferencias del consumo de factor VIII en ambos esquemas de prolaxis. Al comparar cada una de las dos modalidades de PS con el TD, s se observaron diferencias estadsticamente signicativas, ya que 22 pacientes (33%) en PS no presentaron episodios hemorrgicos, mientras que todos los pacientes que estaban en TD presentaron algu-

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no (p < 0,001). En ningn caso se desarrollaron inhibidores.

Tabla 1. Consumo de factor e incidencia hemorrgica media anual


Demanda Prolaxis 185,8 43,0 1,82 2,87 1,42 2,07 0,16 0,43 0,24 0,78 Diferencia* 80,1 19,59 11,18 3,63 4,79 Valor p** <0,001 <0,001 <0,001 0,004 0,002

Estudio prospectivo sobre cambio de TD a PS en hemoflicos adultos graves realizado en el Hospital La Fe de Valencia

Consumo 1.000 UI Episodios hemorrgicos Hemartros Hematomas Otros

105,6 61,1 21,42 9,59 12,60 5,32 3,78 4,38 5,03 4,77

Por las razones anteriormente expuestas, en Media DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student nuestro hospital hemos instaurado un tratamiento de PS a 15 pacientes hemoflicos A graves, mayores de 21 aos, con fenotipo sangrante y sin inhibidores al factor VIII que han estado en TD que el paciente tiene de su calidad de vida relacionada con su durante prolongados periodos de tiempo y que presentan una modalidad de tratamiento. incidencia de 2 hemartros espontneos en una misma articuLas diferencias en las distintas variables estudiadas entre lacin (codos, rodillas o tobillos) en los ltimos 6 meses o que los periodos de TD y PS fueron analizadas mediante la prueba presentan una o varias articulaciones con un score Pettersson t de Student para muestras relacionadas, considerndose esta> 3 puntos en radiografas realizadas en los ltimos 12 meses dsticamente signicativos los valores de p 0,05. previo a inclusin en el estudio. Los pacientes han rmado en todos los casos el consentimiento informado previo a su inclusin en el estudio.

Material y mtodos
Comparamos la incidencia hemorrgica, el consumo de factor VIII y el absentismo laboral prospectivamente durante 12 meses de PS con un tiempo equivalente en el que el paciente estuvo en TD. La edad media de los pacientes fue de 35,9 aos(25-45), con un peso medio de 78,2 kg (60-110). Hemos realizado determinacin de inhibidores cada 3 meses. La PS la iniciamos con una dosis de 35 UI/kg y una frecuencia bisemanal. Posteriormente, monitorizamos la dosis mediante la medicin de los niveles valle de factor VIII (realizado por la tcnica coagulativa, cromognica y antignica) y la realizacin del test de generacin de trombina (TGT) en plasma pobre y rico en plaquetas. Para evaluar la funcin musculoesqueltica, incluimos criterios clnicos y de imagen (Rx, ecografa, RNM y densitometra) y la cuanticamos mediante los scores de Gilbert, de Pettersson y Denver. Tambin hemos incorporado un protocolo individualizado de sioterapia adaptado a la situacin concreta de cada una de las articulaciones de cada paciente. Adems incluimos en este estudio la densitometra sea para detectar la presencia o no de osteopenia y osteoporosis en nuestros pacientes, ya que nos interesa conocer la calidad del hueso debido a que estos pacientes pueden requerir futuras artroplastias. Para conocer la calidad de vida (CV) de los pacientes utilizamos el cuestionario A36 Hemolia-QoL(29), que es un instrumento especco de evaluacin de la CV relacionada con la salud para pacientes adultos con hemolia que explora 9 reas (salud fsica, actividades diarias, articulaciones, dolor, satisfaccin con el tratamiento, dicultades con el tratamiento, funcionamiento emocional, salud mental y relaciones y actividad social). La evaluacin de la CV se realiz en la visita 0 y a los 12 meses de estar en PS, con objeto de comparar la percepcin

Resultados
En la Tabla 1 se muestran los datos relativos a la incidencia hemorrgica y consumo de factor durante el periodo en que los pacientes estaban en TD y en PS. La media de episodios hemorrgicos en TD fue de 21,42 paciente/ao (12,60 hemartros, 3,78 hematomas, 5,03 otros) y la del periodo de PS fue de 1,82 paciente/ao (1,42 hemartros, 0,16 hematomas, 0,24 otros), respectivamente. La implantacin de la PS ha supuesto un incremento del factor VIII 1,75 veces mayor que el consumido durante el periodo que estaba con TD. Durante la administracin en PS, se consumieron un total de 185.800 UI paciente/ao, mientras que durante el TD se administraron 105.600 UI paciente/ao. Si consideramos slo los 10 pacientes que presentaron la mayor incidencia hemorrgica durante el tratamiento de TD (1 episodio hemorrgico/mes), esta ratio se reduce a 1,55. Hemos conseguido una reduccin del absentismo laboral y/o escolar, pasando de 17,75 das/ao durante el TD a 1,25 das/ao, mientras el paciente se encontraba en PS. Desde un punto de vista musculoesqueltico (funcional y de imagen), hemos realizado una evaluacin al ao del inicio de la PS mediante los scores de Pettersson, Gilbert y Denver, cuyos resultados se exponen en las Tablas 2 y 3. Cuando analizamos las articulaciones que iniciaron la PS con un Pettersson > 3 puntos, se observa una ligera mejora del score de Gilbert, de la hinchazn, del tropismo muscular, del recorrido articular (ROM) y del dolor segn la escala EVA, aunque slo presentan signicacin estadstica el aumento del trosmo en bceps y gemelos y el recorrido articular en los codos. Por otra parte, cuando realizamos el mismo anlisis en las articulaciones sanas o con alteracin reversible (<3 puntos en Pettersson), observamos que globalmente presentan una ligera mejora,

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aunque slo presentan signicacin estadstica el trosmo en rodillas (Tabla 3). La densitometra sea en columna revela que 8 pacientes eran normales y 7 presentaban osteopenia, y con la realizada en cadera 7 eran normales, 6 presentaban osteopenia y 2 osteoporosis. Desde un punto de CV, hemos comparado la misma mediante el cuestionario A36 HemoliaQoL realizado al nal del TD y al ao de PS, encontrndose diferencias estadsticamente signicativas en la puntuacin total de la CV (valores mnimo y mximo en A36 Hemolia-QoL: 28-138), que se incrementa una media de 28,22 puntos tras 12 meses de PS (Tabla 4). En cuanto a las subdimensiones evaluadas, se encontraron tambin mejoras estadsticamente signicativas en salud fsica (p = 0,002), articulaciones (p = 0,001), satisfaccin con el tratamiento (p = 0,006) y salud mental (p = 0,032). En el resto de dominios de la escala hubo mejoras, aunque stas no fueron estadsticamente signicativas (Tabla 5).

Tabla 2. Valoracin musculoesqueltica de las articulaciones patolgicas (19 codos, 9 rodillas y 27 tobillos)
Demanda Gilbert (score) Codos Rodillas Tobillos Hinchazn (mm) Codos Rodillas Tobillos Trosmo (mm) Bceps Cudriceps Gemelos ROM exoextensin () Codos Rodillas 72,9 18,7 75,0 44,2 16,5 14,9 81,1 16,9 78,9 50,2 16,5 15,3 8,2 3,9 0,0 0,009 0,313 > 0,999 26,6 3,3 44,2 8,0 33,3 2,6 27,1 3,6 44,4 7,7 34,0 2,8 0,5 0,2 0,7 0,043 0,272 0,003 26,6 3,0 38,3 5,4 26,5 2,3 26,5 3,3 38,0 5,3 26,6 1,9 0,1 0,3 0,0 0,734 0,444 0,857 9,1 2,7 9,4 2,5 6,1 1,8 8,7 1,8 8,8 2,0 5,8 2,4 0,4 0,7 0,4 0,434 0,282 0,363 Prolaxis Diferencia* Valor p**

Discusin

Tobillos EVA (score)

Codos 17,0 22,3 11,5 16,5 5,4 0,311 Existe abundante bibliografa sobre la PS en adultos, pero la mayora de los trabajos publiRodillas 24,0 26,7 17,0 16,5 7,0 0,335 cados hasta la fecha son retrospectivos. Hay es11,1 20,2 7,4 16,5 3,7 0,195 Tobillos casas referencias prospectivas, entre las que desMedia DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student tacan el trabajo de Collins publicado en el ao ROM: rango de recorrido articular 2010 y el reciente de Valentino, de 2012, que compara entre s dos pautas de PS y cada una de ellas con el TD. dos de factor VIII. Para controlar el consumo, hemos monitoriEn nuestro hospital, en el ao 2010, iniciamos un trabajo zado el tratamiento mediante una continua revisin de las dosis prospectivo similar al de Collins, aunque con algunas diferen- de la PS en funcin de los niveles valle de FVIII obtenidos a las cias, entre las que destacan que: 72 y 96 horas postinfusin del concentrado de factor VIII. Hay La PS la iniciamos con una frecuencia bisemanal. que destacar que iniciamos la prolaxis a una dosis de 35 UI/kg/ Incluimos en nuestro estudio la realizacin de densitome- bisemanal, y en la actualidad la dosis media del tratamiento se tra sea para detectar la presencia o no de osteopenia y ha rebajado a 27 UI/kg/bisemanal, lo cual supone una reduccin osteoporosis en nuestros pacientes. del consumo del factor VIII de un 23%. En nuestros datos se ob Instauramos una rehabilitacin adaptada a la situacin serva un aumento del coste econmico de la PS sensiblemente musculoesqueltica de cada paciente. inferior a otros costes de la PS descritos en la literatura(18,31). En El seguimiento es de 1 ao, frente a los 6 meses de Collins. este sentido, hay que resaltar que, al cabo de un ao de seguiLa poblacin estudiada presentaba al inicio de la prolaxis miento, todava no hemos alcanzado la dosis mnima de PS biuna incidencia elevada de lesiones artropticas irreversibles semanal requerida para que el paciente presente una incidencia (<3 puntos en score de Pettersson), que en uno de los pacientes de hemartros espontneo 0 o menor de 1 cada 3 meses. Por ello, se detect en ambos codos, rodillas y tobillos. Por articulacio- se espera poder disminuir todava ms el coste econmico de la nes, la mayor incidencia de artropata se detect en tobillos, PS en nuestros pacientes, manteniendo la mnima incidencia de seguido por codos y rodillas (total de 29 tobillos, 23 codos y 11 hemartros espontneos. Con relacin al tiempo de generacin rodillas). Estos datos corroboran los resultados de un reciente de trombina, estamos evaluando su correlacin con la valoratrabajo multicntrico espaol, en el que se destaca la inecacia cin del FVIII, pero de momento no podemos incluir resultados del TD para prevenir la artropata hemoflica(30). denitivos que quedan pendientes de prxima publicacin. En nuestra poblacin, la PS ha conseguido una reduccin Aunque todava es pronto para evaluar la inuencia de la importante de la incidencia hemorrgica global, as como de los PS sobre el sistema musculoesqueltico que la efectuaremos, hemartros, con un discreto aumento del consumo de concentra- como mnimo, a los 2 aos de estar en PS, s que podemos ya

