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Psicologa Conductual, Vol. 6, N 2, 1998, pp.

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BASES BIOLGICAS DEL AUTISMO INFANTIL. I. ASPECTOS GENTICOS, NEUROINMUNOLGICOS Y NEUROQUMICOS Jos Francisco Navarro1
Universidad de Mlaga

Ral Espert
Universidad de Valencia

Resumen En la primera parte de este trabajo de revisin sobre las bases biolgicas del autismo infantil se presentan las principales investigaciones genticas, neuroinmunolgicas y neuroqumicas realizadas en esta patologa. Los estudios de gemelos y de agregacin familiar indican que los factores genticos pueden desempear un destacado papel en la gnesis del autismo infantil. Sin embargo, aunque los aspectos genticos son claramente relevantes las variables ambientales pueden ser tambin importantes. De hecho, la tasa de concordancia para el autismo en gemelos monozigticos no es del 100%. Las investigaciones relacionadas con la hiptesis de la autoinmunidad se pueden clasificar en tres amplias categoras. El primer grupo se ha asociado con los elementos celulares del sistema inmune (clulas T y clulas NK). El segundo grupo se ha centrado en el examen de los elementos humorales del sistema inmune. La tercera categora incluye los estudios sobre tolerancia e inmunorreactividad materno-fetal. Asimismo, en este contexto se ha planteado una hipotsis viral para explicar algunos casos de autismo infantil, habindose relacionado con numerosas infecciones prenatales, incluyendo principalmente rubeola, citomegalovirus, varicela zoster, herpes simple y toxoplasmosis. Por otro lado, en numerosos pacientes con autismo se ha descrito una disfuncin del sistema serotoninrgico, aunque los resultados son actualmente inconsistentes. Igualmente, se ha sugerido la existencia de un desequilibrio funcional entre las distintas monoaminas. Los pptidos opiodes endgenos han sido tambin implicados en la patogenia del autismo infantil. Segn dicha hiptesis, la hiperfuncin del sistema opioide endgeno podra explicar la mayor parte de los sntomas asociados con el autismo infantil. PALABRAS CLAVE: Autismo, gentica, sistema inmune, neurotransmisores, serotonina, opioides.

1 Correspondencia: Jos Francisco Navarro. rea de Psicobiologa, Facultad de Psicologa, Campus de Teatinos, 29071 Mlaga (Espaa). E-mail: navahuma@uma.es.

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Abstract In the first part of this review paper on biological basis of infantile autism we describe the main genetic, neuroimmunological and neurochemical investigations carried out in this pathology. Twin and segregation analysis studies indicate that genetic factors may play a relevant role in the etiology of autism. However, although genetic factors are clearly involved, environmental variables must be also important. In fact, concordance rates for autism in monozigotic twins are not of 100%. Investigations related to autoimmunity hipothesis can be grouped into three broad categories. The first includes studies on the cellular elements of the immune system (T-cells and NK cells). The second group concerns studies on the humoral elements of the immune system. The third category focuses on maternalfetal tolerance and immunoreactivity studies. Likewise, in this context a viral hipothesis has been proposed to explain some cases of infantile autism. Thus, autism has been etiologically linked to numerous prenatal infections, including rubella, cytomegalovirus, varicella zoster, herpes simplex and toxoplasmosis. On the other hand, although results are still inconclusive, a serotonergic dysfunction has been described in numerous patients with autism. Furthermore, a functional imbalance between monoamines has been suggested in this pathology. Endogenous opioids peptides have been also involved in the pathogenesis of autism. According with this hipothesis, the hyperfunction of the endogenous opioid system could explain the majority of the symptoms associated with autism. KEY WORDS: Autism, genetics, immune system, neurotransmitters, serotonin, opioids.

Actualmente, no existe ninguna duda de que la etiologa del autismo infantil es claramente biolgica. El sndrome autista es, posiblemente, el resultado de mltiples agentes etiolgicos, que incidiran bien de forma aislada (lo que nos permitira hablar de varios sndromes autistas), o en combinacin (Navarro, 1989). En la primera parte de este trabajo de revisin sobre las bases biolgicas del autismo infantil se presentan las principales investigaciones genticas, neuroinmunolgicas y neuroqumicas realizadas en esta patologa.

