Investigarn el efecto del estrs en las enfermedades autoinmunes mediante tcnicas de realidad virtual

Especialistas de la Universidad de Granada (UGR) estn buscando la colaboracin de 150 mujeres para participar en un proyecto de investigacin que analizar la relacin que existe entre las enfermedades autoinmunes y el estrs psicolgico mediante una nueva tecnologa: la realidad virtual. En un comunicado, la UGR ha concretado que los investigadores precisan la colaboracin de mujeres que padezcan una enfermedad autoinmune, como Lupus Eritematoso Sistmico, Esclerosis Sistmica y Sndrome de Sjgren, para participar en este estudio, cuya participacin en el mismo ser remunerada. Tambin requieren mujeres sanas para participar como grupo de control. El grupo de investigacin est dirigido por Mara Isabel Peralta y Ana Santos, miembros del Grupo de Neuropsicologa y Psiconeuroinmunologa Clnica de la Facultad de Psicologa de la UGR, con amplia experiencia en la investigacin de la posible relacin entre el estrs psicolgico y el efecto que ste tiene en las personas con enfermedades autoinmunes en general y ms en concreto en el lupus. Adems, trabajan en colaboracin con mdicos especialistas en Medicina Interna de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Universitario Virgen de las Nieves y el Hospital Clnico San Cecilio, ambos en Granada. Segn sostiene la UGR, est ampliamente demostrado el efecto del estrs psicolgico en la salud tanto fsica como psicolgica de las personas sanas. Entre los efectos psicolgicos ms destacados estn el insomnio, depresin, ansiedad y los trastornos de memoria, mientras que a nivel fsico se encuentran la hipertensin, lceras, dermatitis, diabetes, arritmias, alopecia o el sndrome del intestino irritable. Tambin ha sido ampliamente relacionado con otras enfermedades de carcter autoinmune teniendo un papel exacerbador en multitud de ellas.

9 Autoinmunidad
(Ver capitulo actualizado en www.inmunologiaenlinea.es)

J. L. Rodrguez

Criterios

Factores genticos

Factores ambientales

Introduccin La Autoinmunidad patolgica viene definida por reacciones de base inmunolgica, habitualmente persistentes y de larga duracin, en las que intervienen antgenos propios (autoantgenos). Su expresin clnica es la consecuencia de la alteracin orgnica o funcional de las clulas, u rgano donde reside el antgeno que interviene en la reaccin (enfermedades autoinmunes rgano-especficas). Cuando complejos de autoantgeno-autoanticuerpos, circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patologa a nivel de diversos rganos, y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistmicas o no rgano especificas. La idea de Autoinmunidad patolgica lleva implcita, la de autoinmunidad fisiolgica o natural. En efecto todos los individuos, tenemos linfocitos T y linfocitos B con potencialidad autorreactiva. Sin embargo como ha quedado dicho en el capitulo anterior, existen una serie de mecanismos que permiten que aquellos linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos sean eliminados fsica o funcionalmente. Criterios que definen las enfermedades autoinmunes No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una determinada enfermedad. Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuacin:

1.
1. Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con autoantgenos, presentes especificamente en el rgano o en algunas clulas del rgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra autoantgenos distribuidos de forma ms general en el organismo. 2. Presencia de autoanticuerpos fijados en las clulas o estructuras que sufren el proceso patolgico. Demostracin de que dichos autoanticuerpos juegan un papel patgenico en la enfermedad correspondiente.

3.

4. Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crnica en los tejidos afectados.

5.

Demostracin de que los linfocitos T aislados del rgano que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoantgeno putativo presentado adecuadamente. Existencia de modelos experimentales espontaneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en el hombre, y en los que se demuestre que el sistema inmunlogico juega el papel fundamental en su instauracin.

6.

7. Asociacin en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune 8. Mejora del cuadro clnico con tratamientos inmunosupresores. 9. La observacin de que un rgano o tejido transplantado de un individuo idntico, es rechazado de forma acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llev a la necesidad de dicho transplante. (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con pncreas de gemelos idnticos).

Factores genticos y enfermedades autoinmunes Hoy sabemos que existen factores genticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades autoinmunes y en muchos casos el genotipo del complejo principal de histocompatibilidad influye en la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes como se trata en el capitulo HLA y enfermedad. Sin embargo, el mecanismo que relaciona la asociacin de determinados alelos del complejo principal de histocompatibilidad con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carcter incompleto de dichas asociaciones. Solamente una pequea fraccin de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollar la enfermedad con que dicho alelo se asocia. Factores ambientales y enfermedades autoinmunes La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningn caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genticamente que intervienen en la expresin de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales. Entre ellos destacan los: Agentes infecciosos Es frecuente que una enfermedad autoinmune venga precedida de forma ms o menos prxima de una enfermedad infecciosa. Los agentes infecciosos pueden poner en marcha una enfermedad autoinmune actuando de diversas maneras, por ejemplo:

1. Actuando como superantgenos, pueden mediar la activacin policlonal de linfocitos T y/o B

y macrfagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescatarian clulas anergizadas autorreactivas. 2. Pueden causar la modificacin de un autoantgeno, crendose un neoantgeno capaz de desencadenar una respuesta que actuara sobre el autoantgeno.

3.

