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Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva cróni- ca (EPOC) es una enfermedad crónica que

se caracteriza por una respuesta inflamato- ria anormal del pulmón frente a partículas nocivas, principalmente el humo del tabaco,

y que a su vez se acompaña de manifesta-

ciones sistémicas. La respuesta inicial que produce la inhalación del humo del tabaco consiste en un daño oxidativo, cuya lesión desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de manera innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresión. Posteriormente, está estimula-

da por la liberación de diferentes factores químicos que potencian la respuesta infla- matoria y, finalmente, dependiendo del tipo

de agresión, se llega a activar la inmunidad adquirida que, mediada por la participación de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera física contra la propagación de la lesión y promover la recuperación del te- jido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamación y reparación no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde aparecen procesos de apoptosis que conducen a un daño pul- monar que no puede ser adecuadamente re- parado y a marcados cambios en la arquitec- tura de las vías aéreas, espacios alveolares

y arterias pulmonares, los cuales suponen el

trasfondo estructural de los cambios funcio-

nales característicos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmunitaria innata y adquirida desencadenadas, así como la existencia de un posible mecanismo autoinmunitario que podría ser el responsable de la perpetuación de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad específica (3). En este senti- do, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmón de un fumador, que persiste incluso durante años después de cesar el hábito de fumar y que no está pre- sente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4).

Daño oxidativo

El humo del tabaco contiene un conjunto de más de 4.700 compuestos químicos que in- cluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batería de sistemas an- tioxidantes que controlan la producción de oxidantes y sus potenciales efectos negati- vos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situación de estrés oxidativo (5). La primera línea de defensa contra los oxidantes inhala- dos está conformada por el fluido de reves- timiento del tracto respiratorio, que forma una interfaz entre las células epiteliales y el

2 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.

Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC. Epitelio respiratorio Daño oxidativo Daño tisular
Figura 1 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC. Epitelio respiratorio Daño oxidativo Daño tisular

Epitelio respiratorio

Daño oxidativo

Daño tisular

la EPOC. Epitelio respiratorio Daño oxidativo Daño tisular Neutrófilos Células dendríticas LT CD8+ LT CD4+ I

Neutrófilos

respiratorio Daño oxidativo Daño tisular Neutrófilos Células dendríticas LT CD8+ LT CD4+ I F N -
respiratorio Daño oxidativo Daño tisular Neutrófilos Células dendríticas LT CD8+ LT CD4+ I F N -

Células dendríticas

LT CD8+ LT CD4+
LT CD8+
LT CD4+

IFN-γ

Células dendríticas LT CD8+ LT CD4+ I F N - γ Macrófagos alveolares Proteasas LB ENFISEMA
Células dendríticas LT CD8+ LT CD4+ I F N - γ Macrófagos alveolares Proteasas LB ENFISEMA

Macrófagos alveolares

LT CD8+ LT CD4+ I F N - γ Macrófagos alveolares Proteasas LB ENFISEMA Destrucción tisular
LT CD8+ LT CD4+ I F N - γ Macrófagos alveolares Proteasas LB ENFISEMA Destrucción tisular

Proteasas

LB ENFISEMA
LB
ENFISEMA
I F N - γ Macrófagos alveolares Proteasas LB ENFISEMA Destrucción tisular Inducción de apoptosis ambiente

Destrucción

tisular

Inducción

de apoptosis

ambiente externo. Este fluido contiene agen- tes antioxidantes, como el ácido ascórbico, el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, la exposición al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatión, produciendo un descenso en su concentración, así como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de éste (7). Los componentes del humo del tabaco atraviesan esta barrera protectora, produciendo daño en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este au- mento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos tóxi- cos derivados del tabaco y causen daño en el intersticio pulmonar (7).

Respuesta inflamatoria

La inmunidad innata es una respuesta rápida e inespecífica, donde las células del sistema inmunitario reconocen y responden a agentes patógenos de forma genérica y, a diferencia del sistema inmunitario adaptativo, no confie- ren inmunidad ni protección a largo plazo. La exposición a agentes tóxicos directos, infec- ciosos y/o ambientales o a productos deriva- dos de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o muerte celular, puede liberar autoantígenos (10). El sistema inmunitario puede reconocer estos productos como antígenos extraños y desencadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantígenos no

