Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica MATERIAL 06

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Sistema Nervioso Autnomo

Las funciones involuntarias estn reguladas por dos sistemas principales: el Sistema Nervioso Autnomo (SNA) y el endocrino. El SNA incluye, en general, la accin de dos tipos de neuronas: unas situadas en ncleos del sistema nervioso central, que emiten fibras preganglionares que salen del tallo enceflico o la medula espinal y otras situadas en una agrupacin nerviosa conocida como ganglio autonmico, donde las primeras hacen sinapsis y desde donde salen las fibras postganglionares, las cuales harn sinapsis en el rgano blanco.

Segn la localizacin de la "primera neurona" y la longitud de su axn, el SNA se subdivide en dos partes principales: La divisin simptica, cuyas fibras preganglionares, de corta longitud, se originan en la regin toracolumbar de la mdula y la divisin parasimptica, cuyas fibras preganglionares, largas, se originan en el tallo enceflico y la regin sacra de la mdula espinal. Obviamente las fibras postganlionares del sistema simptico son largas, mientras que las del parasimptico son cortas. Ambas divisiones se

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originan en ncleos del sistema nervioso central y emiten fibras preganglionares que salen del tallo enceflico o la medula espinal. Adicionalmente, hay diferencias funcionales, a pesar de que en los dos sistemas las fibras preganglionares liberan acetilcolina, las fibras postganglionares implican liberacin de neurotransmisores diferentes: acetilcolina para el parasimptico y noradrenalina (NA) para el simptico; por esto, estos sistemas se conocen a veces como colinrgico muscarnico y adrenrgico. 1. FRMACOS ACCIN SOBRE EL SISTEMA SIMPTICO:

Biosntesis de neurotransmisores adrenrgicos (Transmisin Adrenrgica): La transmisin adrenrgica involucra una serie de pasos que comienza con la captacin (transporte activo) de la tirosina circulante a la terminacin nerviosa. Todo comienza con la hidroxilacin de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA), por la enzima tirosina hidroxilasa.

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Luego, la DOPA se descarboxila por la DOPA-decarboxilasa para formar dopamina (DA). El paso final de la sntesis ocurre en vesculas, hacia la cual la DA es transportada, siendo hidroxilada por la dopamina--hidroxilasa, que est en la pared de la vescula, por lo que no hay sntesis de NA en el citoplasma. Adems de captar DA, las vesculas tambin pueden almacenar la NA soluble que est en el citoplasma. En la medula suprarrenal hay conversin de gran parte de la NA a adrenalina por la enzima feniletanolamina-Nmetiltransferasa, lo cual ocurre en el citoplasma. Por su estructura qumica, la Dopamina, la Adrenalina y la Noradrenalina se conocen como catecolaminas.

Al activarse la terminal nerviosa, se induce la exocitosis del contenido vesicular al espacio sinptico. Una vez all, la NA puede: Interactuar con receptores postsinpticos (ver Receptores Adrenrgicos). Interactuar con receptores presinpticos (generalmente de tipo 2): representa un mecanismo de regulacin, de feedback negativo (cuando hay exceso de NA en el

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espacio sinptico, acta en los receptores presinpticos, para que disminuya la liberacin). Ser captada: Captacin I: o recaptacin (captacin presinptica). Es el principal mecanismo por el cual el efecto de la NA termina rpidamente. Gran parte de la NA que es recaptada es reciclada por almacenamiento en las vesculas. Captacin II (captacin extrapresinptica). El metabolismo final de las catecolaminas ocurre por dos enzimas principales: La monoaminoxidasa (MAO), enzima principal del metabolismo, presente en las mitocondrias de varios tejidos, en especial la terminal presinptica. La catecol-O-metil transferasa (COMT), en el citoplasma de las clulas no nerviosas (en especial, en el higado). Los principales metabolitos (libres y conjugados) de la NA son el MHPG (3-metoxi-4hidroxi-fenil[etilen]glicol), el VMA (acido vanillilmandelico) y la NMN (normetanefrina). Metabolitos anlogos se forman a partir de otras catecolaminas. A diferencia de la neurotransmision colinrgica, en cuyo caso la accin de la acetilcolinesterasa es la principal en la terminacin de la transmisin, el metabolismo enzimtico de la NA no desempea un papel esencial.

