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DISTRIBUCIN ALLICA DE APOLIPOPROTENA E EN POBLACIN ANCIANA DE CASTILLA Y LEN

Martn-Gil FJ1, Ramos-Snchez MC1*, Cern-Fernndez AI2, Arranz-Pea ML1


1

Servicio de Anlisis Clnicos y 2Unidad de Valoracin Geritrica, Hospital Universitario

Rio Hortega, Valladolid, Espaa

Resumen: Objetivo: aportar evidencia experimental sobre el efecto antagnico que cumplen los alelos 2 y 4 de la apolipoprotena E en la salud de los ancianos en aspectos de longevidad y riesgos cardiovascular y por deterioro cognitivo. Sujetos y mtodos: 197 ancianos (85 16 aos) que incluyen 46 pacientes con enfermedad de Alzheimer, 106 con deterioro cognitivo y 45 controles; el estudio de genotipado sido realizado por PCR-RFLP y el de riesgo coronario, mediante la determinacin del ndice de Castelli (CHOL T/C-HDL). Resultados y conclusin: se destacan los efectos favorables que conlleva ser portador del genotipo E3/2 sobre el riesgo cardiovascular (menor ndice de riesgo que otros genotipos) y la longevidad (este genotipo est presente en el 30% de los pacientes centenarios de nuestro medio geogrfico y en el 23% de los nonagenarios); y los efectos desfavorables de los genotipos E4/4 y E4/3, de mayor incidencia en el Alzheimer. De especial inters es el hallazgo de ausencia de casos de portadores del alelo 4 en nonagenarios y centenarios.

Palabras clave: Alzheimer; apolipoprotena E; longevidad; deterioro cognitivo; riesgo cardiovascular.

APOLIPOPROTEIN E ALLELE DISTRIBUTION IN ELDERLY POPULATION FROM CASTILLA Y LEN

Abstract Aim: the purpose of this study is to provide experimental evidence on antagonistic effect that the 4 and 2 allele of apolipoprotein E meet in the elderly health, both in longevity and in cardiovascular risk and cognitive impairment aspects. Patients and methods: 197 elderly patients (85 16 years old) including 46 suffering from Azheimers disease, 106 with cognitive impairment and 45 controls. Genotyping study was carried out by PCR-RFLP and Castelli's ratio (CHOL-T/C-HLD) was used for the analysis of coronary risk. Results: we can highlight the positive effects that come with being a carrier of genotype E3/2 on the cardiovascular risk (lower than other genotypes) and longevity (this genotype is present in 30% of centenarians and 23% of the nonagenarians from of our geographical environment) and the adverse effects of the genotypes E4/4 and E4/3, more prevalent in Alzheimer disease. Of particular interest is the finding of no cases of allele 4 in nonagenarians and centenarians.

Key words: Alzheimer; apoliprotein E; cardiovascular risk; cognitive impairment; longevity.

Introduccin
El objetivo de este trabajo es aportar informacin sobre la poblacin anciana de Castilla y Len en aspectos de longevidad y riesgos cardiovascular y por deterioro cognitivo a travs de la asociacin de estas caractersticas con las frecuencias de los alelos 4 y 2 del gen de la apolipoprotena E (apoE). Toda vez que la frecuencia del alelo 4 ha sido relacionada con la aterosclerosis prematura y la enfermedad de Alzheimer (EA), y la del alelo 2 a los tipos III y IV de hiperlipidemia y a la longevidad [1-4], resulta idneo revisar el estado de conocimiento de estas asociaciones para luego discutir los resultados para nuestra poblacin. El polimorfismo del gen apoE en suero humano fue descubierto en 1977 por Utermann et al [5]. En 1981, Zannis y colaboradores identificaron mediante isoelectroenfoque las tres isoformas mayoritarias de apoE (apoE2, apoE3 y apoE4) y concluyeron que un nico locus con tres alelos (2, 3 y 4) era el responsable de este modelo [6]. Las isoformas apoE2, apoE3 y apoE4 difieren en los residuos 112 y 158 de su secuencia de aminocidos. En la figura 1 se pueden ver los fenotipos homozigticos de apoE y sus residuos de aminocidos). Estos alelos codifican seis fenotipos: E2/2, E3/3, E4/4, E2/3, E2/4 e E3/4 [7-10]. El anlisis de la distribucin allica en diversas poblaciones muestra que el alelo 3 es el de ms frecuencia relativa en cualquier grupo humano (0,72 de la poblacin) y que el alelo 2 es el menos frecuente (flucta entre 0,145 y 0,02) [5,7]. En poblaciones blancas adultas, las frecuencias estimadas de los alelos 2, 3 y 4 son, respectivamente, 0,08, 0,78 y 0,14 [8,12]. En poblaciones del rea mediterrnea y en particular en poblaciones dedicadas a la agricultura la frecuencia del alelo 3 es un 9% ms alto, entre 0,849 y 0,898. El alelo 4 est ms extendido en poblaciones africanas y asiticas [1]. Datos de la bibliografa muestran una contribucin del 4 al 15% del polimorfismo de la apoE en la variacin de los niveles de colesterol en la poblacin general [2,7,13]. Los individuos portadores del alelo 4 presentan niveles ms elevados de colesterol total y C-