Virus infectando las propias clulas linfocitarias podran destruir o alterar la funcin de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta. 4. Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped, al presentar estos ltimos ciertos eptopos compartidos con el componente microbiano. Este fenmeno de reactividad cruzada entre componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo molecular. El mimetismo molecular como mecanismo de enfermedad autoinmune, fue descrito por primera vez, al demostrarse que pacientes con fiebre reumatica presentaban anticuerpos que reaccionaban con antgenos del estreptococo y con el tejido cardiaco. El mecanismo de mimetismo molecular, es uno de los que en la actualidad tiene ms predicamento para explicar la iniciacin del fenmeno autoinmune. En esta direccin se han buscado molculas en agentes infecciosos con eptopos reconocidos por linfocitos B y que se encuentren tambin en molculas propias, y aun ms importante molculas conteniendo secuencias con los motivos requeridos para poder ser presentados por determinados alelos de antgenos de histocompatibilidad y que mimeticen peptidos propios. Eptopos con estas caractersticas se han encontrado en molculas altamente conservadas en la filognia, de todas ellas las ms analizadas han sido las proteinas de estrs o de choque trmico (HSP heat shock proteins). Las protenas de estrs, son producidas por todas las clulas procariotas y eucaritas. Existen varias familias de estas protenas cuya produccin se incrementa rpidamente, en situaciones de estrs o estmulos adversos para la clula ( incremento de la temperatura, desecacin, falta de glucosa en el medio, falta de otros nutrientes, irradiacin ultravioleta, radiaciones ionizantes, estmulos inductores de apoptosis en general). Entre las protenas de estrs equivalentes de distintos orgenes existe una alta similitud. La denominada HSP 70 de la E. coli y del hombre tienen un 50% de homologias. Por otra parte dichas protenas juegan un papel fundamental en el correcto plegamiento de determinadas protenas a las que a veces acompaan temporalmente para translocarlas de un compartimento de la clula a otro. En cualquier caso una respuesta inmunolgica montada en principio contra epitopos o peptidos de la protena de estrs del microorganismo podra reaccionar cruzadamente con protenas de estrs propias y colaborar a que se establezca por un mecanismo de spreading (diseminacin) respuesta contra antgenos propios, preferentemente contra la protenas que acompaadas por las protenas de estrs forman con ellas complejos moleculares. Anticuerpos contra varias protenas de estrs se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso. Intervienen en el desarrollo de enfermedades autoinmunes experimentales, como en la artritis por adyuvante, y posiblemente en aquellas que se consiguen por la inmunizacin de animales con extractos proteicos emulsionados con adyuvante completo. Sustancias qumicas. Ciertas drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparicin de LES y de determinados anticuerpos antinucleares. Otras como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolitica por anticuerpos de la clase IgG. El halotane y cido tienlico anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatia. Por otra parte la administracin de cloruro de mercurio a animales de experimentacin les induce cuadro de LES con neuropata y anticuerpos antinucleares. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuacin de dichas sustancias en el

desarrollo del fenomeno, pero una posibilidad es que modifiquen determinadas protenas creando neoantgenos y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los antgenos propios. Factores hormonales Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparicin de enfermedades autoinmunes. De hecho las enfermedades autoinmunes son en general mucho ms frecuentes en mujeres que en varones. La relacin mujer varn va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clsica. Tipos de enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes se clasifican clsicamente en: sintmicas o no especficas de rgano y especficas de rgano. Entre las primeras se incluyen las que afectan a gran nmero de rganos y se asocian a menudo a hiperactividad de linfocitos B y a un nmero amplio y variado de autoanticuerpos. En este grupo destacan: Lupus eritematoso sistmico, Artrtitis reumatoide, Esclerodermia, Dermatomiositis y Polimiositis. De todas ellas la verdaderamente sistmica y que sin duda presenta ms alteraciones inmunologicas es el LES. Ademas la existencia de diversas cepas de ratones (NZBxNZW, MRL lpr/lpr n/n, BXSB, SWRxSJL), que de forma espontanea presentan un cuadro clnico y hallazgos inmunolgicos muy similares a los del lupus del hombre, ha permitido conocer ms a fondo diversos aspectos inmunolgicos y genticos de dicha enfermedad.(Tabla 19.1) En las enfermedades autoinmunes especficas de rgano, como la miastenia gravis, el pnfigo o la tiroiditis de Hashimoto, los autoanticuerpos se dirigen especficamente contra un rgano o un tipo celular concreto de un rgano determinado. Existe un grupo de enfermedades autoinmunes dificilmente incluibles en las dos anteriores clasificaciones, por compartir caractersticas de ambos grupos, esto es, afectar un rgano solo o preferentemente, pero tener autoanticuerpos contra estructuras antignicas diversas sobre todo nucleares. Entre ellas destacan: la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, y el sndrome de Sjgren. Autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes sistemicas Una caracterstica de las enfermedades autoinmunes sistmicas, es la presencia de autoanticuerpos frente a antgenos de localizacin intracelular y no rgano ni especie especficos. En generico suelen denominarse anticuerpos antinucleares. El nucleoplasma, la matriz nuclear y el nucleolo, son los compartimentos en que dichos antgenos suelen estar localizados, aunque con la misma denominacin de antinucleares se definen con frecuencia a algunos que reconocen antgenos de localizacin citoplsmica. Los antgenos diana suelen ser molculas muy conservadas a lo largo de la evolucin, como el DNA, las histonas y ciertas enzimas intranucleares. Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA), se han asociado especficamente a una determinada enfermedad, (e incluso a la prevalencia de determinados signos o sintomas), y se utilizan como marcadores para su diagnstico. Esto ocurre con los anticuerpos anti DNA nativo y anti Sm en el LES, los anti Scl-70 en la esclerodermia difusa, el anti-centrmero en el sindrome de

CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofgica,esclerodactilia y telangiectasias), anti sintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas entidades como los anti-histonas en el LES y en el lupus inducido por drogas, el anti U1 RNP en el lupus eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y algunos casos de esclerodermia, anti La y anti Ro en LES y en el sindrome de Sjgren y otros muchos de menor significacin. Enfermedades autoinmunes especficas de rgano Aunque algunos autores como McDevitt, preconizan que todas las enfermedades autoinmunes son especficas de rgano y que la nica diferencia con las enfermedades autoinmunes sistmicas (como el LES), radicara en que en estas ltimas el rgano diana de la autoinmunidad es el ncleo de las clulas, lo cierto es que existen claras diferencias entre ambos tipos de enfermedades. En primer lugar la diversidad de autoanticuerpos que se encuentra en el suero de los pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas es mucho ms amplia y variada que en las enfermedades de rgano, en las cuales los autoanticuerpos, y en conjunto la clula diana de la enfermedad, se limitan con frecuencia a un solo rgano, e incluso a antgenos concretos de algn tipo celular de dicho rgano. Por otra parte en las enfermedades especficas de rgano, los autoanticuerpos o son especie especficos o reaccionan con ms alta afinidad con antgenos de la propia especie. Adems, en las enfermedades autoinmunes especficas de rgano solo se afecta el rgano diana, mientras que en las sistmicas, la repercusin del fenmeno autoinmune , alcanza diversas estructuras del organismo. Desde el punto de vista de la instauracin de la respuesta autoinmune (y sin descartar alteraciones de la regulacin inmunolgica comunes a ambos tipos de enfermedades autoinmunes), todo hace pensar que en las enfermedades especficas de rgano existiran alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antgenos del rgano diana, mientras que en las sistmicas el factor ms importante sera el fracaso de la regulacin inmunolgica con una hiperactivacin policlonal aunque restringida de linfocitos B. El nmero de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune especfico de rgano, se ha incrementado con el tiempo, lo que se debe por una parte, al desarrollo de tcnicas ms sensibles para la deteccin de autoanticuerpos y, por otra al empleo de tcnicas de estudio funcional, que permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuerpos. Mecanismos patognicos en las enfermedades autoinmunes Los mecanismos inmunolgicos de dao tisular en las enfermedades autoinmunes son de los mismos tipos que los que operan en las reacciones inmunolgicas denominadas de hipersensibilidad. En algunos casos el resultado final es la consecuencia de la reaccin secuencial o simultanea de varias de ellas (ver Hipersensibilidad). Cuando la respuesta autoinmune va dirigida contra antgenos presentes en las membranas basales como en el caso del sindrome de Goodpasture, la activacin del complemento in situ conduce a la liberacin de mediadores que concentran granulocitos en la zona, los cuales liberan localmente enzimas lisosomales que conducen al dao de la membrana. En algunos casos los autoanticuerpos van dirigidos contra receptores hormonales, y pueden actuar como activadores como en el hipertiroidismo de Graves (Figura 19.1.1). En otros los