Hallazgos genticos Existe un acuerdo general de que los factores genticos desempean un destacado papel en la etiologa del autismo. Los estudios de gemelos y de agregacin familiar indican que las variables genticas se encuentran indudablemente implicadas en la gnesis del autismo infantil (Hallmayer et al., 1996a, b; Le Couteur et al., 1996; Fombone et al., 1997). Se ha demostrado que el riesgo de recurrencia para el autismo entre hermanos es al menos 75 veces superior al de la poblacin general, y que la tasa de concordancia para los gemelos monozigticos es mucho ms alta que para los gemelos dizigticos. Sin embargo, no est todava claro cmo se hereda el autismo. Aunque se han propuesto modelos de transmisin polignicos, autosmicos recesivos y liga-

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dos al cromosoma X, ninguno explica satisfactoriamente el autismo (Hallamayer et al., 1996a). El autismo es familiar. Dicha afirmacin se fundamenta en el riesgo de recurrencia entre hermanos del 3% y en las tasas de concordancia para gemelos monozigticos y dizigticos del 64% y el 9%, respectivamente, muy superiores a la prevalencia del autismo en la poblacin general, que se sita entre el 0.02-0.05%. Constituye un trastorno con una marcada heterogeneidad gentica, con diferentes posibles subgrupos genticos, incluyendo una herencia autosmica recesiva, herencia ligada al cromosoma X y casos espordicos de alteraciones cromosmicas. Las investigaciones sobre marcadores subclnicos en el autismo han puesto de manifiesto la existencia de marcadores potenciales a distintos niveles de expresin fenotpica, desde el nivel de ADN hasta el nivel conductual. Los estudios citogenticos y de ligamiento apuntan hacia dos regiones cromosmicas como posibles marcadores: 9q34 y Xq27. Por otro lado, los estudios familiares apoyan la existencia de un posible marcador bioqumico (niveles bajos de dopamina-beta-hidroxilasa) (Smalley, Asarnow y Spence, 1988). Estudios de gemelos Los estudios de gemelos han proporcionado un marcado apoyo a la hiptesis gentica del autismo infantil. El primer estudio epidemiolgico de gemelos monozigticos (MZ) autistas encontr una tasa de concordancia para el autismo del 36% (4/11), mientras que ninguna de las parejas de gemelos dizigticos (DZ) eran concordantes (Folstein y Rutter, 1977, a, b). La mayora de los cogemelos MZ no autistas tenan algn tipo de deterioro cognitivo, implicando generalmente al lenguaje. En un trabajo posterior, Steffenburg et al. (1989) observaron una tasa de concordancia considerablemente mayor (91%) para el autismo en 11 parejas de gemelos MZ y, como en la investigacin anterior, una ausencia de concordancia en las 10 parejas de gemelos DZ. El estudio de Ritvo et al. (1985) fue el nico en el que se hall una concordancia significativa en gemelos DZ (24%), aunque ciertos problemas metodolgicos limitan claramente la interpretacin de sus resultados. Ms recientemente, Bailey et al. (1995) han comunicado una tasa de concordancia para el autismo del 60% en gemelos MZ, y una falta total de concordancia en las parejas de gemelos DZ. LeCouteur et al. (1996) examinaron los lmites diagnsticos del fenotipo conductual del autismo en 28 parejas de gemelos MZ y 20 parejas de gemelos DZ del mismo sexo, donde uno o ambos gemelos tenan autismo. En el cogemelo no autista (es decir, en las parejas discordantes para el autismo) era frecuente encontrar alteraciones del lenguaje en la infancia y dficits sociales que persistan en el estado adulto. La concordancia para este fenotipo ms amplio era mucho mayor en los gemelos MZ que en los DZ, lo que indica la existencia de un fuerte componente gentico. Asimismo, compararon las manifestaciones conductuales y cognitivas del autismo dentro y entre las parejas monozigticas. La variacin era tan grande dentro de las parejas de gemelos como entre las distintas parejas.

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Tabla 1 Estudio de autismo en gemelos Autores Monozigticos Bakwin Kamp McQuaid Folstein y Rutter Eshkevan Ritvo et al. Steffenburg et al. Bailey et al. Dizigticos Ward y Hoddinott Bok et al. Vaillant Havelokova Kotsopoulos Folstein y Rutter Sloan Ritvo et al. Steffenburg et al. Bailey et al. 1962 1963 1963 1967 1976 1977a,b 1978 1985a 1989 1995 1 1 1 1 1 10 1 17 10 20 1 0 0 0 1 0 0 4 0 0 1954 1964 1975 1977a,b 1979 1985a 1989 1995 1 1 1 11 1 23 11 25 1 0 1 4 1 22 10 15 Ao Parejas Parejas concordantes