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destacar que tras un ao de PS se ha producido una ligera mejora de la valoracin musculoesqueltica, tanto en las articulaciones con artropata irreversible como en las sanas. Por tanto, de momento podemos armar que tras un ao de PS no se constata en los pacientes incluidos en este estudio una progresin de la artropata hemoflica al compararla con la situacin que presentaban los pacientes cuando estaban en TD, y que las articulaciones sanas (3 puntos en score Pettersson) se han mantenido indemnes. Los resultados de la densitometra realizada previamente a la inclusin de los pacientes en el rgimen de PS sealan que la mitad de los pacientes presentan osteopenia y en 2 casos osteoporosis. Este dato es importante porque los hemoflicos que han sido tratados a demanda durante largos periodos de tiempo son candidatos a artroplastia en edades tempranas. Por ello, debemos plantearnos cmo podemos mejorar la calidad del hueso en previsin de que, cuando se realice una artroplastia, sta presente una buena evolucin. En relacin a la CV, las puntuaciones obtenidas cuando los pacientes estaban tratados a demanda (visita de inclusin) les situ como grupo en el centil de 35 sobre 100, es decir, en trminos generales los pacientes perciban tener una CV muy baja cuando estaban en TD. Las puntuaciones obtenidas tras un ao en PS les sita como grupo en el centil 70, es decir, se produce un incremento de 35 puntos sobre 100 en la CV percibida por los pacientes cuando llevan un ao en prolaxis. Este cambio es clnica y estadsticamente signicativo. Hay que sealar que se produce una mejora en todas las subdimesiones de la calidad de vida evaluadas, destacando la mejora percibida por los pacientes en su estado de salud general, en el estado de sus articulaciones, la satisfaccin con el nuevo tratamiento, que consideran ms benecioso para su salud, y el estado de nimo. Tambin se observa una reduccin del dolor tras la implantacin de la PS. Este ltimo dato coincide con el obtenido mediante la escala EVA. Junto a la mejora de la calidad de vida, hemos de sealar que con la PS hemos conseguido una reduccin del absentismo laboral, pasando de 17,75 das/ao durante el TD a 1,25 das/ao mientras el paciente se encontraba en prolaxis. El inconveniente del aumento del coste econmico de la PS versus el TD lo hemos minimizado mediante la sistemtica medicin de los niveles valle de factor VIII. Creemos conveniente efectuar el TGT porque posiblemente nos pueda ofrecer informacin farmacolgica adicional que nos ayude a reducir todava ms el consumo de factor VIII en la PS.

Tabla 3. Valoracin musculoesqueltica de las articulaciones sanas (11 codos, 21 rodillas y 3 tobillos)
Demanda Gilbert (score) Codos Rodillas Tobillos Hinchazn (mm) Codos Rodillas Tobillos Trosmo (mm) Bceps Cudriceps Gemelos ROM exoextensin () Codos Rodillas Tobillos EVA (score) Codos Rodillas Tobillos 0,0 0,0 0,2 0,6 3,3 5,8 0,0 0,0 2,5 8,0 0,0 0,0 0,0 2,3 3,3 > 0,999 0,181 0,423 140,1 26,9 134,5 1,5 51,7 12,6 147,7 6,1 134,8 1,1 53,3 12,6 6,8 0,2 1,7 0,307 0,576 0,423 30,7 1,9 47,0 3,9 36,0 2,6 30,8 2,0 47,7 4,3 35,3 1,5 0,1 0,7 0,7 0,640 0,036 0,423 27,1 1,3 36,4 1,9 29,3 4,0 26,9 1,1 36,4 2,2 28,2 3,0 0,2 0,1 1,2 0,397 0,819 0,222 0,6 0,9 1,9 1,0 6,0 4,6 0,5 1,2 1,6 1,4 5,0 5,0 0,1 0,3 1,0 0,588 0,130 0,225 Prolaxis Diferencia* Valor p**

Media DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student ROM: rango de recorrido articular

Tabla 4. Calidad de vida global TD versus PS


Demanda Puntuacin total CV 82,22 18,76 Prolaxis 110,44 19,18 Diferencia* 28,22 Valor p** 0,005

Media DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student

Tabla 5. Dimensiones tems calidad de vida TD versus PS


Dimensiones calidad de vida Salud fsica Actividades diarias Articulaciones Dolor Satisfaccin con el tratamiento Dicultades con el tratamiento Funcionamiento emocional Salud mental Relaciones y actividad social Demanda 14,67 4,53 7,67 2,65 3,67 1,87 3,78 1,79 5,44 1,13 10,67 2,34 12,78 3,11 8,11 2,15 15,56 4,27 Prolaxis 24,56 5,17 11,78 4,60 9,78 2,54 5,22 2,11 7,33 0,86 12,78 2,77 14,44 3,36 9,56 0,73 16,11 2,42 Diferencia* 9,89 4,11 6,11 1,44 1,89 2,11 1,66 1,44 0,55 Valor p** 0,002 0,064 0,001 0,165 0,006 0,057 0,081 0,032 0,679

Media DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student

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Conclusiones
En este estudio prospectivo sobre la PS en el hemoflico A adulto grave, con fenotipo sangrante, hemos conseguido reducir al mximo el nmero de episodios hemorrgicos tras el cambio del TD a PS, con un coste econmico ligeramente superior. Hemos constatado una mejora evidente de la CV cuando los pacientes han pasado a PS y una reduccin de absentismo laboral y/o escolar. Aunque todava es pronto para evaluar la situacin global del sistema musculoesqueltico (la cual realizaremos tras un periodo de seguimiento de la PS de ms de 2 aos), tras un ao en PS se ha evidenciado una ligera mejora de la funcin articular y, lo que consideramos ms importante, no hemos observado una progresin de la gravedad de la artropata hemoflica en las articulaciones afectas, al tiempo que se han mantenido indemnes sus articulaciones sanas. Los resultados de este estudio aconsejan cambiar a PS a aquellos hemoflicos biolgicamente graves que presentan fenotipo sangrante y que han sido tratados durante largos periodos de tiempo con TD.

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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

Artropata hemoflica: protocolo de exploracin ecogrca para el control de los episodios hemorrgicos intraarticulares agudos
Felipe Querol, Sofa Prez-Alenda, Marlene Jaca, Jos A. Aznar
Unidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitario y Politcnico La Fe. Universidad de Valencia

Aproximadamente en la dcada de 1970, los concentrados comerciales de factores de la coagulacin hicieron posible el diagnstico y tratamiento de las alteraciones musculoesquelticas que conducen a la artropata hemoflica (Figura 1). En las dcadas previas, la situacin articular del paciente hemoflico era dramtica, la esperanza de vida corta y su calidad nula: hospitalizaciones continuas e invalidez temprana. Los concentrados comerciales de factores de la coagulacin cambiaron totalmente el panorama de la hemolia y se

Figura 1. Imagen radiolgica de una artropata evolucionada de codo. Obsrvese la diferencia entre un codo normal (a), una evolucin (b) y la completa destruccin (c) de un codo en un paciente hemoflico de 30 aos.

abrieron las posibilidades de la ortopedia, la rehabilitacin y la sioterapia. La terapia sustitutiva de factor, en su modalidad prolaxis, ha conseguido normalizar la esperanza de vida y tambin dotarla de una calidad impensable hasta hace pocos aos. Con todo, la artropata hemoflica todava es un problema y su prevencin, presumiblemente, es el principal objetivo de la prolaxis en hemolia (Figura 2). La teraputica sustitutiva de factor permite normalizar las actividades de la vida diaria, y tambin incluir actividades fsicas y deportivas, necesarias para una condicin fsica que garantice un buen estado de salud. Todos los protocolos de prolaxis incluyen revisiones ortopdicas que vigilen y garanticen un correcto estado musculoesqueltico. En nuestra unidad, la valoracin clnica y la exploracin ecogrca se realiza anualmente, y el control radiolgico (Rx convencional y RM) cada 5-7 aos. En la exploracin clnica, la objetividad de las lesiones crnicas del aparato locomotor la marcan conceptos funcionales, tales como: el recorrido o la deformidad articular (Figura 3) y el trosmo muscular (Figura 4). Forman parte de los protocolos exploratorios recomendados por la Federacin Mundial de Hemolia, de los cuales el ms conocido y utilizado es, sin duda alguna, el score de Gilbert (Figura 5). No obstante, en la actualidad, el comit de expertos trabaja en la puesta a punto del Hemophilia Joint Health Score versin 2.1 (HJHS 2.1), cuya primera versin fue dada a conocer por Hilliard et al. en 2006 (Figura 6) y, presumiblemente, tendr disponible en 2012 una actualizacin en diferentes idiomas incluido el espaol.

