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FISIOPATOLOGIA CAPITULO:SISTEMA

CARDIOVASCULAR

La disnea puede presentarse como la sensacin de "falta de aire", dificultad para respirar o mantener el esfuerzo respiratorio, agitacin o sensacin de tener "el pecho cerrado".Todos son sntomas comunes que pueden ser causados por diversas enfermedades. Puede ser de presentacin repentina y acompaarse de palpitaciones, sudoracin, cambio de coloracin en la piel, hinchazn de los miembros inferiores, palpitaciones.Con respecto a la presentacin paulatina o repetitiva, se relaciona con el paciente portador de patologa respiratoria (enfermedad pulmonar obstructiva crnica, asma) o cardaca (insuficiencia cardaca o coronaria), que evoluciona como una progresin de su disnea de base, ya sea por falta de respuesta al tratamiento, incumplimiento del mismo o por otros factores, como un cuadro infeccioso (viral o bacteriano) o una situacin de estrs. En estos casos, hay que tener en cuenta los posibles desencadenantes dado que son pacientes que, en general, conocen su grado de actividad fsica y, por lo tanto, sus limitaciones. Causas * Enfermedades respiratorias y cardacas: asma bronquial, dao pulmonar por el consumo de cigarrillos (bronquitis crnica, enfisema pulmonar), infecciones respiratorias, embolia de pulmn, * Derrames pleurales, insuficiencia cardaca, enfermedad coronaria, hipertensin arterial, cardiopatas congnitas, etc., * Anemia, * Estados de ansiedad y angustia Problemas Ataque cardaco Insuficiencia Alteraciones Nios nacidos con el corazn:

o del con ritmo cardaco defectos cardacos (cardiopata

angina cardaca (arritmias) congnita)

El infarto agudo de miocardio representa la manifestacin ms significativa de la cardiopata isquemia, que se presenta cuando se produce una necrosis del msculo cardiaco como consecuencia de una isquemia severa La isquemia se presenta por una oclusin coronaria aguda de origen trombtico que se produce tras la ruptura de una placa de ateroma vulnerable, fenmeno que depende de la relacin sinrgica de diferentes factores: 1. Relacionados con la misma placa: superficie y profundidad de la ruptura, tipo de colgeno contenido en la placa, presencia de material lipdico, niveles de tromboplastina tisular 2. Relacionados con la coagulacin: hipercoagulabilidad sangunea (niveles de fibringeno o factor VII elevados, aumento de la agregabilidad plaquetaria).

3.

Relacionados

con

la

pared

del

vaso

el

flujo

sanguneo.

FISIOPATOLOGIA. Desde un punto de vista fisiopatolgico el proceso se inicia cuando una placa blanda sufre de erosin o fisuracin con la consiguiente exposicin del material subyacente constituido por lpidos, clulas inflamatorias tipo linfocitos, monocitos, macrfagos, musculares lisas que son activadas a travs de mediadores del tipo de tromboxano A2, ADP, FAP, trombina, factor tisular, radicales libres; lo que lleva a activacin del proceso de coagulacin con adhesin y agregacin de plaquetas y generacin de un trombooclusivo con fibrina y abundantes glbulos rojos, que provoca isquemia hacia distal del vaso comprometido si no hay circulacin colateral. En el proceso de fisuracin o erosin estaran involucradas algunas citoquinas que inhibiran el proceso de formacin de la capa fibrosa que cubre la placa ateroesclertica hacindola ms susceptible de ruptura por la accin de enzimas generada por los macrfagos tales como metaloproteinasa del tipo de colagenasa , gelatinasa, elastasa, etc. La isquemia as generada lleva al proceso de necrosis del tejido distal a la obstruccin con los consiguientes cambios estructurales de la membrana celular y de su estructura fibrilar, que llevan a la prdida de capacidad contrctil y que dependiendo de la extensin del compromiso puede llevar a la falla cardiaca irreversible La disnea o dificultad para respirar ocurre cuando el dao del corazn reduce el gasto cardaco del ventrculo izquierdo, causando insuficiencia ventricular izquierda y como consecuencia, edema pulmonar. Otros signos incluyen la diaforesis o una excesiva sudoracin, debilidad, mareos (es el nico sntoma en un 10 % de los casos), palpitaciones, nuseas de origen desconocido, vmitos y desfallecimiento. Es probable que la aparicin de estos ltimos sntomas sea consecuencia de una liberacin masiva de catecolaminas del sistema nervioso simptico una respuesta natural al dolor y las anormalidades hemodinmicas que resultan de la disfuncin cardaca. ELECTROCARDIOGRAMA. Cronolgicamente en el seno del infarto de cualquier localizacin aparecen tres signos electrocardiogrficos especficos: ISQUEMIA: el primer signo consiste en la aparicin de ondas T isqumicas. Estas son de mayor voltaje, con aspecto picudo, simtricas respecto a s mismas y pueden ser deflexiones tanto positivas como negativas dependiendo de la localizacin de la isquemia. LESIN: la corriente de lesin miocrdica (que sucede a la isquemia) se traduce en la desviacin del segmento ST hacia arriba o hacia abajo. NECROSIS: se habla de necrosis miocrdica cuando aparece una onda Q patolgica. Son sus caractersticas una duracin mayor de 0.04 segundos y profundidad de al menos el 25% del voltaje de la onda R siguiente LOCALIZACIN Septal Apical | | | V1 V3 DERIVACIONES y V6 y V4 | | |

