UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO PR-REITORIA DE PESQUISA E PS-GRADUAO

COORDENAO DE PS-GRADUAO CURSO DE PS-GRADUAO LATO SENSU EM CLNICA MEDICA EM PEQUENOS ANIMAIS

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI

Ribeiro Preto, nov. 2006

MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI Aluna do Curso de Especializao lato sensu em Clnica Medica em Pequenos Animais

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

Trabalho monogrfico do curso de ps-graduao Lato Sensu em Clnica Medica de

Pequenos Animais apresentado UCB como requisito parcial para em a obteno de Clnica Medica

ttulo de Especialista

de Pequenos Animais, sob a orientao do Prof. Fausto Eiiti Hayashi

Ribeiro Preto, nov. 2006

HIPERADRENOCORTICISMO CANINO

Maria Fernanda Villela Sgarbi Aluna do Curso de Especializao Lato sensu em Clinica Medica de Pequenos Animais

Foi analisado e aprovado com grau: pelo orientador Fausto Eiiti Hayashi

Ribeiro Preto, 7 novembro de 2006

Ribeiro Preto, nov. 2006

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Dedico este trabalho ao meu grande pai, Jurandyr e a grande me, Maria Olvia, que sempre me apoiaram em todos os momentos da minha vida, erguendo minha cabea em todas as situaes difceis das quais eu passei. Obrigado.

iii

Agradecimento minha famlia, especialmente aos meus irmos Paula, minhas

Marcelo e Roberto, e minha irm sobrinhas Marina e Maria Eduarda.

As minha amigas Japa, Fabiana, Maristela, L, Dani, Jssica e Claudia pelo carinho, ateno e pelos

momentos vividos juntos e pela amizade. Aos amigos Fernando, Andreza e Andressa pelo

perodo de especializao que convivemos juntos. Ao Professor e amigo Fausto, por toda a sua dedicao, orientao e amizade comigo durante a faculdade e agora na ps-graduao. Aos meus cachorros, Jady, Nestor e Tommy

meu piticos , por serem verdadeiros companheiros em todos os momentos .

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RESUMO

O Hiperadrenocorticismo ou sndrome de Cushing um distrbio associado ao excesso de glicocorticides endgenos ou exgenos. uma das doenas endcrinas mais comuns nos ces. A classificao fisiopatolgica do hiperadrenocorticismo envolve um tumor pituitrio que sintetiza e secreta o hormnio adrenocorticotrpico em excesso, hiperplasia da pituitria e hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreo do hormnio liberador da corticotropina. Os sinais clnicos clssicos incluem; polidipsia, poliria, polifagia, dilatao abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratria e letargia. Os exames clnicopatolgico, ultra-sonografia e RX permitem que o veterinrio faa um diagnostico presuntivo. O hiperadrenocorticismo no tratado pode trazer diversas seqelas aos pacientes, tais como Diabetes Melitus, hepatopatias, infeces, alteraes cardacas e msculo-

esqueltica e dermatopatias.

ABSTRACT

The Hyperadrenocorticism or syndrome of Cushing is na illness associated with the endogenous or exogenous excesso f glicocorticoid. It is one of the most common endocrinous illnesses in dogs. The physiopathologic classification of the hyperadrenocorticism involves a pituitary tumor that synthesizes and releases the and

adrenocorticotropic hormone in excess, hyperplasia of the pituitary

v

adrenocortical hyperplasia resultant of excesses in the secretion of the corticotrophin liberating hormone. The classic clinical signs include; polidipsia, polyuria, polyplagia, abdominal dilatation, alopecia, piodermatitis, respiratory difficulty and lethargya. Clinical pathologic examinations, ultra-sound, and X-Ray allows the veterinarian to make a presumptive diagnosis. The

hyperadrenocorticism if untreated can bring diverse sequels to the patients, such as Diabetes Mellitus, hepatopathy, infections, cardiac alterations, muscle-skeleton alterations and dermatopathy.

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SUMRIO Pgina Resumo........................................................................................................... Abstract........................................................................................................... ndice de Figuras.............................................................................................. Parte 1.Introduo...................................................................................................... 2. Glndula adrenal consideraes anatmicas e fisiolgica........................ 2.1. Glicocorticides..................................................................................... 2.2.Mineralcorticides................................................................................... 2.3. Regulao na secreo de glicocorticides ......................................... 3. Patofisiologia................................................................................................ 4. Etiologia........................................................................................................ 4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idioptica ...................................... 4.2. Tumor hipofisrio................................................................................... 4.3. Hiperplasia de hipfise.......................................................................... 4.4. Neoplasia adrenocorticai...................................................................... 4.5. Sndrome do ACTH ectpico................................................................. 4.6. Iatrognico ............................................................................................ 5. Predisposio............................................................................................... 6. Histrico........................................................................................................ 7. Sinais clnicos............................................................................................... 7.1. Poliria e polidipsia................................................................................ 7.2. Polifagia................................................................................................. 7.3. Distenso abdominal............................................................................. 7.4. Sinais msculo-esqueletico................................................................... 7.5. Sinais cutneos..................................................................................... 7.6. Obesidade.............................................................................................
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v v x

1 4 5 6 7 9 11 12 13 14 14 15 15 17 19 21 21 21 22 23 23 27

7.7. Sinais respiratrios................................................................................ 7.8. Sinais reprodutivos................................................................................ 7.9. Miotonia / Pseudomiotonia.................................................................... 7.10. Sinais neurolgicos............................................................................. 7.11. Sinais oculares.................................................................................... 8. Exame fsico................................................................................................. 9. Diagnstico................................................................................................... 9.1. Hemograma........................................................................................... 9.2. Glicose sangunea e insulina srica...................................................... 9.3. Nitrognio sanguneo derivado da uria (BUN)..................................... 9.4. Alamina aminotrasferase (ALT)............................................................. 9.5. Fosfatase alcalina (FA).......................................................................... 9.6. Colesterol e triglicrides........................................................................ 9.7. Eletrlitos sricos.................................................................................. 9.8. Amilase e lpase.................................................................................... 9.9. Urinlise................................................................................................. 9.10. Hormnios tireoideanos (T3 e T4)....................................................... 9.11. Hormnio de crescimento (GH) e hormnios sexuais......................... 9.12. Fatores de coagulao........................................................................ 9.13. Radiografia.......................................................................................... 9.14. Ultra-sonografia 9.15. Tomografia Computadorizada (TC) Ressonncia Magntica (RM) 9.16. Presso sangunea............................................................................. 9.17. Eletromiografia.................................................................................... 9.18. Histopatologia...................................................................................... 9.19. Testes endcrinos............................................................................... 9.19.1. Corticosterides urinrio.......................................................... 9.19.2. Concentrao do cortisol basal plasmtico............................. 9.19.3. Teste de estimulao com ACTH............................................ 9.19.4. Teste de supresso com dexametasona................................. 9.19.5. Teste combinado de supresso da dexametasona e do ACTH.................................................................................. 9.19.6. Comparao dos testes de estimulao por ACTH e supresso por dexametasona.................................................
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27 28 28 29 29 30 31 31 32 32 33 33 34 35 35 35 37 37 38 38 39 40 41 41 41 42 42 43 44 48 51 52

9.19.7. Teste de discriminao: diferenciao de HDP e HAD ......... 10. Diagnstico diferencial............................................................................... 11. Tratamento................................................................................................. 11.1. Tratamento cirrgico.......................................................................... 11.2. Tratamento mdico............................................................................ 11.2.1. Terapia com Mitotane..................................................................... 11.2.1.1. Terapia de induo.......................................................... 11.2.1.2. Terapia de manuteno................................................... 11.2.1.3. Reaes adversas........................................................... 11.2.2. Terapia com Cetoconazol................................................... 11.2.3. Outras drogas.................................................................... 12. Complicaes mdicas associadas com o HAC........................................ 12.1. Hipertenso....................................................................................... 12.2. Pielonefrite e clculo urinrio............................................................ 12.3. Glomerulopatias................................................................................ 12.4. Insuficincia cardaca congestiva...................................................... 12.5. Pancreatite........................................................................................ 12.6. Diabetes Melitus................................................................................ 12.7. Tromboembolismo pulmonar............................................................. 13. Prognstico................................................................................................. 14. Concluso................................................................................................... Referncia Bibliogrfica,,,,,,..............................................................................

53 56 57 57 59 59 60 63 64 65 66 68 68 68 69 70 70 70 73 75 76 77

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LISTA DE FIGURAS

Pginas Figura 1. Resumo da fisiologia da glndula adrenal e sua interao com a hipfise e hipotlamo .............................................................................. 8

Figura 2. Eixo hipfise-adrenal em um co normal (A), co com HDP (B), e co com tumor adrenocortical funcional (C) ........................................... 12

Figura 3. Co com HAC apresentando alopecia generalizada, abdmen dilatado ...................................................................................................... 24

Figura 4. Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve hiperpigmentao e atrofia da pele ........................................................... 25

Figura 5. Animal Bull Terrier com HAC, calcinose cutnea extensa, e observase tambm abdmen penduloso .................................................. 26

Figura 6. Mdia da concentrao plasmtica de cortisol determinada 1 hora aps a administrao de ACTH sinttico em ces controles, ces com HAC espontneo e ces com HAC iatrognico ................................. 47

Figura 7. Efeito da administrao de dexametasona em co normal, com HDP e HAD ................................................................................................ 51

1. INTRODUO

Em 1932, o Dr.Harvey Cushing descreveu 12 seres humanos com distrbio sugerido pelo cientista como resultante do pituitria-basofilismo. O estudo cuidadoso destes e de outros indivduos diagnosticados anos atrs sugere causas mltiplas desta sndrome, com os excessos crnicos na

concentrao srica de cortisol representando denominador comum final para suas enfermidades (FELDMAN et al., 1997). O Hiperadrenocorticismo (HAC) ou sndrome de Cushing um distrbio associado ao excesso de glicocorticoides endgenos ou exgenos (SCOTT et al, 1996). uma das doenas endcrinas mais comuns nos ces, mas muito rara nos gatos (HOENING et al., 1991). O epnimo molstia de Cushing aplicado aos casos da sndrome de Cushing em que o hipercortisolismo especificamente resultante da secreo inadequada do homnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela pituitria [HDP]). O hiperadrenocorticismo canino (sndrome de Cushing canino [SCC]) tambm tem diversas origens fisiopatolgicas, mas todas tm um denominador comum: excessos crnicos de cortisol sistmico (FELDMAN et al., 1997). Uma classificao fisiopatolgica das causas de SCC envolve um tumor pituitrio que sintetiza e secreta ACTH em excesso, com hiperplasia adrenocortical secundria; hiperplasia da pituitria e, secundariamente,

hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreo do hormnio liberador da corticotropina (CRH), causados por um distrbio hipotalmico;

excessos primrios no cortisol adrenal, autonomamente secretado por carcinoma ou adenoma adrenocortical, excessiva de ACTH (raras) ou do excesso de medicamentos com glicocorticides (comum) (FELDMAN et al., 1997). Acomete sobretudo ces de meia idade a idosos, no sendo observada predileo sexual nos ces com hiperadrenocorticismo hipfise-dependente.

Contrariamente, cerca de 70% dos ces com tumores adrenocorticais so fmeas. As raas mais acometidas so Poodles, Dachshund, Terriers, Beagles e Pastores Alemes. Embora todas as raas possam ser afetadas (NELSON & COUTO, 1994). A exposio crnica ao excesso de cortisol, frequentemente resulta no desenvolvimento da combinao clssica de leses e sinais clnicos dramticos, estes sintomas incluem: polidipsia, poliria, polifagia, dilatao abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratria, astenia muscular, e letargia. Nem todos os ces com HAC apresentam os mesmos sintomas. Os animais com esta enfermidade apresentam-se com alguns sinais clnicos associados. Os sintomas so seqelas da combinao de efeitos gliconeognicos, lipolticos, do catabolismo protico, antiinflamatrios e imunossupressivos dos hormnios glicocorticides sobre diversos sistemas do organismo (FELDMAN et al., 1997). Os ces com HAC desenvolvem sintomas clnicos que so reflexos da disfuno de muitos sistemas de rgos, embora em alguns ces possam predominar somente um ou alguns sinais clnicos (KINTZER et al., 1998) O HAC no tratado pode trazer diversas seqelas aos pacientes, tais como Diabetes Melitus, hepatopatias, infeces, alteraes cardacas e msculoesquelticas, aumento do catabolismo e dermatopatias (ZERBE et al., 1993).

2. GLNDULA ADRENAL CONSIDERAES ANATMICAS E FISIOLGICAS

As glndulas adrenais se situam contra o teto do abdome, prximo a juno toracolombar. So retroperitoneais e, em geral, de localizao

craniomedial ao rim correspondente, recebendo tambm o nome de supra-renal. Embora geralmente alongadas, com freqncia as glndulas adrenais so assimtricas e bem irregulares, sendo difcil determinar seu tamanho (DYCE et al., 1990). O sistema endcrino permite coordenao e regulao de processos fisiolgicos. Utiliza mensageiros qumicos denominados hormnios que so substncias qumicas, produzidas em baixa concentrao por rgos endcrinos especficos, que so transportadas pelo sistema vascular sanguneo e capazes de afetar rgos alvos distantes. O sistema endcrino interage com outros sistema regulador, o sistema nervoso, que coordena atividades que requerem rpido

controle. Esta interao, por exemplo de clulas endcrinas da medula adrenal controlada diretamente por neurnios pr-ganglionares da medula

(CUNNINGHAM,1992). O hipotlamo coordena a atividade da hipfise pela secreo de peptdios e aminas. J a hipfise anterior produz os seguintes hormnios: hormnios do crescimento, prolactina, hormnio estimulantes da tireide, hormnio folculoestimulante, hormnio luteinizante e hormnio

adrenocorticotrfico (CUNNINGHAM, 1992). Em mamferos, as glndulas adrenais so embriolgicas,

morfolgica e funcionalmente separveis em duas partes distintas: o crtex adrenal e a medula adrenal. Esta ltima responsvel pela produo de

adrenalina e noradrenalina; o crtex adrenal tipicamente dividido em trs zonas: glomerulosa, fasciculada e reticular (DUKES, 1993): . Zona glomerulosa: corresponde a 25% do crtex e produz mineralocorticides, principalmente aldosterona. a zona mais externa sendo que a sntese de aldosterona regulada primariamente pelo sistema reninaangiotensina e concentraes sricas de potssio (DRAZNER, 1987). . Zona fasciculada: corresponde a 60% do crtex sendo a mais espessa das trs camadas adrenocorticais. Produz glicocorticides,

principalmente cortisol. a zona intermediria (DRAZNER, 1987). . Zona reticular: corresponde 15% do crtex produzindo uma pequena quantidade de glicocorticide e principalmente andrgenos. a zona adjacente medula, sendo a menos espessa e situada internamente (DRAZNER, 1987). As duas ltimas zonas, a fasciculada e a reticulada, so reguladas primariamente pelo hormnio adrenocorticotrficos (ACTH), que atua estimulando a converso do colesterol (FINDLING et al., 1991).