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

son suficientes por sí mismos para el desarro- llo de una respuesta inmunitaria, sino que ne- cesitan de la participación de los TLR (toll-like receptors), sensores de las células del siste- ma inmunitario innato que reconocen los pa- trones moleculares expuestos por los agentes patógenos en la superficie de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC, major histocompatibility complex) e ini-

cian la respuesta inmunitaria frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmunita- ria inicial desestabiliza la matriz extracelular del parénquima pulmonar y los productos de su rotura, como el ácido hialurónico y los bi- glucanos, que actúan como ligandos de los TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la vía de transcripción del NF-kB (nuclear factor kappa-B) (12), induciendo a las células epite- liales a producir mediadores de inflamación, cuyas funciones van desde la activación de la respuesta hasta la estimulación de la afluen- cia de células al pulmón, así como la induc- ción de la diferenciación y supervivencia de las células inflamatorias o la proliferación y/o activación de las células estructurales, contri- buyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenómeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento; los más importantes se resu- men en la tabla 1.

Además de éstos, están las proteasas, que en

función de su estructura bioquímica se clasifi- can en serinproteasas (elastasa, catepsina-G

y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina-

B, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas últimas, además de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extra- celular, también usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y recep- tores, lo que indica que, además de tener

una función importante en el remodelado pulmonar, tienen una función reguladora en

el proceso inflamatorio (28). La acción proteo-

lítica, tanto de las MMP como de la elastasa, genera fragmentos de matriz extracelular que

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pueden ser reconocidos como autoantígenos por parte del sistema inmunitario, colaboran- do así a la progresión de la enfermedad (29).

Activación de linfocitos T

La especificidad del antígeno permite la gene- ración de respuestas que se adaptan a patóge- nos específicos. Este proceso se inicia cuando las células dendríticas inmaduras alertan al sistema inmunitario adaptativo de la presen- cia de estos productos de lesión tisular (30). A continuación, estas células maduran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan al- tos valores de moléculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfáticos locales, donde presentan los antígenos a los LT (31). La expresión de ciertas citocinas por las célu- las dendríticas, como la IL-12 (interleucina 12), activa el transductor de señal y activador de la transcripción-4 (STAT4, signal transducer and

activator of transcription-4) e induce a los LT a

diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la amplifi- cación de la señal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, IL–17A,F e interferón-ga- mma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las células dendríticas maduras en las vías respiratorias periféricas, que probablemente está relacionado con la alta expresión en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de células dendríticas.

Es probable que las células lesionadas, ne- cróticas y apoptóticas de los pulmones de los fumadores, sean absorbidas por las células dendríticas maduras que expresan altos va- lores de moléculas del MHC de clase I, que presentan los antígenos a los LT citotóxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden dañar el tejido, bien por una acción citolí- tica directa o por medio de la secreción de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-induci-

ble protein-10) y MIG (monokine induced by

4 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el parénquima pulmonar fuera de los vasos san- guíneos, pero, una vez activados por las cé- lulas dendríticas presentadoras de antígeno, pueden situarse en el pulmón por medio de sus receptores de quimiocinas específicos de

tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimio- cinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la producción de la MMP-12

Tabla 1 Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC

Mediador

Célula productora

Función

Referencias

Citocinas

     

TNF-α

Macrófagos y células epiteliales

Desencadena la respuesta inflamatoria

(14)

IL-1b

Macrófagos y células epiteliales

Favorece la secreción de quimiocinas

(15)

IFN-γ

LT CD4+

Activa las vías de proteólisis

(16, 17)

IP-10

LT CD8+

Amplifica la señal inflamatoria

(17, 18)

MIG

LT CD8+

Amplifica la señal inflamatoria

(17, 18)

IL-6

Células epiteliales

Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17

(18, 19)

IL-17A,F

LT CD4+

Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas

(20)

Quimiocinas

     

MCP-1

Macrófagos y células epiteliales

Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

(21)

MIP-1α

Macrófagos y células epiteliales

Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

(22)

IL-8

Macrófagos y células epiteliales

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

(22, 23)

LTB4

Macrófagos y células epiteliales

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

(24)

GRO-α

Células epiteliales

Quimiotaxis de neutrófilos

(23)

N-αPGP, PGP

Células epiteliales

Quimiotaxis de neutrófilos

(25)

Factores

     

de crecimiento

GS-CSF

Macrófagos

Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos

(26)

TGF-b

Células epiteliales

Favorece la proliferación de fibro- blastos e incrementa la síntesis de colágeno

(27)

EGF

Células epiteliales

Secreción de mucus

(26)

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

facilitando la destrucción del pulmón. La ex- presión de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfer- medad (32, 33).