LDL, mientras los portadores del alelo 3 presentan niveles intermedios y los portadores del alelo 2 niveles menores. El alelo 2 ha sido relacionado tambin con aumento de los niveles sricos de triglicridos [7-8, 11, 14-16]. La asociacin entre el alelo 4 y los casos de EA espordicos y familiares de inicio tardo (senil) ha sido demostrada en diversos trabajos. Uno de los primeros y de mayor importancia es el realizado en 1993 por Corder et al [17] en el que se describe que el efecto de 4 es aditivo: el riesgo de padecer la EA aumenta de 20 a 90% y la media de edad de inicio disminuye de 84 a 68 aos cuando hay dos alelos 4. Estas observaciones han llevado a pensar que el efecto primario de 4 es el cambio en la edad de inicio de la EA. El alelo 4 ms bien es un factor de riesgo que un causante definitivo de la EA. Los estudios EURODEM sealan diferencias geogrficas regionales en la incidencia de demencia en Europa con ndices ms altos en los pases del noroeste que en los del sur [18]. En los pases occidentales del continente europeo la frecuencia del alelo apoE 4 disminuye en sentido norte-sur [19]. En Espaa, la frecuencia de este alelo es semejante en Catalua, Madrid y Asturias aunque es mayor en Cantabria [20]. Estudios realizados especficamente con personas de edad avanzada (nonagenarios y centenarios) han mostrado que el alelo 4, promotor de ateroesclerosis prematura y asociado a EA, es menos frecuente que en controles mientras la frecuencia del alelo 2, asociado a los tipos III y IV de hiperlipidemia se encuentra aumentada de forma significativa. En base a estos resultados se ha sugerido que el alelo 4 est relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [21] y el alelo 2 con la longevidad [1-4,12].

Sujetos y mtodos
El estudio de genotipado ha sido llevado a cabo sobre muestras de sangre completa de 197 ancianos castellano-leoneses atendidos en la Unidad de Valoracin Geritrica del

Hospital Universitario Ro Hortega de Valladolid, de los cuales 45 han sido considerados controles, 46 estaban diagnosticados clnica y neuropatolgicamente de EA (utilizando criterios del National Institute on Aging y la Alzheimer's Association) y 106 estaban afectados de deterioro cognitivo en diversos grados. Las medias de edad de los tres grupos han sido: 85 (6) aos para controles, 82 (3) aos para enfermos con EA y 85 (9) aos para enfermos de deterioro cognitivo. La distribucin por sexos, favorable a mujeres respecto a varones en todos los grupos, ha sido: 1,9:1 para el grupo control (acorde con los datos del padrn provincial 2009 para octogenarios); 2,3:1 para EA y 2,2:1 para deterioro cognitivo. El estudio de genotipado, externalizado a Reference Laboratory SA (Barcelona, Espaa), ha sido realizado en el DNA de los pacientes (extrado de sangre perifrica) por PCRRFLP (acrnimo de Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length

Polymorphism) que es un mtodo que utiliza la amplificacin de la regin variable de 267 pb de la apoE y el corte con la endonucleasa de restriccin Hhan I de los productos amplificados por PCR para generar distintos patrones de fragmentos. Los fragmentos son separados por electroforesis en un gel de agarosa, sumergidos en bromuro de etidio y visualizados con un transiluminador UV. El estudio lipdico, solo programado para el grupo control y los pacientes con EA, se ha llevado a cabo en los propios laboratorios del Hospital Universitario Ro Hortega y ha comprendido la determinacin de los niveles sricos de triglicridos (TG), colesterol total (CHOL-T), colesterol HDL (C-HDL), colesterol LDL (C-LDL) y el clculo del ndice de riesgo de Castelli (IR) a travs del cociente CHOL-T/C-HDL. Para los clculos de tipo estadstico se ha utilizado el programa SPSS, v.15.