2.1. Glicocorticides Os glicocorticides possuem mais efeitos sobre o corpo do que qualquer outro hormnio (HERRTAGE, 1990). Esses efeitos envolvem a estimulao da gliconeognese e glicognese pelo fgado e msculo, supresso da absoro celular perifrica e utilizao da glicose plasmtica, promoo do catabolismo protico e das gorduras, estimulao da eritrocitose, supresso das respostas inflamatrias e do tecido linfide, manuteno da presso sangunea normal, e contra-ao dos efeitos da tenso (FELDMAN, et al., 1997).

A secreo dos glicocorticides controlada, em parte, pelo eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, por meio de uma retroalimentao negativa simples. As secrees de ACTH e fator liberador de corticotrofina (CRH) so influenciadas pelas variaes dirias do nvel de cortisol ( o nvel maior pela manh em ces, e noite em gatas) e pelo estresse, onde os nveis de ACTH e cortisol permanecem elevados (HERRTAGE, 1990).

2.2. Mineralocorticides A principal funo da aldosterona evitar a hipotenso e a intoxicao por potssio. A aldosterona promove a reabsoro de sdio, cloreto e gua, bem como a excreo de potssio em muitos tecidos epiteliais, inclusive a mucosa intestinal, glndulas salivares, glndulas sudorparas e rins. Seu principal stio de ao o tbulo renal onde promove a reabsoro de sdio (Na) e cloro (Cl) pelo tbulo contorcido proximal e a reabsoro de Na, trocando pelo potssio (K), no tbulo contorcido distal. um dos complexos sistemas de regulao das concentraes eletrolticas e de volume de fluido extracelular, volume sanguneo e presso arterial (HERRTAGE,1990). A liberao de aldosterona pela zona glomerulosa do crtex da adrenal influenciada primariamente pelo sistema renina-angiotensina e pelos nveis plasmticos de potssio (HERRTAGE, 1990). O ACTH e o Na tm um pequeno papel sobre a liberao de aldosterona. O ACTH exerce, na verdade, uma influncia permissiva sobre a secreo de aldosterona (FELDMAN, et al., 1997). A renina secretada pelas clulas do aparelho justaglomerular renal quando ocorre estimulao dos receptores de estiramento em resposta

hipotenso ou a baixa perfuso renal, ou pela estimulao dos receptores de Na e Cl na mcula densa. A renina tambm liberada pela estimulao do nervo simptico e inibida pela angiotensina II, hormnio antidiurtico (ADH), hipertenso e aumento da reabsoro de Na pelos tbulos renais (HERRTAGE, 1990). A renina age sobre o angiotensinognio, uma alfa-2 globulina produzida pelo fgado, transformando-o em angiotensina I. Esta hidrolisada em angiotensina II por uma enzima conversora. A angiotensina II leva a uma poderosa vasoconstrio e estimula a secreo de aldosterona pela zona glomerulosa, e, se presente por longo prazo, aumenta o tamanho da zona glomerular (STABENFELDT,1992).

2.3. Regulao na secreo de glicocorticides O centro de liberao do hormnio CRH est localizado na parte anterior do ncleo paraventriculares no interior do hipotlamo, que exerce

controle sobre a secreo de ACTH pela hipfise anterior. O ACTH, por sua vez, exerce controle sobre a secreo de cortisol pela adrenocortical. O cortisol completa o ciclo por afetar o controle exercido pelos hormnios hipotalmicos e hipofisrios (FELDMAN et al., 1997). O ACTH um hormnio produzido pela hipfise. Os seus precursores aumentam em resposta ao stress e hipoglicemia e so suprimidos com glicocorticides. A secreo de ACTH tambm aumentada em resposta alimentao em humanos e animais (FINDLING et al., 1991). A funo primria do ACTH consiste em estimular a secreo de glicocorticides do crtex adrenal. As propriedades estimulantes que o ACTH

exerce sobre a secreo adrenocortical dos

mineralocorticides e esterides

andrgenos so menos importncia (FELDMAN et al., 1997). Muitos tipos de tenso estimulam o ACTH, freqentemente anulando as flutuaes dirias normais. Foi demonstrado que tenses fsicas, emocionais e quimicas, como a dor, trauma, hipxia, hipoglicemia aguda, cirurgia e pirgenos tm demonstrado capacidade em estimular a secreo de ACTH e cortisol (FELDMAN et al., 1997). O aumento da concentrao de ACTH durante o stress mediado pela vasopressina e CRH. Embora nveis fisiolgicos de cortisol no suprimam a resposta do ACTH ao stress, altas doses de corticosterrides exgenos fazem supresso do ACTH nesta situao (FELDMAN et al., 1997). Um resumo da fisiologia da glndula adrenal pode ser observado na fugura 1

FIGURA 1 Resumo da fisiologia da glndula adrenal e sua interao com a hipfise e hipotlamo. (extrado de FINDLING et al., 1991).

3. PATOFISIOLOGIA

No HDP, a freqncia e a amplitude da secreo de ACTH esto cronicamente elevadas, resultando na excessiva secreo de cortisol e, eventualmente, na hiperplasia adrenocortical. O feedback inibitrio da secreo de ACTH pelas clulas hipofisrias hiperplsicas, com adenoma ou carcinoma, tanto em concentrao de glicocoticides fisiolgico como excessivas, relativamente inefetivo. O co com HAC exposto a mais cortisol dirio total do que animal normal. A perpetuao desta anormalidade resulta na sndrome clnica associada com o excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997). O HAC crnico suprime a funo hipotalmica e secreo de CRH e o controle da secreo de ACTH pelo hipotlamo perdido (FINDLING et al., 1991). O HAC afeta todos os tecidos do corpo devido s mltiplas aes do cortisol. O hipercortisolismo leva ao aumento da produo de glicose. Ambas as concentraes, de insulina e glucagon, podem se elevar em resposta s altas concentraes de cortisol. Eventualmente as clulas do pncreas podem tornarse exaustas ocasionando o Diabetes Melitus. O enfraquecimento muscular comum e pode levar profunda perda de peso. cidos graxos so metabolizados no tecido adiposo sobre influencia dos altos nveis de cortisol e freqentemente distribudos em lugares peculiares. A redistribuio de gordura nos membros e abdmen contribui, junto com o enfraquecimento da musculatura abdominal, para a distenso abdominal vista no HAC (HOENING et al., 1991).

Altas concentraes de cortisol induzem a reteno de sdio e excreo de potssio, levando a um quadro de hipertenso e possivelmente hipocalemia. Contudo, em adio ao aumento de volume de fluido extracelular, o cortisol tambm aumenta a taxa de filtrao glomerular, iniciando a diurese. Tem sido sugerido que a poliria decorra do decrscimo na liberao de vasopressina; contudo a interferncia com a ao da vasopressina no tbulo distal tambm possvel (HOENING et al., 1991). O excesso de cortisol inibe reaes inflamatrias em mltiplos pontos. H estabilizao das membranas lisossomais, bloqueio do aumento de permeabilidade dos capilares induzindo pela inflamao aguda, inibio da migrao de leuccitos e formao de granulomas, supresso de sistema imune e sepresso do acmulo de leuccitos nos locais de inflamao (HOENING et al., 1991). Em adio ao efeito diabetognico, altas concentraes de cortisol suprimem a secreo de hormnio estimulador da tireide (TSH), causando uma diminuio na concentrao total de tiroxina numa grande porcentagem dos ces afetados com HAD (HOENING et al., 1991). O hipercortisolismo leva a muitas outras mudanas, incluindo a estimulao da hematopoiese, efeitos mentais, estimulao do apetite,

osteoporose e estimulao de enzimas, como a fosfatase alcalina (HOENING et al., 1991).

4. ETIOLOGIA

O HAC canino pode ser, quando origem, de causa espontnea ou idioptica. Quando espontnea pode ocorrer por uma hiperplasia adrenocortical bilateral idioptica, neoplasia adrenocortical ou pela sndrome do ACTH ectpico. O HAC iatrognico decorre do emprego descontrolado de glicocorticide exgenos (MULLER et al., 1985) (Figura 2). Oitenta a 85% dos casos com HAC espontneo so devidos hiperplasia adrenocortical bilateral resultante de tumor ou hiperplasia hipofisria com secreo de ACTH. O restante, 15 a 20% dos casos, esto associados a neoplasias adrenocorticais e, aproximadamente metade deles, so malignos (TILLEY et al., 2000). Contudo, a causa mais comum de HAC o uso imprudente de glicocorticides com objetivos teraputicos. O uso de esterides por longo prazo por via oral, injetvel ou tpica (olhos, orelhas, pele) pode produzir supresso adrenocortical, nveis elevados de enzimas hepticas e HAC iatrognicos (SCOTT et al., 1996).

FIGURA 2 Eixo pituitrio adrenal em um co normal (A), co com HDP (B),

co com tumor adrenocortical funcional (C). a, adrenal; P, pituitria; CRH, fator liberador de corticotrofina (extrado de FELDMAN et al., 1997).

4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idioptica Estudos recentes sugerem que esta forma de HAC tem origem no SNC. A serotonina parece ser um transmissor excitatrio, com relao liberao de ACTH. Com o aumento do fluxo serotonrgico no h inibio do hipocampo na liberao de CRH, resultando numa estimulao aumentada do CRH para a liberao de ACTH pituitrio. Agentes anti-serotonrgicos, como a ciproheptadina, foram empregados com sucesso no tratamento de pacientes humanos portadores de HAC decorrente de hiperplasia adrenocortical bilateral, que pode tomar a forma difusa e/ou nodular. Em geral, a zona glomerulosa encontra-se normal quanto espessura e aspecto histolgico; o crescimento do rgo se deve hiperplasia das zonas fasciculadas e reticuladas. Em alguns casos no se observa aumento macroscpico das adrenais. O crtex da adrenal poder estar normal histolgica e macroscopicamente, mas funcionalmente anormal (MULLER et al., 1985). 4.2 Tumor hipofisrio Esta forma de HAC origina uma hiperplasia adrenal bilateral secundria ao tumor funcional de hipfise produtor de ACTH. Os adenomas da parte distal so muitas vezes grandes,compressivos e funcionais, especialmente nas raas braquiceflicas. Os adenomas originados na parte intermdia so geralmente pequenos, no-compressivos, no-funcionais e encontrados em raas

no-braquiceflicas,

mas

podem

eventualmente

ser

funcionais.

HAC

espontneo tem sido observado tambm em associao com adenocarcinomas hipofisrios. Parece no haver correlao direta entre as dimenses da neoplasia pituitria, o grau de hiperplasia adrenal bilateral e a severidade do HAC. Embora a velocidade de crescimento das neoplasias pituitrias seja varivel, usualmente lenta (MULLER et al., 1985). Quarenta a 45% dos ces com HDP apresentam tumor de pituitria menor do que 3mm de dimetro, sendo denominados microadenomas. Isso significa que a massa pode no ser visvel em tomografia computadorizada ou ressonncia magntica (FELDMAN et al., 1997). Uma significante porcentagem dos ces com HAC hipfise dependente (15-20%) desenvolvem grandes tumores de pituitria (maior que 1 cm), que so denominados macroadenomas (FELDMAN et al.,1997). Os macroadenomas se estendem dentro da rea do hipotlamo e podem estar associados com depresso, anorexia, letargia ou mudanas de comportamento (HOENING et al., 1991).

4.3. Hiperplasia de hipfise A hiperplasia difusa de clulas corticotrficas tem sido resposta em uma pequena porcentagem de ces com HDP. Muitos ces com hiperplasia de hipfise tambm apresentam tumor de hipfise (FELDMAN et al., 1997).

4.4. Neoplasias adrenocorticais

As neoplasia adrenocorticais funcionais, produtoras de cortisol, podem ser adenocarcinomas (60% dos casos) ou adenomas (40% dos casos), usualmente ocorrendo na glndula adrenal direita (77%) (MULLER et al., 1985). Os adenomas so encapsulados e facilmente visveis; so usualmente do tamanho de um rim normal ou menores. Aproximadamente 50% dos adenomas so parcialmente calcificados. Os carcinomas tendem a ser maiores do que a metade de um rim normal. Podem no ser encapsulados, comumente h vascularizao, necrose, hemorragia e degenerao cstica. Em 50% dos carcinomas encontra-se calcificao parcial. Estes podem ser benignos ou exibir considervel pleomorfismo (FELDMAN et al., 1997). Podem invadir estruturas, freqentemente estendendo-se at as veias adrenal e cava caudal, podendo promover metstases hepticas, pulmonares, renais e nos nodos linfticos (MULLER et al., 1985). Essas neoplasias adrenocorticais funcionam autonomamente,

produzindo quantidades excessivas de cortisol, resultando em supresso do CRH no hipotlamo e no ACTH na hipfise por feedback negativo, com atrofia da glndula adrenal remanescente (MULLER et al., 1985). Exceto no caso raro de tumor de adrenal bilateral, essa atrofia produz assimetria no tamanho das glndula adrenais (NELSON & COUTO., 1994). A secreo autctone de cortisol torna estes tumores no responsivos estimulao com ACTH ou altas doses de glicocorticides, como a supresso com dexametasona. Contudo, alguns deles mantm-se responsivos ao ACTH e podem mostrar supresso com altas doses de dexametasona (HOENING et al., 1991).

