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VI Jornadas de Formacin en Hemofilia INFOHEMO 2012

Tratamiento hematolgico de la hemofilia: Modalidades de tratamiento profilctico vs demanda


Jos Antonio Aznar Jefe de la Unidad de Hemostasia y Trombosis Hospital Universitario La Fe Valencia Espaa Valencia, Octubre de 2012

Definicin Profilaxis
Genricamente se entiende como profilaxis en hemofilia el:
- Tratamiento sustitutivo prolongado con FVIII o FIX (>1 UI dL-1)
- Administrado 1, 2 o 3 veces por semana - Capaz de prevenir las hemartrosis espontneas y el desarrollo de la artropata hemoflica.
Berntorp E. Baillieres Clin Haematol. 1996;9:259-71. Berntorp E. Haemophilia. 2003;9(Suppl 1):1-4. Hill FG. Haemophilia. 2003;9: 223-8. Ljung R. Haemophilia. 1999;5:286-91. Donadel-Claeyssens S. Haemophilia. 2006;12:124-7.

Primeros trabajos sobre profilaxis


En 1942, Johnson, en Washinton, llev a cabo y public por primera vez la administracin continuada de factores en pacientes hemoflicos.

Durante la dcada de 1960 y 1970 se publicaron en Suecia, Holanda, Canad y USA pequeas series, retrospectivas, no controladas, de corto perodo de seguimiento y con dosis no uniformes pero que ya ponan de manifiesto la eficacia de la profilaxis para prevenir las hemorragias.

Johnson JB. JAMA. 1942;118:799-802. Aledort LM et al J Intern Med. 1994;236:391-9 12. Nilsson IM. Semin Hematol. 1993;30(Suppl 2):16-9.

Primeros trabajos relevantes sobre profilaxis


En 1993, el grupo sueco (pionero en el tratamiento profilctico) comunic sus resultados a largo plazo, con pauta de 20-40UI/dl1/ trisemanal de FVIII y 30-40 UI/dl-1/bisemanal de FIX, iniciada en nios de 1-2 aos de edad presentando sus pacientes:
- Una disminucin de hemartrosis

- Una mejora Rx articular comparada con los que estaban a demanda


Esta pauta sueca se ha considerado como modelo internacional para el tratamiento profilctico
Nilsson IM. Semin Hematol. 1993;30(Suppl 2):16-9.

Primeros trabajos relevantes sobre profilaxis


En 1994, Aledort public un trabajo que incluye el mayor nmero de pacientes (477) estudiados hasta la fecha en PS, con un seguimiento de 6 aos.
- Los pacientes que recibieron PS, durante ms de 45 semanas/ao, presentaron menos hemartrosis y mejores resultados ortopdicos y Rx que los del grupo del tratamiento a demanda - Sin embargo, la profilaxis no se relacion con una mejora de los signos clnicos y radiolgicos que ya estaban presentes antes del inicio de la profilaxis.
Aledort LM et al J Intern Med. 1994;236:391-9 12.

Recomendaciones internacionales
Entre 1994-96 la WHO, la WFH, el MASAC y los canadienses y Holandeses recomendaron el tratamiento profilctico en nios con HG. En el ao 2001, el MASAC volvi a recomendar la profilaxis como la modalidad de tratamiento ptimo para administrar en pacientes con HG de cualquier edad. Un estudio realizado en 2005, en 22 centros europeos de hemofilia, ha puesto de manifiesto que el 91% de los centros recomienda tratamiento continuado de larga duracin en los pacientes que iniciaron la profilaxis tempranamente.
Lusher JM. Haemophilia. 1995;1:2-10. Skolnick AA. JAMA. 1994;272:1153-4. Chambost H, Haemophilia. 2005;11:92-9. Berntorp E. Bull World Health Organ. 1995;73:691-701. Valentino LA. Haemophilia. 2004;10:147-57.

