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Farmacologia anticonceptiva

GnRH
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tambin conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), es una neurohormona peptdica responsable de la liberacin de (FSH) y de (LH) de la pituitaria anterior. La GnRH es sintetizada y liberada en las neuronas del hipotlamo.

Estructura GnRH

La GnRH es secretada en el torrente sanguneo portal hipofisiario, en la eminencia media de manera pulsatil (Core, 2002).

La sangre portal lleva la GnRH a la glndula pituitaria, que contiene clulas gonadotropas donde la GnRH activa su propio receptor.

Los receptores a la GnRH se encuentran exclusivamente en membranas citoplasmticas. El principal sitio blanco de esta hormona es la celula gonadotropica de la adenohipfisis.

El receptor de la GnRH (GNRHR) es un receptor con siete dominios transmembrana acoplados a una protena-G, que estimula la isoforma beta de la fosfolipasa C (la cual moviliza el calcio y la protena quinasa C) (Sealfon et al 1997). Esto resulta en la activacin de protenas implicadas en la sntesis y secrecin de las gonadotropinas LH y FSH.
La GnRH es degradada por proteolisis en pocos minutos.

La liberacion de la GnRH ocurre de manera pulsatil.

Hombres: de manera constante cada 1-2 hrs. Mujeres: varan los pulsos a travs de ciclo reproductivo. (cada hora en la fase folicular temprana ) con una fuerte oleada de GnRH en la ovulacion.

PULSOS DE GnRH

QU FACTORES INFLUYEN SOBRE EL GENERADOR DE

PULSOS HIPOTALMICO?

Hormonas sexuales (pubertad, climaterio) Amamantamiento Estacionalidad, Ciclo luz/oscuridad Dieta y peso corporal Estimulacin vagino-cervical Factores sociales

GnRH

pGlu - His Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu Arg - Pro - Gly NH,

La GnRH es producida junto con un pptido de 56 aa conocido como pptido asociado a la GnRH (GAP) . Sin embargo mientras que la GnRH es un estimulante fuerte de la liberacin de LH y FSH , GAP tiene slo una capacidad dbil en este sentido. GAP tambin es capaz de inhibir la secrecin de prolactina

Estas hormonas LH y FSH se liberan de una manera pulstil a la circulacin general y se unen a los receptores especializados en las clulas de los ovarios o los testculos para estimular la esteroidognesis, la espermatognesis en los machos, y la ovognesis en las hembras.

La baja frecuencia de pulsos de GnRH conduce a la liberacin de FSH, mientras que la alta frecuencia de pulsos de GnRH estimula la liberacin de LH.
A pesar de la liberacin pulstil de LH parece ser impulsado en su totalidad por los pulsos de GnRH, la regulacin de la FSH pulstil tambin implica la inhibina pptido gonadal. La inhibina es una glicoprotena producida en la gnada que acta selectivamente a la glndula pituitaria para suprimir la liberacin de FSH.

GONADOTROPINAS:
LH y FSH: Glucoprotenas, dmeros formados por 2 unidades de polipipptidos cada uno con un azcar.

Subunidad alfa: 92 aa + subunidad beta que les confiere especificidad biolgica. Hormona luteinizante: LH (subunidad beta: 121 aa). Hormona folculo estimulante: FSH (subunidad beta: 118 aa).
Estimulan la actividad de la clulas del ovario. Inducen ovulacin.

FSH: estimula el crecimiento folicular LH: determina el momento de la ovulacin

Estas hormonas se unen a sus respectivos receptores LH y receptor de FSH, que estn acoplados a protenas G-receptores que se encuentran en los tejidos del ovario o testculo.

ADENOHIPOFISIS

ESTRADIOL

SINTESIS DE TESTOSTERONA
LA HORMONA LH, al unirse a su receptor de membrana en las clulas de Leydig producir un aumento de la concentracin de AMPc (nucletido mensajero) en el citoplasma, que como consecuencia producir la expresin de unos genes a protenas, las cuales son los enzimas que catalizan las reacciones desde colesterol a testosteron.

OBJETIVO DE LA TESTOSTERONA La testosterona liberada por el testculo acta en objetivos sexuales tales como:
Los rganos genitales internos y externos (prstata, vesculas seminales, pene) desarrollarlos y mantener sus funciones. En el msculo para aumentar la masa muscular. Aumenta la epiglotis, que es responsable de la profundizacin de la voz. Testosterona junto con FSH, actan para coordinar y estimular la espermatognesis

TRABAJO DE FSH Y LH
En el ovario, la FSH estimula el desarrollo folicular durante cada ciclo ovrico. FSH con LH estimula la ovulacin.
La produccin de las hormonas sexuales estradiol y progesterona tambin es estimulada por FSH y LH.

ESTRADIOL Y PROGESTERONA
Estas hormonas ovricas son responsables para el desarrollo de caractersticas sexuales secundarias femeninas, tales como los genitales y el tejido mamario.