4.5. Sndrome do ACTH ectpico uma expresso empregada na descrio de estados em que o HAC est associado com neoplasias no hipofisrias e no adrenocorticais. No co parece ser rara, tendo sido descrita em conjunto com linfossarcoma em um co e, posteriormente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois animais (MULLER et al.,1985).

4.6. Iatrognico O excesso da administrao de glicocorticides exgenos to prejudicial como o excesso da liberao de glicocorticides endgenos. Os glicocorticides exgenos mimetizam a ao do cortisol e atuam no feedback negativo, regulando a glndula pituitria e hipotlamo, causando decrscimo na liberao de ACTH. Isso resulta em decrscimo na estimulao do crtex adrenal com supresso da liberao do cortisol andgeno e atrofia das glndulas adrenocorticais (HOENING et al., 1991). Nos pacientes com HAC iatrognicos, testes diagnsticos para avaliar o eixo hipfise-adrenocortical so compatveis com hipoadrenocorticismo, apesar da sintomatologia clnica hipoadrenocorticismo ( NELSON & COUTO., 1994).

5. PREDISPOSIO O HAC uma doena que acomete ces adultos-jovens ou idosos, sendo a maioria acima de 6 anos de idade. Segundo FELDMAN et al. (1997), mais de 75% dos ces possuem mais de 9 anos de idade, e a idade mdia de

10 anos. Contudo, j foi diagnosticado em ces jovens,de at um ano de idade (NELSON & COUTO, 1994). Cinqenta e cinco a 60% dos ces com HAC hipfise-dependente so fmeas e 60-65% dos ces com tumores adrenocorticais tambm so fmeas (FELDMAN et al., 1997). Os representantes mais comuns do HDP so: Poodle, Dachshunds, Terriers, Beagles e German Shepherds. O Boston Terrier e Boxer tambm so raas de alto risco. Aproximadamente 75% dos ces com HAC pesam menos de 20kg. Isso enfatiza o conceito de que o HAC ocorre mais freqentemente em raas de pequeno porte. Os tumores adrenocorticais aparecem mais

freqentemente em Poodles, Dachshunds, Labrador Retriviers, vrias raas de Terriers (FELDMAN et al., 1997). e Pastor Alemo (NELSON & COUTO, 1994). Aproximadamente 45 a 50% dos ces com tumores adrenocorticais funcionais, sejam eles adenomas ou carcinomas, pesam mais de 20kg (FELDMAN et al., 1997). Embora a predisposio racial tenha sido observada, todos as raas, mesmo os ces mestios, podem ser acometidos (SCOTT et al., 1996). O HAC iatrognico no tem predisposio de idade, sexo ou raa. Ocorre mais comumente em ces com prurido crnico, porque so mais provveis de receber corticosterides sistmicos por logo prazo (SCOTT et al., 1996).

6. HISTRIA

Antes de comear a discusso de todos os problemas encontrados em um co com hiperadrenocorticismo, vlido avaliar os problemas que este co tem. Ces com esta sndrome raramente tornam-se pacientes crticos ou seriamente doentes. Raramente Observa-se vmito, diarria, dor, convulso,

hemorragia, por exemplo. A maioria apresenta sinais que progridem lentamente. Geralmente, este no um problema de natureza aguda ou problemas que assustam o proprietrio (FELDMAN et al., 1997). Porm, a exposio crnica ao excesso de cortisol freqentemente resulta no desenvolvimento de combinao clssica de leses e sintomas clnicos como: polidipsia, poliria, polifagia, dilatao abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratria, astenia muscular e letargia. Dentro desta longa lista de sinais possveis, muitos dos ces exibem vrios problemas. Frequentemente os donos relatam retrospectivamente a presena de algumas alteraes tpicas do hiperadrenocorticismo em seus animais por cerca de 1 a 6 anos antes de ter sido firmado o diagnstico. O aconselhamento veterinrio geralmente procurado apenas quando os sinais se tornam intolerveis para os clientes, ou apenas quando os clientes so alertados por outras pessoas que observam o animal infreqentemente (sendo portanto capazes de atentar para alteraes que ocorreram de modo to lento que os prprios donos no se apercebam). A durao dos sinais clnicos e o tipo de sinais notados no tem sido meios auxiliares confiveis para a diferenciao entre o tipo dependente da pituitria e ou dependente da adrenal (FELDMAN et al., 1997).

7. SINAIS CLNICOS 7.1. Poliria e polidipsia Polidipsia e poliria so sinais extremamente freqentes,

aproximadamente 80 a 85% dos ces com HAC e representam estes sinais como

queixa mais comum quando o animal levado ao veterinrio (FELDMAN et al., 1997). A ingesto normal de gua pelo co de aproximadamente 40 a 60 mL/Kg de peso corporal por dia. Proprietrios usualmente reportam que a ingesto de gua do paciente com HAC 2 a 10 vezes maior que o normal. A causa da poliria obscura. Alguns estudos atribuem a poliria interferncia do cortisol com a ao do hormnio antidiurtico nos tbulos renais (uma forma de diabetes inspidos nefrognica); outros sugerem que o animal pode aumentar a taxa de filtrao glomerular, e dessa forma provocar diurese (FELDMAN et al., 1997).

7.2. Polifagia O aumento do apetite pode ser um incmodo para alguns proprietrios, pois o co pode comear a roubar alimentos, comer lixo e ficar pedindo alimentos continuadamente. Na maioria das circunstncias, contudo, os ces que mantm um excelente apetite, apesar de outras anormalidades, convencem o proprietrio de que esto saudveis e no necessitam de cuidado veterinrio. O aumento de apetite ocorre por consegncia direta dos glicocorticides. A polifagia, ou um excelente apetite, est presente em 80 a 90% dos ces com HAC (FELDMAN et al., 1997).

7.3. Distenso abdominal O perfil abdominal barrigudo ou penduloso em casos de

hiperadrenocorticismo o sintoma clssico em seres humanos, estando presente

em 90 a 95% dos ces afetados. Acredita-se que este sinal seja o resultado cumulativo de vrios fatores: o aumento do peso do contedo abdominal, juntamente com o decrscimo do vigor muscular. Parte do peso maior do contedo abdominal se deve redistribuio do tecido adiposo de diversas reas de reserva para o abdmen. O mecanismo responsvel por esta redistribuio da gordura no est ainda esclarecida, mas o resultado a quantidade significativa de deposio de tecido adiposo no abdmem (FELDMAN et al., 1997). Quando o peso da gordura abdominal acrescentado s dimenses e peso do fgado (secundariamente ao efeito do cortisol), bexiga cronicamente repleta e dilatada, e depleo muscular resultante diretamente do excesso de cortisol, resultar em abdmen penduloso. O acmulo da urina se deve poliria e, em parte da reduo da capacidade em esgotar completamente a bexiga durante a mico. O catabolismo protico o responsvel pela depleo muscular. Os msculos abdominais, enfraquecidos pelos efeitos dos

glicocorticides, simplesmente no podem evitar a protuberncia do ventre (FELDMAN et al., 1997).

7.4. Sinais msculo-esquelticos As anormalidades msculo-esquelticas so comuns no HAC canino, devido a atrofia dos msculos esquelticos e fraqueza, que est mais pronunciada sobre a cabea, ombros, coxas e pelve (MULLER et al., 1985). O enfraquecimento muscular em ces usualmente demonstrado por uma inabilidade em subir escadas, pular sobre mveis, ou pular para dentro do carro, a tolerncia ao exerccio normalmente est reduzida. A distenso

abdominal e a fraqueza muscular so resultado do catabolismo protico. A fraqueza tem sido reportada em 75 a 85% dos ces com sndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997). Ces mais velhos podem desenvolver doena articular degenerativa e artrite (FELDMAN et al., 1997). Tambm observa-se claudicao, associada com osteoporose e esteomalcia, com ou sem a presena de fraturas patologias

(MULLER et al., 1985). O HAC crnico pode exacerbar problemas comuns, como a ruptura do ligamento cruzado anterior e luxao de patela (SCOTT et al., 1996).

7.5. Sinais cutneos As mudanas cutneas ocorrem na maioria dos casos de HAC, mas nem todas so identificadas pela inspeo casual da pele. A mudana mais comum ocorre na pelagem. De incio, a pelagem perde seu brilho e aspecto saudvel (SCOTT et al., 1996), e plo torna-se facilmente depilvel (MULLER et al., 1985). Com o tempo os plos perdem-se, resultando em hipotricose e

alopecia. Na maioria dos casos, a perda de plo simtrica, bilateral e envolve o tronco, poupando a cabea e extremidades distais, mas perda marcada de plos ou envolvimento apenas da regio do flanco ou face podem ser vistos tambm (SCOTT et al., 1996). A alopecia simtrica bilateral menos pronunciada em ces de pelagem curta, nesses animais, a alopecia freqentemente maculosa, espessa e falhada (MULLER et al., 1985).

Figura 3 Co com HAC apresentando alopecia generalizada, abdmen dilatado (extrado de WILLEMSE, 1998).

A mudana na cor da pelagem pode ser observada como sinal cutneo inicial em alguns ces. Os plos pretos tornam-se castanho-claros ou cor de ferrugem e os plos marrons clareiam para marrom claro ou loiro. Esta mudana na pigmentao pode envolver todo o comprimento da haste do plo ou apenas as pores distais. No ltimo caso, a mudana da cor do plo parece devida ao descoramento pelo sol porque os plos no crescem na velocidade normal. A mudana na cor uniforme parece ser mediada por hormnios sexuais. A mudana na cor da pelagem com outros poucos sinais de HAC indicativa de um desequilbrio do hormnio sexual gonadal ou de neoplasia adrenal, especialmente adenocarcinomas (SCOTT et al., 1996). A hiperpigmentao cutnea pode ser difusa ou focal um sinal freqente. Histologicamente h aumento no nmero de melancitos encontrados no estrato crneo, epiderme basal e derme. A hiperpigmentao pode ser encontrada em causas adrenais ou pituitrias da sndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997).

Figura 4 - Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve hiperpigmentao e atrofia da pele (extrado de WILLEMSE, 1998).

A calcinose cutnea pode ser vista em at 40% dos pacientes, mas a incidncia nos casos precoces muito baixa (1,7 e 8%). Ocorre mais comumente sobre a parte dorsal do pescoo, na ndega ou na regio axilar e inguinal. As leses precoces so firmes, de ppulas a placas drmicas esbranquiadas. Com o tempo, apelo subjacente fica avermelhada, ulceram-se e formam-se crostas. As leses antigas podem parecer piodermites ou dermatite piotraumtica e

frequentemente so pruriginosas. Outras causas de prurido no HAC so a piodermite bacteriana, dermatite (SCOTT et al., 1996). por Malassezia, seborria e demodiciose

Figura 5 Animal Bull Terrier com HAC, com calcinose cutnea extensa, e observase tambm abdmen penduloso (extrado de WILLEMSE, 1998).

Flebectasias cutneas so vistas em at 40% dos ces

com HAC,

especialmente no ventre e regio medial das coxas. Essas leses vasculares so maculares, papulares e eritematosas, com at 6 mm de dimetro. So assintomticas e geralmente no clareiam a diascopia. Essas leses no regridem aps tratamento eficiente. Escaras de presso (lceras por decbito) so comuns em ces grandes com HAC (SCOTT et al., 1996). Outros sinais cutneos incluem pele fina e hipotnica (semelhante a desidratao, tende a formar vincos), contuses (petquias e equimoses), seborria (seca ou oliosa), comdos (folculos pilosos preenchido com queratina e debris usualmente pretos), cicatrizao deficiente de feridas, piodermite bacteriana e estrias. As estrias podem ocorrer espontaneamente ou ser o resultado de remodelao de uma cicatriz anterior. A demodiciose pode ser

secundria, confundindo o problema em mais de 5% dos casos (SCOTT et al., 1996).

As infeces de pele vista no HAC ocorrem principalmente em reas hipotricticas a alopcicas. Tipicamente, a infeco folicular, mas pstulas grandes, superficiais no-foliculares (impetigo bolhoso) com mnima inflamao podem ser vistas. As infeces neste ces respodem mal ao tratamento ou recidivam imediatamente aps a suspenso do mesmo. Nos casos em que a resposta aos antibiticos seja m, mltiplos raspados profundos de pele devem ser feitos para checar demodicose (SCOTT et al., 1996).

7.6. Obesidade Ces com HAC usualmente no ganham grandes quantidades de

peso; estes ces apresentam, de fato, uma redistribuio da gordura com conseqente abdome penduloso, o qual exacerba a aparncia de ganho de peso. Obesidade do tronco sinal clssico da sndrome de Cushing. A obesidade verdadeira presente em menos da metade dos ces afetados (FELDMAN et al., 1997).

7.7. Sinais Respiratrios As complicaes respiratrias do HAC incluem respirao ofegante, broncopneumonia, mineralizao e fibrose distrfica e tromboembolismo

pulmonar (SCOTT et al., 1996). Ces com HAC freqentemente apresentem uma respirao curta com rpido perodo de descanso. Estes animais tm aumento do depsito de gordura sobre o trax, perda da musculatura e fraqueza dos msculos envolvidos na respirao. O aumento da presso local sobre o diafragma, resultado do

acmulo de gordura abdominal e hepatomegalia, promove um acentuado distrbio no mecanismo da respirao (FELDMAN et al., 1997). O tromboembolismo um sinal presente em ces com sndrome de Cushing. Ces com tromboembolismo pulmonar podem apresentar sinais crnicos ou desenvolver uma aguda angstia respiratria (FELDMAN et al., 1997). A mineralizao distrfica de tecidos moles uma caracterstica importante encontrada em ces com HAC. O exato mecanismo da mineralizao pulmonar no conhecido, mas a alta concentrao plasmtica de cortisol pode alterar o colgeno e causar um efeito catablico sobre essa protenas, o que resulta na ligao do clcio matriz orgnica da protena alterada (BERRY, 2000).