Profilaxis y medicina basada en la evidencia


Manco-Johnson, con su estudio JOS, demostr la superioridad de la profilaxis sobre el tratamiento a demanda para:
- Prevenir las hemorragias - Evitar la aparicin de la artropata hemoflica.

Manco-Johnson MJ, N Engl J Med 2007;357(6):535-544

Profilaxis: coste-efectividad
Panicker public en 2002 un trabajo, en poblacin peditrica Con HG, acerca del coste efectividad del tratamiento profilctico comparado con el tratamiento a demanda.
- Pauta de profilaxis - 20-30 UI/dl-1/trisemanal para la HA - 50 UI/dl-1/bisemanal para la HB.

Se produjo una reduccin significativa de


Las hemorragias graves, de 15,4/ao vs 1,86/ao Las articulaciones diana Las visitas a urgencias y de las hospitalizaciones

El coste econmico de la profilaxis se incrementa tres veces comparado con el tratamiento a la demanda
Panicker J. Haemophilia. 2002;8:489-90.

Definicin modalidades de profilaxis


La profilaxis primaria (PP):

Consiste en la infusin regular de concentrados del factor carente, que se mantienen durante ms de 45 semanas al ao y que se inician antes de la aparicin de alteraciones articulares

La profilaxis secundaria (PS):

Sera similar a la anterior pero la profilaxis comienza cuando ya existe una lesin articular.

Santagostino E, Haemophilia 2008;14 Suppl 6:16-19 Berntorp E. Baillieres Clin Haematol 1996;9:259-271. Ljung R. Haemophilia 1999;5(4):286-291. r Berntorp E, Haemophilia 2003;9 Suppl 1:1-4 Donadel-Claeyssens S. Haemophilia 2006;12(2):124-127 Manco-Johnson MJ, N Engl J Med 2007;357(6):535-544

Profilaxis primaria
Objetivos
Prevenir hemartrosis
Prevenir aparicin inhibidores Evitar hemorragias cerebrales

Criterios inicio PP antes 1 hemartrosis


Diversos autores consideran que el momento ptimo para iniciar la profilaxis sera antes del primer hemartros o al ao de ao. Dos razones justifican esta postura:

- Evitar el riesgo de desarrollar una articulacin diana.


- Prevenir la aparicin de otras hemorragias de gravedad.
Aledort LM. J Intern Med. 1994;236:391-9. Kreuz W. Haemophilia. 1998;4:413-7. Liesner RJ. Br J Haematol. 1996;92:973-8. Manco-Johnson MJ. N Engl J Med. 2007;357:535-44. Lofqvist . J Intern Med. 1997;241:395-400. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Ljung R. Thromb Haemost. 1999;82:525-30. Smith PS. J Pediatr. 1996;129:424-31. Fischer K. Blood. 2002;99:2337-41.

Criterios inicio PP despus 1 hemartrosis


Otros autores, consideran que se debe empezar la profilaxis tras la primera hemartrosis y no necesariamente entre el primero y segundo aos de edad. Se basan en que: Una hemartrosis puede no generar necesariamente articulacin diana
Se evitara la implantacin dispositivos de vas centrales.
Pacientes en profilaxis, tambin pueden experimentan hemartrosis. Hay pacientes graves que presentan fenotipo poco sangrante.

Aledort LM. J Intern Med. 1994;236:391-9. Kreuz W. Haemophilia. 1998;4:413-7. Liesner RJ. Br J Haematol. 1996;92:973-8. Manco-Johnson MJ. N Engl J Med. 2007;357:535-44. Lofqvist . J Intern Med. 1997;241:395-400. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Ljung R. Thromb Haemost. 1999;82:525-30. Smith PS. J Pediatr. 1996;129:424-31. Fischer K. Blood. 2002;99:2337-41.

Otras razones para iniciar la profilaxis temprana


Hay controversia sobre momento idneo para iniciar la P.P. (antes o despus de la 1 hemartrosis pero hay consenso en que su inicio debe ser temprano.