autoanticuerpos no activan sino que bloquean los receptores y conducen a una situacin de hipofuncin sin destruir tejidos, esta es la situacin en un tipo de diabetes denominada insulino resistente, en la que anticuerpos contra el receptor de la insulina, interfieren con la accin de dicha hormona. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos contra el receptor de acetil colina, no solo bloquean los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular sino que facilitan la internalizacin y degradacin de dichos receptores. En todos los casos descritos y por los mecanismos expuestos, los autoanticuerpos son patognicos. La adjudicacin de responsabilidad patognica en los casos de enfermedades autoinmunes no rgano especificas es ms incierta. En el lupus eritematoso sistmico, los anticuerpos anti DNAds (de doble hebra) o nativo, mediante la formacin de complejos DNA-anti DNA circulantes, se depositan preferentemente en riones y piel en donde activan complemento. Los productos liberados durante la activacin del complemento atraen y activan clulas fagociticas a la zona . Dichas clulas vertiendo localmente sus enzimas lisosomales,y determinadas quimocinas, son las verdaderas efectoras del dao local. Para otros muchos autoanticuerpos muy frecuentes y variados en el lupus eritematoso sistmico no se ha podido demostrar un papel claro en la patogenia. Solamente los anticuerpos anti Ro y anti La en los casos de lupus neonatal, se han demostrado patognicos, produciendo en algunos casos bloqueo auriculo ventricular y lesiones dermatolgicas denominadas eritema anular. El mecanismo de accin no queda claro, pero su patogenicidad si, ya que las lesiones guardan correlacin con la presencia de tales autoanticuerpos en la madre, que los transfiere al hijo a travs de la placenta. Las lesiones del nio remiten cuando el catabolismo de la IgG (y por tanto los autoanticuerpos transferidos de la madre) lleva a su desaparicin. Mientras que la patogenicidad de los autoanticuerpos es en general fcilmente demostrable, la de los linfocitos T no lo es. La complejidad del sistema que reconoce el linfocito T (peptidos en el contexto de antgenos de histocompatibilidad), constituye un sistema mucho ms complejo que el de antgenos y anticuerpos, para analizar in vitro. Por otra parte el anlisis in vivo por transferencia pasiva solo es posible en modelos animales, de modo que es a travs de dichos modelos, que conocemos algunos datos a este respecto. En este sentido se ha podido demostrar que linfocitos T obtenidos de animales con enfermedades autoinmunes, bien desarrollada de una forma espontanea como en el caso de la Diabetes tipo I en los ratones NOD, o bien inducida mediante la administracin de antgenos o pptidos de dichos antgenos, como en la encefalomielitis autoinmune experimental, son capaces de transferir pasivamente a animales de la misma cepa, la enfermedad correspondiente. Los linfocitos T pueden producir lesiones por dos mecanismos fundamentalmente. Uno es dependiente de linfocitos T citotxicos, que estn mediados por poroperforinas, granzimes y apoptosis y el otro por linfocitos T colaboradores mediante la liberacin de citocinas inflamatorias. En este ltimo caso, es difcil entender como un mecanismo de este tipo podra actuar con tal finura como para destruir unas clulas y respetar otras intimamente relacionadas en el espacio (como ocurre por ejemplo con las clulas beta de los islotes pancreaticos en la dibates tipo I). No obstante en modelos de transferencia pasiva en ratones se ha podido demostrar que clulas CD4+ con especificidad para antgenos presentes en clulas beta de los islotes, pueden mediar la destruccin de dichas clulas. Recientemente se ha puesto en evidencia un nuevo mecanismo en la produccin de lesiones tisulares en varias enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, diabetes de ratones NOD, y sindrome de Sjgren. En estas entidades la concomitante expresin de Fas y Fas-L, en los tirocitos, clulas beta de los islotes pancreticos y epitelio de las glndulas salivares, correspondientes a los rganos diana de las enfermedades antes enunciadas, lleva a la denominada muerte fratricida por mecanismo de apoptosis (la destruccin se produce entre las propias clulas al interacionar el Fas-L de unas con el Fas de las otras). Este mecanismo no requerira en principio una respuesta autoinmune. Desde esta perspectiva las reacciones autoinmunes formaran parte de una fenomenologa ms amplia que conducira a la destruccin de las clulas o tejidos involucrados.

Estrs e inmunidad

Stress and immunity

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Ficha del Artculo

Citacin: Gonzlez B. Stress and immunity. Medwave 2001 Nov;1(11):e576 doi: 10.5867/medwave.2001.11.576 Nmero de artculo: 576 Fecha de publicacin: 1/11/2001
Expositor: Benito Gonzlez(1) Filiacin: (1) Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago Chile

Resumen [+]

Resumen
Este texto completo es la transcripcin editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XL Congreso Chileno de Pediatra, realizado en Marbella entre los das 31 de octubre al 4 de noviembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Pediatra. Presidente: Dra. Nereyda Concha. Coordinador General: Dr. Jos Manuel Ugarte. Coordinadora Cientfica: Dra. Carmen Larraaga. (X) Cerrar Resumen El estrs tiene gran impacto sobre la respuesta inmunolgica, como lo ilustra el caso de un paciente de 14 aos de edad que comenz a presentar trastornos de alimentacin de tipo hiperbulimia, seis meses despus del fallecimiento de su madre. A los 15 aos comenz a presentar infecciones farngeas recurrentes que fueron catalogadas como amigdalitis y faringitis a repeticin, pero que no respondan al tratamiento antibitico, y, adems, herpes labiales recurrentes. A los 16 aos y medio, el psiquiatra inici tratamiento con fluoxetina, y, a los 17 aos, el paciente comenz con artralgias de rodilla y muecas. Su examen inmunolgico fue normal, pero haba un incremento de linfocitos B circulantes y una leucopenia con un recuento de 3400 glbulos blancos en el hemograma corriente. A los 17 aos y medio lo vio un otorrinolaringlogo por una pansinusitis; presentaba adems piodermitis, artralgias y cada del pelo. A los 19 aos se hospitaliz por un sndrome febril con dermatitis facial, artralgia y derrame pleural, y se plante el diagnstico de LES. El caso de este paciente que sufre una serie de episodios de tipo psicolgico, bsicamente una depresin, seguidos de infecciones recurrentes y LES, seala que se debe investigar la relacin que existe entre el SNC, los mecanismos de defensa y los fenmenos autoinmunes. El concepto de que la inmunologa est estrechamente relacionada con el SNC comenz a desarrollarse hace muchos aos. Antes de Cristo, Galeno demostr que las enfermas que tenan una depresin importante, de tipo melanclica, presentaban ms cncer de mama que las que no tenan depresin. Posteriormente, una serie de autores demostraron que las lesiones del SNC producan cambios en la resistencia inmune del sujeto. En la dcada de 1920 se observ que los factores psicolgicos podan influir en los parmetros de respuesta inmune, que en ese entonces se comenzaba a medir. Sin embargo, recin en 1969 se desarroll el concepto de que existe una integracin importante entre el SNC, el sistema endocrino y la respuesta inmune. El gran impacto que tiene el SNC sobre la respuesta inmune se defini por primera vez en el que se ha llamado Sndrome General de Adaptacin (SGA), que se describi en 1978 como una respuesta no especfica del organismo frente a un estmulo, en la cual se describieron en ese entonces tres fases, caracterizadas por una reaccin de alarma, un