Estudios familiares El autismo muestra una clara tendencia a presentarse en familias (Jorde et al., 1990). La prevalencia de autismo entre los hermanos de estos pacientes se sita entre el 3-6%, tanto en muestras clnicas como en estudios epidemiolgicos. Aunque el porcentaje es pequeo, es 50-100 veces ms alto de lo esperado (Fombonne et al., 1997). Se ha encontrado un alto "peso" familiar para los trastornos sociales, lingsticos y cognitivos en los familiares de los autistas. Bolton et al. (1994) examinaron las tasas acumuladas de autismo en los hermanos de sujetos autistas. Estos autores hallaron una tasa de "trastornos pervasivos del desarrollo" (TPD) en el 5.8% de los hermanos (2.9% de autismo y 2.9% de otros TPD), en comparacin con el 0% de los hermanos de sujetos con sndrome de Down (SD). Asimismo, describieron un incremento de la tasa de prevalencia de una combinacin de alteracio-

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nes cognitivas/comunicativas menos severas con afectacin social y/o conductas estereotipadas. Spiker et al. (1994) han evaluado a 44 familias que contaban con dos o ms nios autistas como parte de un estudio de ligamiento gentico en el autismo. Para la evaluacin del autismo se utiliz dos instrumentos estandarizados, el ADI y el ADOS. 37 de los 44 familias (87%) tenan al menos dos nios que cumplan los criterios diagnsticos para el autismo en el ADI. Del grupo total de 117 nios evaluados en dichas familias, 83 (71%) cumplan todos los criterios ADI y podan ser claramente clasificados como autistas, 26 (22%) no cumplan ninguno de los criterios y fueron clasificados como no autistas, y 8 (7%) fueron clasificados como dudosos ya que cumplan slo algunos de los criterios diagnsticos. Los hermanos de los nios autistas no eran significativamente concordantes para la mayora de las caractersticas del autismo, para el CI y para la habilidad verbal. Sin embargo, se encontraron concordancias significativas para las conductas relacionadas con los rituales y el juego repetitivo, as como para las alteraciones en la expresin y comprensin facial de las emociones. Recientemente, Fombonne et al. (1997) han evaluado a los familiares de primer grado de 99 autistas y de 36 nios con SD con tests estandarizados de inteligencia, lectura y deletreo. En los familiares de los autistas se observaron CIs verbales medios ms elevados, as como discrepancias en favor de las puntuaciones verbales. No se apreciaron diferencias consistentes en las escalas manipulativas ni en los tests de lectura y deletreo. Modelos genticos Ritvo et al. (1985b) sugirieron la existencia de un modelo de transmisin autosmico recesivo para al menos un subgrupo de sujetos autistas. As, examinaron a 46 familias con mltiples casos de autismo (41 con dos y 5 con tres autistas). Los anlisis de segregacin revelaron una valor compatible con una herencia autosmica recesiva. Los datos disponibles en la actualidad indican, sin embargo, que es altamente improbable que un modelo de un nico gen pueda dar cuenta de la mayor parte de los casos de autismo (Jorde et al., 1990). De hecho, pueden ser necesarios modelos ms complejos de herencia (v.g., modelos de dos locus o modelos multifactoriales) para explicar las influencias genticas en el autismo (Smalley, 1991). La elevada frecuencia de autismo en varones, junto con la frecuente asociacin del cromosoma X con el retraso mental, sugiere una posible implicacin de este cromosoma en la etiologa del autismo. Petit et al. (1996) han evaluado varios marcadores del cromosoma X en un grupo de autistas y controles normales. Para el marcador DXS287, los anlisis revelaron la existencia de una diferente distribucin allica entre ambos grupos. Se han descrito diferencias de sexo (nios 3 4 veces ms frecuentes que las nias) en distintas familias con autismo infantil, lo que refuerza la posibilidad de un modo de transmisin ligado al sexo. La caracterstica clave de este tipo de asociacin es que todos los hijos de los varones afectados no lo estn (no transmisin