7.8. Sinais reprodutivos A atrofia testicular pode ser observada freqentemente em es machos inteiros (MULLER et al., 1985). Segundo MULLER (1985), cadelas com HAC usualmente cessam a atividade cclica e apresentam anestro persistente. Por outro lado, no incomum a hipertrofia do clitris; presumivelmente, este fato decorre da hipersecreo de andrgenos adrenais. O aumento de volume do clitris no visto no HAC iatrognico (SCOTT et al., 1996).

7.9. Miotonia / Pseudomiotonia Raramente ces com HAC desenvolvem uma miopatia distinta, caracterizada por rigidez muscular e hipertrofia dos msculos apendiculares proximais (MULLER et al., 1985). Estes ces apresentam um andar rgido

(especialmente nos membros plvicos), que coincide com outros sinais do HAC. Os sinais clnicos podem melhorar aps terapia para HAC. A causa desse fenmeno raro no HAC desconhecida (FELDMAN et al., 1997).

7.10. Sinais Neurolgicos Pode haver sintomatologia neurolgica em ces com HAC conseqente ao crescimento e expanso do tumor hipofisrio no hipotlamo e tlamo. Pode tambm se desenvolver sintomatologia neurolgica dias ou meses aps o diagnostico de HAC e o incio da terapia clnica apropriada. O sinal clnico mais comum estupor. Sintomatologia adicional de macroadenoma hipofisrio inclui compresso da cabea, marcha lenta, andar em crculos, alteraes de comportamento, convulses, ataxia e adipsia (NELSON & COUTO, 1998).

7.11. Sinais oculares A sndrome repentina da degenerao retinal adquirida uma desordem de causa desconhecida que produz uma cegueira sbita e permanente em ces adultos. A sndrome caracterizada por uma degenerao no inflamatria e perda dos fotoreceptores da retina. Tem sido proposta uma associao entre esta sndrome e o HAC (FELDMAN et al., 1997).

8. EXAME FSICO

O exame fsico de co tpico com molstia de Cushing revela indivduo que est estvel e hidratado, tem boa colorao nas membranas mucosas, e no se encontra sob tenso. Tipicamente os veterinrios observam muitos dos sinais observados pelos donos durante o exame fsico de ces hiperadrenocorticais. Entre estas anormalidades, so observados: dilatao abdominal, intensificao do arquejamento/palpitao, obesidade do tronco, alopecia simtrica bilateral, infeces cutneas, e comedes (folculos pilosos obstrudos com queratina e restos teciduais, comumente de colorao negra e que podem ser facilmente comprimidos). So comuns a hiperpigmentao, calcificao ectpica, atrofia testicular, hipertrofia do clitris, hepatomegalia, e fcil formao de contuses. Ocorre notvel variao no nmero e gravidade destes sinais. Estes ces podem ter um sinal dominante nico, ou at 10 sinais (FELDMAN et al., 1997).

9. DIAGNSTICO

Um co ou gato sob suspeita de sofrer hiperadrenocorticismo deve ser minuciosamente avaliado antes que sejam efetivados procedimentos endcrinos especficos. Os exames iniciais devem incluir: estudos clinicopatolgicos (hemograma completo; urinlise com cultura, e perfil bioqumico, que inclua a determinao das enzimas hepticas, testes da funo heptica, clcio, fsforo, sdio, potssio, colesterol, glicemia, protena plasmtica total, albumina plasmtica, e bilirrubina total). Alm dos testes com base no sangue e na urina, deve ser realizada a ultra-sonografia e a radiografia abdominal nestes ces e gatos. O achado de grande percentagem de anormalidades nos testes de triagem iniciais consistentes com o hiperadrenocorticismo permite que o veterinrio estabelea um diagnstico presuntivo. Ento, podem ser apresentados ao cliente os estudos mais caros e sofisticados, que se faam necessrios para a confirmao e localizao da causa da sndrome (FELDMAN et al., 1997).

9.1. Hemograma A produo excessiva de cortisol resulta numa neutrofilia e monocitose causadas pela desmarginao destas clulas a nivel dos capilares sanguneos e pela subseqente preveno da sada normal das clulas desde o sistema vascular. A linfopenia provavelmente decorrente de linflise por esterides, e a

eosinopenia resulta do seqestro, a nvel da medula ssea, dos eosinfilos. Estas alteraes so observadas como resposta de tenso na leucometria diferencial. Cerca de 80% dos ces hiperadrenais apresentam-se com contagem reduzidas de linfcitos e eosinfilos, e 20 a 25% apresentam-se com leucometrias globais aumentadas (FELDMAN et al., 1997).

9.2. Glicose sangunea e insulina srica Ces e gatos com HAC ocasionalmente apresentam um moderado aumento na concentrao plasmtica da glicose em jejum e um possvel diabetes melitus. Os glicocorticides aumentam a gliconeognese e diminuem a utilizao perifrica da glicose por antagonizar os efeitos da insulina. A glicosria pode ser manifestada se o limiar renal de absoro de glicose (180 a 220 mg/dL) for ultrapassado. A concentrao de insulina srica em ces normais 12 enquanto que em ces com HAC espontneo 38 U/mL,

U/mL. A concentrao de

glicose mdia em ces normais de 85 mg/dL e 111 mg/dL em ces com HAC (FELDMAN et al., 1997). Apesar desses fatores serem reconhecidos, a mensurao da concentrao de insulina em jejum para ajudar no diagnstico de HAC no tem valor diagnstico. Menos da metade dos ces com HAC possuem um aumento anormal da concentrao srica de insulina (FELDMAN et al., 1997).

9.3. Nitrognio sanguneo derivado da uria (Bun)

A diurese estimulada por glicocorticide causa uma perda contnua de BUM na urina. Um diagnstico diferencial da polidipsia e poliria em qualquer co mais velho com a insuficincia renal (IR) (FELDMAN et al., 1997) O HAC deve ser a principal suspeita quando o animal est se alimentando, mantendo o peso corporal e hidratao. O bem-estar pode estar sendo conseguido devido ao excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).

9.4. Alanina aminotrasferase (ALT) A atividade da ALT est comumente aumentada nos ces com HAC. Freqentemente ocorre um aumento que parece ocorrer secundrio aos danos

hepticos causados pelo edema dos hepatcitos, acmulo de glicognio, ou interferncia com o fluxo sanguneo heptico. Necrose hepatocelular, um significante fator da hepatopatia causada por esterides, observada com

suficiente freqncia a ponto de ser responsvel pelas pequenas elevaes da ALT srica (FELDMAN et al., 1997).

9.5. Fosfatase alcalina (FA) A principal origem da FA no fgado, com a FA ssea contribuindo pouco para a quantidade em circulao, dependendo da fase de desenvolvimento do animal. A FA alcalina heptica e ssea tm uma vida-mdia de aproximadamente 3 dias. As FAs intestinal, placentria e renal no so detectadas no soro devido vida-mdia ser muito curta, entre 3 a 6 minutos (FELDMAN et al., 1997).

A FA-corticide-induzida a nica enzima que aparece tanto nos ces que recebem administrao exgena de glicocorticoides quanto nos ces que apresentam excessiva liberao endgena de glicocorticoide (SOLTER et al., 1993). Nestes a taxa de produo de FA aumenta como resultado do depsito de glicognio heptico e vacuolizao do trato biliar em ces hiperadrenais. Outras causas do aumento da concentrao dessa enzima incluem crescimento sseo em ces jovens, hepatopatias primrias que causam colestase (inflamao, cirrose, lipidose), pancreatite, diabetes melitus, atividade osteoltica anormal do osso (hiperparatireoidismo, neoplasia ssea: sarcoma, carcinomas), e isoenzimas induzidas por anticonvulsivantes e esterides (FELDMAN et al., 1997). A FA est aumentada em 95% dos ces com HAC e, ao contrrio da situao dos ces, os nveis de FA no esto elevados no HAC felino (MULLER et al., 1985). No h correlao entre a concentrao de FA e a severidade do HAC, resposta a terapia ou prognstico (FELDMAN et al., 1997). Um aumento na concentrao srica da FA um dos indicadores mais seguros de HAC, mas no uma prova diagntica da doena (NELSON & COUTO, 1994).

9.6. Colesterol e Lipemia O estmulo da liplise por glicocorticides provoca elevao nas

concentraes sanguneas de lipdeos e colesterol. Noventa por cento dos ces com HAC apresentam-se com as concentraes plasmticas elevadas para o colesterol . A lipemia , pelo menos, to freqente, podendo interferir com a avaliao acurada de diversos resultados dos testes clinicopatolgicos

(FELDMAN et al., 1997).

9.7. Eletrlitos sricos A hipofosfatemia tem sido reportada em aproximadamente um tero dos ces com HAC. Isso pode ser resultado do aumento da excreo urinria de fosfato induzida por glicocorticides (FELDMAN et al., 1997). Embora de pouco significado diagnstico ou clnico, leves

anormalidades sricas de sdio (elevao) e potssio (depresso) so observadas em cerca de metade dos ces com HAC. A avaliao das concentraes dos eletrlitos sricos tornam-se muito importante se o co com HAC desenvolver anorexia, vmito, ou diarria, pois exageros nas anormalidades eletrolticas podem se tornar ameaadoras para a vida do animal (FELDMAN et al., 1997).

9.8. Amilase e lipase A pancreatite incomum em ces com HAC. Se a pancreatite ocorrer, geralmente secundrio lipemia ou pelo fato de que estes ces apresentam polifagia e podem se alimentar de lixo ou de grandes quantidades de gordura. Nestas circunstncias, as concentraes de amilase e lpase podem estar aumentadas. Geralmente estas mensuraes no so efetuadas, a no ser que haja sinais de pancreatite, como emese ou dor abdominal (FELDMAN et al., 1997).

9.9. Urinlise A urinlise talvez seja um dos mais importantes parmetros na avaliao de um co suspeito de HAC (FELDMAN et al., 1997). A densidade

urnaria especfica revela-se tipicamente hipostenrica (<1,007) quando o co com HAC tem livre acesso gua. Esta ocorre em aproximadamente 85% dos casos. Ces hiperadrenais privados de gua conservam a capacidade de concentrar a urina, embora em geral a capacidade de concentrao permanea inferior ao normal. Assim a densidade especfica da urina pode no ser hipostenrica se a urina for obtida aps a remoo da gua do co (por

exemplo, longo passeio de carro ou hospitalizao) (NELSON & COUTO, 1994). Outros achados em urinlise incluem glicosria, que ocorre em 5 a 10% dos casos se houver Diabete Melito concomitante (NELSON & COUTO, 1994). A infeco do trato urinrio ocorre em aproximadamente 40 a 50% dos ces hiperadrenais. A hipostenrica pode prejudicar a identificao de bactrias ou clulas inflamatrias na urina (NELSON & COUTO, 1994). Dessa forma, deve ser realizada urocultura atravs de cistocentese. H vrias explicaes para justificar esta infeco: o excesso de glicocorticides resulta em imunossupresso com aumento do risco de infeco; a poliria origina em notvel volume de urina, que, juntamente com a flacidez da musculatura, tpica do HAC, causa uma distenso crnica da bexiga resultando em reteno urinria, outra causa seria a urina diluda aumentando a susceptibilidade infeces do trato urinrio inferior. O controle da infeco do trato urinrio importante, mas

algumas vezes estas anormalidades so de difcil tratamento devido a uma concomitante pielonefrite (FELDMAN et al., 1997).

9.10. Hormnios tireoideanos (T3 e T4) Alguns dos sinais clnicos de hipotireoidismo sobrepem-se peso e

com os sinais de HAC (apatia, alopecia no-pruriginosa, ganho de hipercolesterolemia) (FELDMAN et al., 1997). Os nveis basais dos hormnios tireoideanos

(T3 e T4) esto

geralmente baixos nos casos de HAC canino (aproximadamente em 70% dos casos). Esses nveis esporadicamentes baixos so o resultado da ao dos glicocortocides e, geralmente, no indicam hipotireoidismo concomitante (MULLER et al., 1985). O HAC crnico (iatrognico ou de ocorrncia natural) suprime a secreo de TSH pela pituitria, levando a um hipotireoidismo secundria. Altera-se, tambm, a ligao do hormrnio tireideo com as protenas plasmticas, aumentando o metabolismo do hormnio da tireide (FELDMAN et al., 1997). Os testes de resposta ao TSH so usualmente normais. Quando o HAC corrigido, os nveis dos hormnios tireoideanos retornam ao normal. Ocasionalmente, um co apresentar verdadeiro hipotireoidismo concomitante, exigindo ento tratamento de manuteno tireoideana (MULLER et al., 1985)

9.11. Hormnio de crescimento (GH) e hormnio sexuais Os ces com HAC apresentam nveis diminudos de GH sanguneo. Os glicocorticides tambm podem suprimir os nveis de gonadotrofinas sricas

(LH e FSH), nveis de prolactina e os nveis de testosterona, estrgenos e progesterona (FELDMAN et al., 1997).

9.12. Fatores de coagulao Os ces com HAC podem apresentar elevaes significativas dos fatores de coagulao I (fibrinognio), V, VII, IX e X, bem como nveis elevados de antitrombina III e plasminognio. Essas anormalidades podem predispor o paciente a hipercoagulabilidade e tromboembolismo (SCOTT et al., 1996).

9.13. Radiografia No HAC observa-se contraste abdominal intensificado secundrio distribuio aumentada de gordura no abdome. Aproximadamente 80 a 90% dos ces apresentam hepatomegalia causada por hepatopatias secundarias ao estado polirico (NELSON & COUTO, 1994). Talvez o achado mais importante, porm menos comum, nas

radiografias abdominais, uma massa adrenal. A identificao positiva de uma destas massas ocorre raramente porque apenas 10 a 20% dos ces com HAC de ocorrncia natura apresentam-se com tumor adrenocortical, e apenas 50% destes tumores podem ser visualizados radiograficamente devido calcificao. Os adenomas e carcinomas so calcificados em nmeros relativamente iguais (FELDMAN et al., 1997). Quanto maior a massa de tecido mole, maior a probabilidade da massa ser um carcinoma (NELSON & COUTO, 1994). Uma reduo distinta na densidade radiogrfica dos corpos vertebrais lombares relativamente s placas terminais vertebrais pode ser

detectada em cerca de 15% dos ces com sndrome de HAC. Os glicocorticides tm efeito catablicos sobre a matriz ssea, aumentando a excreo urinria de clcio, e inibem a absoro gastrintestinal de clcio, pela interferncia com a ao de vitamina D. Assim, a depleo da matriz, acompanhada pela perda de mineral, pode ser a causa da osteoporose (FELDMAN et al., 1997) Os sinais radiogrficos da calcinose cutnea so observados em 10 a 20% dos ces com sndrome de HAC; um numero menor apresenta calcificao distrfica que envolve a pelve renal, fgado, mucosa gstrica, ou ramos da aorta abdominal. A calcificao ectpica frequentemente observada envolvendo os anis traqueais e brnquios principais. Entretanto, a calcificao destas estruturas pode ser observada em ces em processo normal de envelhecimento (FELDMAN et al., 1997). Deve ser investigada a presena de metstases pulmonar de carcinoma adrenocortical, que ocorre em uma pequena porcentagem dos ces. Outro achado importante o tromboembolismo pulmonar, que causa

anormalidades na radiografia torcica (FELDMAN et al., 1997).