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica Receptores Adrenrgicos:

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En 1948, Ahlquist, basndose en las acciones observadas por l en cuanto a tres catecolaminas (Adrenalina, Noradrenalina e Isoproterenol, un derivado sinttico), concluy que las diferencias encontradas no podan explicarse sino a travs de la existencia de al menos dos tipos diferentes de receptores adrenrgicos, que denomin y.

La diferencia entre ambos tipos se refiere al orden de potencia con el cual las catecolaminas mencionadas actuaran: Receptores : Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol

Receptores : Isoproterenol Adrenalina Noradrenalina Ambos tipos de receptor median su accin por su acoplamiento con protenas G, pudiendo tener como efectores finales muchas acciones bioqumicas diferentes, siendo la ms comn la modificacin de la actividad de la adenilciclasa, que se ve activada por los receptores e inhibida por los receptores acciones a travs de fosfolipasas. Posteriormente, se descubri que estos receptores, a su vez, se subdividan, el subtipos 1 y estos receptores (incluyendo su localizacin) pueden observarse en esta tabla: Receptor
1

. Estos ltimos tambin median muchas

en dos

2; y el en tres subtipos: 1, 2 y 3). Caractersticas adicionales de

Agonistas A = NA >> I

Antagonistas Prazosin Terazosin

Tejidos Msculo liso vascular Msculo liso genitourinario Hgado

Respuestas Contraccin Contraccin

Glucogenlisis; Gluconeognesis

Fenilefrina

Msculo liso intestinal

Hiperpolarizacin Relajacin

Corazn

Aumento de la fuerza de contraccin, arritmias

A = NA >> I

Yohimbina

Islotes Pancreticos

Secrecin de Insulina

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica (Clulas ) Plaquetas Clonidina Terminales Nerviosas Msculo liso vascular 1 I > A = NA Metoprolol Corazn

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Agregacin liberacin de NA Contraccin

fuerza y tasa de contraccin; velocidad de conduccin nodal AV

Dobutamina

Clulas Yuxtaglomerulares

Secrecin de Renina

I > A >> NA

ICI 118511

Msculo

liso

(GI, Relajacin

vascular, bronquial, y Genitourinario) Msculo Esqueltico Terbutalina Hgado Glucogenlisis, Potasio Glucogenlisis; Gluconeognesis 3 I = NA > A BRL 37344 Leyenda: A: Adrenalina; NA: Noradrenalina; I: Isoproterenol Dos hechos son de resaltar en esta tabla: La Noradrenalina tiene muy poca accin en los receptores 2. El receptor 3 reacciona algo diferente a las catecolaminas que el resto de los receptores (Isoproterenol Noradrenalina Adrenalina). ICI 118511 CGP 20712A Tejido Adiposo Liplisis

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OH NH2 OH

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H N CH3

HO OH

HO OH

Noradrenalina

Adrenalina

Relacin estructura qumica actividad de Adrenrgicos directos: 1. Los adrenrgicos directos poseen la estructura fundamental de la

Feniletanolamina.

OH NH2 3 2 4 5

1
2. Poseen sustituyentes 3, 4- Dihidroxlicos en el anillo fenil, que contribuye a su interaccin con el receptor. 3. A nivel de la cadena lateral (3), es importante la presencia del grupo hidroxilo, que tambin permite la accin adrenrgica directa por interaccin con receptor. 4. A nivel (4), solo pueden existir sustituyentes alifticos muy pequeos, como radicales; -CH3 o CH2-CH3. 5. Los radicales a nivel (5), deben ser pequeos: -CH3, -CH-(CH3)2, C(CH3)3; pero es importante la presencia de un H amnico.

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Relacin estructura qumica actividad de Adrenrgicos indirectos:

OH NH2
CH3

1
1. Tienen la estructura bsica de las fenilpropanolaminas. En general los adrenrgicos indirectos poseen una menor exigencia en cuanto a su estructura qumica, en relacin a los adrenrgicos directos. 2. El anillo aromtico puede ser reemplazado por otros grupos aromticos, grupos alquilo o grupos heterociclos. Si el anillo aromtico carece de grupos -OH en posicin 3 y 4, dicha ausencia incrementa su absorcin oral y adems facilita su penetracin hacia el SNC, porqu son compuestos menos polares (y pasan fcilmente la barrera hematoenceflica) y van a producir estimulacin. Ejm: Anfetamina. 3. El grupo OH a este nivel de la cadena lateral, puede estar presente o no. Los que no lo tienen atraviesan ms fcilmente la barrera hematoenceflica, produciendo un mayor estmulo a nivel del SNC. 4. La presencia del radical CH3 en C (no est en los anlogos), incrementa la estabilidad y favorece su administracin por va oral, porqu impide la interaccin con las enzimas que metabolizan a lo agonistas de accin directa. Estos frmacos son mal sustrato para la MAO. Ejm: Anfetamina, efedrina, fenilpropanolamina. 5. El H amnico libre puede pertenecer a uan amina primaria o secundaria, o tambin puede estar formando parte de un anillo heterocclico.