Anteroseptal | V1 V4 Lateral bajo | V5 y V6 Lateral alto | DI y aVL Anterior | V4 y V5 Anterior extenso | DI, aVL, V1 V6 Inferior | DII, DIII y aVF Posterior | V1 y V2 No transmural (sin Q) | Descenso del ST Disminucin del voltaje en R

| | | | | | | |

Una situacin que no se registra en un ECG convencional es el caso del Infarto del Ventrculo Derecho. Para su deteccin se debe recurrir a la realizacin de las derivaciones precordiales derechas: V3R y V4R. La colocacin de estas derivaciones se realiza simetricamente a V3 y V4 respecto de la lnea medioesternal. En caso de existir afectacin del ventrculo derecho se observar supradesnivelacin del segmento ST en ambas; el dato ms especfico es observar dicha alteracin en V4R. Debido a la posicin de los electrodos, el complejo QRS normal en estas derivacioes consta de un complejo QS. Por tanto, no se observar aparicin de onda Q en ellas, aunque si puede aparecer en V1, V2 y V3. Es excepcional que exista afectacin del ventrculo derecho aislada. La evolucin cronolgica del electrocardiograma de un individuo que haya sufrido un infarto de miocardio puede dividirse en tres fases: INFARTO AGUDO: predominan los cambios de fase aguda, elevacin del segmento ST que unido a la onda T forman una onda monofsica. INFARTO SUBAGUDO: fase de regresin. Desaparecen los signos de lesin, predominando los de necrosis e isquemia. El segmento ST vuelve a la normalidad. Aparece onda de necrosis y persiste la onda T negativa. INFARTO ANTIGUO: la onda Q patolgica se hace persistente. Es el signo indeleble de cicatriz miocrdica. Se debe tomar muy en cuenta que en el infarto NO TRANSMURAL, no existe onda Q. El VD se encuentra irrigado fundamentalmente por ramas de la arteria coronaria derecha (CD) que da origen en ms del 85% de los casos a la arteria descendente posterior, la cul perfunde las paredes posteriores de ambos ventrculos y el tercio posterior del septum interventricular. La CD proporciona la arteria del nodo sinoatrial (en el 60%) y perfunde el msculo papilar posterior de la vlvula tricspide. A travs de sus ramas del margen agudo irriga la pared libre del VD y proporciona la arteria del nodo AV. La pared anterior del VD es nutrida por la arteria del cono (rama de la CD) y por ramas de la arteria descendente anterior. Los sntomas son los descritos para el IAM: dolor retroesternal opresivo de gran intensidad, irradiado (o no) a brazos (ms frecuentemente el izquierdo) y/o regin anterior del cuello, de duracin mayor a 30 minutos, asociado con manifestaciones vasovagales (diaforesis, nuseas, mareos, palidez y bradicardia). En ocasiones puede ser dolor retroesternal bajo o an epigstrico. Los signos fsicos se presentan cuando hay compromiso hemodinmico. La presencia de latido epigstrico (por dilatacin aguda del VD), soplo de

insuficiencia tricspide, galope derecho por tercer o cuarto ruidos, en ausencia de estertores pulmonares y sin reforzamiento del componente pulmonar del segundo ruido, obligan a pensar en el diagnstico de IAM-VD. La trada de hipotensin, ingurgitacin yugular y pulmones limpios, es caracterstica, aunque poco sensible y ocurre en menos del 10% de los pacientes (14). El signo de Kussmaul (distensin de la vena yugular por elevacin de la presin media de la aurcula derecha, durante la inspiracin) es muy especfico, cuando se han descartado otros diagnsticos diferenciales: pericarditis constrictiva, taponamiento cardaco, cor pulmonale crnico o tromboembolismo pulmonar. El espectro clnico puede variar entre IAM sin compromiso hemodinmico (la mayora) en el curso de un IAM inferior, pasando por hipotensin, bloqueo aurculoventricular, hasta el choque cardiognico. Existe aumento de la actividad parasimptica (hipotensin, bradicardia, diaforesis, nuseas) inducida por estimulacin vagal de los receptores aferentes, ubicados en la pared posteroinferior. Los bloqueos aurculoventriculares (AV) de segundo y tercer grado, se presentan hasta en el 30% de los IAM-VD (5,16); puede aparecer flutter o fibrilacin auricular en alrededor del 8%, hallazgo que se relaciona con compromiso isqumico o infarto de la aurcula derecha (AD). Las manifestaciones hemodinmicas dependen de la magnitud de la extensin al VD y de si existe compromiso concurrente del VI. Durante el IAM-VD se incrementan la presin auricular derecha (con elevacin de la PVC: presin venosa central) y la presin diastlica final del ventrculo derecho (PDFVD) la cual iguala o supera a la presin capilar pulmonar (PCP). Por otro lado, disminuye la presin sistlica del VD y bajan las presiones sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar, con disminucin de la pre-carga del VI y disminucin del gasto cardaco derecho. La presin diastlica final del VI (PDFVI) y por consiguiente la PCP estn disminuidas, salvo que exista disfuncin sisto-diastlica del mismo. El VI se comporta entonces como en el estado de hipovolemia (PCP, PDFVI y gasto disminuidos). La isquemia miocrdica altera la funcin diastlica del VD, condicin que es favorecida por el pericardio, alterndose la interdependencia ventricular. La dilatacin aguda del VD ocasiona desviacin hacia la izquierda del septum, que aunado al efecto restrictivo causado por el pericardio, cambia la geometra y funcin del VI, conduciendo a bajo gasto cardaco. Los pacientes con IAM-VD con compromiso hemodinmico, requieren monitoreo invasivo con catter de flotacin en arteria pulmonar, para vigilancia (medicin de gasto cardaco, PCP, presiones pulmonares y de cavidades derechas) y tratamiento (infusin de lquidos parenterales e inotrpicos). Reflujo que se produce al hacer presin en el abdomen (de medio a un minuto), de forma que aparecen ingurgitadas las venas yugulares. Indica la probable existencia de una insuficiencia cardiaca derecha. Una vez que se ha producido un dao miocrdico o una sobrecarga hemodinmica excesiva sobre los ventrculos, o ambas cosas a la vez, se ponen en marcha una serie de mecanismos adaptativos, tanto hemodinmicos como neurohormonales, que tratan de mantener la funcin de bomba de

