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Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria


Germn Peces-Barba Romero, Sandra Prez Rial, lvaro Girn Martnez
Servicio de Neumologa. IIS-Fundacin Jimnez Daz. CIBERES. Madrid

Mecanismos que desencadenan la inflamacin en la EPOC


La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad crnica que se caracteriza por una respuesta inflamatoria anormal del pulmn frente a partculas nocivas, principalmente el humo del tabaco, y que a su vez se acompaa de manifestaciones sistmicas. La respuesta inicial que produce la inhalacin del humo del tabaco consiste en un dao oxidativo, cuya lesin desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de manera innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresin. Posteriormente, est estimulada por la liberacin de diferentes factores qumicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo de agresin, se llega a activar la inmunidad adquirida que, mediada por la participacin de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera fsica contra la propagacin de la lesin y promover la recuperacin del tejido pulmonar daado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamacin y reparacin no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde aparecen procesos de apoptosis que conducen a un dao pulmonar que no puede ser adecuadamente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vas areas, espacios alveolares y arterias pulmonares, los cuales suponen el trasfondo estructural de los cambios funcio-

nales caractersticos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmunitaria innata y adquirida desencadenadas, as como la existencia de un posible mecanismo autoinmunitario que podra ser el responsable de la perpetuacin de la lesin (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad especfica (3). En este sentido, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmn de un fumador, que persiste incluso durante aos despus de cesar el hbito de fumar y que no est presente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4).

Dao oxidativo
El humo del tabaco contiene un conjunto de ms de 4.700 compuestos qumicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batera de sistemas antioxidantes que controlan la produccin de oxidantes y sus potenciales efectos negativos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situacin de estrs oxidativo (5). La primera lnea de defensa contra los oxidantes inhalados est conformada por el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma una interfaz entre las clulas epiteliales y el

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Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.

Epitelio respiratorio

Dao oxidativo Dao tisular

Neutrfilos

Macrfagos alveolares

Clulas dendrticas

Proteasas LB Destruccin tisular LT CD8+ LT CD4+

Induccin de apoptosis ENFISEMA

IFN-

ambiente externo. Este fluido contiene agentes antioxidantes, como el cido ascrbico, el glutatin o el cido rico (6). Sin embargo, la exposicin al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatin, produciendo un descenso en su concentracin, as como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de ste (7). Los componentes del humo del tabaco atraviesan esta barrera protectora, produciendo dao en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos txicos derivados del tabaco y causen dao en el intersticio pulmonar (7).

Respuesta inflamatoria
La inmunidad innata es una respuesta rpida e inespecfica, donde las clulas del sistema inmunitario reconocen y responden a agentes patgenos de forma genrica y, a diferencia del sistema inmunitario adaptativo, no confieren inmunidad ni proteccin a largo plazo. La exposicin a agentes txicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesin tisular (9), estrs oxidativo o muerte celular, puede liberar autoantgenos (10). El sistema inmunitario puede reconocer estos productos como antgenos extraos y desencadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantgenos no

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria son suficientes por s mismos para el desarrollo de una respuesta inmunitaria, sino que necesitan de la participacin de los TLR (toll-like receptors), sensores de las clulas del sistema inmunitario innato que reconocen los patrones moleculares expuestos por los agentes patgenos en la superficie de las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) e inician la respuesta inmunitaria frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunitaria inicial desestabiliza la matriz extracelular del parnquima pulmonar y los productos de su rotura, como el cido hialurnico y los biglucanos, que actan como ligandos de los TLR (2 y 4, respectivamente), activan la va de transcripcin del NF-kB (nuclear factor kappa-B) (12), induciendo a las clulas epiteliales a producir mediadores de inflamacin, cuyas funciones van desde la activacin de la respuesta hasta la estimulacin de la afluencia de clulas al pulmn, as como la induccin de la diferenciacin y supervivencia de las clulas inflamatorias o la proliferacin y/o activacin de las clulas estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenmeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento; los ms importantes se resumen en la tabla 1. Adems de stos, estn las proteasas, que en funcin de su estructura bioqumica se clasifican en serinproteasas (elastasa, catepsina-G y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsinaB, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas ltimas, adems de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extracelular, tambin usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y receptores, lo que indica que, adems de tener una funcin importante en el remodelado pulmonar, tienen una funcin reguladora en el proceso inflamatorio (28). La accin proteoltica, tanto de las MMP como de la elastasa, genera fragmentos de matriz extracelular que

3 pueden ser reconocidos como autoantgenos por parte del sistema inmunitario, colaborando as a la progresin de la enfermedad (29).