Figura 2. Imagen del programa de enseanza de autoadministracin de factor.

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Figura 3. Limitacin articular y esquema de su medicin goniomtrica.

Figura 4. Alteracin evidente del trosmo muscular.

Paciente:

Fecha de nacimiento: Codos

Fecha de exploracin: Rodillas I D I Tobillos D I Observaciones D

Score de Gilbert Score Fecha de la ltima hemartrosis


1. Hinchazn 0: No 2: Presente S: AADIR a la valoracin en caso de sinovitis crnica 2. Atroa muscular 0: No o mnima (<1 cm) 1: Presente 3. Deformidad axial Medicin slo en rodilla o tobillo Rodilla 0: Normal = 0-7 varo 1: 8-15 valgo o 0-5 varo 2: > 15 valgo o > 5 varo 4. Crepitantes 0: NO 1: Presentes 5. Recorrido articular decitario 0: Prdida del 10% del total FROM 1: Prdida del 10-33,3% del total FROM 2: Prdida > 33,3% del total FROM 6. Contractura en exin Medicin slo en cadera, rodilla o tobillo 0: > 15 FFC 2: 15 FFC en cadera o rodilla o equino en tobillo 7. Inestabilidad 0-1-2 0: NO 1: Observada durante el examen, pero no interere la funcin y tampoco requiere compresivo o frula (bracing) 2: Inestabilidad que crea un dcit funcional o requiere compresivo o frula Total score Figura 5. Score de Gilbert (fuente: adaptado de M.S. Gilbert, 1993). 12 0-2 0-1-2 Tobillo 0: No deformidad 1: 10 valgo o 5 varo 2: > 10 valgo o > 5 varo 0-1 0-1-2 0-1 0-2

D: derecha; I: izquierda; FROM: rango completo de recorrido articular (full range of motion); FFC: contractura ja en exin (xed exion contracture)

Al objeto de poder traducir los datos de una exploracin clnica a los diferentes scores, diez son los conceptos elementales que deben explorarse y que se resumen en la Tabla 1.

La fecha de la exploracin y la fecha del ltimo episodio hemorrgico (en la articulacin que se explora) nunca pueden faltar.

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Paciente: Concepto Fecha de la ltima hemartrosis 1. Inamacin 0: No; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa Duracin 0: NO o menor de 6 meses; 1: Mayor de 6 meses 2. Atroa muscular 0: NO; 1: Leve; 2: Severa 3. Alineacin axial (medida slo en rodilla y tobillo) 0: Dentro de los lmites normales; 2: Fuera de los lmites normales 4. Crepitantes (no consta su puntuacin) 5. Rango de movimiento (ROM) (no consta su puntuacin) 6. Contractura (no consta su puntuacin) Prdida exin 0: < 5; 1: 5-10; 2: 11-20; 3: > 20 Prdida extensin 0: < 5; 1: 5-10; 2: 11-20; 3: > 20 7. Inestabilidad 0: NO; 1: Laxitud articular considerable patolgica 8. Dolor articular

Fecha de exploracin: Valor 0-1-2-3 0-1 0-1-2 0-2

Codos D I

Rodillas D I

Tobillos D I

0-1-2-3 0-1-2-3 0-1 0-1

0: No dolor ni en el recorrido articular ni al nal del ROM 1: Presente (pueden observarse muecas o el paciente se retrae durante el movimiento o en la resistencia) 9. Dolor en actividad (no consta en su puntuacin) 10. Fuerza (escala de Daniels y Worthingham) (Fuerza evaluada en todo el recorrido articular) 0: BM = 5 Recorrido completo contra gravedad y mxima resistencia 1: BM = 4 Recorrido completo contra gravedad y resistencia moderada 2: BM = 3+ o 3 Recorrido completo contra gravedad (3) y mnima resistencia (3+) 3: BM = 3 o 2+ Recorrido incompleto contra gravedad pero completo desgravado con alguna resistencia (3 o 2+) o completo desgravado sin nada de resistencia (2) 4: BM = 1 o 0 Vestigios de movimiento (1) o ausencia total de contraccin (0) 11. Frulas/ortesis (no consta su puntuacin) 12. Marcha (puntuacin global) 0: Aptitud completa para las habilidades de marcha* 1: Falla una habilidad 2: Fallan dos habilidades 3: Fallan tres habilidades 4: Anormalidad en todas las habilidades (*Habilidades de marcha: caminar, subir-bajar escaleras, correr, saltar) Puntuacin mxima
D: derecha; I: izquierda

0-1-2-3-4

0-1-2-3-4

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Figura 6. Hemophilia Joint Health Score (HJHS) (fuente: adaptado de P. Hilliard, 2006).

El diagnstico por imagen de las lesiones comunes que afectan al paciente hemoflico ha evolucionado y, en la actualidad, disponemos de parmetros objetivos que permiten valorar signos precoces (Figura 7) de los procesos degenerativos. En consecuencia, pueden adoptarse medidas teraputicas con criterios protocolizados: protocolos que favorecen el xito en los cuidados de salud. En relacin con las lesiones comunes en la hemolia, la resonancia magntica (RM) constituye el gold standard para el diagnstico de alteraciones estructurales degenerativas

precoces. Sin embargo, no existe consenso para el uso de un protocolo o escala concreta (las ms conocidas son la escala europea y la de Denver), adems de tener otros inconvenientes como: tcnica compleja y cara no disponible en centros de atencin primaria, excesivo tiempo exploratorio y necesidad de sedacin/anestesia en nios. En cuanto a la ecografa o ultrasonografa (USG), su utilizacin y sus ventajas estn continuamente aanzndose, tanto como herramienta diagnstica en los problemas agudos como en la evaluacin del progreso evolutivo de la artropata hemof-

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Tabla 1. Datos que comprende la exploracin clnica musculoesqueltica del paciente hemoflico
tem Concepto Fecha de la exploracin: Fecha del ltimo episodio hemorrgico en la articulacin EXPLORADA 1 2 3 4 5 6 7 8 Figura 7. Resonancia magntica de una artropata de tobillos. 9 10 Volmenes articulares (para cumplimentar el apartado Sweling) Volmenes musculares (para el apartado Atrophy) Movilidad articular (para los apartados ROM y Contracture) Alineacin articular (para el apartado Axial deformity) Estabilidad funcional (para el apartado Instability) Crepitantes articulares (para el apartado Crepitus) Dolor (para el apartado Pain) Balance muscular (para el apartado Strength) Ortesis (para el apartado Orthosis) Marcha (para el apartado Gait)

lica (Tabla 2), aunque sobre este concepto todava se requiere ampliar los estudios. Dos son las posibilidades, en relacin con el uso de la ecografa como herramienta de primera eleccin en la clnica diaria: 1) la utilizacin de tecnologa ecogrca vanguardista, cuyos resultados se asemejan o incluso superan en algunos aspectos a la RM; y 2) el diagnstico, simple pero preciso, de la anormalidad estructural provocada por el proceso hemorrgico. Para la segunda opcin, el empleo de ecgrafos bsicos, con sondas apropiadas al sistema musculoesqueltico, permite protocolos sencillos, pero capaces de aportar objetividad al diagnstico de alteracin y, por tanto, facilitar el tratamiento y prevencin de la artropata hemoflica. En relacin con la

opcin ms sencilla, se trata de la interpretacin comparativa de imgenes en dos dimensiones en escala de grises del blanco al negro. Una imagen blanca y brillante llamada hiperecoica identica el hueso; una imagen negra, denominada anecoica, identica la sangre reciente (Figura 8). Obviamente es algo ms complejo: niveles de grises y estructuras anatmicas con texturas especcas, pero que partiendo de referencias anatmicas objetivas y esquemas simples, para lesiones concretas, resultan de muy fcil lectura. El protocolo que se describe a continuacin, objetivo de este trabajo, tiene como nalidad la identicacin de la anor-

Tabla 2. Protocolo exploratorio ecogrco para la evaluacin de la artropata hemoflica (fuente: adaptado de D. Melchiorre et al., 2011)
tem 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Concepto y valoracin Hidrartrosis (ausente = 0; pequea = 1; moderada = 2; grande = 3) o hemartrosis (ausente = 0; pequea = 1; moderada = 2; grande = 3) Ausentes = 0; presentes = 1 1 = <3 banderas; 2 = >3 banderas Espesor medido en mm (score 1: 1,5 mm; score 2: 1,5-2,5 mm; score 3: > 2,5 mm) Aparece como una seal difusa hiperecoica (ausente = 0; pequeo = 1; moderado = 2; grande = 3) Denida como una ruptura cortical con una forma irregular vista en la direccin longitudinal o en el plano coronal (ausente = 0; presente = 1) Denido como formacin de hueso hipertrco marginal (ausentes = 0; presentes = 1) Denido como supercies articulares incongruentes e irregulares (ausente = 0; presente = 1) Hiperecogenicidad = 1; perl irregular = 2; calcicacin = 3 Rango de puntuacin
PDU: Ultrasonografa con Power Doppler

Valor

Efusin Septos brosos Hipertroa sinovial con banderas en PDU Hipertroa sinovial sin banderas en PDU Depsitos de hemosiderina Erosin sea Osteotos Remodelacin sea Modicaciones del cartlago

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Figura 8. Un corte ecogrco (seccin longitudinal) que evidencia hueso y lquido (asterisco*).