estado de resistencia y un estado de agotamiento, respectivamente. Los principales rasgos biolgicos estaban dados por el gran impacto sobre la glndula suprarrenal, luego ya se estaba comprendiendo que el sistema endocrino tena un papel muy importante en la parte efectora del SGA, puesto que se encontraba una hipertrofia suprarrenal; adems, haba atrofia tmica importante y lcera gstrica. As se lleg al concepto de que el estrs cambiaba el perfil suprarrenal y que mediante los cambios en la liberacin de la hormona suprarrenal se producan cambios inmunolgicos. En este proceso hay tres protagonistas importantes:

el SNC, del cual hasta hace poco tiempo se crea que los nicos elementos que posea eran los neurotransmisores; la glndula suprarrenal, como rgano principal del sistema endocrino, encargada de la liberacin de catecolaminas y de cortisol; el sistema inmunolgico, que libera tanto anticuerpos desde los linfocitos B, como citoquinas desde los linfocitos T.

Esta integracin se ve reforzada cuando se analiza la estrecha relacin anatmica que existe entre el SNC y el sistema inmunolgico. Del punto de vista embriolgico, se sabe que el principal rgano inmunolgico, que es el timo, se origina en clulas de la cresta cardaca neural, que est muy relacionado con la cresta neural, en donde se origina el SNC, luego el origen embriolgico de ambos est muy relacionado. La estructura propiamente tal del timo tiene una organizacin muy parecida a la del SNC, con sus neuronas y todo el sistema glial que las interconecta, ya que en el timo tambin hay clulas epiteliales que conectan todo el parnquima con los linfocitos que estn dentro de l. Ms an, al utilizar anticuerpos monoclonales marcados con fluorescena, para ver si existen componentes comunes entre el SNC y el timo, se encuentra que la estructura tmica comparte muchos de los componentes antignicos de las neuronas. En los ltimos aos se han desarrollado nuevos conceptos que relacionan ms an el sistema inmunolgico con el SNC. Si se analiza la superficie del linfocito y la capacidad de esta clula para producir una serie de mediadores, de los cuales las linfoquinas son los ms importantes, desde el punto de vista inmunolgico, se encuentra que los linfocitos tambin liberan neurotransmisores. Este es un hallazgo muy importante, porque significa que los neurotransmisores no son exclusivos del SNC, sino que tambin los hay en el sistema inmunolgico. As, tanto los linfocitos como los monocitos liberan adrenocorticotrofina, betaendorfina, somatostatina, VIP y toda una serie de neurotransmisores que lo relacionan con el SNC. Por otra parte, los estudios histoqumicos que se han realizado para determinar si en el SNC se sintetizan linfoquinas han arrojado resultados muy interesantes, pues han demostrado

que tambin las neuronas y las clulas gliales producen IL-1, IL-6 e IL-12. Esto establece un nexo frente a cualquier estmulo entre el SNC y el sistema inmune, mediante la liberacin de neurotransmisores, especialmente cortisol y el factor liberador de adrenocorticotrofina (CRH), con lo que aumenta el cortisol y, a su vez, la liberacin de catecolaminas y se frena el sistema inmunolgico. Esto es muy importante, porque si el sistema inmunolgico se activa, va a liberar IL-1, IL-6 y TNF, que llega al SNC y lo estimula. Por lo tanto, el concepto es que el SNC acta sobre el sistema inmunolgico y vicecersa. Este es un hallazgo muy interesante, porque permite explicar una serie de alteraciones psicolgicas que ocurren despus de los procesos infecciosos. Al analizar lo que sucede en el desarrollo ontognico de las especies, se destaca un hecho muy interesante: existe un circuito iniciado por el SNC a travs del hipotlamo y de la liberacin de hormonas de la glndula pituitaria sobre la glndula suprarrenal, por lo que cabe preguntarse qu sucede en aquellas especies que no tienen desarrollo del SNC. Se postula que, en estas especies primitivas, las clulas progenitoras inmunolgicas cumpliran la labor del SNC; es decir, en estas especies existira una clula inmunolgica que, adems de liberar sustancias inmunolgicas, liberara sustancias del tipo de neurotransmisores. Luego, estara cumpliendo el papel del SNC. Cmo afecta la respuesta del SNC el sistema inmune La respuesta inmune se divide en tres grandes grupos: una respuesta dada por los linfocitos B mediante la produccin de inmunoglobulinas y anticuerpos, muy importante para destruir agentes bacterianos, especialmente gram positivos (tambin gramnegativos). Es decir, esta respuesta mediada por anticuerpos es eficiente contra las infecciones bacterianas. Luego est la respuesta celular, dada por los linfocitos T, ntimamente relacionada con la programacin que ocurre en el timo. Estos linfocitos T son los encargados de defender al individuo de las infecciones virales y participan en el rechazo de clulas tumorales, en la respuesta contra parsitos y en los procesos autoinmunes. Por ltimo, est la barrera de los macrfagos y los PMN, que tienen una simbiosis con los anticuerpos para liberar el organismo del ataque bacteriano. Los conocimientos adquiridos en los ltimos 5 a 7 aos permiten clasificar a los sujetos, segn la respuesta de sus poblaciones de linfocitos T, en dos grandes categoras: la primera corresponde a individuos cuyos linfocitos T progenitores se van a transformar en linfocitos TH1, gracias a la accin de la IL-12. Estos linfocitos TH1 producen principalmente interfern gamma e IL-2, lo que es muy importante, porque tener una respuesta TH1 significa que el individuo tiene garantizada una excelente respuesta contra los agentes infecciosos, especialmente intracelulares, ya que la lucha corriente contra los agentes infecciosos est dada por una respuesta TH1, con produccin de interfern gamma e IL-2.