Hay otras razones que apoyan el inicio temprano de la PP, como son:
- La prevencin de episodios hemorrgicos graves - El efecto protector de la profilaxis sobre la aparicin de inhibidores.

Adherencia PP en la adolescencia

Sabemos que la adherencia a la profilaxis es:

Muy alta hasta los 12 aos (90% de los pacientes) Desciende entre 13 y 18 aos (54% de los adolescentes)

Los adolescentes valoran el presente y poco la prevencin de la futura artropata. En Suecia, los adolescentes reducen la frecuencia adaptndola a las actividades fsicas o sociales de fin de semana
Petrini P. Haemophilia. 2009;15(Suppl 1):15-9. Richards M. Haemophilia. 2007;13:473-9

Fischer K. Haemophilia. 2008;14(Suppl 3):196-201. Wittmeier K. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):31-7.

Incentivos para mantener la adherencia PP en la adolescencia


La profilaxis permite:
Practicar con normalidad una actividad fsica deportiva. Realizar actividades fsicas que conducen a una mejora de la Condicin fsica (eliminacin sobrepeso) Autoestima (cuerpo normolneo) Adaptacin social Normalizar la actividad escolar
Seuser A. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):47-52. Falk B. Haemophilia. 2005;11:380-6. Beeton K. Haemophilia. 1998;4:532-7. Hilberg T. Haemophilia. 2003;9:86-93.

Conclusiones profilaxis en la adolescencia


No suspender la profilaxis antes de la edad adulta. El ejercicio fsico controlado puede aumentar la autoestima e indirectamente propiciar la adherencia a la profilaxis Una solucin intermedia, aunque no sea la idnea, es el tratamiento de sustitucin de fin de semana. Padres, educadores y sanitarios deben colaborar para mantener la adherencia al tratamiento Experiencia en Hospital La Fe

Nuestra experiencia sobre la adherencia en la adolescencia


Experiencia en Hospital Universitario La Fe
A diferencia de otros estudios internacionales hemos encontrado escasa perdida de adherencia en los pacientes hemoflicos tratados en nuestro hospital.

Mejor trabajo en Ditesis hemorrgicas LIV Reunin Nacional de la SEHH XXVIII Congreso Nacional de la SETH Salamanca 2012
Estudio Adherencia a la Profilaxis en pacientes con Hemofilia A Grave M. Garca-Das, A. Marco, P. Marco y J.A. Aznar, . Unidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitario y Politcnico La Fe.

Interrupcin de la profilaxis en adultos?


Criterios a favor de suspenderla:

Criterios a favor de mantenerla :

Los adultos son menos activos y tienen menor probabilidad de traumatismos. Ms estables sicolgicamente Segn experiencias animales el cartlago maduro es menos sensible a la sangre

Los riesgos de las hemorragias no desaparecen en la edad adulta La gravedad de la hemofilia es la misma Los beneficios de la profilaxis se experimentan por igual en todos los tramos de edad. Algunos pacientes no estn preparados sicolgicamente para protegerse de la hemofilia.

Berntorp E. Haemophilia. 2003;9(Suppl 1):1-4. Pipe SW. Haemophilia. 2007;13(Suppl 4):1-16; MASAC NHF. 2006;170. Hooiveld M. Arthritis Rheum. 2003;48:396-403. Srisvastava A. Guidelines for the management of hemophilia. 2007.