Figura 9. Ecgrafos utilizados en la Unidad de Hemostasia y Trombosis del Hospital Universitario y Politcnico La Fe de Valencia.

Figura 10. Programa estndar de los cursos base que se imparten para hematlogos.

Figura 11. Estructuras anatmicas normales visualizables ecogrcamente.

malidad estructural en las articulaciones frecuentemente afectadas en el paciente hemoflico: codos, rodillas y tobillos. Pretende el diagnstico y control del proceso provocado por un derrame sanguneo y sugiere, siempre y cuando identique alteracin, el mantenimiento de una terapia hasta el regreso a la normalidad o la decisin de secuela.

Resumen de las caractersticas del protocolo


Para este tipo de exploraciones son sucientes equipos como los dos modelos de ecgrafo que utilizamos (Figura 9): ecgrafo Mindray DP-6600 (Mindray Bio-Medical Electronics Co. Ltd, Schenzhen, China) con sonda de 7,5 MHz y ecgrafo SonoSite Power Doppler (SonoSite, Inc. Bothell, WA, USA) con sonda multifrecuencia de 5-10 MHz. Ambos equipos son de caractersticas bsicas para el control de patologa muscu-

loesqueltica: son de bajo coste, porttiles con dimensiones reducidas, y proporcionan una imagen digital que puede ser archivada y transferida en diferentes formatos (incluyendo el estndar DICOM). La exploracin puede ser realizada por personal sanitario de la consulta habitual en hemolia, formado en cursos base de exploracin ecogrca (cursos de 10 horas, Figura 10). La interpretacin de la imagen corresponde al facultativo. Destacar, como se describe en el trabajo, que se trata de comparar la imagen del problema con una imagen de normalidad (Figura 11), bien comparativa del lado contralateral, bien la imagen previa basal de normalidad de la articulacin que se trate. En nuestro medio, este protocolo se incluye en uno mucho ms amplio, de Tratamiento domiciliario de la hemolia, que lidera el Dr. Aznar. La exploracin es llevada a cabo por un tcnico especialista en imagen para el diagnstico (que adems es sioterapeuta). La imagen es remitida va Internet

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Figura 12. Imgenes ecogrcas normales de codos, rodillas y tobillos. AG: almohadilla grasa; F: sis de crecimiento; FSC: fondo de saco cuadricipital; H: hmero; O: olcranon; R: rtula; T: tibia; TC: tendn cuadricipital; *: cartlago.

e interpretada por el facultativo especialista en rehabilitacin de la Unidad, en estrecha relacin con el Servicio de Radiologa del hospital. Contamos con imgenes basales de la estructura a estudiar (articulaciones de codos, rodillas y tobillos, Figura 12) y en la actual fase del estudio identicamos la modicacin de la estructura normal evidenciando la presencia de lquido y sinovitis. Figura 13. Exploracin ecogrca del codo. La metodologa exploratoria pretende reducir al mximo el concepto operador dependiente, por lo que, independientemente de que el estudio ecogrco sea ms amplio, tan slo se describe la alteracin de una imagen especca, concretando la referencia anatmica, la posicin de la articulacin afecta y la posicin/presin del transductor. Las caractersticas exploratorias de cada articulacin son: Figura 14. Exploracin ecogrca de la rodilla. Codo: Posicin del cangrejo (Figura 13) que consiste en colocar el codo en exin de 90, en rotacin interna (pronacin). El transductor se hemoflico cuando presenta un hemartros de rodilla. Corte coloca longitudinalmente sobre el tendn tricipital visualongitudinal centrado sobre el tendn cuadricipital y el lizando el mismo, la cortical del hmero y el olcranon polo superior de la rtula como referencias. como referencias. Es una posicin generalizada para el Tobillo: Discreta exin plantar 10-20, corte longituestudio del codo y, habitualmente, un hemartros agudo del dinal, utilizando como referencia el tendn extensor del codo obliga a posiciones (recorridos articulares) similares, dedo gordo (Figura 15), por su facilidad de localizacin y por lo que la exploracin no interere en el proceso teraporque puede detectarse sin inuir sobre el dolor del tpico putico fsico. pie en equino en presencia de un hemartros de tobillo. Rodilla: Discreta exin de 15-30, colocando en el hueLas imgenes que se obtienen son comparadas con la imaco poplteo un pequeo almohadn o sbana plegada (Fi- gen basal de la articulacin cuestionada o con la imagen del gura 14). Posicin similar al exo con el que acude un lado sano contralateral (Figura 16). Cualquier diferencia ob-

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Conclusiones
Con infraestructura ecogrca de fcil acceso y una formacin bsica puede mejorar el diagnstico y control evolutivo del hemartros, permitiendo, en la consulta diaria, adecuar la terapia sustitutiva de factor con criterios objetivos que favorecen su racionalizacin.

Bibliografa
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Figura 16. Imagen comparativa lesin-normalidad.

jetiva se interpreta como lesin. Obviamente, el control evolutivo permite acoplar la terapia por parte del hematlogo, pero la persistencia de alteracin permite consensuar el tratamiento global farmacolgico y sioterpico para la prevencin y/o tratamiento del proceso artroptico.

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Tratamiento con agentes bypass


Carmen Altisent
Unitat dHemoflia. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona

En la actualidad, el inhibidor contina siendo la complicacin ms grave del tratamiento sustitutivo en la hemolia. Las manifestaciones clnicas de los pacientes con inhibidor son similares a las de los pacientes que no lo tienen; no obstante, el enfoque teraputico para lograr la hemostasia es mucho ms complejo debido a la inecacia del tratamiento sustitutivo. Los agentes bypass el complejo protrombnico activado (Feiba) y el factor VIIa recombinante (NovoSeven) son la mejor opcin para el tratamiento de las hemorragias; estudios recientes avalan su ecacia cuando se administran de forma prolctica. En esta sesin se va a revisar este tema, para lo cual se analizan los resultados de los estudios recientes y el enfoque teraputico en nuestro pas. El Dr. Alessandro Gringeri revisa el tratamiento prolctico con ambos agentes y presenta la publicacin reciente de un estudio de prolaxis con Feiba, aleatorizado, que demuestra un descenso signicativo de las hemorragias con respecto al periodo de tratamiento a demanda. A continuacin, el Dr. Vctor Jimnez Yuste presenta los resultados de una encuesta nacional sobre la prolaxis con es-

tos agentes y un anlisis pormenorizado sobre la experiencia de varios centros sobre esta modalidad teraputica. La profundizacin en el conocimiento de la prolaxis en estos casos es de gran inters para ofrecer esta alternativa teraputica a los pacientes que desarrollan un inhibidor durante el tratamiento prolctico, en el periodo de descenso del ttulo de inhibidor antes del inicio de la inmunotolerancia, durante el tratamiento de inmunotolerancia si presentan hemorragias y, por ltimo, podra ser el recomendado en los pacientes en los que fracasa al tratamiento de inmunotolerancia. A pesar del alto porcentaje de respuestas con ambos frmacos, siguen existiendo situaciones en las que no se consigue una hemostasia ecaz, por lo que es necesaria una minuciosa valoracin de la respuesta clnica, en especial para el control de las hemorragias con riesgo vital. La Dra. Mnica Martn Salces revisa la posibilidad de administracin concomitante o secuencial de ambos agentes para incrementar su ecacia en este mbito, su indicacin clnica, valoracin de su ecacia y las complicaciones trombticas.

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Advances in inhibitor therapy and prophylaxis


Alessandro Gringeri
Department of Internal Medicine. Universit degli Studi di Milano. Department of Medicine and Medical Specialities. Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Milan (Italy)

Immune tolerance induction (ITI) is the treatment of choice of patients with inhibitors, because it allows replacement therapy with clotting factor concentrates. However, this approach is only successful in about 50-80% of patients(1,2), especially in those with low inhibitor levels(3). It is still controversial whether low dosing regimen (50 IU/kg 3 times a week or every other day), the so called Dutch protocols(4), or high dosing (200 IU/ kg a day), the Bonn protocol, are equally efcacious in patients with good response prognosis, even though solid evidence is provided by German cohorts using high dosing regimens(5). A very recently published randomized clinical trial(6), the International ITI Study, has tried to rule out this issue, but unfortunately it was unable to provide a denite answer. In fact, 66 of 115 good risk subjects enrolled reached the dened study end points: success, n = 46 (69.7%); partial response, n = 3 (4.5%); and failure, n = 17 (25.8%). Successes did not differ between treatment arms (24 of 58 low dosing patients vs. 22 of 57 high dosing patients, p = 0.909). Nevertheless, it appears that high dose regimen was faster in inducing a decrease of inhibitor level below the sensitivity of the inhibitor assay: the time taken to achieve a negative titer (p = 0.027), a normal recovery (p = 0.002), and tolerance (p = 0.116) were in fact shorter with the high dosing immune tolerance induction (ITI). Moreover, high dose regimen was able to better prevent recurrent bleeding: low dosing subjects bled more often (odds ratio, 2.2; p = 0.0019). The early bleed rate/month was 0.62 (low dosing) and 0.28 (high dosing), decreasing by 90% once negative inhibitor levels were achieved. Another on-going study is comparing the response to immune tolerance induction of poor prognosis patients with high dosing(7). This study is looking at differences in immune tolerance response using plasma-derived FVIII concentrates containing vWF (FVIII/vWF) or recombinant FVIII concentrates. In fact, in a reported prospective study of 17 patients at high risk of failure, carried out in Italy and in Spain(8), aimed to evaluate the effectiveness in ITI of a high purity vWF/FVIII concentrate, complete success was obtained in 9 patients (53%), including 2 of 4 patients who had previously failed ITI; 7 patients achieved a partial success, with sustained inhibitor titres below 3 BU but abnormal recovery and/or half-life, while the remaining patient withdraw ITI after 12 months when the inhibitor titre was still 70 BU. Whatever the case may be, treatment of bleeding in patients with inhibitors is the most challenging in haemophilia management and it absorbs a huge amount of economic resources(9). There are two efcacious bypassing agents for the treatment of bleeding episodes in high responders: activated prothrombin complex concentrate (aPCC; FEIBA; Baxter Bio-