9.14. Ultra-sonografia Talvez mais do que qualquer outro procedimento, o valor da ultrasonografia correlaciona-se diretamente com habilidade do operador. Devem ser realizadas varreduras nas direes transversal, longitudinal e oblqua da parte ventral do abdmen, para que as adrenais sejam completamente avaliadas. Em sua maioria (75 a 85%), as adrenais normais do co e 50 a 60% das adrenais normais do gato podem ser visualizadas. A adrenal esquerda pode ser visualizada

mais facilmente que a adrenal direita, devido ao intestino subjacente, e a diversos outros fatores (FELDMAN et al., 1997). Na HAC, a ultra-sonografia se presta a trs funes principais. Primeiramente, esta tcnica parte da base de dados de rotina utilizada na avaliao do abdmen, em busca de anormalidades inesperadas (exemplo., clculos urinrios, massa, cistos). Em segundo lugar, casos seja identificado tumor adrenal, o ultra-som excelente teste de triagem para as metstases hepticas ou em outro rgos, invaso tumoral da veia cava ou outras estruturas, e compresso dos tecidos adjacentes por um tumor. Em terceiro lugar, o estudo utilizado na avaliao das dimenses e forma das adrenais; se so visualizadas adrenais de dimenses bilateralmente normais ou aumentadas num co ou gato que j foi diagnosticado, devido a outras indicaes, como sendo portador de sndrome de Cushing, este achado ser considerado como forte evidncia em favor de hiperplasia da adrenal causada por afeco dependente da pituitria (FELDMAN et al., 1997).

9.15. Tomografia computadorizada (TC) e ressonncia magntica (RM) Pode-se utilizar TC e imagem de RM para avaliar tamanho e simetria das glndulas adrenais e determinar o macroadenoma hipofisrio. A

intensificao com emprego de um meio

contraste iodado ou galalnio

administrado por aplicao intravenosa contnua durante a tcnica de formao de imagem ajuda na identificao de macroadenoma hipofisrio e das glndulas adrenais durante o exame de TC e RM, respectivamente (NELSON & COUTO, 1994).

9.16. Presso sangunea Os ces hiperadrenais podem, tambm, apresentar elevadas presses sanguneas sistlicas (120-280 mmHg; normal < 170 mmHg) e diastlicas (110-280 mmHg; normal < 100 mmHg) (MULLER et al., 1985), o que pode predispor ao tromboembolismo, glomeruloesclerose, hipertrofia ventricular esquerda, insuficincia cardaca congestiva (ICC) e descolamento de retina (SCOTT et al., 1996).

9.17. Eletromiografia Nos ces com miopatia cushingides, os estudos eletromiogrficos revelam bizarras descargas de alta freqncia, associada a achados

histopatolgicos no msculo esqueltico (atrofia, degenerao e necrose) e nervos perifricos (desmielinizao segmentar) (MULLER et al., 1985).

9.18. Histopatologia A bipsia cutnea nos casos de HAC canino pode revelar muitas alteraes diagnsticas consistentes com endocrinopatia (hiperqueratose

ortoquerattica, atrofia folicular, predominncia de folculos pilosos telognicos e atrofia das glndulas sebceas). Achados histopatolgicos altamente sugestivos de HAC incluem a mineralizao distrfica (fibrilas colgenas, zona da

membrana basal da epiderme e folculos pilosos), derme adelgaada e ausncia de msculos eretores de plo. Achados histopatolgicos consistentes com piodermite secundria e granuloma de corpo estranho (associados com mineralizao distrfica ) podero tambm ser observadas (MULLER et al., 1985).

9.19. Testes endcrinos A viga-mestra destes procedimentos diagnsticos a determinao das concentraes de cortisol plasmtico, srico, ou urinrio, com base nos radioimunotestes (RIAs) existentes no comrcio. Estes testes so confiveis, baratos, facilmente realizados, e em geral utilizados (FELDMAN et al., 1997). Os testes de funo adrenal so basicamente de dois tipos: os que so simples determinaes de nveis basais de glicocorticides na urina ou sangue, e aqueles testes de resposta dinmica, indutivos dos nveis de glicocorticides na urina ou sangue (MILLER et al., 1985). Para a determinao do cortisol sanguneo deve-se colher o sangue em tubo contendo heparina como anticoagulante. O sangue heparinizado deve ser centrifugado e o plasma deve ser separado e congelado. Deve ser enviado ao laboratrio, para cada amostra de sangue, no mnimo 1 ml de plasma. A concentrao de cortisol, em plasma congelado, permanece estvel por longos perodos (meses e talvez anos). O cortisol muito estvel no plasma, e hemlise ou armazenamento em temperaturas quentes por curtos perodos de tempo no interferem com o resultado dos testes (FELDMAN et al., 1997).

9.19.1. Corticosteride urinrio a) Coleta em 24 horas Tradicionalmente, uma alquota da urina de amostra coletada ao longo de 24 horas proporciona avaliao integrada da quantidade de hormnio produzida com o passar do tempo. Este tem sido o padro ureo utilizado no diagnostico do HAC do ser humano h dcadas, e continua a ser mtodo mais confivel para

a confirmao do diagnstico. A despeito das vantagens reconhecidas como inerentes a este meio diagnstico, a natureza incmoda da coleta de urina para este teste faz com que apenas raramente ele seja utilizado em ces e gatos. Quando utilizado, o teste confivel (FELDMAN et al., 1997).

b) Relao cortisol:creatinina urinria A mensurao da relao cortisol: creatinina urinria de amostras colhidas casualmente (coletada pelo proprietrio no ambiente normal do animal) um teste relativamente sensvel, contudo o teste no especfico, pois muitos ces com doenas no adrenais tambm apresentam um resultado anormal, como no caso de animais com diabetes melitus, diabetes inspidus. piometra, hipercalcemia e insuficincia heptica (FELDMAN et al., 1997). Ces saudveis devem apresentar a relao cortisol: creatinina urinria abaixo de 10 x 10-6, enquanto ces com HAC ou outras doenas que causam poliria e polidipsia devem apresentar a relao maior que 10 x 10-6 . Para diferenciar o HAC de outras doenas que podem causar aumento desta relao devem ser realizados outros testes de triagem (KOLEVSKA et al., 2000).

9.19.2. Concentrao do cortisol basal plasmtico A determinao de cortisol basal plasmtico no tem valor

diagnstico, cerca de 50% dos ces com HAC espontneo apresentam nveis dentro da faixa de normalidade (MULLER et al., 1985). A mdia das concentraes basais de ces com HAC esto significativamente acima da mdia de ces normais, mas os resultados ainda se encontram dentro da faixa de

normalidade. Este fato explicado pelo fato da libertao dos hormnios ocorre durante todo o dia, originando picos na concentrao plasmtica de cortisol. Essas flutuaes explicam a ampla variao nos valores normais de cortisol plasmtico basal (0,5 a 6,0 g/dL) (FELDMAN et al., 1997).

9.19.3. Teste de estimulao com ACTH a ) HAC espontneo Ces e gatos com HAC dependente da pituitria apresentam hiperplasia da adrenal secundria estimulao cronicamente excessiva pela ACTH. Estas adrenais hiperplsicas tm a capacidade de sintetizar quantidades excessivas de cortisol. Ces com tumores adrenocorticais funcionais (adenomas e carcinomas) possuem capacidade similarmente anormais de sntese do cortisol. Estes animais com HAC dependente da pituitria ou da adrenocortical tm o potencial para resposta exagerada ao ACTH (FELDMAN et al., 1997). O teste pode comear a qualquer hora do dia com amostra de

plasma (sangue heparinizado) obtida antes e uma ou duas horas aps o injeo de ACTH, na dependncia de qual ACTH foi utilizado. Resultados confiveis so obtidos com estimulao com ACTH natural gelatinoso (Cortigel-40) na dose de 2,2 Ul/kg (1 frasco-ampola) por via intramuscular (IM) e a coleta de sangue deve ser feita antes e duas horas aps a injeo de ACTH. Alternativamente pode-se utilizar o ACTH sinttico (Cortrosina 0,25mg ou Cortrosina Deport 0,5mg) na dose de 0,25 mg/co por via IV ou IM (Cortrosina) ou IM (Cortrosina Depot), devendo ser feito a coleta de sangue antes e 1 (Cortrosina) ou 2 (Cortrosina Depot) horas aps a aplicao do ACTH sinttico. Em gatos deve-se utilizar a

dose de 0,125 mg (1/2 frasco-ampola) IM, contudo este pode causar emese em alguns gatos. Em gatos, a coleta pode ser realizada entre 30 a 60 minutos aps a injeo (FELDMAN et al.,1997). Alm desse protocolo, estudos comprovaram que h uma estimulao adequada da adrenal aps 1 hora da administrao de 5 g/Kg de Cortrosina, tanto em ces normais como em ces com HAC. Esta dose torna-se vantajosa, visto que o uso de quantidade menores da medicao permite que o contedo do frasco possa ser dividido e congelado em seringas para uso futuro (FRANK et al., 2000). Valores normais da concentrao basal de cortisol encontram-se na faixa de 0,5 a 0,6 g/dL, e os valores aps estimulao variam de 6 a 17 g/dL. Valores de ps-estimulao entre 17 e 22 g/dL so usualmente considerados no limite superior, e valores de 22 g/gL ou maiores so consistentes com HAC. A resposta ao teste com ACTH no 100% sensvel nem 100% especfico, pois ces com doenas no-adrenais podem apresentar valores anormais. importante enfatizar que relaes ou porcentagens, comparando o valor basal com valores ps-estimulao, no so informativos, e somente valores absolutos devem ser comparados (FELDMAN et al., 1997). O teste de resposta ao ACTH usualmente confirma um diagnstico de HAC, mas no distingue confiavelmente a hiperplasia adrenocortical da neoplasia adrenocortical (MULLER et al., 1985). Resultados semelhantes so obtidos em ces com tumores funcionais de adrenal, onde 55 a 60% apresentam resultados elevados na estimulao por ACTH. Uma porcentagem significativa (30 a 40%) dos ces hiperadrenais apresentam resultados normais no teste de estimulao com ACTH. A produo e secreo do ACTH endgeno suprimida

pela excessiva liberao de cortisol por tumores adrenais funcionais, sendo detectadas baixas ou indetectveis concentraes de ACTH nesses ces. A supresso do ACTH endgeno causa atrofia de tecido adrenocortical normal, contudo, devido a sua funo autnoma, clulas neoplsicas apresentam receptores para o ACTH. Concentraes de cortisol basal e/ou ps-estimulao com ACTH podem variar num mesmo animal quando o teste realizado em tempos diferentes (FELDMAN et al., 1997).

b) HAC iatrognico Uma das vantagens na utilizao do teste de estimulao com ACTH a habilidade em identificar HAC iatrognico. Um co com sinais clnicos e com testes laboratoriais de rotina sugestivos de HAC, com concentrao de cortisol basal baixa ou normal, e pouca ou nenhuma resposta ao ACTH exgeno compatvel com HAC iatrognico. Nenhum outro teste diferencia o HAC espontneo do iatrognico (FELDMAN et al., 1997). A concentrao de cortisol plasmtico aps estimulao com ACTH < 5 g/gL compatvel com HAC iatrognico (NELSON & COUTO, 1994). Na figura 6, o grfico da concentrao de cortisol plasmtico aps teste de estimulao com ACTH diferencia o HAC espontneo e iatrognico do animal normal.

Figura 6 Mdia da concentrao plasmtica de cortisol determinada 1 hora aps a administrao de ACTH sinttico em ces controle, ces com HAC espontneo e ces com HAC iatrognico 1994). ( extrado de NELSON & COUTO,

c) Terapia com Mitotane (o,p-DDD) Geralmente, o,p-DDD e cetoconazol so utilizados no tratamento do HAC. Em qual quer dos casos, h apenas um meio para monitorao satisfatria da terapia: a estimulao do ACTH. Este o nico teste que pode avaliar a reserva adrenocortical, proporcionando ainda informao confivel concernente adequao do tratamento (FELDMAN et al., 1997).

d) Doenas crnicas no endcrina Como j descrito anteriormente, no so todos os ces que apresentam resultados do teste anormal que possuem HAC (NELSON & COUTO,

1994). Resultados falso-positivo podem ser encontrados em ces com doenas no-adrenais, como Diabetes Melitos, doena heptica ou doena renal. No estudo feito por KAPLAN (1995), os resultados falso-positivos foram encontrados nos testes de supresso com baixa dose de dexametasona e na relao cortisol:creatinina urinria em maior proporo quando comparados com teste de estimulao com ACTH.

e) Medicao anti-convulsivante O diagnstico de ces com sinais da sndrome de Cushing que esto recebendo medicao anticonvulsivantes pode ser passvel de confuso. Esta medicao (primidona, fenitona, fenobarbtal) pode causar polidipsia, poliria, polifagia, letargia, aumento dos valores sricos das enzimas hepticas, e concentrao anormal do cortisol plasmtico. O clnico deve cercar-se de precaues, ao estabelecer o diagnstico em ces que estejam tomando estes medicamentos (FELDMAN et al., 1997).