Activacin de linfocitos T
La especificidad del antgeno permite la generacin de respuestas que se adaptan a patgenos especficos. Este proceso se inicia cuando las clulas dendrticas inmaduras alertan al sistema inmunitario adaptativo de la presencia de estos productos de lesin tisular (30). A continuacin, estas clulas maduran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de molculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfticos locales, donde presentan los antgenos a los LT (31). La expresin de ciertas citocinas por las clulas dendrticas, como la IL-12 (interleucina 12), activa el transductor de seal y activador de la transcripcin-4 (STAT4, signal transducer and activator of transcription-4) e induce a los LT a diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la amplificacin de la seal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, IL17A,F e interfern-gamma (IFN-). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las clulas dendrticas maduras en las vas respiratorias perifricas, que probablemente est relacionado con la alta expresin en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de clulas dendrticas. Es probable que las clulas lesionadas, necrticas y apoptticas de los pulmones de los fumadores, sean absorbidas por las clulas dendrticas maduras que expresan altos valores de molculas del MHC de clase I, que presentan los antgenos a los LT citotxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden daar el tejido, bien por una accin citoltica directa o por medio de la secrecin de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-, IP-10 (interferon-inducible protein-10) y MIG (monokine induced by

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimiocinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la produccin de la MMP-12

IFN-). Los LT inactivos no pueden entrar en el parnquima pulmonar fuera de los vasos sanguneos, pero, una vez activados por las clulas dendrticas presentadoras de antgeno, pueden situarse en el pulmn por medio de sus receptores de quimiocinas especficos de

Tabla 1 Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC


Mediador Citocinas TNF- IL-1b IFN- IP-10 MIG IL-6 IL-17A,F Macrfagos y clulas epiteliales Macrfagos y clulas epiteliales LT CD4+ LT CD8+ LT CD8+ Clulas epiteliales LT CD4+ Desencadena la respuesta inflamatoria Favorece la secrecin de quimiocinas Activa las vas de protelisis Amplifica la seal inflamatoria Amplifica la seal inflamatoria Interviene en la expansin de las clulas Th-2 y Th-17 Participa en la liberacin de quimiocinas de neutrfilos e incrementa la expresin de genes relacionados con las mucinas Reclutamiento de monocitos circulantes a travs de la barrera endotelial y epitelial Reclutamiento de monocitos circulantes a travs de la barrera endotelial y epitelial Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos Quimiotaxis de neutrfilos Quimiotaxis de neutrfilos (14) (15) (16, 17) (17, 18) (17, 18) (18, 19) (20) Clula productora Funcin Referencias

Quimiocinas MCP-1 Macrfagos y clulas epiteliales (21)

MIP-1

Macrfagos y clulas epiteliales

(22)

IL-8 LTB4 GRO- N-PGP, PGP Factores de crecimiento GS-CSF TGF-b

Macrfagos y clulas epiteliales Macrfagos y clulas epiteliales Clulas epiteliales Clulas epiteliales

(22, 23) (24) (23) (25)

Macrfagos Clulas epiteliales

Implicado en la supervivencia de neutrfilos y macrfagos Favorece la proliferacin de fibroblastos e incrementa la sntesis de colgeno Secrecin de mucus

(26) (27)

EGF

Clulas epiteliales

(26)

