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O-13 SNTESIS DEL KETOROLACO EMPLEANDO UNA REACCIN RADICALOXIDATIVA

Edwin Flrez Lpez, Luis D. Miranda G.*


*Instituto de Qumica, edwinf81@hotmail.com, lmiranda@servidor.unam.mx

INTRODUCCION El ketorolac (1) es un frmaco antiinflamatorio no esteroidal, con acciones analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas, cuyo mecanismo de accin radica en su capacidad inhibitoria de la sntesis de prostaglandinas por bloqueo competitivo de la enzima ciclooxigenasa; adems posee un efecto analgsico perifrico.1 El ketorolaco comercial es la mezcla racmica, siendo el enantiomero de configuracin S el que tiene actividad analgsica.2
CO 2H N O 1

O N H O OEt OEt O 5 N H O

O OEt OEt [O] DLP

O 5

O N H 7 OEt O OEt Br Br N O 8
CO 2H N O 1

CO2 Et CO2 Et

Bu4 N+Br -, K 2 CO 3 78%

1. 20%NaOH(acu), eter, refl. 2. HCl, AcOEt, ref l. 80%

Esquema 1

En un trabajo previo se haba desarrollado una metodologa eficiente de adicin intermolecular de un radical libre sobre un sistema aromtico, utilizando xantatos3. En el presente trabajo se describe una adicin de xantatos sobre el sistema de pirrol, libre de solvente, empleando poco tiempo de reaccin. RESULTADOS Y DISCUSIN La sntesis del Ketorolaco se realiz utilizando una reaccin radical-oxidativa segn la secuencia sinttica descrita en el Esquema 1.
O Cl + O 2 3 H N CH 2Cl2 Et 3 N, t.a. 97% O 4 N + O N H Dicloroetano t.a. 83% POCl3

Inicialmente se realiz una benzoilacin Vilsmeier-Hacck del pirrol con la Nbenzoil morfolina (4) obteniendo el pirrol benzoilado (5) en un 83% de rendimiento; de all se efectu la reaccin de radicales libres, libre de solvente, empleando el xantato 6 para obtener el benzoilpirrol alquilado (7) en un 72% de rendimiento. Una vez realizada la reaccin de radicales libres se efectu la construccin del sistema biciclo (8) en un solo paso, empleando 1,2-dibromoetano como agente alquilante con un rendimiento del 78%. Finalmente se efectu la hidrlisis del diester (8) y la descarboxilacin respectiva en un 80% de rendimiento en los dos pasos de reaccin. De este modo se realiz la sntesis del ketorolaco (1) con un rendimiento global del 38%, a partir de pirrol.
REFERENCIAS 1.a) Muchowski, J. M.; kluge, A. F. U.S. Patent 4 089 969, 1978. b) Rooks, W. H.; Tomolonis, A. J.; Maloney, P. J.; Wallach, M. B.; Schuler, M. E. Agents Actions 1982, 12, 684. 2. Guzman, A.; Yuste, F.; Toscano, R. A.; Young, J. M.; Van Horn, A. R.; Muchowski, J. M. J. Med. Chem 1986, 29, 589. 3. Yasmin m. Osornio, Raymundo Cruz-Almanza, Vicente Jimenez-Montao and Luis D. Miranda, Efficient, intermolecular, oxidative radical alkylation of heteroaromatic sistems under tin-free conditions, 2003, 2316-17.

O EtO S

O OEt OEt S 6 O N H OEt O OEt DLP

O 5

N H

DLP, 5 min, libre de solv. 72%

O 5