Resultados
Tanto en el estudio publicado en 1997 en Salamanca [22] como en el actual (tabla 1) existe coincidencia en la observacin de que frecuencia allica para 3 es

significativamente inferior en pacientes con Alzheimer que en controles (p <0.005). En nuestro estudio, los ancianos con deterioro cognitivo presentan una frecuencia de este alelo intermedia entre las que exhiben enfermos de Alzheimer y controles. Las frecuencias allicas para 2, en torno a 0,055, son bajas en todos los estudios y muy bajas en el grupo de pacientes de Alzheimer referido por E. Cacho et al [22]. Las frecuencias allicas para 4 oscilan entre 0,08 y 0,12 para controles ancianos y entre 0,30 y 0,41 para pacientes con Alzheimer, siendo las diferencias entre ambos grupos significativas (p <0.01). La relativamente alta frecuencia del alelo 4 en pacientes con Alzheimer se debe a la significativa contribucin de los genotipos E4/3 y E4/4 en el polimorfismo de estos pacientes: el 63%, en nuestro estudio y el 57% en poblacin salmantina (tabla 2). A ttulo comparativo, ambos genotipos solo representan el 7% del polimorfismo en los pacientes control. Cuando se cuantifica la intensidad de la relacin entre la presencia del alelo 4 y la EA de comienzo tardo, se observa que en los individuos de la muestra estudiada con un alelo 4 el riesgo de padecer la enfermedad se incrementa en 7,6 veces (OR = 7,58; IC 95% = 1,8/23,9). Este resultado es similar al referido en el estudio salmantino: 8,2 veces (OR = 9,17; IC 95% = 1,95/24,28) [22]. Concerniente al alelo 2, observamos que conlleva un cierto efecto protector: el riesgo asociado a EA es muy bajo (OR = 0,12; IC 95% = 0,1- 0,6) y an cuando no ha sido calculado para los genotipos E2/2 y E3/2, se estima sean prximos a los descritos en la bibliografa (OR = 0.9; IC 95% = 0.32.8, para E2/E2 [24] y OR = 0,2; IC 95% = 0,1-0,7, para E3/2 [25]). La relativa alta frecuencia del alelo 2 en el grupo vallisoletano con deterioro cognitivo (8%) se encuentra asociada a la inclusin en este grupo de 11 individuos (7 nonagenarios y 4 centenarios) con ligera afectacin cognitiva y genotipo E3/E2. El genotipo apoE se encuentra asociado (p = 0,01) con las concentraciones de colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad (C-LDL) (123, 135 y 170 mg/dL, para los

genotipos E3/2, E3/3 y E3/4 del alelo 3). Los portadores de los genotipos E4/3 y E4/4, de mayor incidencia en el Alzheimer, presentan mayores niveles de CHOL-T (pero tambin de C-HDL) que los otros genotipos, con lo que los ndices de riesgo resultan similares. El menor ndice de riesgo se obtiene para pacientes con el genotipo E3/2 (tabla 3). El genotipo E3/2 cobra inters adicional cuando se observa que est presente en el 30% de los pacientes centenarios de nuestro medio geogrfico y en el 23% de los nonagenarios (tabla 4). Tambin resulta significativa la ausencia de casos de portadores del alelo 4 en los segmentos de poblacin ms longevos (los nicos portadores de los genotipos E4/4 y E4/3 son los octogenarios y septuagenarios). Adicionalmente, para octogenarios, no se registra caso alguno portador del alelo 2 (tablas 4 y 5).