corazn. Estos mecanismos compensadores incluyen: 1. La dilatacin ventricular o mecanismo de FrankStarling 2. La hipertrofia de la pared ventricular 3. La estimulacin de los sistemas neurohormonales: Sistema Simptico Sistema ReninaAngitensinaAldosterona Hormona Antidiurtica Pptido Atrial Natriurtico. Mecanismo de Fr ankStarling Cuando se produce un dao miocardio se deteriora la capacidad de vaciamiento del ventrculo durante la sstole aumentando por lo tanto el volumen de sangre al final de la distole y la tensin que se ejerce sobre las fibras miocrdicas no daadas en esta fase. El ventrculo responde a este incremento en la tensin diastlica o precarga potenciando su contraccin de acuerdo a la ley de FrankStarling segn la cual la energa liberada en cada contraccin es proporcional a la elongacin de la fibra muscular cardiaca al final de la distole y por lo tanto depende fundamentalmente del volumen telediastlico. Este fenmeno depende de una mayor activacin del in calcio en el proceso de contraccin. Hiper tr ofia ventr icular La hipertrofia miocrdica se desarrolla como consecuencia de una sobrecarga hemodinmica impuesta al ventrculo, constituyendo un mecanismo compensador que se fundamenta en la Ley de Laplace, segn la cual: Tensin o estrs es directamente proporcional a la presin intraventricular y al radio de la cavidad, e inversamente proporcional al grosor de la pared ventricular. Por lo tanto, ante una sobrecarga de presin o una dilatacin ventricular el corazn responde con la hipertrofia o engrosamiento de la pared en un intento por mantener la tensin parietal. Ello se consigue mediante el incremento subsecuente de sarcmeros, por la induccin de protooncogenes especficos. Adems, las proteinas miofibrilares sistetizadas como consecuencia de ello tienen las caractersticas de las miofibrillas del miocardio fetal, que tiene una menor actividad ATPasa y una menor velocidad de acortamiento con lo que el consumo energtico es menor con todo ello se disminuye el consumo de O2, tanto en un sentido cuantitativo (ms grosor = menor tensin) como cualitativo (miofibrillas de menor consumo de O2). Se pueden diferenciar clasicamente dos tipos de hipertrofia, segn el tipo de sobrecarga: H. Concntrica y Excntrica. La hipertrofia concntrica es la que se produce como consecuencia de una sobrecarga de presin. En este caso el estress sistlico aumentado (postcarga) induce la replicacin de los sarcmeros en paralelo con el consiguiente aumento del grosor de la clula miocrdica. El resultado es el engrosamiento de la pared ventricular sin aumentar el dimetro de la cavidad e incluso, en algunos casos, disminuyendo el tamao de la cavidad, como se ve en algunos casos de E.A. severa. En el caso de la hipertrofia excntrica que ocurre como consecuencia de una sobrecarga de volumen, el aumento de tensin de la pared en distole (precarga) induce la replicacin de los sarcmeros en serie, dando lugar un alargamiento de las clulas miocrdicas con aumento del dimetro de la