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varn a varn). Hallmayer et al. (1996b) examinaron en 77 familias con mltiples casos de autismo la veracidad de la hiptesis de la transmisin ligada al X. Sus resultados indicaron que el autismo no puede seguir exclusivamente un modelo de transmisin ligado al X, sino que en algunas familias sigue un modelo de transmisin autosmico. Por lo tanto, el autismo sera un trastorno genticamente heterogneo que implica al menos un locus autosmico con una expresin asociada al sexo, as como un posible locus sobre el cromosoma X. Aunque los factores genticos son claramente relevantes en la etiologa del autismo infantil, las variables ambientales pueden ser tambin importantes (Smalley y Collins, 1996). En primer lugar, como hemos visto, la tasa de concordancia para el autismo en gemelos monozigticos no es del 100%, incluso cuando se considera un fenotipo amplio. En segundo lugar, las alteraciones inmunolgicos descritas en esta enfermedad pueden reflejar la implicacin de agentes patgenos (Warren et al., 1990a). En tercer lugar, las complicaciones del embarazo y el parto en el autismo infantil son ms elevados que en la poblacin general, aunque los resultados no son totalmente consistentes (Nelson, 1991). En cuarto lugar, se ha constatado un incremento de "anomalas fsicas menores" entre los autistas, lo que sugiere la existencia de un retraso o disfuncin en el desarrollo temprano. Asociacin con trastornos genticos especficos Las dos patologas genticas que ms ampliamente se han asociado con el autismo son, posiblemente, el sndrome del X frgil (SXF) (Maes et al., 1993) y la esclerosis tuberosa (Bolton y Griffiths, 1997; Reich, 1997). Los primeros informes que sealaron la existencia de una relacin entre SXF y autismo indicaron que esta alteracin apareca en al menos el 16% de los casos de autismo. Posteriormente se ha constatado que dicha tasa es considerablemente menor, lo que ha llevado a algunos autores a reconsiderar la cuestin de si existe o no realmente una asociacin especfica entre ambas enfermedades (Einfeld, Molony y Hall, 1989). Reiss y Freund (1992) compararon a 34 nios con X frgil (edad: 3-18 aos) con 32 nios sin X frgil emparejados en CI y edad utilizando criterios especficos para el autismo infantil (DSM-III-R). Los resultados indicaron que los varones con SXF mostraron un incremento de las alteraciones del juego social, comunicacin no verbal (v.g. desviacin de la mirada, gestos), comunicacin verbal y conductas motoras repetitivas. Por lo tanto, dichos datos apoyan la idea de que los varones con X frgil manifiestan un subconjunto especfico de conductas del espectro autista. En otras trabajos, sin embargo, no se ha observado una asociacin entre autismo y SXF. As, Einfeld et al. (1989) compararon los rasgos autistas de 45 nios con sndrome del X frgil y 45 controles con retraso mental utilizando los criterios de autismo infantil del DSM-III-R y dos instrumentos estandarizados para la evaluacin del autismo (ABC y ADC). No encontraron diferencias significativas entre ambos grupos, e incluso las diferencias en las escalas ABD y ADC fueron en direccin opuesta a la hiptesis inicial.

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Maes et al. (1993) compararon a 58 adultos varones con retraso mental y SXF con 58 controles sin SXF igualados en edad, nivel cognitivo, condiciones de vida y tiempo de institucionalizacin. Sus resultados demostraron que no existe una evidencia clara que nos permita defender una asociacin entre SXF y diagnstico global de autismo infantil. Una alta proporcin de los pacientes con SXF exhiban un nmero limitado de caractersticas conductuales especficas que pertenecan al espectro de trastornos pervasivos del desarrollo. Sin embargo, los rasgos centrales del autismo, es decir, la indiferencia social y la severa alteracin de las relaciones sociales, no se encontraron en general en el grupo con SXF. Aproximadamente el 2-5% de los nios autistas presentan una evidencia citogentica del sndrome del X frgil. Hallmayer et al. (1994) evaluaron si la existencia de familias con varios casos de autismo estaba relacionada con una manifestacin inusual del SXF. Esto podra ocurrir como consecuencia de la expansin de la repeticin del trinucletico CGG en el gen FMR-1 o de una mutacin en otra zona del gen. Sus resultados no apoyaron la hiptesis de que el autismo en dichas familias provena de una expansin del trinucletido CGG en el gen FMR-1. Por otro lado, Li et al. (1993) realizaron un anlisis del cariotipo y del ADN de 104 nios autistas. No se encontraron diferencias entre los sujetos autistas y los controles en la frecuencia de los lugares frgiles. De los 12 autistas con alteraciones cromosmicas, 8 tenan un SXF, 2 un sndrome de Down y el resto otras constituciones aneuploides. Los resultados de este estudio ilustran la contribucin de las alteraciones cromosmicas o sus variantes a la patognesis del autismo infantil. La esclerosis tuberosa ha sido tambin tpicamente asociada con el autismo infantil. Hunt y Dennis (1987) informaron que el 50% de los nios con esclerosis tuberosa (ET) mostraban conductas tpicamente autistas. Ms recientemente, se ha constatado, sin embargo, que dicho porcentaje es sensiblemente menor. As, Hunt y Shepherd (1993) encontraron que el 24 % de los nios con ET cumplan los criterios del DSM-III-R para el autismo y un 19% ms muestran rasgos autistas. Existen ms varones que mujeres con ET y autismo, a pesar de la ausencia de diferencias de sexo en la prevalencia de ET. Los nios con ET con autismo presentan significativamente ms crisis epilpticas y retraso mental que los sujetos con ET sin autismo (Smalley et al., 1992). Bolton y Griffiths (1997) analizaron si la tendencia al autismo infantil y al retraso mental estaba relacionada con el nmero y distribucin del crecimiento de harmatomas cerebrales que caracterizan a la esclerosis tuberosa. Sus resultados indicaron que el nmero de harmatomas era significativamente ms elevado en nios con un diagnstico de autismo o autismo atpico. No se apreci, en cambio, una distribucin particular de dichas lesiones en estos sujetos. Se han asociado varios fenotipos de autismo diferentes con la presencia de un cromosoma 15 duplicado, supernumerario e invertido. Flejter et al. (1996) han descrito dos pacientes con conductas autistas, retraso mental y crisis epilpticas asociadas a dicha alteracin cromosmica. Los estudios citogenticos moleculares realizados confirmaron el origen cromosmico de los cromosomas supernumerarios y mostraron que la regin duplicada se extenda hasta, al menos, la banda 15p13.