En cambio, en el segundo tipo de respuesta, los linfocitos T progenitores se dirigen hacia la vertiente TH2, lo que significa que producen principalmente IL-4 e IL-10, y favorecen bsicamente la respuesta de anticuerpos. Por lo tanto, si una persona tiene mayor respuesta TH2, tiene ms probabilidades de ser alrgico; en cambio, si tiene respuesta TH1 es menos alrgico, pero, como hay una excelente respuesta antibacteriana y antiviral, tiene ms posibilidades de producir mucho dao a nivel tisular. Probablemente, el precio que se paga por tener una eficiente respuesta TH1 es el desarrollo de enfermedades autoinmunes como tiroiditis, diabetes, artritis reumatodea y lupus; en cambio, el que responde con TH2 es bsicamente el paciente alrgico. Es decir, el ser humano se mueve entre respuestas TH1 y TH2. A nivel del SNC, las clulas de la microglia favorecen la respuesta TH1 y, por lo tanto, si hay una infeccin del SNC por un virus, estas clulas se van activar, pero, como se puede producir mucho dao, tiene que haber una contrapartida que frene la respuesta TH1, sobre la base de la respuesta TH2, y esto lo hacen los astrocitos. La clave de la respuesta inmune de nuestro organismo frente a las agresiones es el balance que el organismo hace entre las respuestas TH1 y TH2. Esto es importante para explicar que frente al estrs se liberan neurotransmisores, los cuales actan sobre el CRH que est en el hipotlamo y directamente sobre la glndula suprarrenal o sobre los ganglios simpticos, y producen la liberacin de glucocorticoides y adrenalina. Tambin existe una inervacin directa de los tejidos linfticos por parte del sistema nervioso perifrico. Hasta hace poco (1990), se deca que el estrs produca una depresin del sistema inmune celular mediante la liberacin de cortisol y de catecolaminas, la que se poda estudiar analizando la inhibicin de la proliferacin de linfocitos T, de la migracin y de la citotoxicidad, as como la disminucin de la sntesis de interleuquinas. Esta depresin, inducida por los glucocorticoides sobre la respuesta inmune, explicaba un mayor riesgo de infecciones (un sujeto que est con estrs crnico tiene ms infecciones y reactivacin de virus herpes), la relacin con la autoinmunidad y la mayor incidencia de cncer. Sin embargo, este concepto ha ido cambiando, a raz de la diseccin de la respuesta inmune, la que ha aclarado la participacin de las poblaciones TH1 y TH2. Hoy se piensa que el principal efecto de los corticoides sobre la respuesta inmune es la inhibicin de la produccin de IL-12, la que a su vez inhibe la respuesta de tipo TH1. O sea, la respuesta inmunolgica que se inhibe en el estrs agudo es la respuesta TH1, principalmente por la inhibicin de la IL-12, que es bsica para que se estimule este sistema TH1. Pero adems se produce un desequilibrio hacia la respuesta TH2 y se empieza a entender cmo el estrs, mediante la liberacin de glucocorticoides, produce un desequilibrio de la respuesta inmune de TH1 a TH2. La inhibicin del sistema inmunolgico se relaciona con un grupo de patologas muy divergentes: enfermedades infecciosas recurrentes, enfermedades del SNC, asma, alergia, anorexia nerviosa, cncer, esclerosis mltiple, fatiga crnica, Alzheimer, etc. Nos detendremos a analizar algunas de ellas.

Depresin y sistema inmune La relacin entre la depresin y el sistema inmune est claramente establecida. Se sabe que cuando hay un estrs agudo se produce una serie de alteraciones importantes del sistema inmunolgico:

aumento de las protenas de la fase aguda; aumento de niveles de complemento C3 y C4; estimulacin acentuada de los macrfagos, que probablemente es el hecho ms caracterstico del estrs agudo sobre el sistema inmunolgico y que se debe tener presente al hablar de la depresin. Liberacin de IL-1, IL-2, IL-6, que pueden atravesar la barrera hematoenceflica.