Conclusiones sobre la continuidad de la profilaxis en el adulto


No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis
- Van Dijk propone seleccionar a candidatos para una interrupcin de la profilaxis, segn personalidad y/o fenotipo Otros autores sealan que el cese de la profilaxis podra individualizarse segn el fenotipo del paciente. Desescalonamiento progresivo
Donadel-Claeyssens S. Haemophilia 2006;12(2):124-127 Pipe SW. Haemophilia 2007;13 Suppl 4:1-16; quiz 13 p following 16 Srisvastava A. Guidelines for the management of hemophilia. 2007 MASAC NHF. 2006;170 Hooiveld M. Arthritis Rheum 2003;48:396-403

Profilaxis en pacientes de edad avanzada

Expectativa de vida del PH cercana al resto de la poblacin Morbilidad de riesgo hemorrgico ligada a la edad avanzada: Neoplasias Cardiopatas Otras: dilisis, ciruga, artropata No hay experiencia, ni criterios definidos Recomendacin Mannucci: Tratar al hemoflico como cualquier otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con FVIII o IX, de mayor o menor duracin.
Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62

Profilaxis secundaria
Objetivos
Mejorar la calidad de vida Preservar las articulaciones sanas Retrasar la evolucin de la artropata

Revisin bibliogrfica PS
Los trabajos de Aledort en 1994, Miners en 1998, Aznar en 2000, Fischer en 2005, Coppola en 2005, Tagliaferri en 2006, Walsh y Valentino en 2009, evidencian los beneficios de la PS. Por contra, en opinin de Hay, no hay todava datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientes adultos que han sido

tratados toda su vida con TD y que tienen una artropata


establecida.
Miners AH et al J Intern Med. 1998;244:515-22. Fischer K et alJ Thromb Haemost. 2005;3:0R205. Coppola A et al J Thromb Haemost. 2005;3:P1428. Aznar JA et al Haemophilia 2000; 6(3):170-76 Tagliaferri A et al Thromb Haemost. 2006;96:542-3. Walsh CE, Valentino LA. Haemophilia. 2009;15:1014-21.

Revisin bibliogrfica PS
Los trabajos referidos anteriormente son retrospectivos por lo que se precisa la realizacin de trabajos prospectivos para establecer la

eficacia de la PS
nicamente se han publicado 2 trabajos prospectivos uno de Collins (UK)

y otro de Valentino (USA ) y los dos avalan la conveniencia de la


instauracin de la PS en HA grave.

Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9 L. Valentino. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012

PS en HAG adultos
Collins publica en 2010 un estudio:

Abierto, prospectivo y multicntrico

Compara la eficacia del TD con la PS durante 13 meses


Estudia 20 hemoflicos adultos con HA grave, de edad entre 30-45 aos

Los pacientes estaban en TD durante seis meses y luego eran cambiados a un TPS (20-40 UI/kg/trisemanal) durante 7 meses, con un mes de lavado previo. Se midi la frecuencia hemorrgica, la funcin articular, la calidad de vida. distintos parmetros socioeconmicos y efectos adversos al tratamiento.
Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9

PS en HAG adultos (Collins)


Incidencia de hemartrosis
TD: media de 15/semestral TPS: media de 0/semestral

Funcin articular
25 puntos de escala Gilbert 18 puntos de escala Gilbert

No se registraron efectos adversos, ni aparicin de inhibidor. Los pacientes en TPS presentaban:

En el 75 % unos niveles de FVIII:C > 5 %, a 48 horas post infusin En el 57 % unos niveles de FVIII:C 2 % a 72 horas post infusin.
Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9

PS en HAG adultos (Valentino)


Objetivo primario: comparar la eficacia de 2 regimenes de PS Objetivo secundario: comparar la eficacia de los 2 PS vs TD

Resultados: 22 pacientes en PS (33%) no presentaron episodios hemorrgicos vs 0 en TD El n de hemorragias era similar en ambos pautas de PS No diferencias en consumo de factor en ambos esquemas de profilaxis Ningn paciente desarroll inhibidores
Conclusin : La PS reduce significativamente el incidencia hemorrgica vs TD No diferencias entre ambos regmenes de PS en seguridad y eficacia
L. Valentino. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe


En nuestro hospital, en el ao 2010, iniciamos un trabajo prospectivo similar al de Collins aunque con la diferencia de que:
La PS la iniciamos con una frecuencia bisemanal (35 UI/Kg)
Monitorizamos el tratamiento con FVIII mediante la medicion de los niveles valle de factor VIII (por tcnica coagulativa, cromognica y antignica) a las 72 y 96 horas. Simultneamente a la determinacin del FVIII:C, hemos realizado el test de generacin de trombina (TGT) en plasma pobre y rico en plaquetas.