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria facilitando la destruccin del pulmn. La expresin de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (32, 33). En este punto, la progresin y la gravedad de la enfermedad estn determinadas por la capacidad de las clulas dendrticas de estimular a los LT. Los LT citotxicos CD8+ son las clulas predominantes en la EPOC, presentes en las vas respiratorias grandes y pequeas, en las arterias pulmonares y en el parnquima pulmonar (34). El nmero de LT CD8+ en el pulmn se correlaciona con el grado de obstruccin al flujo areo y enfisema, lo que sugiere que estas clulas causan lesiones tisulares en la EPOC. Cualquier clula que muestre molculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Despus de un ataque citotxico, las clulas diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-A o B, que son enzimas proteolticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT cooperadores CD4+ tambin se encuentran en grandes cantidades en las vas respiratorias y en el parnquima de los fumadores con EPOC. Estas clulas se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que sugiere que su acumulacin es el resultado de la estimulacin por antgenos distribuidos por todo el pulmn (36). El nmero de LT CD4+ que expresan IFN- se correlaciona tambin con el grado de obstruccin al flujo areo (37), apoyando la hiptesis de que estas clulas, junto con los LT CD8+, desempean un papel importante en la patogenia de la EPOC. La funcin efectora de los LT CD4+ est mediada principalmente por citocinas, que promueven la migracin transendotelial de las clulas inflamatorias al lugar mismo de la lesin. El reclutamiento y la activacin de las clulas inflamatorias, macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)

5 progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha comunicado la presencia de LB en los ganglios linfticos de las vas respiratorias y en el parnquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folculos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente surjan en respuesta a antgenos que proceden directamente del pulmn (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podran ser importantes en perpetuar el proceso inflamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; tales infecciones podran desencadenar una respuesta inmunitaria que culmine con un dao pulmonar aadido. Se ha comunicado adems un aumento importante del nmero de neutrfilos activados en el esputo y lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vas respiratorias ni en el parnquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rpido trnsito de estas clulas a travs de las vas respiratorias y parnquima. Secretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutroflica, la catepsina-G y la proteinasa-3, as como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destruccin alveolar. Pasan a la circulacin pulmonar y se adhieren a las clulas endoteliales en la pared alveolar, liberando Eselectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la direccin de factores quimiotcticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4) y quimiocinas CXC, como GRO- y ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein de 78kDa) (43). Estos mediadores pueden derivarse de los macrfagos alveolares y de las clulas epiteliales, pero el neutrfilo por s mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen a la adhesin neutroflica y transmigracin difieren entre circulacin sistmica y pulmonar, y esto podra otorgar diferentes propiedades a los neutrfilos que llegan desde los compartimentos alveolares o bronquiales. Puede ha-

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluacin de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimacin de los neutrfilos; sin embargo, no distingue la MPO de los neutrfilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinfilos. En pacientes, la MPO de los neutrfilos o lipocalina (una protena especfica de los neutrfilos) puede medirse en el lquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrfilos (50).

ber diferencias significativas en los tiempos de trnsito de los neutrfilos en diferentes reas del pulmn que pueden dar cuenta de la distribucin diferencial del enfisema, por ejemplo, el predominio del lbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe sobre la supervivencia y apoptosis de los neutrfilos en las vas respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores intervienen en la generacin de enfisema. De hecho, existe una asociacin negativa entre el nmero de neutrfilos y la cantidad de destruccin alveolar en la EPOC, y los neutrfilos no son una caracterstica destacada de la inflamacin parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vas respiratorias est vinculada a la hipersecrecin de moco en la bronquitis crnica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrfilos son potentes estimulantes de la secrecin de moco por las glndulas submucosas y clulas epiteliales. No obstante, el papel de los neutrfilos en la EPOC todava no est claro. Estos neutrfilos tambin muestran un aumento en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitacin al flujo de aire (44). As, el nmero de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacientes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminucin de la funcin pulmonar (46). Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimulante directo sobre la produccin de granulocitos y sobre su liberacin desde la mdula sea, posiblemente mediada por el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colonystimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) liberados por los macrfagos alveolares (47), aumentando adems la retencin de neutrfilos en el pulmn (48). La extensin de la infiltracin neutroflica a rganos o tejidos puede evaluarse mediante el anlisis en tejidos o en rganos de la enzima

Respuesta autoinmunitaria
La inflamacin pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran nmero de LT CD4+ tipo1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante aos, incluso despus de cesar el hbito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpetuacin de la lesin, que es una de las caractersticas de las enfermedades autoinmunitarias. Esta cadena de episodios sugiere que la respuesta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia despus de dejar de fumar, podra ser debida a una respuesta a autoantgenos. Tras un periodo inicial en el que esta posibilidad slo poda plantearse como hiptesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podran avanzar hacia la confirmacin de esta hiptesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos antielastinaque se correlacionan con el grado de enfisema (29), el desarrollo de un primer modelo experimental de formacin de enfisema autoinmunitario en ratas obtenido tras desarrollar anticuerpos frente a clulas endoteliales en respuesta a la inyeccin intraperitoneal de clulas endoteliales xenognicas (53) o, ms recientemente, la descripcin de nuevos autoanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyaran la existencia de un proceso autoinmunitario en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesitan confirmacin.