Science, USA) and recombinant activated FVII (rVIIa; NovoSeven; Novo Nordisk, Denmark). rFVIIa concentrates are usually given at the dose of 90-120 mcg/kg every 2-6 hours, for the short half-life of FVII(10). A megadose (270 mcg/kg) has been recently licensed in order to overcome the need of very frequent i.v. injections(11). aPCC is administered at the dose of 50-100 U/kg every 8-24 hours, thanks to the longer half-life of FX and prothrombin(12). These agents were shown to be equally effective in 80% of cases when used to treat a mild or moderate joint bleed(13). Unfortunately, reliable laboratory monitoring is not available for bypassing therapy, and efcacy must be deemed only on the bases of changes in symptoms and signs. Thrombin generation test might be useful to monitor treatment efcacy and to predict outcome and dosing to use(14). After initiating treatment with one bypassing agent, clinicians should evaluate patient response frequently to decide if changing products or increasing the dosage or frequency at an early point in the treatment process is warranted. To achieve optimal haemostatic outcomes, re-evaluation of treatment strategies may be required at the rst signs of ineffectiveness. Unsatisfactory response to therapy should result in an early therapy change, by increasing dose and/or frequency, or changing bypassing agent, rather than continuing with the same product and dosing with unfavourable results(15). Unresponsive bleed with one or both agents used singularly have been shown to respond to their combination, infused simultaneously(16) or at short intervals from each other(17). In fact, a synergistic effect has been reported in vitro(18-20) and in vivo(21,22). A recent European survey(23) collected 11 sequential bypassing therapy courses in nine haemophilia patients, aged 9-73 years (median 24) with unresponsive bleeds to single therapy with one or both bypassing agents, including 5 major surgeries. Bypassing agents were administrated by alternating one aPCC dose (20-80 U/kg1 every 8-12 h) to 1-3 rFVIIa doses (90-270 g/kg1 every 3-12 h). The combined regimen with the lower consumption of bypassing agents consisted of aPCC 50 U/kg every 12 hours combined at 6-hour intervals with rFVIIa 120 g/kg every 12 hours. The maximal dosing used was aPCC 100 U/kg every 12 hours or 70 U/kg every 8 hours, combined with rFVIIa 270 g/kg, single dose, 6 hours from aPCC dose, or 170 g/kg 3 times at 2-hours interval before the subsequent aPCC dose. Bleeding control was achieved in 12-24 h in all patients and treatment was discontinued after 1-15 days. No clinical adverse events were observed, but a signicant D-dimer increase was seen in three of ve assessed patients. Bypassing agent combination carries a high risk of disseminated intravascular coagulation or thromboembolism(24) and it should be only used as salvage therapy and only for the shortest period of time.

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Patients should be hospitalised under the direct care of coagulation disorder specialists and should undergo daily laboratory evaluations for evidence of disseminated intravascular coagulation (DIC) or thrombosis. Given the morbidity associated with difcult to manage bleeding(25), the prophylactic use of bypassing agents has been suggested in order to reduce bleeding frequency and improve quality of life, especially of those with a relatively high bleeding frequency. Both bypassing agents have shown to be capable to reduce bleeding rate in most patients(26,27), and to maintain or increase joint heath(28). Two prospective trials have been recently carried out, one with rFVIIa(29) and one with aPCC(30). Patients with at least 12 bleeding events in the previous 3 months were randomly assigned to receive rFVIIa daily at standard (90 mcg/kg) or high dosage (270 mcg/kg) for 3 months: the bleeding frequency decreased of 45% and 59% respectively, and target joint bleeding of 61% and 43%, compared to previous 3 months on-demand. In the randomised and cross-over FEIBA study, hemophilia A patients older than 2 years with a history of high-level and at least 6 bleeds in the previous 6 months were enrolled. Subjects on or planning immune tolerance therapy were excluded as were patients with thrombocytopenia or other bleeding disorders. This study compared 6 months of FEIBA prophylactically dosed at 85 U/kg 15% on 3 nonconsecutive days per week to 6 months of on-demand therapy (target dose for the treatment of bleeds: 85 U/kg 15%). The 2 study periods were separated by a 3-month washout, during which time patients used on-demand therapy for bleeding. Patients were randomized to initially enter either the prophylaxis period or the 6month on-demand period. Twenty-six subjects completed both study arms, aged 3-63 years (median 28.7 years). The study showed that prophylaxis with FEIBA was able to decrease overall bleeding rate of 62% and bleeding episodes declined from a mean of 2.2 per month during the on-demand period to a mean of 0.8 per month during prophylaxis, these reductions being statistically signicant. Similarly, target joint bleeding was reduced by 72% during the prophylaxis period as compared with the on-demand period, a statistically signicant reduction, and the number of subjects with target joints decreased from 18 to 11. Seven patients had had more than 3 bleeding events a month during 6-month on-demand treatment: prophylaxis with FEIBA was able to reduce their bleeding frequency of 71%; 2 of these 7 patients had no bleeding whatsoever during the prophylaxis period. Moreover, 16 of the 26 subjects had at least a 50% reduction in overall bleeding during the prophylaxis period. Within this good responder group, the overall reduction in the bleeding rate was 84%, and 6 of the 16 good responder subjects, or 38%, experienced no bleeding whatsoever during the prophylaxis period. Both studies proved that prophylaxis with by-passing agents was safe, well tolerated and able to improve quality of life. The daily frequency of rFVIIa administration is necessitated by the shorter half-life of rFVIIa compared to aPCC, and might diminish the appeal of rFVIIa as a prophylactic modality. Moreover, costs can represent a major barrier. Patients on

prophylaxis with FEIBA were reported to cost 2.4 times more than during on-demand treatment, with a better incremental cost-effectiveness ratio in good responders. In conclusion, it is possible to treat and prevent bleeding efcaciously in inhibitor patients. Unfortunately, the prohibitive cost of treatment can prevent the access to therapy particularly in an era of global nancial crisis.

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Situacin actual de la prolaxis en pacientes con hemolia e inhibidor


Vctor Jimnez Yuste, M. Teresa lvarez Romn, Mnica Martn Salces, Ihosvany Fernndez, Nora Butta
Unidad de Hemostasia. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Introduccin

Los pacientes con hemolia e inhibidor son una poblacin especialmente vulnerable, que presenta una elevada morbilidad comparada con la poblacin de pacientes hemoflicos sin inhibidor(1). Material y mtodos Si se tienen en consideracin las graves consecuencias de la persistencia del inhibidor, se justica el inters que ha surgido A travs un formulario de 7 preguntas, dirigido a centros en tanto desde el punto de vista clnico como de investigacin en Espaa de forma annima, se pretenda profundizar en la imestablecer esquemas de prolaxis ecaces con agentes bypass plantacin y experiencia en la utilizacin de la prolaxis con en este grupo de pacientes, de modo similar a como puede fun- agentes bypass en personas con hemolia e inhibidor (Tabla 1). cionar la prolaxis en pacientes con hemolia sin inhibidor(2-15). Actualmente, la prolaxis en pacientes con inTabla 1. Encuesta distribuida a los diferentes centros hibidor es una modalidad teraputica de creciente El objetivo de este formulario es conocer, de forma annima, la implantacin implantacin. El objetivo primario es la preveny experiencia en la utilizacin de la prolaxis con agentes bypass en personas cin de episodios hemorrgicos a nivel articucon hemolia e inhibidor lar en una poblacin de pacientes que, de forma 1. Indique cuntos pacientes en total con hemolia (se incluyen tanto A como B, y en sus general, presenta importantes artropartas. Otras diferentes formas de gravedad) atiende en su centro: indicaciones, como la prevencin de resangrado 1.1. Menos de 50: ___ tras la aparicin de hemorragias a nivel del siste1.2. Entre 50 y 100 pacientes: ___ 1.3. Ms de 100 pacientes: ___ ma nervioso, han surgido al amparo de la utilizacin de los agentes bypass en la prolaxis. 2. Indique a que pas pertenece su centro: 2.1. Espaa: ___ Se debe remarcar que, hasta hace apenas unos 2.2. Portugal: ___ aos, existan pocos datos en la literatura que 3. Tiene su centro experiencia en prolaxis con agentes bypass en personas con hemolia sustentaran la decisin del tipo de agente y el ese inhibidor? quema teraputico a utilizar, fundamentalmente 3.1. S: ___ debido a que la mayora de la evidencia cientca 3.2. No: ___ provena de pequeas series de casos(2,10,16,17). En SI TIENE EXPERICIENCIA, CONTINE RESPONDIENDO LAS SIGUIENTES CUESTIONES los ltimos aos, dos ensayos clnicos han permi4. Cuntos pacientes con inhibidor han recibido prolaxis con agentes bypass en su centro tido ahondar en el conocimiento de la efectividad en los ltimos 10 aos? Si un paciente ha sido tratado con esquemas de prolaxis por y seguridad a largo plazo de los agentes bypass en diferentes indicaciones (por ejemplo pre-ITI y tras fracaso a ITI), se considerar un nico este campo(5,13). paciente. 4.1. ______ Sin embargo, an persisten diferentes grupos de 5. En la actualidad, existe algn paciente con hemolia e inhibidor incluido en esquemas de pacientes con escasas opciones teraputicas, en los prolaxis con agentes bypass? Indique su nmero: que la necesidad de mayor informacin en relacin 5.1. ______ con la seguridad, ecacia y coste-efectividad del 6. De las siguientes pautas de prolaxis en pacientes con inhibidor, en cul de ellas tiene uso de estos agentes en la prolaxis es evidente. experiencia? Marque con X (no son excluyentes los campos). Recientemente se ha intentado claricar cundo 6.1. Pre-ITI ___ se debe considerar el inicio de tratamiento pro6.2. Asociada a ITI ___ 6.3. En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI ___ lctico en pacientes con inhibidor(18), considerando 6.3.1. Menos de 6 meses ___ unos objetivos claros de xito, tanto antes y durante 6.3.2. Ms de 6 meses ___ el tratamiento de induccin de tolerancia inmune 6.4. Tras hemorragia cerebral ___ (ITI) o en pacientes que han fracasado a ITI, espe6.5. Posciruga (ms de 2 semanas posciruga) ___ cialmente en articulaciones dianas, tras hemorragias 7. De los siguientes agentes bypass, con cul de ellos tiene experiencia? Marque con X cerebrales o en el entorno de ciruga ortopdica. (no son excluyentes) 7.1. rFVIIa (NovoSeven) ___ En nuestro medio, diferentes trabajos han 7.2. CCPA (FEIBA) ___ profundizado en la utilizacin de la prolaxis en

pacientes con hemolia e inhibidor(2,14,19). El objetivo de este trabajo es conocer la situacin de implantacin de la prolaxis en nuestro medio.