En este punto, la progresión y la gravedad de la enfermedad están determinadas por la ca- pacidad de las células dendríticas de estimu- lar a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las células predominantes en la EPOC, presentes en las vías respiratorias grandes y pequeñas, en las arterias pulmonares y en el parénqui- ma pulmonar (34). El número de LT CD8+ en el pulmón se correlaciona con el grado de obs- trucción al flujo aéreo y enfisema, lo que su- giere que estas células causan lesiones tisula- res en la EPOC. Cualquier célula que muestre moléculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Después de un ataque cito- tóxico, las células diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-A o B, que son enzimas proteolíticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT coopera- dores CD4+ también se encuentran en gran- des cantidades en las vías respiratorias y en el parénquima de los fumadores con EPOC. Estas células se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que su- giere que su acumulación es el resultado de la estimulación por antígenos distribuidos por todo el pulmón (36). El número de LT CD4+ que expresan IFN-γ se correlaciona también con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), apoyando la hipótesis de que estas células, junto con los LT CD8+, desempeñan un papel importante en la patogenia de la EPOC. La función efectora de los LT CD4+ está mediada principalmente por citocinas, que promueven la migración transendotelial de las células in- flamatorias al lugar mismo de la lesión.

El reclutamiento y la activación de las células inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosi- nófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)

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progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha comunicado la presencia de LB en

los ganglios linfáticos de las vías respiratorias

y en el parénquima, tanto en pacientes con

EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folículos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente sur- jan en respuesta a antígenos que proceden

directamente del pulmón (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podrían ser importantes en perpetuar el proceso in- flamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; ta- les infecciones podrían desencadenar una respuesta inmunitaria que culmine con un daño pulmonar añadido.

Se ha comunicado además un aumento im- portante del número de neutrófilos activa- dos en el esputo y lavado broncoalveolar de

pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vías respiratorias ni en el parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rápido tránsito de estas células a través de las vías respiratorias y parénquima. Se- cretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destrucción alveolar. Pasan a la circu- lación pulmonar y se adhieren a las células endoteliales en la pared alveolar, liberando E- selectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la dirección de factores quimiotácticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4)

y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78

(epithelial neutrophil activating protein de

78kDa) (43). Estos mediadores pueden deri- varse de los macrófagos alveolares y de las

células epiteliales, pero el neutrófilo por sí mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen

a la adhesión neutrofílica y transmigración di-

fieren entre circulación sistémica y pulmonar,

y esto podría otorgar diferentes propiedades

a los neutrófilos que llegan desde los compar- timentos alveolares o bronquiales. Puede ha-

6 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

ber diferencias significativas en los tiempos de tránsito de los neutrófilos en diferentes áreas del pulmón que pueden dar cuenta de la distribución diferencial del enfisema, por ejemplo, el predominio del lóbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe sobre la supervivencia y apoptosis de los neu- trófilos en las vías respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores in- tervienen en la generación de enfisema. De hecho, existe una asociación negativa entre el número de neutrófilos y la cantidad de des- trucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos no son una característica destacada de la inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vías respi- ratorias esté vinculada a la hipersecreción de moco en la bronquitis crónica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrófilos son potentes estimulantes de la secreción de moco por las glándulas submucosas y células epiteliales. No obstante, el papel de los neu- trófilos en la EPOC todavía no está claro. Es- tos neutrófilos también muestran un aumen- to en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitación al flujo de aire (44). Así, el número de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacien- tes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminución de la función pulmonar (46).

Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimu- lante directo sobre la producción de granulo- citos y sobre su liberación desde la médula ósea, posiblemente mediada por el factor esti- mulante de colonias de granulocitos-macrófa-

gos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony-

stimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte

colony-stimulating factor) liberados por los ma-

crófagos alveolares (47), aumentando además la retención de neutrófilos en el pulmón (48). La extensión de la infiltración neutrofílica a ór- ganos o tejidos puede evaluarse mediante el análisis en tejidos o en órganos de la enzima

granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluación de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimación de los neutrófilos; sin embargo, no distingue la MPO de los neutrófilos y mo- nocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neu- trófilos o lipocalina (una proteína específica de los neutrófilos) puede medirse en el líquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como in- dicador de la actividad de los neutrófilos (50).