Hoy se sabe que en la depresin hay factores genticos, pero tambin hay factores ambientales muy importantes, como son los traumas de la infancia reforzados por factores de la vida adulta tales como el estrs, los problemas laborales y conyugales, etc., que van a actuar sobre la liberacin de neurotransmisores y sobre el CRH. El hecho significativo que hay en la depresin grave es una gran estimulacin del CRH, que lleva a un hipercortisolismo (aumento del cortisol plasmtico). El cortisol debe frenar la produccin de CRH por mecanismo de retroalimentacin, pero esto no ocurre en la depresin mayor, sino que se produce una desrregulacin del CRH. Por lo tanto, es posible identificar factores neurobiolgicos en la depresin mayor, que consisten en un aumento muy importante del cortisol y en una falla de la respuesta de retroalimentacin, ya que por ms que se produce cortisol, ste no frena la liberacin de CRH, al menos en la depresin habitual; en la depresin atpica esto no ocurre. En la depresin mayor hay una hipertrofia importante de la glndula suprarrenal en 70% de los pacientes. El efecto de la administracin exgena tambin produce los mismos sntomas, y si se frena la sntesis de CRH o de glucocorticoides se puede producir una mejora sustancial de la depresin. Por lo tanto, el concepto neurobiolgico que relaciona el SNC con la respuesta inmunolgica en la depresin es el aumento del CRH, que se puede encontrar incluso en el LCR, y la activacin del eje hipofisiario suprarrenal. El CRH produce ansiedad y temor, y regula la sntesis de neurotransmisores a nivel perifrico. Por lo tanto, el elemento clave para llegar a comprender y manejar la depresin es dilucidar por qu se produce el aumento de la sntesis y liberacin de CRH, que lleva a un estado de hipercortisolismo y frena la respuesta inmune. Una segunda teora, sustentada por algunos autores, es lo contrario: en la medida en que se mantiene un sistema inmunolgico activado, bsicamente de macrfagos activados, por accin de un agente infeccioso, como un CMV o un virus de Epstein-Barr, se produce liberacin de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, que actan sobre el SNC y producen prostaglandina

E. Las interleuquinas sintetizadas en el cerebro seran causa de la produccin de fiebre (IL1) por cambios en la termognesis, de la anorexia (IL-1 e IL-6) y de la analgesia (IL-2). Esto es importante, porque cuando hay infecciones crnicas es muy frecuente que los enfermos queden con un estado depresivo, como se vea en las fiebres tifoideas de larga evolucin o despus de las hepatitis crnicas. Tambin hay estados depresivos despus de administrar citoquinas como IL-2, TNF e interfern gamma, luego es posible que la estimulacin permanente del sistema nervioso sea un elemento inductor de depresin. El sndrome de fatiga crnica probablemente se debe a una infeccin viral permanente que lleva a la estimulacin del sistema inmunolgico, con liberacin de interleuquinas que actan sobre el SNC y producen fenmenos depresivos y cambios en el estado de nimo. Por lo tanto, hoy en da ya se est hablando de que estos cambios que se producen en el SNC pudieran ser causas de la respuesta inmune. Estrs e infecciones Hay una serie de antecedentes clnicos del paciente que padece estrs crnico, que son elementos depresivos y mayor tendencia a tener infecciones tuberculosas. Tambin se ha relacionado con el estrs la presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gstrica; se ha visto que, en la medida en que los pacientes con SIDA estn ms depresivos, tienen mayor posibilidad de aumentar la replicacin viral; y se ha demostrado que en el estrs crnico hay una mayor incidencia de procesos virales, principalmente resfros. En un estudio realizado en 400 pacientes, aproximadamente, se midi el score de estrs psicolgico y se vio la relacin entre ste y el desarrollo de enfermedad, al inocularles cinco cepas de virus del resfro. Se encontr que casi 60% de los sujetos con score 11-12 tenan rpidamente un resfro comn; en cambio, en el grupo con score bajo la probabilidad de infeccin fue mucho menor. Otro resultado interesante se obtuvo al exponer a un grupo de personas a una msica agradable, para producirles un estado de nimo cmodo, y luego medir los niveles de IgA secretora. Al comparar los resultados con los de personas expuestas a un estmulo desagradable, se encontr que los niveles de IgA secretora guardaban una estrecha relacin con los cambios de humor, lo que puede explicar que entren ms agentes infecciosos por las puertas de entrada mucosas cuando el individuo se siente mal. Por ltimo, en la relacin entre estrs y respuesta inmune hay una conclusin interesante: que una de las poblaciones inmunolgicas que ms se afectan por el efecto de estrs son las clulas llamadas natural killer(NK), que destruyen los agentes infecciosos. En los pacientes con estrs hay una depresin importante de la poblacin de NK, lo que podra explicar por qu un paciente depresivo tiene ms procesos infecciosos repetidos. Un hallazgo desconcertante que aparece al medir el flujo cerebral con tcnicas especiales, para determinar el grado de hipoperfusin del rgano, es que la hipoperfusin de algunas zonas parece que est relacionada con la funcin NK, lo que abre grandes perspectivas, porque hasta hace poco no se poda concebir que determinadas zonas del cerebro pudieran