ESTRADIOL
La mayora del estradiol en la hembra es producido por las clulas granulosas de los ovarios por la aromatizacin de la androstenediona (producida en las clulas foliculares tecales por la union de la LH) a estrona, seguido por la conversin de estrona a estradiol por 17-ketoreductase

ESTRADIOL

PROGESTERONA
Progesterona: producida directamente de la pregnenolona y secretada del CUERPO LUTEO, -La pregnenolona se convierte en progesterona mediante dos fases enzimticas que implican a las 3-oldeshidrogenasa y 4-5isomerasa.

SINTESIS PROGESTERONA

Estradiol

Estradiol

Estrgenos
Estrgenos naturales
Estradiol ( mas potente) Estrona Estriol

Estrgenos sintticos:
Etinilestradiol Mestranol Quinestrol Dietilestilbestrol Metestrol
ESTEROIDEOS

NO ESTEROIDEOS

Farmacocintica
Absorcin
VIA ORAL VIA TRANSDERMICA TOPICA
INTRAMUSCULAR
La mas comn, debido al efecto de primer paso habr baja biodisponibilidad. Modificaciones de C 17 inhiben efecto de primer paso

Parches de liberacin lenta y sostenida Crema de estradiol y estrogeno. Soluciones Oleosas de estradiol que van de una vez por semana a 1 por mes

Farmacocintica
Distribucin
Estradiol y estrgenos naturales Globulina alfa 2 ( SHBG) (Menor afinidad)

Albumina

Etinilestradiol

Forma libre es activa

Farmacocintica
Biotransformacin
HIGADO
deshidrogenasa

Estradiol

Estrona

Hidroxilacion y cetorreduccion

Estriol
Principal metabolito (G)

Estrona Estriol

CYp3a4 (hepatico) CYp1a (extrahepatico)

2 Hidroxicatecoles

CYp1B1 (extrahepatico)

4 Hidroxicatecoles

Los hidroxicatecoles son inactivados por catecol-Ometitransferasas

Farmacocintica
Excrecin
BILIS
Circulacion enterohepatica

Orina
Metabolitos polares

Conjugacion con sulfato y glucoronido

Usos clnicos

Tramiento postmenopausia

Anticonceptivos

Farmacosologia
Estrogenoterapia=causa mas frecuente de hemorragia. Se debe usar la cantidad mas baja de estrogenos posible y ciclica.

Cancer: Incidencia en tratamientos prolognados. 25% de cancer mamario ( 6 de 100) cuando se usa en combinacion con progesterona. Por si solo tiene tmb incidencia pero menor (G)

Posible colecistopatia(G): por aumento de concentraciones de colesterol

Efectos fisiolgicos y farmacolgicos


Ciclo menstrual
Desarrollo En glandula mamaria

Depresin de funcin ovarica ( agentes combinados).

Hipertrofia de cuello y formacion de polipos. Agentes combinadosatrofia glandular

En conjuncion con estrogenos , hacen que proliferen los acinos mamarios.

Progestgenos
Progestgenos naturales
Progesterona

Progestgenos sinteticos:
Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Megestrol Dimetisterona Norgestrel Tercera generacin Desogestrel

Farmacocintica
Absorcin
Los progestgenos se absorben por va parenteral y por va oral.
Va oral (eficaz en progestagenos sinteticos) Via parenteral

La progesterona y sus derivados son metabolizados muy intensamente en el primer paso por el hgado, por lo que su administracin por va oral es ineficaz habitualmente.

Farmacocintica
Distribucin
Globulina alfa 2 ( SHBG) Progesterona Albumina
(Menor afinidad)

Compuestos 19 nor (G)

Globulina ligadora de corticoesteroides

Farmacocintica
Biotransformacin
HIGADO Glucoronido de pregnandiol
Principal metabolito (G)

Progesterona

Ac glucorinico

Adems se encuentran Hidroxiprogesterona, pregnenolona.

Farmacocintica
Excrecin
La eliminacin por lo comn es en la orina (G) (K)

Cantidad de pregnandiol en orina se utiliza como indice de secrecion (k)

Semivida de progesterona es de aprox 5 (G)

16 hr Norgestrel 12 hr gestodeno 7 hr noretindrona

Progestagenos sinteticos tienen semividas largas(G)

Usos clnicos
Tramiento postmenopausia

Anticonceptivos
Prueba de secrecin de estrogenos

Farmacosologia
Compuestos progestacionales solos o combinados (anticonceptivos) aumento depresin arterial (K)

Progestagenos+Androgenos= disminuye HDL (G) (K) Anticonceptivos en menopausicas aumentan riesgo de cancer(K)

Efectos fisiolgicos y farmacolgicos


Efectos ovaricos
Efectos en el tero

Depresin de funcin ovarica ( agentes combinados).