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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

< 50 Entre 50 y 100 > 100 Total

Centros 16 18 4 28

> 100 14% Entre 50 y 100 29%

Resultados
< 50 57%

Figura 1. Distribucin de los centros que respondieron a la encuesta en funcin pacientes atendidos.

La ventaja que se presupona a este tipo de encuesta reducida era su facilidad de cumplimentar, conociendo a priori su limitacin ms importante, que era la falta de informacin precisa.
Tabla 2. Distribucin del nmero de pacientes con hemolia atendidos en los centros con experiencia en la prolaxis de los pacientes con hemolia e inhibidor
Pacientes < 50 Entre 50 y 100 > 100 Total Centros 9 7 4 20

Se enviaron un total de 52 encuestas a diferentes especialistas dedicados a la atencin de pacientes con hemolia e inhibidor. Fueron contestadas un total de 28 encuestas (53,8%). La distribucin del nmero de encuestas en funcin del nmero de pacientes con hemolia atendidos en los diferentes centros queda reedel nmero de jada en la Figura 1. De los 28 centros que respondieron a la encuesta, 20 (71%) tenan experiencia en la utilizacin de los agentes bypass en la prolaxis de los pacientes con hemolia e inhibidor. La distribucin en nmero de pacientes con hemolia en estos centros viene reejada en la Tabla 2. El nmero de pacientes incluidos en esquemas de prolaxis en los ltimos 10 aos es ampliamente variable en los 28 centros que contestaron a la encuesta (Tabla 3). En el momento actual, 7 centros tenan al menos un paciente en prolaxis y 2 centros tenan 2 pacientes, existiendo en el momento de la encuesta 11 pacientes con inhibidor en prolaxis. En relacin con las diferentes condiciones que determinaron el uso de la prolaxis en los pacientes con inhibidor, la experiencia de los 20 centros queda reejada en la Tabla 4. La experiencia en la prolaxis con los dos agentes bypass es muy variada en los 20 centros, siendo la utilizacin de ambos agentes la prctica ms comn (Tabla 5).

Tabla 3. Nmero de pacientes con inhibidor que recibieron prolaxis en los ltimos 10 aos en los 28 centros que contestaron la encuesta
Nmero de pacientes 0 1 2 3 4 6 14 Total Centros 8 7 6 2 2 2 1 28

Discusin
A pesar de las limitaciones expresadas previamente, los resultados de esta encuesta revelan datos interesantes acerca de la utilizacin de los agentes bypass en la prolaxis de los pacientes con hemolia e inhibidor. En primer lugar, es de destacar el importante nmero de centros a nivel nacional que han utilizado los agentes bypass en prolaxis. Segn los datos, un veintena de centros han tenido experiencia en este campo. No es un dato sorprendente a la luz de las publicaciones y las recomendaciones de diferentes grupos de trabajo al amparo de la Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia(2,14,19,20). Es interesante que esta experiencia no slo se realiza en los grandes centros, sino que aproximadamente el 45% de los pacientes han sido tratados en centros que atienden de forma rutinaria a menos de 50 pacientes con hemolia. Como es lgico, dado el esTabla 5. Experiencia con los diferentes agentes bypass en la prolaxis
Agentes rFVIIa CCPA rFVIIa + CCPA Total Centros 8 1 11 20

Tabla 4. Experiencia de los centros en las diferentes indicaciones de utilizacin de la prolaxis en los pacientes con inhibidor
Pautas Pre-ITI Asociada ITI En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI: MENOS DE 6 MESES En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI: MS DE 6 MESES Tras hemorragia cerebral Posciruga (ms de 2 semanas posciruga) Centros 15 15 10 6 4 9

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caso nmero de pacientes con inhibidor, la experiencia por centro es limitada, con un 65% de los centros con menos de 2 pacientes en prolaxis con agentes bypass. Otro dato a destacar es que la experiencia en el manejo de los pacientes con inhibidor en prolaxis se mantiene en el tiempo. En el momento de la encuesta, 11 pacientes estaban siendo tratados con agentes bypass en prolaxis. Esta estimacin, con las limitaciones inherentes a la encuesta, pone de maniesto el inters creciente en nuestro medio acerca del manejo de los pacientes con inhibidor en prolaxis. En relacin con la indicacin que motiv el inicio de la prolaxis, la experiencia ms amplia est asociada a esquemas de inmunotolerancia (ITI), tanto pre-ITI como durante la ITI. Sin embargo, es importante destacar que la utilizacin de prolaxis a largo plazo, en periodos superiores a 6 meses, es menor en la mayora de los centros encuestados. Quizs sea en este apartado donde la implantacin a nivel nacional sea menor, y probablemente se conseguira una mejora del control de los episodios hemorrgicos, especialmente en aquellos pacientes que presenten importante nmero de sangrados(2,18). Finalmente, de los datos analizados se desprende que la experiencia de los centros es amplia con ambos agentes bypass; sin embargo, como agente nico, la utilizacin es mayor con rFVIIa.

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Consideraciones nales
A pesar de las amplias limitaciones que presenta esta encuesta, que por su naturaleza adolece de precisin, la imagen general que se desprende de los datos no deja de ser interesante. La conclusin fundamental es el creciente inters de la mayora de los centros del territorio nacional en la mejora del tratamiento de los pacientes con hemolia e inhibidor. Como se ha comentado, es un grupo de pacientes especialmente vulnerable, con una elevada morbilidad comparada con la poblacin de pacientes hemoflicos sin inhibidor(1). Sin embargo, como ha sido reejado por diferentes autores, cualquier medida de mejora se traduce en una percepcin beneciosa en su calidad de vida(21,22). La experiencia nacional reeja en gran medida este inters en la mejora de la calidad de vida de los pacientes hemoflicos con inhibidor.

Bibliografa
1. Morni M, Haya S, Tagariello G, Pollmann H, Quintana M, Siegmund B, et al. European study on orthopaedic status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2007; 13 (5): 606-12. 2. Jimnez-Yuste V, lvarez MT, Martn-Salces M, Quintana M, RodrguezMerchan C, Lpez-Cabarcos C, et al. Prophylaxis in 10 patients with severe haemophilia A and inhibitor: different approaches for different clinical situations. Haemophilia 2009; 15 (1): 203-9. 3. Valentino LA. The benets of prophylactic treatment with APCC in patients with haemophilia and high-titre inhibitors: a retrospective case series. Haemophilia 2009; 15 (3): 733-42. 4. Leissinger CA. Prophylaxis in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2006;12 (Suppl 6): 67-73.

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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

Episodios hemorrgicos en los pacientes no respondedores a los agentes bypass: experiencia y alternativas
Mnica Martn Salces, Vctor Jimnez Yuste, M. Teresa lvarez Romn, Ana Rodrguez de la Ra
Unidad de Hemostasia. Servicio de Hematologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid

La presencia de un inhibidor frente al factor VIII/IX representa actualmente la complicacin ms importante del tratamiento en el paciente hemoflico. El tratamiento de los episodios hemorrgicos en estos pacientes va a depender en parte del ttulo del inhibidor. Los pacientes con inhibidores de bajo ttulo (<5 unidades Bethesda [UB]) pueden ser tratados con dosis altas de factor; sin embargo, aquellos con inhibidores de alto ttulo (>5 UB) deben recibir tratamiento con agentes bypass. En nuestro medio, los agentes ms utilizados son los concentrados de complejo protrombnico activado (CCPA, FEIBA) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa, NovoSeven)(1). Ambos agentes parecen tener un grado de ecacia bastante similar, y la eleccin de uno u otro se basa en el perl de respuesta del paciente, seguridad, inmunogenicidad, disponibilidad y experiencia individual. Estos agentes son efectivos en el 80-90% de los episodios hemorrgicos de pacientes hemoflicos con inhibidor(2,3). A pesar de estas altas tasas de respuesta, siguen existiendo situaciones en las que no se consigue una hemostasia ecaz. En ocasiones algunos pacientes no responden bien al tratamiento inicial con rFVIIa, y s lo hacen a la infusin de FEIBA o viceversa. Existe una gran variabilidad inter- e intraindividual en la respuesta a estos agentes, y aunque es bien conocido que ninguno de los dos es capaz de normalizar completamente los niveles de trombina, se desconocen las razones concretas que justican este diferente comportamiento(4). La concentracin del factor tisular, variaciones en los niveles de protena C o S, antitrombina III, el receptor endotelial de la protena C o polimorsmos en el factor V de Leiden pueden contribuir a la variabilidad en la respuesta de los agentes bypass(5). Se ha objetivado que pacientes con hemolia B e inhibidores de alto ttulo pueden presentar anticuerpos con reactividad cruzada frente a otros factores de la coagulacin, sobre todo vitamina K-dependientes. La presencia de estos anticuerpos puede dar lugar a una peor respuesta hemosttica a los agentes bypass(6). Igualmente, diferentes estudios han sugerido que la respuesta a estos tratamientos depende de factores especcos del episodio hemorrgico y de cada paciente, como son la localizacin y gravedad de la hemorragia, edad del paciente o la presencia de una articulacin diana(4). Ante la variabilidad que existe en la respuesta a los agentes bypass, sin que dispongamos hoy en da de parmetros ni mtodos de laboratorio que nos permitan de forma estandarizada monitorizar la respuesta, nicamente contamos con la valoracin clnica del paciente para determinar la ecacia del tratamiento. En el 2007, un grupo internacional de expertos publica un documento de consenso con recomendaciones para el manejo de los episodios hemorrgicos en pacientes hemoflicos con alto ttulo de inhibidor(7). Se establece que en el caso de hemorragias