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CH3 H3C OH NH

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HO NH2

NH2 CH3
CH3

EFEDRINA

Fenilpropanolamina

ANFETAMINA

Frmacos Adrenrgicos Aminofenolalcoholes: Isoproterenol, metaproterenol, Salbutamol, Fenoterol, Fenilefrina, etilefrina, etc.

Frmacos bloqueadores
Frmacos anti: -Ariloxipropanolaminas: Metaprolol, etc.

y .:

Pronetalol, Propanolol, Nadolol, Atenolol, Timolol,

OH OH OH HN CH3 H3C
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O H3C H3C CH3 NH

OH O

Propanolol

Nadolol

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H3C CH3 HN O H2N O OH O H3C O

H3C CH3 HN

OH

Atenolol

Metoprolol

CH3 O O NH O

H3C CH3 HN

H3C

OH

Acebutolol Fisiologa: Dentro del SNA, la funcin adrenrgica y la muscarnica generalmente se ponen de manifiesto en los mismos rganos o sistemas, contraponindose, sin embargo, en cuanto al sentido en que se exteriorizan sus efectos: en general, la transmisin muscarnica tiende a la conservacin de energa, mientras que la funcin adrenrgica, por el contrario, es el sistema que interviene en los procesos de alarma, de estrs, de huida, de lucha, como puede deducirse en la siguiente tabla: Tabla 1: Efectores adrenrgicos y sus respuestas a los agonistas.

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Como se dijo antes, la fisiologa adrenrgica se relaciona directamente con las respuestas al estrs, activando sistemas clave, como el cardiovascular, e inhibiendo otros que no son vitales en esos casos, como el gastrointestinal. Farmacologa Desde el punto de vista farmacolgico, se puede actuar a diferentes niveles de la transmisin adrenrgica: Interferencia con los mecanismos de sntesis de los agonistas endgenos (neurotransmisores). Interferencia con los mecanismos de liberacin de los agonistas endgenos. Interferencia en el proceso de finalizacin de la accin de los agonistas (captacin, metabolismo).
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Interferencia con el proceso de interaccin entre los agonistas y los receptores.

En los tres primeros casos planteados, se hace referencia a un mecanismo de accin indirecto; en el cuarto, de mecanismo de accin directa. Si coexisten los dos tipos (en un sentido o el otro), el mecanismo se considera mixto. Esta clasificacin se basa, por consiguiente, en el Mecanismo de Accin de los frmacos adrenrgicos. Independientemente del tipo de mecanismo de accin, todas las acciones planteadas pueden producirse en dos sentidos diferentes: positivo o negativo. Si la accin ("interferencia") obtenida por la accin farmacolgica es cualitativamente similar a la habitual generada fisiolgicamente por la activacin del sistema adrenrgico o sus receptores, se hablar de frmacos simpaticomimticos o, simplemente, adrenrgicos. Cuando dicha accin es opuesta, se conoce a los frmacos implicados como simpaticolticos o antiadrenrgicos. Esta clasificacin es realizada entonces, segn la Accin de los frmacos adrenrgicos. Ambas clasificaciones son complementarias, por ejemplo, puede existir un frmaco simpaticomimtico de accin indirecta, como es el caso de la cocana o un frmaco simpaticoltico de accin directa, como el propranolol, antagonista competitivo de los receptores . Esto puede apreciarse mejor en la tabla siguiente, en la cual se presentan varios aspectos de los frmacos de accin adrenrgica, considerando las clasificaciones ya expuestas: Accin Indirecta Agentes Efecto Simpaticoltico Bloqueo transmisor Bloqueo del sistema de de la sntesis del -metiltirosina, metildopa Reserpina - Deplecin de NA; Falsos

neurotransmisores Destruccin de NA por MAO mitocondrial

transporte de las vesculas de almacenamiento Bloqueo de liberacin del Bretilio, Guanetidina

Antiadrenrgico

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica Neurotransmisor

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Simpaticomimtico Bloqueo de la recaptacin Cocana, Imipramina Acumulacin receptores Liberacin del Neurotransmisor Inhibicin del metabolismo del Neurotransmisor Anfetamina, Tiramina IMAO Simpaticomimtico de NA en los