cmara ventricular. Es decir, el grosor de la pared y el dimetro ventricular aumentan proporcionalmente mantenindose la relacin entre el grosor y el radio de la cavidad, como es el caso de las insuficiencias valvulares y sobre todo de la I.Mitral pura. Mecanismos neur ohor monales de adaptacin Como consecuencia de la disminucin del gasto cardiaco y de la presin arterial, as como del aumento de la presin auricular que seproduce en la insuficiencia cardiaca, se ponen en marcha toda una serie de mecnismos neurohormonales que intentan regular la circulacin sistmica. Estos mecanismos son: Activacin del sistema simptico Sistema ReninaAngiotensinaAldosterona Hormona antidiurtica Pptido Atrial Natriurtico. En las fases tempranas de la insuficiencia cardiaca aguda actan como autnticos mecanismos compensadores que intentan mantener la perfusin de los rganos vitales, expandiendo un volumen arterial inadecuado, pero a medida que la I.C. se hace crnica estos mecanismos pueden causar efectos indeseables tales como una vasoconstriccin excesiva, aumento de la postcarga excesivo, exagerada retencin de sodio y agua, disturbios electrolticos y arritmias. Estos efectos pueden llevar, superado un lmite, a un mayor deterioro de la funcin ventricular y a la progresin de los sntomas de la I.C. Sistema simptico En condiciones normales, los barorreceptores de las paredes arteriales emiten impulsos que frenan los centros dienceflicos vasopresores que controlan la vasoconstriccin por medio de la activacin del sistema simptico y, en consecuencia, por medio de la liberacin de aminas simpaticomimticas como la dopamina y noradrenalina. En los pacientes con I.C., la disminucin de la presin arterial secundaria a la cada del gasto cardiaco hace que los barorreceptores dejen de emitir los impulsos frenadores al centro vasopresor con la consiguiente activacin del sistema simptico y aumento de la liberacin de dichas aminas, que determinan un aumento de la frecuencia cardiaca, de la contractilidad miocrdica, y un aumento del retorno venoso por medio de una venoconstriccin, circustancias todas ellas que llevarn a un aumento del gasto cardiaco. Adems la vasoconstriccin arterial perifrica determinada por este mismo motivo, permite una redistribucin del gasto cardiaco hacia territorios vitales como el lecho coronario y la circulacin cerebral, en detrimento de otros territorios viscerales como el hgado, rin y msculo estriado. Superado cierto lmite, este mecanismo compensador puede tener un efecto deletreo sobre el corazn del enfermo con I.C. al aumentar excesivamente la postcarga, el trabajo cardiaco, el consumo miocardico de 02 y precipitar la aparicin de arritmias. Sistema ReninaAngiotensinaAldosterona

Este sistema se activa como consecuencia de la cada del gasto cardiaco y en estrecha conexin con la activacin del sistema simptico, ya que la secreccin de renina se estimula por medio de la activacin de los receptores beta1 adrenergicos del aparato yuxtaglomerular como consecuencia de la activacin inicial del sistema simpatico y por estimulo de los barorreceptores de presin del lecho vascular renal que se activan como consecuencia del bajo flujo plasmtico renal por la cada del gasto cardiaco. La activacin de la renina determina la liberacin de angiotensina I a partir del angiotensingeno, siendo transformada en angiotensina II por medio de una enzima (ECA) que se libera en el pulmn y otros tejidos. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y por lo tanto contribuye, junto con la activacin simptica, al aumento de las resistencias vasculares sistmicas y de la postcarga, sirviendo adems de estmulo para la liberacin de aldosterona que, a su vez, actua sobre la nefrona distal reteniendo sodio y agua y eliminando potasio, con el consiguiente incremento de la precarga. Superados ciertos lmites la activacin conjunta del sistema simptico y del eje reninaangiotensina aldosterona, puede crear un circulo vicioso en los enfermos con I.C. puesto que dicha activacin puede llevar a un aumento de la precarga y de la postcarga que empeore la insuficiencia cardiaca. Hormona antidiuretica o Vasopresina En condiciones normales, la produccin y liberacin de vasopresina por parte de la hipfisis responde a factores osmticos de tal forma que un aumento de la osmolaridad plasmatica induce su liberacin pero, adems, existen receptores de estiramiento en las auriculas que responden a la distensin auricular con la inhibicin de la liberacin de esta hormona. En la I.C. se produce una perdida de la sensibilidad de estos receptores que dejan de responder al estiramiento disparndose la liberacin de ADH. Esta hormona es un potente vasoconstrictor que contribuye al aumento de la postcarga y que, adems, condiciona retencin de agua libre, aumentando la precarga y contribuyendo a la hiponatremia que en ocasiones se observa en los estadios avanzados de la I.C. crnica. Pptido Atrial Natriuretico Se produce como consecuencia de un incremento de la presin de distensin auricular y se comporta como una hormona contrarreguladora que se opone a los efectos vasoconstrictores y de retencin de sodio y agua de los sistemas adrenergicos, renina angiotensinaaldosterona y vasopresina. Por lo tanto protege al sistema circulatorio contra la sobrecarga de volumen, provocando vasodilatacin e incrementando la excreccin de sodio y agua. ARTICULO Diurtico estrategias descompensada en pacientes con insuficiencia MEDICO cardaca aguda

Aguda descompensada, insuficiencia cardaca es la causa ms comn de ingreso hospitalario entre los pacientes mayores de 65 aos de edad y es responsable de ms de 1 milln de hospitalizaciones cada ao en los Estados Unidos. 1 diurticos de asa por va intravenosa son un componente esencial