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe


La funcin msculo-esqueltica la evaluamos con los scores de Gilbert, de Pettersson y Denver. Hemos incorporado un protocolo individualizado de fisioterapia

Diagnstico por imagen: Rx , ecografa y RNM Densitometra para detectar la presencia o no de osteopenia y osteoporosis en nuestros pacientes en previsin de requerimiento de futuras artroplastias

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe


Desde un punto de calidad de vida compararemos la puntuacin del cuestionario Haemophilia-Qol para adultos, realizado al inicio, cuando el paciente est tratado a demanda, y al 1 ao de seguimiento de tratamiento con PS.

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe


Objetivo primario:
Reducir la incidencia de hemartrosis Mejorar la calidad de vida Mejorar la eficiencia del Tto (Ratio = hemartros/consumo FVIII)

Objetivos secundarios:

Mejorar la condicin fsica del paciente

Retrasar la evolucin de la artropata y de posibles artroplastias


Preservar la integridad de las articulaciones sanas

Reducir absentismo laboral

Eficiencia profilaxis: Monitorizacin niveles valle FVIII


Inclusin en PS 22/11/2010

Rango ptimo Nivel Valle = 1,5-2 UI/ml

Peso paciente = 86 Kg

Pauta inicial: 3.000/ bisemanal

Fecha visitas

Pauta previa

Nivel valle

FVIII:C

TGT

Hemartros

Pauta actual

07/03/2011 07/06/2011 14/09/2011 09/12/2011 10/03/2012

3.000/ bisemanal 2.500/ 2.750 2.250/2.7500 2.250/2.500 2.250/2.500

96 horas 72 horas 96 horas 72 horas 96 horas

3,5 2,7 2,8 1,87 1,85

Pendiente evaluacin

0 0 0 0 0

2.500/2.750 2.250/2.750 2.250/2.2500 2.250/2.500 2.250/2.500

Reduccin consumo FVIII con monitorizacin FVIII:C = 65.000 UI/ao Reduccin consumo FVIII con monitorizacin TGT ?

Conclusiones
Al cabo de 1 ao de seguimiento tras el cambio del Tratamiento:
Se ha reducido de forma importante el n de episodios hemorrgicos con hemofilia A grave con un coste econmico ligeramente superior el cual se puede reducir algo mas porque todava no hemos terminado de ajustar en todos los pacientes la pauta final de la PS entre los niveles

valle de 1,5-2 %
De nuestros datos se deduce que el coste econmico de la PS en

nuestros pacientes es inferior a los descritos en la literatura


Hemos constatado una reduccin de absentismo laboral y /o escolar

Conclusiones

Se ha evidenciado una CV global baja durante el TD y una significativa mejora de la misma cuando los pacientes han pasado a PS (p= 0,005)
Aunque todava es pronto para evaluar la situacin global del sistema msculo-esqueltico (la cual la realizaremos tras un periodo de seguimiento de la PS > de 5 aos) tras el ao de seguimiento en PS

Se ha evidenciado una importante reduccin del dolor No se observa aparente progresin clnica de la artropata hemoflica. Incluso, se ha constatado una ligera mejora del ROM de codos y del trofismo de gemelos

Las articulaciones sanas se mantienen indemnes

Opinin personal profilaxis

Profilaxis primaria en HG: De por vida? S, de por vida Nio Adolescente Adulto? S, Tambin en el adulto

Profilaxis secundaria en HG: de por vida o pasajera? A todos HG con fenotipo sangrante
Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologas de riesgo trombtico o hemorrgica como a cualquier otro paciente sin hemofilia

Unidad de Hemostasia y Trombosis Hospital Universitario y Politcnico La Fe de Valencia