Discusin
Influencia del polimorfismo apoE sobre el cambio cognitivo en los adultos ms ancianos El aumento observado en la frecuencia del alelo 4 para poblacin anciana con EA y deterioro cognitivo en relacin con la poblacin control (0,41 y 0,18 vs 0,08) es un resultado acorde con los referidos en dos estudios de meta-anlisis [24,26] y compatible con la conclusin, en ellos alcanzada, de que los genotipos E4/4 y E4/3 estn asociados con riesgos de EA entre 13 y 3,6 veces mayor que los E3/3. De especial inters es nuestro hallazgo de que el aumento de la frecuencia del alelo 4 en la poblacin castellano-leonesa estudiada se produce solo para los individuos octogenarios y septuagenarios (altamente afectados de EA) ya que no se ha encontrado caso alguno de portadores de este alelo entre los nonagenarios y centenarios (afectados de deterioro cognitivo leve o nulo). En el presente estudio, los individuos ms longevos (portadores del genotipo E3/2) son los que exhiben mejor estado mental, en excelente

acuerdo con el meta-anlisis de Farrer et al [24], que propugna para los genotipos E3/2 y E2/2 un efecto protector frente a la demencia. Influencia del polimorfismo apoE sobre el trasporte lipdico en ancianos afectados de EA Los resultados de nuestro estudio lipdico no son suficientemente significativos para ser contrastados con otros tomados de la bibliografa o ser alineados con teora alguna a la cual contribuir. Los individuos estudiados portadores de los genotipos E4/3 y E4/4, de mayor incidencia en el Alzheimer, presentan mayores niveles de CHOL-T pero tambin de C-HDL que los otros genotipos, con lo que los ndices de riesgo resultan similares. Ciertamente, el menor ndice de riesgo de Castelli ha sido obtenido para pacientes con el genotipo E3/2 pero sin la significatividad deseable. El polimorfismo gentico apoE, codificado en el cromosoma 19, tiene efectos tanto sobre el trasporte lipdico como sobre el sistema inmunitario, aparte del papel que desempea en la reparacin del sistema nervioso central. As, el alelo 4 ha sido involucrado en la desmielinizacin a travs del aumento de la activacin microglial, mediante dao por radicales libres en la va del xido ntrico, supresin de la activacin de linfocitos o inhibicin de la secrecin glial de TNF-alfa. Otro es el caso del alelo 2, descrito como protector y poco frecuente en la EA y cuya actividad especfica antioxidante puede ser vinculada al alto nmero de cistenas que contiene: el alelo 2 contiene dos cistenas; el alelo 3, una sola cistena; y el alelo 4, factor de riesgo de la EA, ninguna [27]. Una posibilidad que implica a apoE en las anomalas mitocondriales sera que las protenas de apoE que tuviesen cistenas transportasen equivalentes reductores desde mitocondrias daadas a otros compartimentos celulares, permitiendo a aquellas mantener su funcin metablica. ApoE 4 no participara en este transporte al no contener ninguna cistena y por lo tanto no podra prevenir la alteracin del metabolismo.

Polimorfismo apoE y condiciones ambientales La poblacin objeto del presente estudio est constituida, mayoritariamente, por ancianos naturales de las comarcas agrcolas en torno a la ciudad de Valladolid y con residencia en pequeas poblaciones del mbito rural. Su actividad ha estado enmarcada en el sector primario productivo y su alimentacin ha venido siendo la dieta mediterrnea. Resulta, pues, un grupo bastante homogneo y prximo en cuanto factores ambientales al estudiado en 1998 sobre poblacin salmantina [22]. Los resultados de frecuencia del alelo 3 para ambos grupos se encuentran dentro de los esperados para las poblaciones de la cuenca mediterrnea aunque algo ms elevados en poblacin vallisoletana. Con relacin al alelo 4 (el alelo ancestral precursor de los alelos 2 y 3, significativamente presente en poblaciones con una economa de subsistencia o una alimentacin escasa y relacionado en el Mundo con la latitud [28, 29]) se han observado frecuencias ms bajas que en Cantabria y ms altas que en Madrid. Un anlisis cuidadoso de las diferencias de polimorfismo apoE entre ambos colectivos castellano-leoneses ha llevado a identificar en el colectivo vallisoletano la influencia de 11 miembros de una familia de nonagenarios y centenarios portadores del genotipo E2/E3 va paterna [30]. Esta familia, los Villarragut o Vilaragut, se encuentra asentada desde el s. XVII en Tierra de Campos pero posee antepasados residentes en el Mediterrneo espaol (ss. XIII a XVII) y con origen en Hungra (llegaron en la comitiva nupcial de la esposa de Jaime eI Conquistador) [30]. Curiosamente, en la revisin realizada en 2006 por Calvert et al [31] sobre demencia en centenarios de 14 pases, el grupo de centenarios hngaros estudiado en 1989 por Beregei et al [32] fue el que proporcion la ms baja frecuencia de varones afectados: solo el 26%.