del tratamiento actual y se administran a aproximadamente el 90% de los pacientes que son hospitalizados con insuficiencia cardiaca.2 A pesar de dcadas de experiencia clnica con estos agentes, los datos posibles para orientar el uso de diurticos de asa son escasos, y las directrices actuales se basan principalmente en expertos opinion.3, 4 Como resultado, la prctica clnica vara mucho en relacin tanto con el modo de administracin y dosificacin de la. Las altas dosis de diurticos de asa puede tener efectos nocivos, incluyendo la activacin del sistema renina-angiotensina y simptico sistema nervioso, alteraciones electrolticas, y el empeoramiento de la funcin renal.5 Adems, los estudios observacionales han demostrado la asociacin entre las altas dosis de diurticos y los resultados clnicos adversos, incluyendo insuficiencia renal, la progresin de la insuficiencia cardaca, y death.6-8 Tales observaciones se confunden, sin embargo, debido a las altas dosis de diurticos puede ser un marcador de mayor gravedad de la enfermedad en lugar de un mediador de los resultados adversos. Adems de la incertidumbre sobre la dosis, existe incertidumbre sobre el modo ptimo de la administracin. Farmacocinticos y farmacodinmicos datos sugieren que hay beneficios potenciales de la infusin continua, en comparacin con bolos intermitentes. Aunque varios estudios pequeos han evaluado el papel de la infusin continua de diurticos de asa en pacientes con insuficiencia cardiaca, estos estudios han sido poco poder para hacer frente a clnica questions.9-16 A la luz de estas incertidumbres, el Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre de insuficiencia cardiaca clnica Red de Investigacin llev a cabo la optimizacin de estrategias de evaluacin diurticos (dosis) de prueba, un ensayo clnico de diversas estrategias de diurticos en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Mtodos Diseo del estudio El estudio de dosis fue un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado trial.5 El estudio fue diseado y realizado por la insuficiencia cardaca Red de Investigacin Clnica (vase el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artculo en NEJM.org) y fue financiado en su totalidad por el Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre. Los datos del centro coordinador (Duke Clinical Research Institute) fue el responsable de la gestin de datos y anlisis estadsticos. El protocolo del estudio, incluyendo el plan de anlisis estadstico, est disponible en NEJM.org. La decisin de enviar el manuscrito para su publicacin fue hecha por los miembros de la insuficiencia cardaca clnica Red de Investigacin del Comit Directivo, que avalan los datos y el anlisis y por la fidelidad del estudio para el protocolo. El estudio fue aprobado por la junta de revisin institucional en cada sitio, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Estudio de los participantes Los pacientes fueron elegibles para la inscripcin si se haba presentado en las ltimas 24 horas con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, diagnstico sobre la base de la presencia de al menos uno de los sntomas (disnea, ortopnea, o edema) y un signo (estertores, edema perifrico, ascitis , o la congestin vascular pulmonar en la radiografa de trax) de la insuficiencia cardaca. criterios de elegibilidad adicionales fueron una historia de insuficiencia cardaca crnica y la recepcin de un diurtico de asa oral durante al menos un mes antes de la hospitalizacin, a una dosis entre 80 mg y 240 mg al da en el caso de la furosemida y una dosis equivalente en el caso de diferentes diurtico de asa (20 mg de torasemida o 1 mg de bumetanida se consideran equivalentes a 40 mg de furosemida). Los diurticos tiazdicos se permite si el paciente haba estado tomando a largo plazo. No hubo criterio de inclusin predefinidos con respecto a la fraccin de eyeccin. Los pacientes con presin arterial sistlica inferior a 90 mm Hg o un nivel de creatinina srica que fue mayor de 3.0 mg / dl (265.2 mmol / l) y pacientes que requieren vasodilatadores intravenosos o agentes inotrpicos (excepto digoxina) para la insuficiencia cardaca fueron excluidos. La aleatorizacin y el tratamiento de misiones El estudio utiliz un diseo 2 x 2 factorial. Los pacientes fueron asignados al azar, en una proporcin 1:1:1:1, ya sea a una estrategia de baja dosis (dosis total de furosemida por va intravenosa igual a su dosis total diaria del lazo oral diurtico furosemida en equivalentes) o una estrategia de dosis alta (diaria total dosis de furosemida por va intravenosa total de 2,5 veces la dosis diaria oral de lazo diurtico furosemida en equivalentes) y de la administracin de furosemida o por bolo intravenoso cada 12 horas o por infusin intravenosa continua. La aleatorizacin se realiz con el uso de bloques permutados, estratificado segn la localizacin clnica. Un estudio doble ciego, doble simulacin de diseo se utiliza para que todos los pacientes recibieron dos comprimidos por va intravenosa cada 12 horas y una infusin continua, una de las cuales figuran la furosemida y el otro un placebo salino. El tratamiento del estudio, con trabajos en grupo oculto, se continu durante un mximo de 72 horas. A las 48 horas, el mdico tuvo la opcin de ajustar la estrategia de diurticos sobre la base de la respuesta clnica. En este momento, el mdico puede aumentar la dosis en un 50% (con el tratamiento del estudio quedan ocultos), mantener la misma estrategia (con el tratamiento del estudio quedan ocultos), o suspender el tratamiento por va intravenosa y el cambio a los diurticos abierto oral. Despus de 72 horas, todos los tratamientos fue abierto a la discrecin del mdico, que no tenan conocimiento de la cesin anterior estudio tratos. Una evaluacin de los biomarcadores, como la creatinina, la cistatina C, y el pptido pro-cerebral natriurtico Nterminal, se llev a cabo en un laboratorio ncleo central al inicio del estudio, 72 horas, y 60 das. Los pacientes fueron seguidos durante los eventos clnicos a los 60 das. Puntos finales El ensayo tuvo dos puntos finales coprimarios. El punto de la eficacia de valoracin principal fue la evaluacin global del paciente de los sntomas,