(pargilina, Efecto directo insignificante en las simpaticomimticas respuestas

trancilpromina)

Accin Directa

Agentes

Efecto

Mimetismo del neurotransmisor en el receptor postsinptico (simpaticomimticos) I1 I2 Fenilefrina Clonidina Simpaticomimtico Simpaticomimtico (periferia). Flujo simptico (SNC) J J J
2

Isoproterenol Dobutamina Terbutalina

Adrenomimtico J -no selectivo Estimulacin cardaca selectiva Inhibicin selectiva de la

contractilidad del msculo liso

Bloqueo del neurotransmisor en el receptor postsinptico (simpaticolticos) I J Fenoxibenzamina Propranolol Bloqueo I -adrenrgico Bloqueo selectivo J
1

-adrenrgico

no

Metoprolol

Bloqueo J -cardioselectivo

Los antagonistas de receptores (llamados genricamente -bloqueantes) pueden presentar adicionalmente otras propiedades, como las siguientes:
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Bloqueo agregado: capaces de antagonizar tambin a los receptores (labetalol, carvedilol). Accin Simpticomimtica Intrnseca (ASI): es decir, que son capaces de activar en parte a los receptores que ocupan, actuando como agonistas parciales (tambin llamados antagonistas parciales o agonistas/antagonistas). Pueden ser tiles cuando no se desea eliminar por completo la accin mediada por el receptor bloqueado (pindolol). Accin Estabilizante de Membrana (AEM): haciendo que las membranas de clulas excitables manifiesten menor sensibilidad a la activacin, sea espontnea o mediada por estmulos externos (propranolol). Usos Clnicos Desde el punto de vista teraputico, los frmacos de mayor utilidad son los que tienen un mecanismo de accin directo, en comparacin con los que tienen un mecanismo de accin indirecto, porqu producen efectos menos difusos, ms localizados, generando por tanto menor posibilidad de efectos indeseables. A continuacin, se muestran algunos de los usos clnicos ms comunes de los frmacos de accin directa: Grupo Agonistas 1 Uso Clnico Dado que pueden causar vasoconstriccin (accin en los receptores vasculares), pueden ser tiles como Hipertensores, Descongestionantes nasal, o como Hemostticos en el caso de sangramiento de vasos pequeos. Midriticos (accin en el msculo radial del iris) Agonistas 2 Antihipertensivo, ya que al actuar en los receptores pueden inhibir la liberacin neuronal de NA Antagonistas Antihipertensivos, por su capacidad de bloquear los receptores 1 2 presinpticos

vasculares, favoreciendo por lo tanto la relajacin de los vasos, con disminucin de la resistencia vascular perifrica. Pueden servir en casos

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de Hipertensin primaria o secundaria, Enfermedad vascular perifrica Antimigraosos (Derivados del cornezuelo de centeno = Ergotamina, Agonista Parcial) Tratamiento sintomtico de enfermedades endocrinas con exaltacin de la funcin adrenrgica (Feocromocitoma, Hipertiroidismo) Agonistas 1 Estimulacin Cardaca, en aquellos casos en los que la funcin cardaca est disminuida Agonistas 2 Broncodilatacin (asma) Relajacin Uterina (inhibicin del trabajo de parto prematuro) Antagonistas Antiarrtmicos y/o Antihipertensivos (bloqueo de receptores cardacos). Pueden servir en casos de Hipertensin primaria o secundaria Tratamiento sintomtico de enfermedades endocrinas con exaltacin de la funcin adrenrgica (Feocromocitoma, Hipertiroidismo) Antimigraosos Profilaxis de la Angina de Pecho (disminucin de la actividad cardaca) Sntomas agudos de pnico

A continuacin, se muestran algunos de los usos clnicos ms comunes de los frmacos de accin indirecta:

Grupo Simpaticomimticos

Uso Clnico

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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica Anfetamina Obesidad, atencin Trancilpromina, Fenelzina (IMAO) Efedrina

FARMACOQUMICA I Narcolepsia, Trastornos de

Antidepresivo. Bulimia, Narcolepsia Incontinencia Urinaria. Profilaxis de la

Hipotensin durante la anestesia Simpaticolticos Metildopa Metiltirosina Reserpina Guanetidina Antihipertensivo Feocromocitoma Hipertensin. Sndrome de Reynaud Antihipertensivo

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