9.19.4 Teste de supresso com dexametasona O teste da supresso com dexametasona utilizado para a confirmao do diagnstico de HAC espontneo, e na distino entre a hiperplasia adrenocortical e a neoplasia adrenocortical (HAD) (MULLER et al., 1985). Utiliza-se dexametasona, um glicocorticide sinttico, por no interferir em radioimunoensaios que medem o cortisol sanguneo, no fazendo reao cruzada com testes de cortisol (NELSON & COUTO, 1994).

a) Teste de supresso com baixa dose de dexametasona Obtm-se pela manh uma amostra de sangue para a determinao do cortisol plasmtico basal e ento administra-se dexametasona na dose de 0,01 mg/Kg IV. Podem ser utilizadas dois tipos de dexametasona, a fosfato sdica ou polietilenoglicol (Azium ). Coletam-se amostras de sangue aps 4 e 8 horas da administrao de dexametasona para a determinao da concentrao

plasmtica de cortisol (FELDMAN et al., 1997). Em ces e gatos normais, a concentrao plasmtica de cortisol decresce dentro de 2 a 3 horas aps a administrao de dexametasona e persiste por at 8 horas, por inibir a secreo de ACTH hipofisrio. Ces normais apresentam concentrao de cortisol plasmtico menor que 1,4 g/dL 4 e 8 horas aps a administrao de dexametasona (FELDMAN et al., 1997). Tumores adrenocorticais funcionais secretam excesso de cortisol e independem do controle o ACTH, j causando uma supresso na liberao de ACTH pela hipfise. Dessa forma, a administrao de dexametasona em um co com tumor adrenocortical no afetar a concentrao plasmtica de cortisol nas horas subseqentes administrao, que deve ser igual ou maior que 1,4 g/dL (FELDMAN et al., 1997). A secreo de ACTH por tumores hipofisrios causa uma

hiperplasia adrenocortical devido estimulao crnica e excessiva do crtex adrenal. Uma hipfise anormal no responde ao feedback negativo do cortisol. A administrao de baixa dose de dexametasona neste caso causa um grau varivel de supresso do cortisol plasmtico num perodo aps administrao,

no sendo mais suprimido aps 8 horas da aplicao da dexametasona. Em ces com HDP ocorre uma supresso varivel do cortisol aps 4 horas, apresentando valores menores que 1,4 g/dL, mas aps 8 horas a concentrao de cortisol plasmtico encontra-se tipicamente maior que 1,4 g/dL. Resultados entre 1,0 e 1,4 g/dL no garantem o diagnstico de HAC e o clnico deve se basear em outras informaes para o correto diagnstico (FELDMAN et al., 1997). Assim como no teste de estimulao com ACTH, este teste pode ser enganoso. Aproximadamente 22 e 33% dos casos falham na demonstrao da supresso de cortisol aps 4 e 8 horas, respectivamente (FELDMAN et al., 1997). Este teste tem sido usado como o teste diagnstico inicial para confirmar HAC espontneo e como um teste de segunda opinio quando so obtidos resultados inesperados com o teste de estimulao com ACTH. No o teste de escolha para identificar HAC iatrognico nem utilizado para avaliar resposta terapia com Mitotane ou cetoconazol (NELSON & COUTO, 1994). Os resultados desse teste podem ser afetados por drogas anticonvulsivantes concomitantes, estresse (por exemplo banho, enfermidade) e glicocorticides exgenos (FELDMAN et al., 1997).

Figura 7- Efeitos da administrao de dexametasona em co normal, com HDP e HAD (extrado de NELSON & COUTO, 1994).

9.19.5. Teste combinado de supresso com dexametasona e estimulao com ACTH O teste de seleo inicial para o HAC, mas no diferencia seguramente HDP de HAD. De maneira terica, o co com HAC no deve ter

supresso de cortisol plasmtico aps a administrao de dexametasona e deve apresentar resposta exagerada administrao de ACTH. Alguns ces com HAC, entretanto, diminuem o cortisol plasmtico aps administrao de dexametasona ou tm resposta normal estimulao com ACTH. Por causa disso, as concentraes plasmticas de cortisol ps-dexametasona e ps-ACTH devem ser interpretadas independentemente uma da outra. Quando avaliado desta maneira, o teste semelhante ao teste de estimulao com ACTH na preciso de identificao do HAC. Quando um ramo do teste sugere HAC mas o outro est normal, deve-se realizar um outro teste de excluso para verificar o diagnstico (NELSON & COUTO, 1994). Portanto, a associao dos testes de supresso com dose baixa de dexametasona e de estimulao com ACTH no produzem resultados confiveis e no so recomendados (FELDMAN et al., 1997).

9.19.6. Comparao dos testes de estimulao por ACTH e supresso por dexametasona LIEW et al (1997) compararam os testes de triagem para HAC e concluram que o teste de estimulao com ACTH mais til do que o teste de supresso com dose baixa de dexametasona para o diagnstico de HAC na maioria das situaes, pois o teste de estimulao possui um maior valor preditivo positivo quando a prevalncia da doena na populao levada em considerao. Alm disso, o teste de estimulao tem uma maior especificidade, resultando em poucos resultados falso-positivos. Os valores de sensibilidade so similares nos dois testes, resultando no mesmo nmero de resultados falsonegativos, independente do teste utilizado.

9.19.7. Teste de discriminao: diferenciao entre o hiperadrenocorticismo dependente da pituitria (HDP) e o hiperadrenocorticismo do tumor adrenocortical (HAD) a) Teste de supresso com baixa dose de dexametasona Amostras de sangue aps 4 horas podem ser utilizadas para o teste de discriminao, e amostras obtidas aps 8 horas podem ser utilizadas tanto para teste de triagem como de discriminao. Este teste pode ser usado para identificar ces com HDP baseado nos seguintes critrios: quando a concentrao de cortisol plasmtica for menor que 1,4 g/dL aps 4 horas ou quando for menor que 50% do valor basal aps 4 ou 8 horas. A ausncia de supresso considerado como um resultado no-especfico, pois 40% dos ces com HDP e 100% dos ces com tumores adrenocortical no se encontram dentro desses critrios (FELDMAN et al. 1997).

a) Teste de supresso com alta dose de dexametasona Independente da dose, a dexametasona pode no suprimir o cortisol plasmtico quando a origem do cortisol um tumor adrenocortical. O HDP, ao contrrio, resulta de uma excessiva e crnica secreo de ACTH pelo tumor e pode potencialmente ser suprimido pela dexametasona. A administrao de maiores doses de dexametasona pode eventualmente suprimir a secreo de ACTH pela hipfise em muitos ces com HDP. O protocolo recomendado para o teste de supresso com alta dose de dexametasona envolve a coleta de amostra de sangue heparinizado antes e 4 horas aps a administrao de 0,1 mg/Kg de dexametasona por via intravenosa (IV). Considera-se supresso quando a

concentrao plasmtica de cortisol for menor que 50% da concentrao basal 4 ou 8 horas aps a administrao ou menor que 1,4 g/dL 4 ou 8 horas aps (FELDMAN et al., 1997). Este teste no causa supresso do cortisol em ces com tumor adrenocortical, enquanto que 75% dos ces com HDP apresentam supresso. No se sabe porque alguns ces com HDP so extremamente resistentes supresso com dexametasona (FELDMAN et al., 1997).

a) Concentrao de ACTH endgeno A mensurao da concentrao do ACTH endgeno tem sido til e confivel para distinguir HDP e HAD. Tumores de adrenais funcionais e HAC iatrognico devem suprimir a secreo de ACTH atravs do mecanismo normal de feedback negativo, enquanto que o HDP resulta numa excessiva secreo de ACTH, levando hipertrofia adrenocortical bilateral. O uso conjunto da concentrao endgena de ACTH com o ultra-som de adrenal podem seguramente diferenciar entre o HDP e HAD, porm nenhum desses testes possuem valor diagnstico quando utilizados isoladamente (GOULD et al., 2001). A liberao de ACTH feita em picos, e a concentrao plasmtica varia de minuto a minuto. Para diminuir os efeitos do estresse ou hora do dia, o sangue para dosagem de ACTH deve ser obtido entre 8 e 9 horas da manh, e o co ter sido hospitalizado durante a noite. A colheita do sangue deve ser feita rapidamente, pois o ACTH pouco estvel em sangue fresco. As amostras devem ser centrifugadas e o plasma deve ser congelado a 20C logo aps a colheita. O contato com vidro deve ser evitado devido aderncia do ACTH a

este material. A concentrao basal de ACTH em ces sadios tem mdia de 45 pg/mL, mas pode variar de 10 a 110 pg/mL (FELDMAN et al., 199&). Concentraes endgenas de ACTH menores que 10 pg/mL em ces com HAC espontneo bastante sugestivo de tumor adrenocortical funcional. Aproximadamente 60% dos ces com tumor adrenocortical apresentam uma concentrao de ACTH indetectvel, e 40% tm valores de ACTH maior ou igual a 45 pg/mL consistente com HDP, resultado obtido em 85 a 90% desses ces. Testes apropriados de triagem devem ser utilizados previamente para confirmar o diagnstico de HAC (FELDMAN et al., 1997).

a) Teste de estimulao com CRH O CRH hipotalmico comercialmente disponvel e exerce efeito na concentrao de ACTH e cortisol em ces com HAC. Uma nica dose IV (1 g/Kg) de CRH aumenta a concentrao de ACTH e cortisol em ces normais. Ces com HDP tm uma resposta exagerada com relao concentrao de cortisol, enquanto que no h aumento significativo na concentrao de cortisol em ces com tumor adrenocortical (FELDMAN et al., 1997).

10. DIAGNSTICO DIFERENCIAL O diagnstico diferencial baseia-se nos sinais clnicos e achados laboratoriais. Devem ser considerados o hipotireoidismo, hipertireoidismo, hipercalcemia, dermatoses responsivas a hormnios sexuais e de

crescimento, acromegalia, diabetes mellitus, diabetes inspidus, hepatopatias, doenas renais, e outras causas de poliria e polidipsia (TILLEY et al., 2000).

11. TRATAMENTO

O conhecimento da causa do HAC ideal para se estabelecer o tratamento, mas no vital, mesmo porque a causa no identificada em alguns casos. As opes mdicas e cirrgicas e a expectativa devem ser discutidas com o proprietrio. Os proprietrios esperam que o seu animal retorne ao estado endcrino normal, mas deve-se explicar que isso nem sempre possvel, pois alguns ces podem apresentar excesso ou deficincia hormonal aps o tratamento (FRELDMAN et al., 1997). Quando o veterinrio no identifica a causa do HAC, uma alternativa supor que o co apresenta HDP, com hiperplasia adrenal bilateral que responde terapia com Mitotane. De acordo com a resposta a medicao sugere-se qual seria a causa do HAC, visto que o HDP facilmente controlado, enquanto que o HAD relativamente resistente ao Metotane (FELDMAN et al., 1997).

11.1. Tratamento cirrgico a) HAD Uma vez diagnosticado o HAC e a presena de um tumor de adrenal, deve-se localizar o tumor e procurar por possveis metstases. O ultrasom (US) a melhor ferramenta para a localizao do tumor e para identificao de metstases abdominais. A cirurgia abdominal no deve ser considerada sem a

realizao de ulta-sonografia abdominal e RX torcico. Tumores pequenos so frequentemente benignos e mais facilmente removveis do que tumores grandes, com tamanho igual ao maior do que um rim normal (FELDMAN et al., 1997). A secreo autnoma de cortisol pelo tumor adrenocortical causa uma diminuio da secreo de ACTH da hipfise, resultando em uma significante atrofia da zona reticular e faciculada da adrenal no afetada. A supresso do ACTH endgeno pelo tumor tambm pode causar atrofia na zona glomerulosa, que sintetiza aldosterona, podendo ser esperado um

hipoadrenocorticismo agudo aps a cirurgia de remoo do tumor. Assim que o tumor identificado e retirado, realiza-se infuso de dexametasona IV na dose de 0,1 mg/kg por um perodo de 6 horas. Esta dose deve ser repetida duas a quatro vezes ao dia por via subcutnea. Aps o perodo de recuperao da cirurgia, 48 a 72 horas aps, deve-se ser substituda a administrao parenteral de dexametasona por prednisolona 0,5 mg/kg por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID), durante dois dias, com reduo gradual da dose durante 2 a 3 meses (FELDMAN et al., 1997). A concentrao de sdio e potssio deve ser monitorada aps a cirurgia, sendo que concentraes menores que 138 mEq/L de sdio ou concentrao de potssio maiores que 5,5 mEq/L podem indicar a necessidade de terapia com mineralocorticide (FELDMAN et al., 1997). Devido ao grande nmero de complicaes, (m cicatrizao, imunossupresso e tromboembolismo), o prognstico da cirurgia reservado. Apesar disso, 80% de ces submetidos cirurgia tm sobrevivido, com perodo de recuperao de aproximadamente 1 ms (FELDMAN et al., 1997).

A cirurgia de tumores adrenais no so recomendveis quando h uma massa muito grande, quando h evidncias de metstases ou quando o proprietrio relutante cirurgia (FELDMAN et al., 1997).

b) HDP A hipofisectomia descrita nos ces, mas um procedimento raro na medicina veterinria devido a suas altas taxas de complicaes e pela facilidade de tratamentos alternativos, como a adrenalectomia bilateral nos casos de hiperplasia adrenocortical bilateral induzida por tumor hipofisrio destruio da adrenal por drogas (MEIJ, 2000). ou pela

11.2. Tratamento mdico 11.2.1. Terapia com Mitotane O Mitotane ou o.p.DDD (Lisodren) a melhor forma de tratamento para o HAC espontneo. uma potente droga adrenocorticoltica com efeito citotxico no crtex adrenal, causando necrose seletiva na zona fasciculata e reticular da adrenal (PETERSON et al., 2000). Devido ao fato da zona glomerulosa ser relativamente resistente aos efeitos citotxicos do medicamento, a secreo de aldosterona normalmente preservada (BEHREND et al., 1998). O nico outro efeito causado pela droga uma moderada degenerao heptica com atrofia centrolobular e congesto (FELDMAN et al., 1997). Um protocolo especfico e monitorizao da terapia com Mitotane so recomendados. O tratamento realizado em duas fases, a terapia de induo e manuteno (BEHREND et al., 1998).