medida con el uso de una escala analgica visual y cuantificado como el rea bajo la curva (AUC) de las evaluaciones de serie desde el inicio hasta 72 horas (vase la seccin 3 del anexo complementario para obtener una descripcin del mtodo utilizado para la cuantificacin del rea bajo la curva) .17 Para esta evaluacin, los pacientes se les pidi evaluar su bienestar general, trazando una lnea vertical de 10 cm, con la parte superior con la etiqueta "mejor alguna vez sentido "y la parte inferior con la etiqueta" peor que ha sentido alguna vez. "anot Nosotros marcas de los pacientes en una escala de 0 a 100 mediante la medicin de la distancia en milmetros desde la parte inferior de la lnea. El punto de seguridad principal de valoracin fue el cambio en el nivel de creatinina srica desde el inicio hasta 72 horas. Vea la Seccin 3 del anexo complementario de definiciones ms detalladas de los puntos finales del estudio. Preespecificados puntos finales secundarios incluyeron los siguientes: disnea informado por el paciente (segn la evaluacin con el uso de una escala visualanalgica como la descrita anteriormente y cuantificado como el ABC de las evaluaciones de serie desde el inicio hasta 72 horas), los cambios en el peso corporal y la red prdida de fluido, la proporcin de pacientes que estaban libres de la congestin (definida como la presin venosa yugular de <8 cm, sin ortopnea y con seguimiento edema perifrico o sin edema) a las 72 horas, empeoramiento de la funcin renal (definida como un aumento en el suero nivel de creatinina de ms de 0,3 mg por decilitro) en cualquier momento desde la aleatorizacin hasta 72 horas; deterioro o insuficiencia cardaca persistente; el fracaso del tratamiento (vase la seccin 3 del anexo complementario), cambios en los niveles de biomarcadores a las 72 horas, el da 7 o alta, y el da 60, y los puntos finales clnicos, incluyendo la combinacin de muerte, rehospitalizacin, o una visita a la sala de emergencia dentro de 60 das, as como el compuesto del nmero total de das de hospitalizacin o muertos durante los 60 das despus de la aleatorizacin. Anlisis estadstico Se estim que con una muestra de 300 pacientes, el estudio tendra 88% de la potencia para detectar una diferencia de 600 puntos entre los grupos de las AUC de la puntuacin de los pacientes de evaluacin mundial y 88% de potencia para detectar una diferencia de 0,2 mg por decilitro ( 17,7 mmol / l) en el cambio en el nivel de creatinina entre los grupos, sobre la base de las estimaciones de la variabilidad en estas medidas de resultado obtenido de anteriores estudios.18-20 Con respecto al punto final primario de eficacia, se considera de 600 puntos diferencia con respecto a una estimacin razonable de la diferencia mnima clnicamente importante para esta escala (vase la seccin 3 del anexo complementario). Todos los anlisis se realizaron de acuerdo a la intencin de tratar. Debido a la utilizacin de dos puntos finales coprimarios (una eficacia y un punto de seguridad de extremo), el umbral pre-especificados de importancia para cada punto final fue un valor de p de menos de 0.025. Para los puntos finales secundarios, un valor de p <0,05 fue considerado estadsticamente significativos. Los grupos de tratamiento definido por cada factor de tratamiento (dosis y modo) se compararon con el uso de un modelo lineal (para los puntos

finales continua), la regresin logstica (para los puntos finales binario), o un modelo de Cox y las curvas de Kaplan-Meier (por el tiempo a puntos al final del evento). Cuando las diferencias entre dos grupos que se han definido por uno de los factores de tratamiento fueron evaluados, el modelo estadstico ajustado por el otro factor. En el caso de los puntos finales para los que se midi un valor de referencia pertinentes (por ejemplo, nivel de creatinina srica), el anlisis se ajust por el valor de referencia de esta medida. Una prueba para detectar la presencia de una interaccin entre los dos factores de tratamiento tambin se realiz en el marco estadstico apropiado para cada punto final. Resultados Poblacin de pacientes Un total de 308 pacientes fueron reclutados entre marzo de 2008 y noviembre de 2009 en 26 sitios clnicos en los Estados Unidos y Canad (vase la seccin 2 del anexo complementario). Las caractersticas iniciales de cada uno de los grupos de tratamiento se muestran en la Tabla 1 1table Caractersticas basales de los participantes del estudio, segn grupo de tratamiento .. La edad media de los pacientes fue de 66 aos, el 27% eran mujeres y 25% negro. La poblacin de pacientes tena varias caractersticas de alto riesgo, incluyendo antecedentes de hospitalizacin por insuficiencia cardiaca en los ltimos 12 meses (74% de los pacientes), disfuncin renal moderada (nivel de creatinina srica de 1.5 mg / dl [132.6 mmol / l] ), y niveles elevados de pptido natriurtico (media N-terminal pro-pptido natriurtico cerebral nivel, 7.439 pg / ml). La fraccin de eyeccin media fue del 35% y 27% de los pacientes tenan una fraccin de eyeccin del 50% o mayor. El tiempo medio desde la presentacin de la aleatorizacin fue de 14,6 horas, y la duracin mediana de la administracin de la droga de estudio fue de 65,3 horas. Bolo frente a la infusin continua Los pacientes que fueron asignados a los bolos por va intravenosa de furosemida cada 12 horas eran ms propensos a requerir un aumento de la dosis a las 48 horas que fueron los que se atribuyan a la infusin intravenosa continua (21% vs 11%, P = 0,01). No hubo diferencias significativas entre estos grupos en la probabilidad de cambiar a los diurticos orales a las 48 horas (22% en el grupo de bolo y el 26% en el grupo de infusin continua, P = 0,44). La dosis media total de los diurticos de asa recibido en el transcurso de 72 horas (en equivalentes de furosemida por va intravenosa) fue de 592 mg en el grupo de bolo, en comparacin con 480 mg en el grupo de infusin continua (P = 0,06) (para ms detalles, vase la Seccin 5 en el anexo complementario). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en el punto final primario de eficacia informados por los pacientes de evaluacin global de los sntomas (media de las AUC, 4.236 1.440 con bolos y 4.373 1.404 con una infusin continua, p = 0,47) (Figura 1 1Figure Global de los pacientes de evaluacin de los sntomas durante las 72 horas de estudio-Periodo de Tratamiento.). Tampoco hubo diferencia significativa entre los grupos de seguridad en el punto final primario del cambio en el nivel de creatinina srica respecto al valor basal a 72 horas (media de cambio en el nivel de creatinina, 0,05 0,3 mg / dl [4,4 26,5 mmol / l] con bolos y 0,07