Conclusin Los resultados del estudio realizado permite advertir los efectos favorables que conlleva ser portador del genotipo E3/2 sobre el riesgo cardiovascular (menor ndice de riesgo

que otros genotipos) y la longevidad (este genotipo est presente en el 30% de los pacientes centenarios de nuestro medio geogrfico y en el 23% de los nonagenarios); y los efectos desfavorables de los genotipos E4/4 y E4/3, de mayor incidencia en el Alzheimer. De especial inters es el hallazgo de ausencia de casos de portadores del alelo 4 en nonagenarios y centenarios, que justificara en parte el declive de la prevalencia de la demencia en los muy mayores frente a los ancianos jvenes, acorde con las conclusiones alcanzadas en algunos estudios [33-36].

Bibliografa
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Tabla 1. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de Castilla y Len: distribucin de frecuencias de los alelos segn patologas
2 Este estudio (N = 197) - Valladolid Controles (N = 45) Pacientes con Alzheimer (N = 46) Deterioro cognitivo (N = 106) J. Cacho et al, 1997 (N = 50) Salamanca [22] Controles (N = 17) Pacientes con Alzheimer (N = 33) J. V. Sorl et al., 2002 - Poblacin general Mediterrneo espaol [21] J. Palacios-Espichan et al., 2010. Poblacin general espaola [23] 0,05 0,05 0,08 3 0,87 0,54 0,74 4 0,08 0,41 0,18

0,056 0,015

0,82 0,68

0,12 0,30

0,052 0,066

0,88 0,83

0,06 0,10

Tabla 2. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de Castilla y Len: distribucin de nmero de casos y frecuencias de genotipos segn patologas
E2/2 Este estudio (N = 197) - Valladolid Controles (N = 45) Pacientes con Alzheimer (N = 46) Deterioro cognitivo (N = 106) J Cacho et al, 1997 (N = 33) Salamanca [22] Pacientes con Alzheimer (N = 33) J. Palacios-Espichan et al, 2010. Poblacin general espaola [23] 13
0,39 0,70

E3/3 39
0,87

E4/4 3
0,07

E3/2

E4/3

E4/2 1
0,02

2
0,04

13
0,28

7
0,15

2
0,04

22
0,48

2
0,04

2
0,02

59
0,56

2
0,02

11
0,10

29
0,27

3
0,03

1
0,03

1
0,03 0,11

18
0,54 0,17

Tabla 3. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de Castilla y Len: genotipos e ndices de Castelli (IR) en enfermos con Alzheimer y en poblacin control
Pacientes EA Genotipo E3/3 E4/4 E3/2 E4/3 Poblacin control Incidencia 0,28 0,15 0,04 0,48 Edad 82,5 83 85 82 TG 134 128 118 86 CHOL-T 211 200 191 243 C-HDL 49,5 50,0 44,0 55,0 C-LDL 135 133 123 170 IR 4,6 4,5 4,3 4,4

85

106

210

51,0

142

4,1

Tabla 4. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de Castilla y Len: distribucin de nmero de casos y frecuencias de genotipos por dcadas de edad
E2/2 Este estudio, Valladolid Centenarios (N = 13) Nonagenarios (N = 39) Octogenarios (N = 87) Septuagenarios (N = 58) Global (N = 197) 4
0,07

E3/3 9
0,70

E4/4

E3/2 4
0,30

E4/3

E4/2

30
0,76

9
0,23

50
0,57

8
0,09

29
0,34

32
0,55

4
0,07

12
0,21

6
0,10

4
0,02

121
0,61

12
0,06

13
0,07

41
0,21

6
0,03

Tabla 5. Polimorfismos de apoE en individuos de tercera edad procedentes de Castilla y Len: distribucin de frecuencias de los alelos por dcadas de edad
2 Este estudio, Valladolid Centenarios (N = 13) Nonagenarios (N = 39) Octogenarios (N = 87) Septuagenarios (N = 58) Global (N = 197)
0,15 0,13 0,00 0,10 0,07

3
0,85 0,87 0,74 0,66 0,75

4
0,00 0,00 0,26 0,23 0,18

Figura 1 Fenotipos homozigticos de apoE y sus residuos aminocido (Adaptado de Mahley et al 7)