influir en la funcionalidad de las clulas inmunolgicas. Otro aspecto muy importante es que, hasta hace poco tiempo, se pensaba que el cerebro era una barrera invencible contra la entrada de antgenos o de clulas inmunolgicas; sin embargo, se ha visto que puede ocurrir que el SNC se abra y comience a generar respuestas autoinmunes en su interior. As, por ejemplo, se ha observado que las clulas de la microglia se transforman en el cerebro, como un verdadero linfocito, y que son capaces de presentar antgenos y de producir interfern gamma e IL-2; por lo tanto, el dao que se produce en el SNC, frente a la accin de agentes infecciosos o cuando ocurren procesos autoinmunes, se debe a una expansin de la funcin de la microglia, la que se transforma en una verdadera clula inmunolgica. Frente a esta clula inmunolgica hay clulas que mantienen el orden: son los astrocitos, que se transforman en verdaderos linfocitos TH2 y producen linfoquinas con el fin de frenar esta respuesta; si se produce un desequilibrio entre la microglia y los astrocitos se puede desencadenar un dao importante. Esto explica el mecanismo de dao en enfermedades como la esclerosis mltiple, que consiste en una activacin de la microglia, con llegada a linfocitos que se comportan como TH1, liberan interfern gamma y TNF, e inducen mediante la IL-12 el dao de la neurona; de alguna manera, los astrocitos frenan el dao. Todo lo que se hace clnicamente para tratar a los pacientes con esclerosis mltiple, la administracin de corticoides, gamaglobulina e interfern beta, presupone frenar la respuesta de tipo TH1 por estimulacin de la respuesta de IL-10. Esto es importante, ya que, en la medida en que se produce una respuesta TH1, se va a producir un dao tisular importante; ese dao es el precio que paga el organismo por defenderse de agentes infecciosos, antgenos y autoantgenos, y su herramienta de control es cualquier mecanismo como el de los astrocitos, que tienen propiedades TH2. Estrs y autoinmunidad Hay una serie de procesos autoinmunes relacionados con trastornos obsesivo-compulsivos como los tics nerviosos y la enfermedad de la Tourette, que es un proceso mucho ms acentuado, cuyo comportamiento es muy parecido al del corea del LES o al corea de Sydenham. En estos procesos se puede encontrar la sntesis de anticuerpos que van a atacar las neuronas y, si se analiza el factor gentico de estos pacientes, se encuentra que los que padecen corea de Sydenham y trastornos obsesivo-compulsivos comparten un factor gentico comn. Esto ha abierto nuevas perspectivas y actualmente se habla de una serie de alteraciones neurolgicas agrupadas bajo el nombre de Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders, que estaran asociados a estreptococo, el cual actuara como inductor de anticuerpos que tendran una reactividad cruzada con las neuronas. En sujetos caracterizados genticamente como D8/17 se producira la posibilidad de sintetizar

anticuerpos con reactividad cruzada entre estreptococo y neurona, con lo cual se desencadenara una afeccin de tipo obsesivo-compulsivo. Hay, pues, una nueva tarea que consiste en pesquisar estos anticuerpos para ver si, con tratamientos supresores, los enfermos mejoran ms que con los tratamientos psiquitricos que se utilizan en este momento. Estrs y alergia Otro tema muy importante es la estrecha relacin que hay entre estrs y alergia. La alergia es una condicin que se da en muchos pacientes y parece que el SNC est muy relacionado. Sin embargo, es necesario tener presente que, si bien el estrs moderado produce un aumento de los glucocorticoides y con ello frena la sntesis de histamina y mejora sustancialmente el proceso alrgico, frente a un estrs grave el aumento de CRH lleva a un aumento de la histamina. Esto es muy importante, porque cuando hay un estrs grave y mantenido se liberan grandes cantidades de histamina, la que va a tener un efecto muy importante a nivel perifrico sobre las poblaciones de linfocitos TH2 y a exacerbar la dermatitis, la rinitis alrgica y la urticaria. Es muy frecuente que los lactantes con dermatitis atpica acentuada por aumento permanente de factores liberadores de histamina presenten un trastorno psiquitrico, debido a que el prurito se transforma en una verdadera enfermedad, aparte de la dermatitis atpica. Adems, hay un hecho interesante, en el sentido de que el aumento de la histamina puede actuar sobre los monocitos y macrfagos, y llevar a una disminucin de la sntesis de IL-12. As, esta respuesta inmunolgica se convierte en una respuesta ineficiente y explica por qu estos pacientes constantemente tienen herpes simplex recurrente, verrugas, piodermitis y colonizacin estafiloccica intranasal y vulvovaginal, adems de una tendencia a adquirir otras infecciones virales. Estrs y cncer El cuarto rubro en que se relacionan el estrs y la respuesta inmune tiene que ver con la aparicin o mantencin de un cncer. Se ha visto que, en la medida en que se mantenga un nivel de inmunidad celular aceptable, hay mayor probabilidad de mantener en equilibrio un tumor que exista en cualquier parte del organismo. Los tumores slidos, en general, guardan relacin con la respuesta inmune; si hay un estrs mantenido o una depresin mantenida con disminucin de la respuesta T, hay mayor probabilidad de que, si se produce una mutacin, ese tumor comience a crecer. En este ltimo tiempo se ha demostrado que con la liberacin de antgenos tumorales solubles, de alguna manera, se produce una desmodulacin del sistema inmune, es decir, los antgenos que libera el tumor determinan que los linfocitos T se vuelvan ineficientes, porque modifican la calidad del receptor del linfocito T. Por lo tanto, hay que hacer todo lo posible por disminuir la masa tumoral al mximo, pero es muy probable que a futuro se pueda intervenir, mejorando el linfocito T que se encuentra desrregulado por la accin de los antgenos solubles tumorales.

Conclusin El estrs, especialmente cuando es un estrs mantenido, tiene una gran relacin con la respuesta inmune y afecta no slo el proceso de infecciones recurrentes, sino tambin el desarrollo de procesos autoinmunes, desarrollo o mantencin de alergia y desarrollo o mantencin de procesos tumorales.