0,3 mg / dl [6,2 26,5 mmol / l] con la infusin continua, p = 0,45) (Figura 2 2Figure Cambio medio en la creatinina srica.). No hubo evidencia de una interaccin entre los grupos factoriales (es decir, entre el modo de administracin y la estrategia de dosificacin), ya sea para el punto final primario de eficacia (P = 0,93) o el punto final primario de seguridad (P = 0,70). Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos a travs de una variedad de criterios de valoracin secundarios (Cuadro 2 2Table Los puntos finales secundarios para cada comparacin de tratamientos.). La creatinina srica y los niveles de cistatina C fueron similares entre los grupos durante la hospitalizacin y en 60 das (vase la seccin 6 del anexo complementario). A dosis bajas en comparacin con la estrategia de dosis alta Los pacientes asignados a la estrategia de dosis alta tenan ms probabilidades de cambiar a los diurticos orales a las 48 horas que fueron los asignados a la estrategia de dosis baja (31% vs 17%, P <0,001). Por el contrario, los pacientes en el grupo de dosis bajas fueron ms propensos a requerir un aumento del 50% de la dosis a las 48 horas de las que fueron aquellos en el grupo de dosis alta (24% frente al 9%, P = 0,003). La dosis media total de los diurticos de asa recibido en el transcurso de 72 horas (en equivalentes de furosemida por va intravenosa) fue 358 mg con la estrategia de dosis bajas en comparacin con 773 mg con la estrategia de dosis alta (P <0,001) (para ms detalles, consulte Seccin 5 del anexo complementario). Hubo una tendencia no significativa hacia una mayor mejora en el punto final primario de eficacia en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja (media de las AUC, 4.430 1.401 vs 4.171 1.436, p = 0,06) (Figura 1). No hubo diferencia significativa entre estos dos grupos de tratamiento en el punto final primario de seguridad (el cambio medio en el nivel de creatinina srica, 0,04 0,3 mg / dl [3,5 26,5 mmol / l] en el grupo de dosis baja y 0,08 0,3 mg por decilitro [7,1 26,5 mmol / l] en el grupo de dosis alta, p = 0,21) (Figura 2). furosemida en dosis altas como resultado una mayor prdida de lquidos netos, prdida de peso, y el alivio de la disnea (Tabla 2). Estos efectos potencialmente favorables de altas dosis de furosemida se contrarresta con una mayor proporcin de pacientes que cumplan con los pre-especificados carcter subsidiario de seguridad de extremo de deterioro de la funcin renal (es decir, un aumento en el nivel de creatinina srica de ms de 0,3 mg / dl en cualquier momento durante las 72 horas despus de la aleatorizacin), que se produjo en el 23% de los pacientes en el grupo de dosis alta, en comparacin con un 14% en el grupo de dosis baja (p = 0,04). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio de la creatinina srica y los niveles de cistatina C durante la hospitalizacin ndice o menos 60 das (vase la seccin 6 del anexo complementario). Clnica Eventos Menos pacientes en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja tuvo un efecto adverso grave (38% vs 50%, P = 0,03). No hubo diferencias entre el grupo de bolo y el grupo de infusin continua de la proporcin de pacientes con