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

7 de las vas respiratorias pequeas y alvolos que engruesa la pared de dichas vas, lo que reduce su dimetro, aumenta su resistencia al flujo de aire y destruye los alvolos al agrandar los espacios areos (59). Diversos autores han encontrado una relacin entre la inflamacin y el grosor de la pared alveolar (60). Este aumento de grosor tambin se observ en fumadores con sntomas de obstruccin crnica de las vas areas y no as en fumadores asintomticos y con funcin pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparacin eficaz cuya funcin sera preservar la estructura bsica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parnquima pulmonar. Cuando la reparacin no es eficaz, existe un remodelado pulmonar donde los componentes de la matriz se desorganizan, pierden sus caractersticas y su distribucin anatmica originales y provocan un cambio en las propiedades elsticas tisulares. La remodelacin del epitelio de las vas respiratorias tras la irritacin o lesin pulmonar conduce a un aumento de la proliferacin celular y a un cambio de la proporcin de los tipos celulares especficos. En la EPOC, la obstruccin est principalmente situada en la periferia pulmonar, donde se sitan las vas areas pequeas. Adems, la prdida de retraccin elstica que se asocia a la remodelacin del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos que impediran el colapso de la va area. Las alteraciones vasculares tambin forman parte de los cambios histolgicos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmonares (61). Adems, la evidente expresin del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial growth factor receptor-2), en el septo alveolar de las clulas endoteliales, sugiere que las clulas epiteliales de las vas respiratorias desempean un papel importante en la regulacin del mantenimiento de la estructura y la funcin vascular, as como en la reparacin y

Apoptosis
Otro mecanismo que tambin participa en el proceso de homeostasis y remodelado dependiente de la inflamacin es la apoptosis, que est finamente regulado y es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferacin y diferenciacin celular. Est involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interaccin con la respuesta inflamatoria que tiene lugar, aadiendo una complejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrfilos y LT CD8+ al pulmn contribuye activamente en los fenmenos de apoptosis (55). Los neutrfilos liberan la elastasa neutroflica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrfago y produce una menor efectividad en la fagocitosis de clulas epiteliales apoptticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presencia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de clulas epiteliales alveolares mediante la secrecin de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). stas producen la destruccin directa de la matriz extracelular, causando una prdida de las interacciones clula-matriz, lo que acta como seal de induccin de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequilibrio clula-matriz se conoce con el trmino de anoikis. Estudios recientes han observado tambin que la presencia de estrs oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF (vascular endothelial growth factor) en estos pacientes (57). Este factor de crecimiento est presente de forma abundante en el pulmn sano y tiene un papel antiapopttico en las clulas del endotelio vascular (58).

Remodelado pulmonar
Como resultado de todos estos procesos inflamatorios, el tejido sufre una remodelacin

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria contenido de colgeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinmico con degradacin de colgeno, seguido por un proceso de reparacin que lleva a un incremento de su deposicin. Estudios bioqumicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colgeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enfermedad se acompae de fibrosis, pero su presencia, aparentemente paradjica en un sistema que se define con prdida de tejido, reflejara un fracaso de los sistemas de reparacin que siguen a la lesin y podra justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifibrtico experimental como paso previo a una posible nueva lnea teraputica dirigida a la regeneracin pulmonar (69).