Respuesta autoinmunitaria

La inflamación pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo- 1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante años, incluso después de cesar el hábito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpetuación de la lesión, que es una de las características de las enfermedades autoinmunitarias. Esta cadena de episodios sugiere que la respues- ta inmunitaria adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia después de dejar de fu- mar, podría ser debida a una respuesta a au- toantígenos. Tras un periodo inicial en el que esta posibilidad sólo podía plantearse como hipótesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podrían avanzar hacia la confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos anti- elastina–que se correlacionan con el grado de enfisema (29)–, el desarrollo de un primer modelo experimental de formación de enfi- sema autoinmunitario en ratas obtenido tras desarrollar anticuerpos frente a células endo- teliales –en respuesta a la inyección intrape- ritoneal de células endoteliales xenogénicas (53)– o, más recientemente, la descripción de nuevos autoanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy sig- nificativos que apoyarían la existencia de un proceso autoinmunitario en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesitan confirmación.

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Apoptosis

Otro mecanismo que también participa en el proceso de homeostasis y remodelado de- pendiente de la inflamación es la apoptosis, que está finamente regulado y es fundamen- tal para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferación y diferenciación celular. Está involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interacción con la respuesta infla- matoria que tiene lugar, añadiendo una com- plejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT CD8+ al pulmón contribuye activamente en los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófi- los liberan la elastasa neutrofílica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrófago y produce una menor efectividad en la fagocito- sis de células epiteliales apoptóticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presen- cia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de células epiteliales alveolares me- diante la secreción de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). Éstas producen la destrucción directa de la matriz extracelular, causando una pérdida de las interacciones célula-matriz, lo que actúa como señal de in- ducción de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequi- librio célula-matriz se conoce con el término de anoikis. Estudios recientes han observado también que la presencia de estrés oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF

(vascular endothelial growth factor) en estos

pacientes (57). Este factor de crecimiento está presente de forma abundante en el pulmón sano y tiene un papel antiapoptótico en las cé- lulas del endotelio vascular (58).

Remodelado pulmonar

Como resultado de todos estos procesos in- flamatorios, el tejido sufre una remodelación

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de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos que engruesa la pared de dichas vías, lo que reduce su diámetro, aumenta su resisten- cia al flujo de aire y destruye los alvéolos al agrandar los espacios aéreos (59). Diversos autores han encontrado una relación entre la inflamación y el grosor de la pared alveo- lar (60). Este aumento de grosor también se observó en fumadores con síntomas de obs- trucción crónica de las vías aéreas y no así en fumadores asintomáticos y con función pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparación eficaz cuya función sería preservar la estructura básica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parén- quima pulmonar. Cuando la reparación no es eficaz, existe un remodelado pulmonar donde los componentes de la matriz se desorgani- zan, pierden sus características y su distribu- ción anatómica originales y provocan un cam- bio en las propiedades elásticas tisulares. La remodelación del epitelio de las vías respira- torias tras la irritación o lesión pulmonar con- duce a un aumento de la proliferación celular y a un cambio de la proporción de los tipos celulares específicos. En la EPOC, la obstruc- ción está principalmente situada en la perife- ria pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas pequeñas. Además, la pérdida de retracción elástica que se asocia a la remodelación del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos que impedirían el colapso de la vía aérea. Las alteraciones vasculares tam- bién forman parte de los cambios histológi- cos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmo- nares (61). Además, la evidente expresión del receptor del factor de crecimiento del endo- telio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial

growth factor receptor-2), en el septo alveolar

de las células endoteliales, sugiere que las células epiteliales de las vías respiratorias desempeñan un papel importante en la regu- lación del mantenimiento de la estructura y la función vascular, así como en la reparación y

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la remodelación de las estructuras alveolares mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF actúa como un potente factor de superviven- cia de las células endoteliales, inhibiendo

la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamaño de los espacios aé- reos mediante el análisis de la intersección lineal media, que determina la distancia en- tre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios aéreos, se observa un aumento en los pacientes con en- fisema en relación con los individuos sanos. Bioquímicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colágeno

y elastina, con un aumento de colágeno en el

enfisema de tipo centroacinar y una disminu- ción significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64).