Hipertrofia de cuello y formacion de polipos. Agentes combinadosatrofia glandular

En glandula mamaria

En conjuncion con estrogenos , hacen que proliferen los acinos mamarios.

Efectos fisiolgicos y farmacolgicos


Efectos metabolicos
Incremento de insulina* Incremento de deposito de tejido adiposo Aumento de LDL
Incremento de rpta respiratoria Depresora de snc e hipnosis

SNC Neuroendoc rina

Disminucin de pulsos de GnRH

Anticonceptivos
Anticonceptivos orales por combinacin (K)

Son los mas usados Eficacia teorica de 99.9% Existen en pildoras monofasicas bi/trifasicas de 21 dias. La mayor parte de preparados contiene de 30-35 ug

Anticonceptivos
Anticonceptivos solo con progestgenos(K)
Se encuentran frmacos as con eficacia terica de 99%. Orales, se toman en forma diaria sin interrupciones. Hay en implantes ( norgestrel) 216 mg. Dura hasta 5 aos Tambin existen en DIU.

Mecanismos de accin
Anticonceptivos orales por combinacin Evitan la ovulacin. Inhabilitacin selectiva de funcin hipofisaria Disminucin LH y FSH (al actuar en forma sinergica)

Mecanismos de accin
Anticonceptivos solo con progestgenos

Buena eficacia , evitan la ovulacin ( solo 60-80% de los ciclos). Eficacia depende del espesor moco cervical Alteracin de cervix

Efectos adversos (K)


Leves
Nauseas

Moderados Hemorragia intermestrual Hirsutismo agravado


Aumento de peso

Importantes

Cancer
Tromboemb olia Ictericia colestasica

Cefaleas Hemorragia por privacion

A veces Amenorrea
Dilatacin ureteral y bacteriuria

Depresin

Otros

Contraindicaciones
Estos frmacos estn contraindicados en pacientes con:
Fenomenos tromboebolicos Trastornos cardiovasculares Hepatopatias Neoplasias, carcinomas de mama Insuficiencia cardiaca Personas con edema. ( se produce edema) (K)

Dos tipos de preparados para anticoncepcin oral:


Monofsicas Anticonceptivos orales Estrgenos y progestgenos Progestgenos sin estrgenos Bifsicas o trifsicas

Mecanismo de accin
Combinacin de estrgenos y progestgenos ejercen su efecto a travs de: Inhibicin selectiva de la funcin hipofisaria que causa inhibicin de la ovulacin. Produce cambios en: Moco cervicouterino Endometrio Movilidad y secrecin de las trompas de Falopio , disminuyendo posibilidad de implantacin.

Efectos
Efectos en el ovario Desarrollo folicular es mnimo , estn ausentes cuerpos amarillos . Folculos mas grandes Edema del estroma Ovarios suelen tornarse mas pequeos

Efectos en el tero El cuello uterino puede mostrar hipertrofia Formacin de plipos Moco cervical mas espeso y menos abundante.

Efectos en la mama Administracin de estrgenos y progestgenos tiende a suprimir la lactancia. Efectos sobre el SNC Difcil valorar algn efecto conductual , sin embargo estn siendo empleadas en el tratamiento del sndrome de tensin premenstrual , depresin puerperal y la depresin climatrica.

Efectos sobre funcin endocrina Inhibe la secrecin de gonadotropinas hipofisarias. Aumenta concentracin plasmtica de globulina alfa2 , la cual se une a cortisol. Actividad de renina plasmtica aumenta , e incremento de secrecin de aldosterona.

Efectos en sangre Hay aumento de factores VII,VIII,IX y X . Decremento de la antitrombina III. Efectos en el higado Retrasan la depuracin de la bromosulftalena Aminoran el flujo de bilis Porcentaje de cido folico en los cidos biliares aumenta

Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos Disminuyen la tasa de absorcin de carbohidratos en el tubo digestivo. Efectos sobre el metabolismo de lpidos Aumentan los trigliceridos sricos y el colesterol libre. Concentraciones de HDL aumentan Concentraciones de LDL disminuyen

Efectos sobre el sistema cardiovascular Causa pequeos incrementos en el gasto cardiaco. Efectos sobre la piel Aumenta la pigmentacin cutnea Puede aumentar la produccion de sebo y causar acn , pero algunas pacientes notan disminucin debido a que se suprime los andrgenos ovaricos

Efectos adversos leves: Nuseas Mastalgia Edema Aumento de la tasa de eritrosedimentacin Cefalea leve y transitoria

Efectos adversos moderados Hemorragia intermenstrual Aumento de peso Aumento de pigmentacin cutnea Dilatacin uretral Hirsutismo

Efectos adversos importantes Enfermedad venosa tromboemblica Enfermedad vascular cerebral Trastornos gastrointestinales Cncer se vincula al uso de anticonceptivos orales por mujeres infectadas con virus del papiloma humano , con mayor riesgo de cncer cervicouterino.