sin riesgo vital se debe iniciar el tratamiento precozmente con un agente bypass y hacer una valoracin clnica de la respuesta al mismo el primer da cada 8-12 horas, y posteriormente cada 24 horas. En el caso de hemorragias que conlleven un riesgo vital para el paciente, como aquellas que ocurren a nivel del sistema nervioso central (SNC), se recomienda reevaluar la respuesta al tratamiento cada 2-4 horas. Si el paciente muestra signos de falta de respuesta, se debe aumentar la dosis o reducir los intervalos de administracin del agente bypass. Si a pesar de esto la respuesta no es adecuada, debemos cambiar de agente bypass. Y si tras la utilizacin de ambos agentes bypass en monoterapia a la dosis mxima no se consigue detener la hemorragia, se recomienda instaurar un tratamiento combinado con FEIBA y rFVIIa.

Tratamiento combinado con agentes bypass: estudios in vitro


En situaciones de refractariedad clnica al uso de FEIBA y rFVIIa en monoterapia, una opcin teraputica a considerar es el uso combinado de ambos agentes bypass, basndose en un probable efecto sinrgico de su uso combinado. Una de las primeras experiencias descritas con esta modalidad de tratamiento es la de Key et al.(8). Este grupo observa in vitro cmo al aadir dosis de CCPA equivalentes a las teraputicas a un plasma con inhibidor frente al factor VIII, los tiempos de coagulacin mejoran inicialmente, volviendo en aproximadamente 60 minutos a los valores basales. Si aadimos a esta muestra rFVIIa de forma concomitante, la correccin del tiempo de coagulacin es mayor y ms duradera en el tiempo. Estos resultados sugieren la existencia de un efecto sinrgico entre ambos agentes teraputicos y han sido conrmados posteriormente por otros autores. Allen et al. observan que la concentracin de protrombina modica la respuesta al rFVIIa de forma independiente a la dosis utilizada de este ltimo(9). Los picos de trombina y la cantidad total de trombina generada varan proporcionalmente a la cantidad de protrombina del medio. Estos autores comprueban, adems, que dosis crecientes de rFVIIa no producen grandes aumentos de trombina, pero s acortan los tiempos de latencia para el inicio de su produccin y para el alcance de su pico mximo.

Experiencias clnicas del tratamiento secuencial


Se han descrito dos modalidades de tratamiento de uso combinado de CCPA y rFVIIa: tratamiento secuencial y concomitan-

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XIV Workshop en Coagulopatas Congnitas

te. En el tratamiento secuencial se administran ambos agentes bypass de manera alternante, mientras que en el concomitante los dos agentes teraputicos se administran conjuntamente. El grupo de Scheneiderman et al. fue el primero en recoger su experiencia en terapia secuencial(10). En este trabajo se describe el tratamiento de cuatro pacientes peditricos hemoflicos con inhibidor de alto ttulo, que han presentado algn episodio hemorrgico refractario al tratamiento con rFVIIa o FEIBA utilizado en monoterapia. Proponen tres esquemas teraputicos en los que se administran FEIBA (dosis: 35-80 U/kg) y rFVIIa (dosis: 80-225 g/kg), alternados cada 6 horas. Los tres regmenes teraputicos dieren en el nmero de dosis de rFVIIa administrados: de 1 a 3 infusiones, con un intervalo de separacin de 2 horas. La respuesta al tratamiento fue ptima en los 20 episodios hemorrgicos tratados, sin evidenciarse eventos trombticos. Este grupo propone que la administracin de este tratamiento se realice slo en caso de hemorragias refractarias graves, siempre en rgimen de hospitalizacin y evitando el uso concomitante de frmacos antibrinolticos. Igualmente se recomienda una monitorizacin diaria de posibles eventos tromboemblicos, con parmetros analticos (plaquetas, bringeno, dmero D) y clnicos. Estos resultados fueron revisados y actualizados en el 2007, obteniendo los mismos resultados de ecacia y seguridad(11). En este trabajo se aportan, adems, parmetros de hemostasia medidos por tromboelastografa. Se objetiva una aproximacin a la normalidad tras la administracin del agente bypass y una cada de los mismos tras las primeras 4-6 horas de su administracin. Se evidencia, adems, el efecto sinrgico de la administracin secuencial de FEIBA y rFVIIa y cmo los parmetros de hemostasia mejoran independientemente del orden en que se administren ambos agentes bypass. En el ao 2011 se publicaron los resultados de un registro retrospectivo, internacional y multicntrico (INTERSECT) que recoge la experiencia de la terapia secuencial en pacientes previamente refractarios al tratamiento con agentes bypass en monoterapia(12). Los objetivos de este estudio fueron describir los esquemas teraputicos utilizados y valorar ecacia, seguridad y coste del tratamiento. Se analizan 11 episodios hemorrgicos en 11 pacientes con hemolia grave e inhibidor de alta respuesta. Dos pacientes peditricos recibieron tratamiento por hemartros en rodilla, uno por hematoma muscular y otro por hemorragia posquirrgica. De los 7 pacientes adultos, 4 recibieron tratamiento por hemorragia posquirrgica, 1 por un sndrome compartimental, 1 por hemartros y 1 por hematoma muscular. Se utilizaron 9 esquemas teraputicos diferentes (Tabla 1). En todos los casos se produjo el control de la hemorragia en 12-24 horas. La duracin media del tratamiento secuencial fue de 3 das, y no se evidenciaron eventos tromboemblicos ni coagulacin intravascular diseminada (CID). Tres pacientes presentaron incremento en los niveles de dmero D, pero sin descenso en la cifra plaquetaria ni del bringeno. En la pgina web de la Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia se ha publicado un documento donde se establecen recomendaciones para el uso de esta modalidad de tratamiento. La dosis inicial recomendada es de 90-120 g/kg de

rFVIIa o de 50-70 U/kg de FEIBA. Se deben alternar ambos agentes a igual dosis cada 4-6 horas hasta el control de la hemorragia y realizar una vigilancia estrecha de la posible aparicin de eventos trombticos, mediante anlisis de laboratorio (recuento plaquetario, bringeno, dmero D) y clnica (dolor, asimetra o cambio de color en las extremidades, disnea, obstruccin o manejo doloroso de catteres centrales, ebitis). Se recomienda que este tratamiento sea realizado por un equipo mdico con experiencia en el manejo de agentes bypass en pacientes con hemolia y siempre en rgimen de hospitalizacin. Se debe evitar su uso en pacientes con factores de riesgo protrombtico y el tratamiento asociado con antibrinolticos.

Experiencias clnicas del tratamiento concomitante


El grupo de Martinowitz et al. public en el ao 2009 su experiencia en el tratamiento concomitante con dosis bajas de rFVIIa y FEIBA(13). Este grupo llev a cabo un estudio prospectivo en 5 pacientes diagnosticados de hemolia A grave con inhibidor y edades comprendidas entre los 16 y los 60 aos. Quedaron excluidos del estudio los pacientes con factores de riesgo cardiovascular o con antecedentes de eventos tromboemblicos. La pauta de tratamiento administrada fue rFVIIa 30-70 g/kg y FEIBA 20-30 U/kg. La respuesta al tratamiento fue ptima en los 400 episodios hemorrgicos tratados, hemartros en su mayora. No se evidenciaron efectos adversos ni CID tras la administracin de esta pauta de tratamiento. Este grupo concluye que el tratamiento concomitante es ecaz, seguro y menos costoso que el tratamiento secuencial.

Complicaciones del tratamiento combinado con agentes bypass


En 2011 se public un artculo de revisin de los trabajos publicados sobre el uso combinado de rFVIIa y FEIBA en el tratamiento de los episodios hemorrgicos de pacientes hemoflicos con inhibidor(14). Se recoge la experiencia en 49 pacientes: 9 diagnosticados de hemolia adquirida y 40 con hemolia congnita e inhibidor. Presentaron complicaciones trombticas 10 pacientes: 5 con hemolia adquirida y 5 con hemolia congnita. La mayor incidencia de complicaciones trombticas en los pacientes con hemolia adquirida puede ser debida a la existencia de otros factores de riesgo, como la edad elevada, en este grupo de pacientes.