11.2.1.1 Terapia de induo a) HDP Ces com hiperplasia adrenal so mais sensveis aos efeitos destrutivos do Mitotane do que ces sem doena adrenal. Os ces frequentemente respondem terapia aps 5 a 9 dias e normalmente tornam-se hipoadrenais se a medicao no for interrompida aps o primeiro sinal de resposta. Qualquer co diagnosticado como sendo HDP e que requeira mais de 21 dias consecutivos de tratamento com Mitotane deve ser cuidadosamente reavaliado. As possveis explicaes para a resistncia medicao pode ser devido ao fato de que a medicao pode no estar sendo efetuada corretamente, a droga no est sendo absorvida pelo trato gastrointestinal, o co tem HAD ou o diagnstico est incorreto (FELDMAN et al., 1997). Existem muitos fatores que devem ser reconhecidos pelos proprietrios antes do inicio da terapia, incluindo o comportamento do co, atividade, ingesto de gua e apetite. Uma pequena porcentagem de ces respondem droga em menos de 5 dias ou entre 9 e 21 dias. Cerca de 85% dos ces respondem dentro de 5 a 9 dias. Deve-se instruir o proprietrio a fornecer um tero da alimentao diria do animal duas vezes ao dia. Esses ces so frequentemente muito famintos, e a reduo de sua cota diria de alimentao promove aumento do apetite. Desse forma, o proprietrio ir notar mais facilmente qualquer reduo no apetite. O objetivo da terapia interromper a administrao de Mitotane antes que o co se torne anorxico. A administrao do Mitotane duas vezes ao dia durante as refeies aumenta sua absoro (FELDMAN et al., 1997).

A terapia de induo comea com a administrao do Mitotane na dose de 50 mg/kg dividida em duas vezes ao dia (25 mg/kg/BID). A administrao deve ser interrompida quando o co demonstrar qualquer reduo no apetite, o consumo de gua for menor que 60 mL/kg por dia, houver emese, diarria ou apatia, significando o final da terapia de induo (FELDMAN et al., 1997). Alm do contato dirio por telefone, o veterinrio deve consultar o animal 8 a 9 dias aps o incio da terapia. Nesse momento deve ser realizado a anamnese, exame fsico e teste de estimulao com ACTH. Deve-se interromper a terapia at que se avalie o resultado do teste de estimulao com ACTH (FELDMAN et al., 1997). O objetivo da terapia promover uma melhora clnica e o resultado do teste de estimulao deve ser compatvel com hipoadrenocorticismo. Uma boa resposta no teste indicada por uma concentrao plasmtica de cortisol pr e ps ACTH menor que 5 g/dL. Se o co apresentar uma resposta do teste de

estimulao normal ou exagerada aps 8 a 9 dias de terapia, a medicao diria deve ser mantida por mais 3 a 7 dias. A resposta ao teste de estimulao deve ser checada a cada 7 a 10 dias at a concentrao plasmtica de cortisol psACTH atingir valores menores que 5 g/dL. Geralmente no so necessrios

vrios testes de estimulao, pois 85% dos ces respondem durante a fase inicial de 5 a 9 dias de medicao (FELDMAN et al., 1997). Segundo PETERSON (2000), a suplementao com glicocorticide durante a fase de induo ir reduzir a prevalncia dos efeitos adversos relacionados com a rpida diminuies do cortisol plasmtico no incio do tratamento. Contudo, o uso dos glicocorticides durante esta fase pode causar

uma maior dificuldade em determinar quando parar com dose diria de induo com Mitotane. Casos desenvolva-se sinais de apatia, fraqueza, vmito, diarria ou anorexia, a terapia com glicocorticides recomendada. A terapia com glicocorticides pode ser instituda tanto na fase de induo quanto na fase de manuteno da terapia com MItotane, e tambm em situaes de estresse, como doena, trauma ou cirurgias eletivas. A prednisolona pode ser administrada na dose de 0,5 a 1 mg/Kg por 2 dias. Aps uma adequada resposta, os esterides devem ser diminudos gradativamente por 10 a 14 dias (FELDMAN et al., 1997). A atividade citoltica do Mitotane teoricamente no atinge a zona glomerulosa da adrenal, e, portanto, no atua na secreo de mineralocorticides. Entretanto, ces que desenvolverem distrbios eletrolticos (aumento de potssio e diminuio de sdio) apresentam deficincia de mineralocorticides. Esses ces requerem terapia tanto com glicocorticides como mineralocorticides. A deficincia de glicocorticide geralmente transitria. O hipoadrenocorticismo por deficincia de glicocorticides e mineralocorticides em ces tratados com Mitotane pode ser permanente (FELDMAN et al., 1997). As falhas na resposta ao tratamento so raras mas podem ocorrer nas seguintes situaes: co com tumor adrenocortical resistente aos efeitos citotxicos do Mitotane; medicao com perda da potncia, sendo necessria a substituio por um novo frasco; medicao no realizada junto com a alimentao, causando reduo na absoro; diagnstico incorreto ou casos de HAC iatrognico; animal com resistncia ao Mitotane, respondendo terapia somente aps 14 dias ou mais ou necessitando de 100 a 150 mg/Kg/dia de

Mitotane; rpida metabolizao da droga, como ocorre na administrao conjunta com fenobarbital - que estimula a metabolizao heptica - ou o proprietrio no fornece a medicao corretamente (BEHREND et al., 1998).

b) HAD O tratamento ideal para ces que apresentam tumores

adrenocorticais funcionais a remoo cirrgica do tumor. Contudo, alguns ces apresentam tumores inoperveis ou metstases, esto inabilitados em sofrer procedimentos cirrgicos ou possuem proprietrios relutantes cirurgia. A droga adrenocorticoltica (Mitotane), pode ser utilizada nesses casos. O protocolo semelhante ao utilizado nos ces com HDP, usando a mesma dose inicial de 50 mg/kg/dia, dividido em duas vezes ao dia. Se, aps 7 a 10 dias de tratamento, o teste de resposta ao ACTH no revelar uma concentrao de cortisol ideal (< 5 g/dL), a dose inicial deve ser mantida por mais 7 a 10 dias. Se num segundo teste o valor ainda no ainda no estiver ideal, faz-se a medicao por mais 7 a 10 dias com a mesma dose ou pouco maior. Aproximadamente 60% dos ces com HAD apresentam uma boa resposta ao tratamento (FELDMAN et al., 1997).

11.2.1.2. Terapia de manuteno A terapia de manuteno deve ser iniciada ao trmino da terapia de induo, que identificada pelos sinais clnicos e pelo teste de estimulao com ACTH. Em ces com HDP, o Mitotane no afeta a hipfise anormal, portanto persiste a secreo excessiva de ACTH. Falhas na terapia causam um novo

crescimento das adrenais com retorno dos sinais clnicos de HAC (FELDMAN et al., 1997). Ces que respondem terapia de induo com Mitotane em at 9 dias, ou que apresentam a com concentrao plasmtica de cortisol ps estimulao com ACTH entre 1 e 4 g/dL, devem ser tratados com a terapia de manuteno com Mitotane na dose de 25 mg/kg a cada 7 dias. Aqueles ces que respondem a terapia aps 10 dias ou que apresentam concentrao plasmtica de cortisol ps estimulao com ACTH maior que 4 g/dL devem receber 50

mg/kg a cada 7 dias. Sempre que possvel, as dosagens devem ser divididas em 4 a 7 dias da semana. Quando a concentrao plasmtica de cortisol aps estimulao com ACTH estiver menor que 1 g/dL, se o co exibir sinais de

apatia e anorexia, a terapia com Mitotane deve ser interrompida transitoriamente e a dose reduzida (FELDMAN et al., 1997). O teste de estimulao com ACTH deve ser realizado 1 a 3 meses aps o inicio da terapia de manuteno. Se o resultado da concentrao plasmtica de cortisol ultrapassar de 4 a 5 g/dL, a dosagem de Mitotane deve ser aumentada, e se estiver alm de 22 g/dL, a terapia com Mitotane deve ser diria, assim como na fase de induo (FELDMAN et al., 1997).

11.2.1.3. Reaes adversas Reaes adversas resultam da sensibilidade droga ou de sua administrao excessiva com subseqente desenvolvimento de deficincia de glicocorticides e, se grave, de mineralocoticoides. A reao mais comum do Mitotane a irritao gstrica e vmitos logo aps a administrao. Se o distrbio

gstrico for causado por sensibilidade droga e no pela terapia estar completa, dividir a dose posteriormente e ou aumentar o intervalo de tempo entre administraes para ajudar a diminuir os vmitos. Em alguns ces pode ser necessrio interromper a medicao por alguns dias (NELSON & COUTO, 1994).

11.2.2. Terapia com Cetoconazol O cetoconazol (Nizoral) uma droga antimictica de largo espectro, com baixa incidncia de toxicidade, que causa inibio reversvel da esteroidognese adrenal e efeitos negligenciveis sobre a produo de mineralocorticides (NELSON & COUTO, 1994). A administrao de baixas doses dessa droga leva a uma reduo significativa da concentrao srica de andrgenos, e em altas doses a secreo de cortisol suprimida (FELDMAN et al., 1997). O cetoconazol administrado na dose de 5 mg/Kg/BID por 7 dias. Caso no se note alterao do apetite ou ictercia, a dose pode ser aumentada para 10 mg/Kg/BID. Aps 14 dias de tratamento deve ser realizado o teste de estimulao com ACTH. Se o resultado no tiver satisfatrio, pode-se aumentar a dose para 15 mg/Kg/BID. A dose requerida deve ser baseada na opinio do proprietrio, exame fsico, exames complementares, e monitorao pelo teste de estimulao com ACTH. O resultado de teste tem como objetivo promover uma concentrao de cortisol plasmtico pr e ps a administrao de ACTH menor que 5 g/Kg. A remisso dos sinais clnicos geralmente requer doses de 30

mg/Kg por dia (FELDMAN et al., 1997).

Dados laboratoriais demonstram que 80% dos ces tratados com cetoconazol apresentam uma rpida reduo na concentrao de cortisol. Os efeitos colaterais, apesar de raramente ocorrerem, incluem vmito, anorexia, diarria e aumento transitrio das enzimas hepticas (PETERSON, 2000). A maior desvantagem do uso desta droga por apresentar alto custo, falha na resposta em alguns ces e necessidade de ser administrada duas vezes ao dia indefinitivamente. O uso do cetoconazol torna-se vantajoso devido aos mnimos efeitos de toxicidade e por no afetar a produo de mineralocorticides. freqentemente usado para estabilizar pacientes antes da cirurgia e pode ser utilizado no lugar do Mitotane nos casos de tumor de adrenal malignos, grandes ou invasivos (FELDMAN et al., 1997).

11.2.3. Outras drogas FELDMAN et al (1997) tambm cita outras drogas que podem ser utilizadas no tratamento do HAC, como a ciproheptadina, bromociptina, metirapone e aminoglutetimida, L-deprenil e RU486 mifepristone. Duas outras drogas devem ser levadas em considerao e podem tornar-se mais populares futuramente no tratamento do HAC. O Selegiline (LDeprenil ) tem sido autorizado para o tratamento do HDP nos USA. Tem efeito seletivo e inibidor irreversvel sobre a Monamina B oxidase, a qual serve para normalizar a concentrao de dopamina hipotalmico-hipofisria. Em alguns casos de HDP, a depleo de dopamina pode influenciar no desenvolvimento do HAC. Experimentos iniciais com esta droga no tm dado bons resultados e temse mostrado eficiente em um pequeno nmero de casos (MOONEY, 2000).

O Trilostane (Modrenal) tem um efeito inibitrio na sntese de glicocorticides pela glndula adrenal. Apesar da necessidade de terapia diria, o baixo risco de reaes adversas torna esta droga uma alternativa em relao ao Mitotane. Seu uso recente em um pequeno nmero de ces tem-se mostrado promissor (MOONEY, 2000).

12. COMPLICAES MDICAS ASSOCIADAS COM O HAC

Muitos ces com HAC esto estveis e no severamente doentes no incio do quadro clnico. Contudo, vrios problemas podem ocorrer secundrio ao excesso prolongado de esterides (FELDMAN et al., 1997).

12.1. Hipertenso Muitos fatores tm implicados no desenvolvimento da hipertenso, incluindo o excesso da secreo de renina, ativao do sistema reninaangiotensina, aumento da sensibilidade vascular a catecolaminas e agonistas adrenrgicos, reduo de vasodilatadores e aumento da secreo de

mineralcorticides. Mais de 50% dos ces com HAC apresentam hipertenso, que resolvida com o adequado tratamento do HAC (FELDMAN et al., 1997). A hipertenso importante por induzir cegueira decorrente de hemorragia intraocular e/ou descolamento de retina; por causar uma exacerbao da hipertrofia ventricular esquerda e insuficincia cardaca congestiva; e por causar glomerulopatias com conseqente perda de protenas pelos rins (FELDMAN et al., 1997).

12.2. Pielonefrite e clculo urinrio A infeco do trato urinrio comum em ces com HAC, podendo esta ascender para os rins. A infeco severa e crnica do trato urinrio pode

aumentar o potencial para desenvolver pielonefrite e insuficincia renal em ces com HAC. Os sinais clnicos da pielonefrite incluem polaquiria, disria, e hematria. Deve ser lembrado que os efeitos antiinflamatrios dos glicocorticides alm de predispor a estes problemas, mascaram os sinais clnicos. Deve-se suspeitar de pielonefrite quando houver uma infeco do trato urinrio refratria ao tratamento. A escolha do antibitico deve ser baseada nos resultados da urocultura obtida por cistocentese. A pielonefrite difcil de ser diagnosticada sem exame contrastado ou bipsia (FELDMAN et al., 1997). Aproximadamente 5% dos ces com HAC apresentam clculos de oxalato de clcio ou fosfato de clcio. Os glicocorticides aumentam a excreo de clcio, o que predispe formao destes clculos. Alm disso, o aumento da incidncia de infeco tambm contribui para a formao de clculos. A disria o achado clnico mais comum decorrente da urolitase e inflamao, mas este sinal mascarado pelos efeitos antiinflamatrios causados pelo excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).