eventos adversos graves (44% en cada grupo, P = 0,92). Los precios individuales de las reacciones adversas se presentan en la seccin 4 del anexo complementario. Hubo ms casos de taquicardia ventricular con bolos que con la infusin continua (7 vs 4) y con la estrategia de dosis baja que con la estrategia de dosis alta (7 vs 4). Se observaron diferencias similares con respecto a los casos de infarto de miocardio (4 casos frente a un caso con dos bolos frente a infusin continua y la estrategia de dosis bajas frente a la estrategia de dosis alta). Hubo ms casos de insuficiencia renal con perfusin continua que con bolos (11 frente a 8) y con la estrategia de dosis baja que con la estrategia de dosis alta (12 vs 7). La duracin media de la estancia durante la hospitalizacin ndice fue de 5 das y no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento. Un total de 130 pacientes (42%) fallecieron, se reinternaron, o ha tenido una visita a la sala de emergencia dentro de los 60 das de periodo de seguimiento, pero no hubo diferencia significativa en este criterio de valoracin compuesto entre el grupo de infusin continua y bolo de la grupo (67 eventos y 63 eventos, respectivamente; razn de riesgo con la infusin continua, 1,15; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,83 a 1,60, p = 0,41) o entre el grupo de dosis alta y el grupo de dosis baja (63 eventos y 67 eventos, respectivamente; razn de riesgo con la dosis alta, 0,83, 95% CI, 0,60 a 1,16, p = 0,28) (Figura 3 3Figure Las curvas de Kaplan-Meier para el punto final combinado de muerte clnica, reinternacin, o visite el Departamento de Emergencia.). El nmero total de das que los pacientes estaban vivos y fuera del hospital fueron similares en los dos modos de administracin y las dos estrategias de dosificacin (Tabla 2). Discusin Aunque los diurticos de asa son un componente esencial del tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, ha habido pocos datos prospectivos para orientar la toma de decisiones sobre el uso de estos agentes. En este ensayo, no se encontraron diferencias significativas en la evaluacin de los pacientes ya sea "global de los sntomas o el cambio en el nivel de creatinina desde el inicio hasta 72 horas cuando se administr tratamiento con diurticos por medio de bolos, en comparacin con la infusin continua o con una estrategia de baja dosis en comparacin con una estrategia de alta dosis. En lo que respecta a la comparacin de bolo con la infusin continua, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento a travs de una amplia gama de puntos finales de eficacia y seguridad. Estos hallazgos no son consistentes con los anteriores, mucho ms pequeos estudios que sugieren que la infusin continua, en comparacin con los bolos, se asocia con un menor grado de disfuncin renal y una mayor diuresis.10-15, 21 Una posible explicacin para la ausencia de una diferencia significativa en los resultados entre los bolos y perfusin continua en nuestro estudio es el uso de una infusin continua con placebo en los pacientes asignados a los bolos, esta caracterstica del diseo del estudio pudo haber servido para aumentar el tiempo de los pacientes en decbito supino, una posicin que se ha demostrado para mejorar la diuresis.22 Adems, cabe sealar que el grupo de bolo tienden a recibir una dosis total ms alta de diurtico que el grupo de infusin continua.

En lo que respecta a la comparacin de la estrategia de dosis baja con la estrategia de dosis alta, tambin hubo ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en la eficacia primaria o puntos de seguridad de extremo. La estrategia de alta dosis, sin embargo, asociadas a un mayor alivio de la disnea, la mayor prdida de lquidos y la prdida de peso, y menos eventos adversos serios. En estudios anteriores, un mayor alivio de la disnea se ha asociado con resultados ms favorables despus de la descarga de la hospital.23 Aunque a menudo se asume que la disnea se resuelven rpidamente con el tratamiento estndar, un estudio reciente ha sugerido que la disnea moderada o severa persiste ms all de la inicial fase de tratamiento en muchos pacientes con cardaca aguda descompensada failure.24 disnea fue uno de los puntos finales secundarios en este ensayo. Aunque la diferencia en la medida de las AUC de la disnea entre las dosis altas y los grupos de dosis baja cumplieron con los umbrales preestablecidos para la significacin estadstica, sigue siendo posible que se trataba de un hallazgo casual. Estudios previos han sugerido que altas dosis de diurticos se asocian con deterioro de la funcin renal, 6 que ha sido propuesta como un mecanismo por el cual los diurticos de asa puede llevar a peores outcomes.5 Aunque el empeoramiento de la funcin renal fue ms frecuente con la estrategia de dosis alta en A corto plazo, no haba pruebas de 60 das de peores resultados clnicos en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja. Esta observacin es consistente con otros datos recientes que sugieren que el empeoramiento transitorio de la funcin renal durante la hospitalizacin por insuficiencia cardiaca no puede afectar los resultados despus del alta de la hospital.25, 26 Estos resultados sugieren que las observaciones antes de vincular los diurticos a dosis altas con malos resultados pueden reflejar la severidad de la enfermedad en lugar de un efecto perjudicial en altas dosis. Si los episodios repetidos de empeoramiento transitorio de la funcin renal (como puede ocurrir durante las hospitalizaciones secuencial) podra, a largo plazo tienen efectos perjudiciales permanentes no puede determinarse a partir de este ensayo. Existen varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, los pacientes que participaron en el ensayo tenan antecedentes de insuficiencia cardiaca crnica y requiere dosis moderadas a altas de diurticos de asa (entre 80 y 240 mg de furosemida por da o dosis equivalentes de otros diurticos de asa) en rgimen ambulatorio. Nuestros hallazgos pueden no ser aplicables a pacientes con insuficiencia cardiaca de nuevo diagnstico o en aquellos con ms necesidad de diurticos modesto. En segundo lugar, el ensayo no fue diseado para detectar diferencias entre grupos en los eventos clnicos. Por ltimo, muchos participantes recibieron tratamiento de etiqueta abierta con diurticos durante el perodo antes de la aleatorizacin, y la prueba tambin permite realizar ajustes en la estrategia de dosificacin de diurticos despus de 48 horas de la estrategia asignados al azar. Estos ajustes pueden haber afectado a las diferencias observadas entre los grupos en los puntos extremos de 72 horas. En conclusin, los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada y requisitos bsicos de moderada a alta diurtico, no hubo diferencias significativas en la evaluacin de los pacientes "global de los sntomas o en los cambios de la funcin renal basal, ya sea con bolo en comparacin con la

infusin intravenosa continua de furosemida o con una estrategia de dosis bajas en comparacin con una e