la remodelacin de las estructuras alveolares mediante la expresin del VEGF (62). El VEGF acta como un potente factor de supervivencia de las clulas endoteliales, inhibiendo la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamao de los espacios areos mediante el anlisis de la interseccin lineal media, que determina la distancia entre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios areos, se observa un aumento en los pacientes con enfisema en relacin con los individuos sanos. Bioqumicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colgeno y elastina, con un aumento de colgeno en el enfisema de tipo centroacinar y una disminucin significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64). Hay una relacin entre la gravedad de la enfermedad y la prdida de elastina en pulmones con enfisema, y tambin entre la expresin de ARN mensajero de elastina y el tamao medio de los espacios areos distales, lo que indicara la existencia de un proceso de reparacin (65). Estos procesos de reparacin pueden ser bioqumicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificacin normal o alta, pero son morfolgicamente defectuosos, sin seguir una distribucin arquitectnica regular, con prdida de la alineacin natural de la elastina, lo que provocara que la accin de enzimas elastolticas pueda ser mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecnicas del pulmn puedan romperlas con mayor facilidad. Por otro lado, los colgenos de los tipos I y III estn presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del rbol bronquial, en el septo interlobular, en la lmina propia bronquial y en el intersticio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una asociacin entre el enfisema y las evidencias morfomtricas de rotura y reparacin de colgeno (66). Los diversos resultados respecto al

La inflamacin en los distintos estadios de la EPOC Relacin entre inflamacin y deterioro funcional
La EPOC se caracteriza por la prdida progresiva de la funcin pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden permanecer prcticamente asintomticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1, forced expiratory volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los sntomas, con disnea y prdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e incluso fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vas areas supone, en estadios ms avanzados, la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el nmero de LT CD8+ no slo se ha observado en las vas areas centrales, sino que tambin se incrementan en las vas areas perifricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ est directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitacin crnica del flujo areo que tiene lugar en las vas

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria areas perifricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vas areas tambin supone un engrosamiento de su pared, que est relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis, como las citocinas profibrticas, TGF-b (transforming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). Hogg et al. (60) demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las paredes de las vas areas era mayor que en los individuos con estadios ms leves de la enfermedad. Por otro lado, el desarrollo de enfisema supone la prdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberacin de mediadores de la inflamacin, y la activacin de enzimas proteolticas, que aceleran el proceso de destruccin tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relacin que puede haber entre mediadores de inflamacin y prdida de funcin pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en estadios avanzados (GOLD III-IV). Tambin existe una relacin entre la prdida de uniones alveolares con el aumento del grado de inflamacin (75).

9 y citotxicas (77), de expresin de especies reactivas de oxgeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresin de molculas de adhesin (78), as como un aumento de la quimiotaxis y protelisis extracelular (79). En otros casos, la participacin de los neutrfilos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patognicas de los neutrfilos perifricos no estn del todo aclaradas. Los linfocitos perifricos tambin tienen en la EPOC una funcin alterada, con cambios en la activacin de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podra tener una contribucin patognica en la enfermedad. Los monocitos circulantes tambin estn implicados en la respuesta inflamatoria sistmica presente en la EPOC. A este respecto, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente ms MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan mayor activacin de NFkB que los monocitos de sujetos control (81). Se sabe que tambin puede existir un incremento en los valores de los mediadores inflamatorios circulantes en sangre perifrica. Se describen marcadores de inflamacin sistmica como CRP (C-reactive protein), fibringeno, leucocitos, TNF- (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), as como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la presencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrs oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). Tambin se han comunicado niveles altos de fibringeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF- en sangre circulante de enfermos con EPOC (86). El origen de la inflamacin sistmica presente en la EPOC no est aclarado. El humo de tabaco est implicado en el desarrollo de varias enfermedades, incluidas las pulmonares y las cardiovasculares, y es difcil separar la participacin de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamacin (77); existen datos de que los fumadores sin

La inflamacin sistmica en la EPOC


Los pacientes con EPOC tambin pueden tener asociada una inflamacin sistmica que se expresa por un incremento de clulas inflamatorias, de citocinas, y un aumento del estrs oxidativo en la circulacin sistmica, aunque, debido a la heterogeneidad existente en la presentacin de esta enfermedad, se sabe que esta inflamacin sistmica no se presenta en todos los casos (76). La activacin de neutrfilos en sangre perifrica tiene como resultado la potenciacin de las respuestas migratorias