Episodios hemorrgicos refractarios al tratamiento con agentes bypass: denicin de consenso


Recientemente, un grupo de expertos ha publicado una denicin de consenso para identicar los episodios hemorrgicos refractarios al tratamiento con agentes bypass(15). Esta deni-

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Tabla 1. Regmenes de terapia secuencial (fuente: adaptado de A. Gringeri et al., 2011)(12)


Hora 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 CCPA 65 U/kg CCPA 80 U/kg CCPA 40 U/kg CCPA 60 U/kg CCPA 50 U/kg CCPA 20 U/kg CCPA 70 U/kg CCPA 50 U/kg CCPA 70 U/kg rFVIIa 200 g/kg rFVIIa 90 g/kg rFVIIa 95 g/kg rFVIIa 120 g/kg rFVIIa 125 g/kg rFVIIa 90 g/kg rFVIIa 270 g/kg rFVIIa 180 g/kg rFVIIa 120 g/kg rFVIIa 120 g/kg CCPA 20 U/kg CCPA 70 U/kg rFVIIa 95 g/kg rFVIIa 120 g/kg CCPA 65 U/kg CCPA 80 U/kg CCPA 40 U/kg CCPA 60 U/kg CCPA 50 U/kg rFVIIa 200 g/kg rFVIIa 90 g/kg CCPA 50 U/kg CCPA 70 U/kg CCPA 20 U/kg CCPA 70 U/kg rFVIIa 95 g/kg rFVIIa 120 g/kg rFVIIa 125 g/kg rFVIIa 90 g/kg rFVIIa 270 g/kg rFVIIa 180 g/kg rFVIIa 120 g/kg rFVIIa 120 g/kg rFVIIa 200 g/kg rFVIIa 90 g/kg rFVIIa 95 g/kg rFVIIa 120 g/kg Rgimen 1 CCPA 65U/kg Rgimen 2 CCPA 80 U/kg Rgimen 3 CCPA 40 U/kg Rgimen 4 CCPA 60 U/kg Rgimen 5 CCPA 50 U/kg Rgimen 6 CCPA 20 U/kg Rgimen 7 CCPA 70 U/kg Rgimen 8 CCPA 50 U/kg Rgimen 9 CCPA 70 U/kg

CCPA: concentrado de complejo protrombnico activado; rFVIIa: factor VII recombinante activado

cin es nicamente vlida para hemorragias articulares y musculares. La identicacin de la ausencia de respuesta se basa en la persistencia o empeoramiento del dolor y la tumefaccin, disminucin de la movilidad, percepcin del paciente y parmetros de laboratorio (Tabla 2). Estos criterios deben ser evaluados inicialmente de forma subjetiva segn la informacin que nos aporte el propio paciente o los padres, y a continuacin realizar una valoracin objetiva con la anamnesis, exploracin fsica, pruebas de imagen, niveles de hemoglobina o realizacin del test de generacin de trombina. El criterio ms importante a valorar en el caso de las hemorragias articulares es el dolor, siendo el grado de tumefaccin el fundamental si la hemorragia es a nivel muscular. La primera valoracin de la respuesta nunca debe hacerse antes de 6 horas desde que se inici el tratamiento, y se debe considerar ausencia de res-

puesta si se cumplen los criterios a las 24 horas desde que se administr la primera dosis del agente bypass.

Conclusiones
El fallo de tratamiento con un agente bypass es una situacin poco frecuente, pero que supone un aumento importante de la morbimortalidad en pacientes hemoflicos con inhibidor. Segn recomendaciones de expertos, se establece que, ante la presencia de un episodio hemorrgico refractario a un agente bypass, se debe aumentar la dosis del mismo y/o reducir los intervalos de administracin. Si a pesar de ello, la respuesta no es adecuada, se recomienda el cambio de agente bypass, incrementando de nuevo dosis y frecuencia de administracin si no objetivamos respuesta. Y nalmente, en aquellos pacien-

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Tabla 2. Denicin de consenso: criterios para identicar la ausencia de respuesta al tratamiento en hemorragias articulares y musculares de pacientes hemoflicos con inhibidor (fuente: adaptado de E. Berntorp et al., 2011)(15)
Criterios Dolor Valoracin subjetiva Empeoramiento o persistencia segn el paciente/padres No respuesta a analgesia segn el paciente/padres Incremento o persistencia segn el paciente/padres Disminucin segn el paciente/padres Sensacin persistencia de la hemorragia Valoracin objetiva Empeoramiento o persistencia segn el mdico Necesidad de analgesia No respuesta a analgesia segn el mdico Incremento o persistencia segn medidas del tamao por el mdico Disminucin evaluada con un gonimetro por el mdico Importancia en hemorragia articular Criterio ms importante Importancia en hemorragia muscular Criterio secundario

Tumefaccin Movilidad Percepcin del paciente Otras pruebas

Criterio secundario Criterio secundario Criterio secundario

Criterio ms importante Poco importante Poco importante Pruebas de imagen y hemoglobina son criterios secundarios

Pruebas de imagen Artrocentesis TGA Hemoglobina

TGA puede usarse para conrmar respuesta hemosttica

TGA: test de generacin de trombina

tes con episodios hemorrgicos refractarios al tratamiento con agentes bypass en monoterapia a la dosis mxima, se recomienda la utilizacin de una terapia combinada con FEIBA y rFVIIa. En conclusin, el tratamiento combinado con ambos agentes bypass es una herramienta teraputica a tener en cuenta en pacientes con hemorragia refractaria. Pero no debemos olvidar que son escasos los estudios que permiten establecer recomendaciones respecto a su uso con niveles de evidencia ptimos. Es necesario el desarrollo de ensayos clnicos que nos permitan establecer esquemas de tratamiento ecaces y seguros en este grupo de pacientes.

Bibliografa
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1. DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO. Feiba 500 UF Feiba 1000 UF. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Feiba Protena total (mx) 2O Agua para inyeccin 500 UF

1000 UF 1000 UF* 1200 mg 80 mg 160 mg 20 ml

Trastornos gastrointestinales neo

500 UF* 600 mg 80 mg 160 mg 20 ml

n Exploraciones complementarias

la concentracin mna-quinina. 3. FORMA FARMACUTICA. vente para solucin para inyeccin. 4. DATOS CLNICOS. 4.1 Indicaciones teraputicas. 4.2 Posologa y forma de administracin. 4.2.1. Posologa. Como gua n n hemost se establecerPoblacin peditrica: La experiencia en nios n clo. Hemorragias en articulaciones, msculos o tejido blando: Para hemorragias leves nHemorragias en membranas mucosas: 4.2.2 con la mejora cln 4.4. 4.2.3 Fo n. n min. 4.3. Contraindicaciones. mica y en pacimica n en pacientes con reaccin al4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. ADVERTENCIAS. rombticos y tromboemblicos l menos tromboembn 4.3. A la aparici stico y terap ticos o tromboemb hipersensibili n n lnica necesariamente una correlacin con la mejora cl recuento plaquetario agentes transmisibles n n por n nn 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. 4.6. Embarazo y lactancia. n en anin males con Feiba. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. quinas. 4.8. Reacciones adversas. scriben a continuaci n de rganos-sistema (SOC) gico Trmino preferente de MedDRA stica)a Urticaria Parestesia lico Somnolencia Embolia (complicaciones tromboemblicas) n n Embolia pulmonar Sibilancias Tos

a) sica) (no es t

Vmitos Erupcin cutnea n nos Pirexia cico n arterial

La inyecci s 4.9. Sobredosis. lticos o tromboembstico y teraputicas necesarias. Ver seccin 4.4. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinmicas. teora por la cual la coagulaciricamente tambi mo acta el principio activo. 5.2. Propiedades farmacocinticas. nas plasmticas posolgi5.3. Datos preclnicos sobre seguridad. n nas heterlogas. Ya que la experiencia cl logas. 6. DATOS FARMACUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Citrato 6.2. Incompatibilidades. n salina isotnica n 6.3. Periodo de validez. 2 aos. 6.4. Precauciones especiales de conservacin. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente. reconstituci 6.6. Instrucciones de uso y manipulacin. n. Usar una t nn por si contiene n que n con agujas: no existente en este vial aspirar n con la jeringa a trav Si se inyecci

stico a travs rpura n manera el material activo no pasar a travsInstrucciones para la Inyeccin/Perfusin: a intravenosa la soluci
Figura a Figura b Figura c Figura d Figura e Figura f

Trastornos vasculares

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. 8. NMERO(S) DE AUTORMERO(S) O(S) IZACIN DE COMERCIALIZACIN. N O DE LA RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN. Agosto 2008. 11. PRESENTACIN Y PRECIO. 12. CONDICIONES DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN. Con

an feiba ok.indd 2

20/09/12 17:11

Para los pacientes hemoflicos con inhibidores frente al impacto de las hemorragias con dolor

Complejo Coagulante Anti-inhibidor

Actividad prolongada controlada1

Protjale hoy de las hemorragias, para prevenirlas maana2-5

En comparacin con el tratamiento a demanda, la prolaxis con FEIBA ha demostrado2:


84%**
de reduccin en todas las hemorragias en pacientes con buena respuesta*

62%
de reduccin en todas las hemorragias*

61%
de reduccin en las hemorragias articulares*

72%
de reduccin en las hemorragias de las articulaciones diana*

La prevencin de las hemorragias se consigui con 3 infusiones por semana


BS-PP-061 Ed. 09/2012
p<0,001. Un paciente con buena respuesta se consideraba aquel que tena una reduccin 50% en todas las hemorragias durante la prolaxis con FEIBA en comparacin con el tratamiento a demanda. ** La mayora (16 de 26, 62%) de la cohorte del estudio tuvieron buena respuesta. Seis de estos pacientes con buena respuesta no experimentaron ninguna hemorragia durante el tratamiento prolctico.
*

Bibliografa: 1. Ficha tcnica (http://aemps.gob.es). 2. Leissinger C, et al. N Engl J Med 2011;365:1684-1692. 3. Escuriola Ettingshausen C & Kreuz W. Haemophilia 2010;16:90-100. 4. Perry D, et al. Haemophilia 2010; 16: 80-89. 5. DiMichele DM & Negrier C. Haemophilia 2006;12:352-362.

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