12.3. Glomerulopatias A incidncia de proteinria, definida como a relao

protena:creatinina urinria maior do que 1,0 em ces com HAC de 75% (a mdia da relao protena:creatinina 2,3). A proteinria nesses ces raramente causa uma severa hipoalbuminemia ou lipoproteinemia e, portanto, no tem sido ralatado o desenvolvimento de edema, ascite ou efuso pleural (FELDMAN et al., 1997).

12.4. Insuficincia cardaca congestiva (ICC) Uma das seqelas do excesso de glicocorticides hipertenso secundria hipovolemia, a qual pode aumentar o trabalho do miocrdio e ocasionar uma hipertrofia do mesmo. A insuficincia cardaca congestiva pode ocorrer medida que a hipertenso e a reteno de lquido tornam-se severas. Ces com HAC e ICC concomitantes no respondem bem terapia. Devido ao fato de que muitos ces apresentam poliria e polidipsia, os diurticos devem ser utilizados com cautela. Com o apropriado controle do HAC, os ces afetados tendem a ser normotensos, levando ao controle das complicaes

cardiovasculares, sem necessidade de terapia especfica para a ICC (FELDMAN et al., 1997).

12.5. Pancreatite Ces com HAC so predispostos a desenvolver pancreatite, devido hiperlipidemia, hipercolesterolemia e infeco. Apesar disso, a pancreatite no uma alterao comum vista nos ces com HAC. Apesar do apetite voraz e histrico de ingesto de lixo, a maioria desses ces no apresentam gastrite (FELDMAN et al., 1997).

12.6. Diabetes Melitus (DM) Aproximadamente 5 a 10% dos ces com HAC apresentam DM concomitante. fcil perceber quando um co hiperadrenal estabilizado desenvolve DM devido a uma resistncia insulina provocada pelo aumento de

glicocorticides na circulao, pois h repentino aumento da sede, excreo de urina, e presena de glicose na urina (FELDMAN et al., 1997). O principal sinal usado pelo clnico a presena de resistncia insulina. A resistncia, contudo, um fenmeno subjetivo que apresenta inmeros diagnsticos diferenciais. Os sinais e sintomas encontrados no HAC e DM so muito parecidos, devendo-se observar cuidadosamente os sinais clnicos. A urina do co diabtico normalmente mais concentrada do que o co que apresenta HAC associado com DM, mas ambos tm predisposio a apresentar infeco urinria (FELDMAN et al., 1997). Quando pacientes apresentam HAC e DM, estas doenas podem ser de difcil distino devido aos sinais clnicos e achados laboratoriais semelhantes. Em alguns casos, a presena de ambas as doenas pode ser suspeitada pelos sinais clnicos; em outros casos, a suspeita se d quando h uma resistncia insulina durante o tratamento da DM. Quando estas doenas ocorrem concomitantemente, recomenda-se tratar primeiro a DM e diagnosticar HAC depois. Isso se deve ao fato de que a suspeita do HAC pode ser eliminada aps o controle da DM, no sendo necessrio a realizao dos testes de diagnsticos, ou porque o aumento da secreo de glicocorticides por estresse ou doena ( por exemplo, uma DM no controlada) pode causar resultados falsopositivos nos testes diagnsticos de HAC. Portanto, esses testes no so confiveis em pacientes com uma DM no controlada adequadamente (HESS et al., 1998). Os testes de funo da adrenal para o diagnstico de HAC em pacientes com DM so recomendados quando h suspeita de resistncia

insulina e quando os sinais clnicos de HAC persistem aps uma apropriada insulinoterapia. Os testes mais usados no diagnstico de HAC em pacientes com DM so os testes de supresso com baixa dose de dexametasona e o teste de estimulao com ACTH. Esses testes podem produzir resultados falsos-positivos em ces com tratamento inadequado de insulina e severa hipo - ou hiperglicemia, o que pode causar uma excessiva secreo de glicocorticides. Os testes no devem ser realizados em ces que se encontram em quadro de cetoacidose diabtica (HESS et al., 1998). Em ces com HAC e DM concomitantes, a terapia com Mitotane deve ser feita com cautela. O tratamento do HAC pode diminuir a concentrao endgena de glicocorticides, diminuindo a necessidade de insulina exgena para o controle da DM, e doses que inicialmente produziam uma hiperglicemia podem rapidamente produzir uma hipoglicemia. Durante a fase de induo com Mitotane, a dose total de insulina deve ser diminuda em 5 a 35%, dependendo do tamanho do co e da dose de insulina que estava sendo preconizada. Os proprietrios devem ser instrudos em verificar a glicosria e cetonria constantemente durante a fase de induo com Mitotane. Se for detectada glicosria negativa o proprietrio deve parar a terapia com Mitotane imediatamente e deve administrar a metade da dose de insulina. Devido a dificuldade dos proprietrios em diferenciar a hipoglicemia da crise hipoadrenocortical causada pelo Mitotane, a prednisolona e o mel so recomendados para o tratamento de ambas as crises (HESS et al., 1998).

12.7. Tromboembolismo pulmonar O tromboembolismo pulmonar uma complicao em potencial do HAC. Alteraes como estase venosa, injria do epitlio vascular e alteraes da coagulao so conhecidas como indutoras de desordens tromboemblicas. No HAC o tromboembolismo pode ser atribudo perda glomerular de protena resultando em diminuio da antitrombina III e/ou aumento da concentrao dos fatores de coagulao V, VIII, IX e X, fibrinognio e plasminognio. Predisposies adicionais esto relacionadas com obesidade, hipertenso, aumento do hematcrito (resultando em estase vascular) e sepse (FELDMAN et al., 1997). Esses ces geralmente apresentam angstia respiratria, ortopnia e, menos comumente, pulso jugular. A respirao ofegante pode ocorrer secundria hipxia e/ou dor pleural (FELDMAN et al., 1997). A radiografia pode no revelar anormalidades, ou sugerir

hipoperfuso, padro alveolar e efuso pleural. Pode existir um aumento no dimetro das artrias pulmonares, falta de perfuso dos vasos pulmonares obstrudos, e sobreperfuso dos vasos pulmonares no obstrudos. gasometria, o sangue arterial demonstra um decrscimo na PaO2 (FELDMAN et al., 1997). O diagnstico do tromboembolismo pulmonar pode ser realizado com base nos sinais clnicos, exame fsico, radiografias, mensurao da presso arterial e gasometria arterial, contudo os resultados destes exames so normais na maioria dos casos. Trombose pode ser confirmada por angiografia do pulmo. A ausncia de defeitos de perfuso praticamente exclui o diagnstico de tromboembolismo pulmonar (FELDMAN et al., 1997).

O tratamento consiste em terapia de suporte, oxigenoterapia e anticoagulantes (Heparina 100 a 200 UI/Kg IV seguido pela mesma dose SC a cada 6 horas e/ou Cumarnico - Warfarin 0,2 mg/Kg PO). O antagonismo do sistema de coagulao previne o crescimento de trombos j existentes e a formao de novos trombos, que podem comprometer a funo respiratria e cardiovascular (FELDMAN et al., 1997). O prognstico de reservado a mau. A recuperao, se ocorre, geralmente requer no mnimo 7 a 10 dias depois que os ces forem retirados da terapia de suporte com oxigenoterapia (FELDMAN et al., 1997).

13. PROGNSTICO A remoo cirrgica de um adenoma ou adenocarcinoma

adrenocortical, que no exiba metstases, tem excelente prognstico. O adenocarcinoma adrenocortical matasttico, tem mau prognstico, com a maioria dos animais sucumbindo doena dentro de 1 ano aps o diagnstico. Embora a sintomatologia clnica possa ser controlada com cetoconazol e Mitotane, a morte resulta dos efeitos debilitantes do tumor ou de falncia do sistema orgnico aps destruio por patologia metasttica (NELSON & COUTO, 1994). O prognstico para ces com HDP depende em parte da idade e do estado geral de sade do co, bem como do desempenho do proprietrio em relao terapia. O tempo mdio de vida aps o diagnostico de HDP de 2 anos. Ces mais jovens podem viver por muito mais tempo (6 a 8 anos) de que o perodo mdio de sobrevida. Muitos ces morrem ou so sacrificados em conseqncia de outros distrbios geritricos (NELSON & COUTO, 1994).

14. CONCLUSO Apesar do HAC ser uma afeco que apresenta grande quantidade de sintomas, principalmente com evoluo lenta, seu diagnstico ser realizado com ajuda do histrico apresentado pelo proprietrio, pelos sintomas clnicos e pelo exame fsico. Os exames complementares so sugestivos e ajudaro a diferenci-los de diversas outras afeces. Com isso, a soma de todos esses fatores so de extrema importncia para o diagnstico e conseqente tratamento adequado do HAC canino.

REFERNCIA BIBLIOGRAFICA

BEHREND, E.N.; KEMPPAINEN, R.J. Medical therapy of canine cushings syndrome. Endocrinology, v. 20, n. 6, p. 679-96, 1998.

BERRY, C.R.; HAWKINS, E.C.; HURLEY, K.J.; MONCE, K. Frequency of pulmonary mineralization and hypoxemia in 21 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine. Raleigh: v. 14, n. 2, p. 151-56, 2000.

DRAZNER, F.H. Small animal endocrinology. New York: Churchill Livingstone, 1987. p. 201-30.

DUKES, H.H. Fisiologia dos animais domsticos. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. p. 592-600.

DYCE, K.M.; SACK, W.O.; WENSING, C.J.G. Tratado de anatomia veterinria. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1990. p. 143-44.

FELDMAN, E.C. Hiperadrenocorticismo. In: ETTINGER, S.J.; FELDMAN, E.C. Tratado de medicina interna veterinaria. 4. ed. So Paulo: Manole, 1997. p. 2123-76.

FINDLING, J.W.; TYRRELL, J.B. Anterior pituitary gland. In: GREENSPAN, F.S. Basic and clinical endocrinology. 3. ed. Los Altos: Lange Medical Publications, 1991. p.79.

FRANK,

L.A.;

DENOVO,

R.C.;

KRAJE,

A.C.;

OLIVER,

J.W.

Cortisol

concentrations following stimulation of healthy and adrenopathic dogs whith two doses of tetracosactrin. Journal of Small Animal Practive. Madingley, v. 42, n. 7, p. 308-11, 2000.

GOULD, S.M.; BAINES, E.A.; MANNION, H.E.; HERRTAGE, M.E. Use of endogenous ACTH concentration and adrenal ultrasonography to distinguish the cause of canine hyperadrenocorticism. Journal of Small Animal Parctive: Madingley, v. 42, n. 3, p. 113-21, 2001.

HERRTAGE, M.E. The adrenal glands. In: HUTCHISON, M. Manual of small animal endocrinology. Cheltenham: British small animal veterinary associaton, 1990. p. 22-23, 73-78, 96-101.

HESS, R.S.; WARD, C.R.. Concurrent canine hyperadrenocorticism and diabetes mellitus: diagnosis and treatment. Endocrinology. Pennsylvania, v. 20, n.6, p. 701-14, 1998.

HOENING, M.; FERGUSON, D.C. Hyperadrenocorticism. In: ALLEN, D.G. et al. Small animall medicine. Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1991. p. 807-20.

KAPLAN, A.J.; PETERSON, M.E.; KEMPRRAINEN, R.J. Effects of disease on the results of diagnostic tests for use in detecting hyperadrenocorticism in dogs. Journal of Animal Veterinary Medical Association, v. 207, n. 4, p. 445-451, 1995.

KINTZER, P.P.; PETERSON, M.E.; MULLEN, H.S. Doena das Glndulas Adrenais. In: SHERDING, R.G.; BIRCHARD, S.J. Manual Sauders Clnica de Pequenos animais. 2. ed, So Paulo: Roca, 1998. p. 290-99.

KOLEVSK, J.; SVOBODA, M. Immunoreactive cortisol mensurement in canine urine and its validity in hyperadrenocorticism diagnosis. Acta Veterinria Brno, Czech Republic, v. 69, n. 3, p. 217-23, 2000.

LIEW, C.H.V.; GREGO, D.S.; SALMAN, M.D. Comparison of results of adrenocorticotropic hormone stimulation and low-dose dexamethasone

suppression tests whith necropsy findings in dogs: 81 cases (1985-1995). Journal of Animal Veterinary Medical Association, v. 211, n. 3, p. 322-25, 1997.

MEIJ, B. Hypophysectomy for canine Cushings disease. In: ANNUAL VETERINARY MEDICAL FORUM, 18., 2000, Seatthe: American College of Veterinary Internal Medicine, 2000. p. 317-19.

MOONEY, C.T. Clinical endocrinology for the practicing veterinary surgeon 2. Hyperadrenocorticism. Irish Veterinary Jounal, Ireland, v. 53, n. 10, p. 524-28, 2000.

MULLER, G.H.; KIRK, R.W.; SCOTT, D.W. Dermatologia em pequenos animais. 3. ed. So Paulo: Manole, 1985. p. 537-50.

NELSON, R.W.; COUTO, C.G. Distrbios da glndula adrenal. In: NELSON, R.W. Fundamentos de medicina interna de pequenos animais. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. p. 431-44.

PETERSON, M.E. Update on treatment of canine hyperadrenocorticism. In: ANNUAL VETERINARY MEDICAL FORUM, 18., 2000, Seattle: American College of Veterinary Internal Medicine, 2000, p. 500-02.

SCOTT, D.W.; MILLER, W.H.; GRIFFIN, C.E. Dermatologia de pequenos animais. 5. ed. Rio de Janeiro: Interlivros, 1996. p. 500-02.

STABENFELDT, G.H. Neurofisiologia. In: CUNNINGHAM, J.G. Tratado de fisiologia veterinria. 2. ed. So Paulo: Guanabara Koogan, 1992. p. 64-69.

WILLEMSE, T. Dermatologia clnica em ces e gatos. 2. ed. So Paulo: Manole, 1998. p. 76.

ZERBE, C.A., MacDONALD, J.M. Canine and feline cushings syndrome. In: GRIFFIN, C.E.; KWOCHKA, K.W.; MacDONALD, J.M. Current veterinary dermatology: the science and art of therapy. St. Louis: Mosby Year Book, 1993. p. 273-87.