Hay una relación entre la gravedad de la

enfermedad y la pérdida de elastina en pul- mones con enfisema, y también entre la expresión de ARN mensajero de elastina

y el tamaño medio de los espacios aéreos

distales, lo que indicaría la existencia de un proceso de reparación (65). Estos procesos de reparación pueden ser bioquímicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificación normal o alta, pero son mor- fológicamente defectuosos, sin seguir una distribución arquitectónica regular, con pér- dida de la alineación natural de la elastina, lo que provocaría que la acción de enzimas elastolíticas pueda ser mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecánicas del pulmón puedan romperlas con mayor faci- lidad. Por otro lado, los colágenos de los ti- pos I y III están presentes en la capa adven- ticia de las arterias pulmonares, en el inters- ticio del árbol bronquial, en el septo interlo- bular, en la lámina propia bronquial y en el intersticio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios au- tores han encontrado la existencia de una asociación entre el enfisema y las evidencias morfométricas de rotura y reparación de colá- geno (66). Los diversos resultados respecto al

contenido de colágeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinámico con degradación de colágeno, se- guido por un proceso de reparación que lleva a un incremento de su deposición. Estudios bioquímicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colágeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enferme- dad se acompañe de fibrosis, pero su presen- cia, aparentemente paradójica en un sistema que se define con pérdida de tejido, reflejaría un fracaso de los sistemas de reparación que siguen a la lesión y podría justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifi- brótico experimental como paso previo a una posible nueva línea terapéutica dirigida a la regeneración pulmonar (69).

La inflamación en los distintos estadios de la EPOC Relación entre inflamación y deterioro funcional

La EPOC se caracteriza por la pérdida pro- gresiva de la función pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden perma- necer prácticamente asintomáticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV 1 , forced expiratory volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los síntomas, con disnea y pérdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e inclu- so fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vías aéreas supone, en estadios más avanzados, la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el número de LT CD8+ no sólo se ha observado en las vías aéreas centrales, sino que también se incrementan en las vías aéreas periféricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ esté directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitación cróni- ca del flujo aéreo que tiene lugar en las vías

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

aéreas periféricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vías aéreas también supone un engro- samiento de su pared, que está relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis, como las citocinas profibróticas, TGF-b (trans-

forming growth factor-beta), IL-13, etc. (60).

Hogg et al. (60) demostraron que en indivi- duos con estadios GOLD-IV el grosor de las paredes de las vías aéreas era mayor que en los individuos con estadios más leves de la enfermedad.

Por otro lado, el desarrollo de enfisema supo- ne la pérdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberación de mediadores de la inflamación, y la activación de enzimas proteolíticas, que aceleran el proceso de des- trucción tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relación que puede haber entre media- dores de inflamación y pérdida de función pulmonar es el trabajo realizado por Baraldo et al. (74) con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en es- tadios avanzados (GOLD III-IV). También exis- te una relación entre la pérdida de uniones alveolares con el aumento del grado de infla- mación (75).

La inflamación sistémica en la EPOC

Los pacientes con EPOC también pueden te- ner asociada una inflamación sistémica que se expresa por un incremento de células infla- matorias, de citocinas, y un aumento del estrés oxidativo en la circulación sistémica, aunque, debido a la heterogeneidad existente en la pre- sentación de esta enfermedad, se sabe que esta inflamación sistémica no se presenta en todos los casos (76). La activación de neutrófi- los en sangre periférica tiene como resultado la potenciación de las respuestas migratorias

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y citotóxicas (77), de expresión de especies

reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen spe- cies) y la expresión de moléculas de adhesión (78), así como un aumento de la quimiotaxis

y proteólisis extracelular (79). En otros casos,

la participación de los neutrófilos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patogénicas de los neutrófilos periféricos no están del todo aclaradas. Los linfocitos perifé- ricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podría tener una contribución patogénica en la enfermedad. Los monocitos circulantes también están implicados en la respuesta inflamatoria sistémica presente en la EPOC. A este respecto, los monocitos ais- lados de estos pacientes liberan significativa- mente más MMP-9, IL-6 y MCP-1, y presentan mayor activación de NFkB que los monocitos de sujetos control (81).

Se sabe que también puede existir un incre- mento en los valores de los mediadores in- flamatorios circulantes en sangre periférica. Se describen marcadores de inflamación

sistémica como CRP (C-reactive protein), fi-

brinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la pre- sencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrés oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). También se han comunicado niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre circulante de enfermos con EPOC (86).

El origen de la inflamación sistémica presen- te en la EPOC no está aclarado. El humo de

tabaco está implicado en el desarrollo de va- rias enfermedades, incluidas las pulmonares

y las cardiovasculares, y es difícil separar la participación de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamación (77); existen datos de que los fumadores sin

10 Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria

EPOC pueden llegan a presentar inflamación

sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar

la que desencadene la respuesta inflamato-

ria sistémica, aunque no se haya encontrado correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR

(soluble tumor necrosis factor receptor) en es-

puto y plasma (89).

Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma

Existen diferencias muy marcadas en el pa- trón de inflamación existente en las vías aé- reas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y di- ferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectación también es dis- tinto, con una mayor participación de las vías aéreas grandes en el asma y un componente prioritario de las vías aéreas pequeñas y del parénquima en la EPOC.

Los cambios histológicos presentes en el asma pueden presentarse desde las primeras fases de la enfermedad. En el asma leve y mo- derado puede detectarse un incremento del músculo liso de las vías aéreas, junto a una alteración de su membrana basal, que mues- tra engrosamiento e hialinización; también, mayor presencia de eosinófilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor

hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de las células caliciformes e inflamatorias, junto

a un mayor engrosamiento de la membrana

basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acentúa el estre- chamiento de la luz bronquial (92). Las vías aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un mínimo engrosamiento del músculo liso bron- quial y no tienen alterada la membrana basal. Sin embargo, poseen un fuerte componente de fibrosis peribronquial y el parénquima cir- cundante muestra destrucción de las paredes alveolares propias del enfisema (tabla 2).

Las células inflamatorias características del asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están presentes en la EPOC y los neutrófilos, ca- racterísticos en la inflamación presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciación celular es consecuencia de la diferente secreción de factores quimiotácticos procedente de las vías aéreas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de los eosinófilos en el caso del asma, principal- mente procedentes de las células epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotácti- cos de los neutrófilos en la EPOC, producidos por las células epiteliales y los macrófagos. Estas últimas células se encuentran elevadas en ambas patologías, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participan- do tanto en el reclutamiento de los neutrófilos como en la liberación de proteasas (tabla 3).

Si diferente es la respuesta inflamatoria in- nata, también lo es la respuesta inmunitaria adaptativa con participación de diferentes subpoblaciones de LT y LB. En asmáticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos normales el patrón es Th-1 (93). El patrón ce- lular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13, que modulan la liberación de IgE (inmuno- globulina E) por los LB, de IL-5, que estimula la diferenciación de eosinófilos en la médu- la ósea, y de IL-9, que activa los mastocitos

Tabla 2 Inflamación en asma y EPOC

Respuesta

   

inmunitaria

Asma

EPOC

Innata

Eosinófilos

Neutrófilos

Mastocitos

Macrófagos

Macrófagos

Adquirida

Linfocitos T

Linfocitos T CD4+

CD4+

Linfocitos T CD8+

Linfocitos B

Linfocitos B

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria

Tabla 3 Remodelado en asma y EPOC

11

Respuesta inmunitaria

Asma

EPOC

Remodelado pulmonar

Hipertrofia/hiperplasia del músculo liso

Leve engrosamiento del músculo liso

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

Engrosamiento de la membrana basal

No hay engrosamiento de la membrana basal

Fibrosis subepitelial

Fibrosis peribronquial

Replegamiento epitelial

Destrucción del parénquima

(94). En la EPOC, los LT CD4+ muestran un patrón de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presencia Th-2, así como también existen casos de asma con presen- cia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distinción de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermedades no siempre quede clara (95). Los principales mediadores existentes en la EPOC también son diferen- tes, con predominio de LTB4, IL-8 y TNF-α, así como una mayor presencia del estrés oxi- dativo, que también se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrón de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enferme- dades autoinmunitarias y que ha sido detec- tado tanto en pacientes con asma como con EPOC, aunque su significado no esté determi- nado (96). Los pacientes con EPOC muestran además una elevada presencia de LT CD8+, más intensa que la de los CD4+, y su núme- ro se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad, aunque se desconocen sus vías de participación (73). Los LB son muy impor- tantes en el asma, porque liberan la IgE espe- cífica. En la EPOC también están elevados los LB, pero su participación en esta enfermedad no está determinada (26) (tabla 3).

El patrón de inflamación es claramente dife- rente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas

enfermedades, pero en las fases graves esta distinción puede no ser tan sencilla, porque los patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, en casos de asma con inflamación neutrofílica y de pacientes con EPOC que mues- tran inflamación eosinofílica en las exacerba- ciones. En el caso de la EPOC, existe además un porcentaje de pacientes que oscila entre el 10 y el 50, según las series, que muestran un patrón de reversibilidad en la prueba broncodi- latadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnóstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que reúnen característi- cas comunes a ambas enfermedades.

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