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria Las clulas inflamatorias caractersticas del asma, mastocitos y eosinfilos, apenas estn presentes en la EPOC y los neutrfilos, caractersticos en la inflamacin presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciacin celular es consecuencia de la diferente secrecin de factores quimiotcticos procedente de las vas areas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotcticos de los eosinfilos en el caso del asma, principalmente procedentes de las clulas epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotcticos de los neutrfilos en la EPOC, producidos por las clulas epiteliales y los macrfagos. Estas ltimas clulas se encuentran elevadas en ambas patologas, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participando tanto en el reclutamiento de los neutrfilos como en la liberacin de proteasas (tabla 3). Si diferente es la respuesta inflamatoria innata, tambin lo es la respuesta inmunitaria adaptativa con participacin de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vas areas de sujetos normales el patrn es Th-1 (93). El patrn celular Th-2 induce la secrecin de IL-4 e IL-13, que modulan la liberacin de IgE (inmunoglobulina E) por los LB, de IL-5, que estimula la diferenciacin de eosinfilos en la mdula sea, y de IL-9, que activa los mastocitos

EPOC pueden llegan a presentar inflamacin sistmica y estrs oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar la que desencadene la respuesta inflamatoria sistmica, aunque no se haya encontrado correlacin entre los niveles de IL-8 y sTNFR (soluble tumor necrosis factor receptor) en esputo y plasma (89).

Caractersticas diferenciales de la inflamacin en EPOC y asma


Existen diferencias muy marcadas en el patrn de inflamacin existente en las vas areas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y diferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectacin tambin es distinto, con una mayor participacin de las vas areas grandes en el asma y un componente prioritario de las vas areas pequeas y del parnquima en la EPOC. Los cambios histolgicos presentes en el asma pueden presentarse desde las primeras fases de la enfermedad. En el asma leve y moderado puede detectarse un incremento del msculo liso de las vas areas, junto a una alteracin de su membrana basal, que muestra engrosamiento e hialinizacin; tambin, mayor presencia de eosinfilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor hiperplasia e hipertrofia del msculo liso y de las clulas caliciformes e inflamatorias, junto a un mayor engrosamiento de la membrana basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acenta el estrechamiento de la luz bronquial (92). Las vas areas de la EPOC presentan, en cambio, un mnimo engrosamiento del msculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal. Sin embargo, poseen un fuerte componente de fibrosis peribronquial y el parnquima circundante muestra destruccin de las paredes alveolares propias del enfisema (tabla 2).

Tabla 2 Inflamacin en asma y EPOC


Respuesta inmunitaria Innata Asma Eosinfilos Mastocitos Macrfagos Adquirida Linfocitos T CD4+ Linfocitos B Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+ Linfocitos B EPOC Neutrfilos Macrfagos

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria Tabla 3 Remodelado en asma y EPOC
Respuesta inmunitaria Remodelado pulmonar Asma Hipertrofia/hiperplasia del msculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las clulas caliciformes Engrosamiento de la membrana basal Fibrosis subepitelial Replegamiento epitelial EPOC

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Leve engrosamiento del msculo liso Hipertrofia/hiperplasia de las clulas caliciformes No hay engrosamiento de la membrana basal Fibrosis peribronquial Destruccin del parnquima

(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un patrn de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presencia Th-2, as como tambin existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distincin de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermedades no siempre quede clara (95). Los principales mediadores existentes en la EPOC tambin son diferentes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-, as como una mayor presencia del estrs oxidativo, que tambin se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrn de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunitarias y que ha sido detectado tanto en pacientes con asma como con EPOC, aunque su significado no est determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran adems una elevada presencia de LT CD8+, ms intensa que la de los CD4+, y su nmero se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, aunque se desconocen sus vas de participacin (73). Los LB son muy importantes en el asma, porque liberan la IgE especfica. En la EPOC tambin estn elevados los LB, pero su participacin en esta enfermedad no est determinada (26) (tabla 3). El patrn de inflamacin es claramente diferente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas

enfermedades, pero en las fases graves esta distincin puede no ser tan sencilla, porque los patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, en casos de asma con inflamacin neutroflica y de pacientes con EPOC que muestran inflamacin eosinoflica en las exacerbaciones. En el caso de la EPOC, existe adems un porcentaje de pacientes que oscila entre el 10 y el 50, segn las series, que muestran un patrn de reversibilidad en la prueba broncodilatadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinfilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que renen caractersticas comunes a ambas enfermedades.

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