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En algunos nios autistas se han encontrado duplicaciones a nivel del cromosona 15q, con variados grados de retraso mental. Con frecuencia, dichas anormalidades adquieren la forma de un cromosoma 15 duplicado, supernumerario, e invertido, descrito como cromosoma 15 isodicntrico o idic(15). Sin embargo, se han observado tambin duplicaciones intracromosomales. En algunos casos, las madres de dichos nios (no afectadas por el trastorno) llevan las mismas duplicaciones (Cook et al., 1997). Martinsson et al. (1996) examinaron a las familias de cuatro pacientes con autismo infantil que presentaban un cromosima 15 extra duplicado e invertido. Dichos pacientes tenan cuatro copias de la regin cromosmica 15pter-q13. En todos los casos, el cromosoma afectado era de origen materno. Asimismo, observaron que dicha alteracin se originaba en el proceso meitico materno ms en el proceso de mitosis inicial. Por otra parte, Bundey et al. (1994) describieron un caso de autismo asociado a epilepsia, ataxia y duplicacin intersticial del cromosoma 15q, en los que el anlisis molecular revel la existencia de una duplicacin de los genes GABRA5 y GABRB3 en el cromosoma materno. El autismo infantil se ha relacionado tambin con otras alteraciones cromosmicas. Por ejemplo, Burd et al. (1988) describieron un caso de autismo infantil asociado con una trisoma parcial del cromosoma 6p. Por otro lado, Bolton et al. (1995) observaron rasgos autistas junto con retraso mental, estatura corta y mltiples exostosis en una nia con un cariotipo 46, X, t (X;8) (p22.13;q22.1).

Hallazgos neuroinmunolgicos El autismo infantil se ha relacionado con diversas alteraciones inmunolgicas. En Zimmerman, Frye y Potter (1993) y, ms recientemente, en van Gen, Heijnen y Treffers (1997), se pueden encontrar dos excelentes revisiones de los principales estudios sobre inmunologa y autismo infantil. a) Hipotsis viral. El autismo infantil se ha asociado con numerosas infecciones prenatales, casi siempre de origen viral: rubeola, citomegalovirus, varicela zoster, herpes simple y, en ocasiones, tambin con toxoplasmosis. La relacin mejor documentada es, posiblemente, con la rubeola. As, en un estudio longitudinal con 243 nios con rubeola congnita se encontr una tasa muy alta de autistas y de rasgos autistas (4% de autismo y 9% de rasgos autistas). Todo ello sugiere que las infecciones vricas prenatales que afectan al cerebro podran producir, al menos en un subgrupo de sujetos, un cuadro clnico compatible con el autismo infantil (Chess, 1977). Sin embargo, los resultados de los estudios sobre el papel de las infecciones vricas prenatales en la etiologa del autismo infantil son contradictorios. As, por ejemplo, Deykin y MacMahon (1979) no encontraron una correlacin significativa entre el autismo infantil y las infecciones vricas de la madre durante el embarazo. Igualmente, los trabajos sobre las posibles variaciones estacionales en el nacimiento de los nios autistas (relacionadas con una exposicin a un posible agente viral patgeno) no han arrojado resultado consistentes (Bolton et al., 1992).

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La bsqueda sistemtica de la evidencia de un agente viral en nios autistas ha sido escasa. Algunos virus no son fcilmente detectables ya que sus estrategias de replicacin les permite mantenerse a nivel intracelular, a veces de forma latente. Su replicacin, o su mera presencia en la clula, puede interferir adems con el funcionamiento celular. Los virus pueden afectar la inmunidad celular mediante diversos mecanismos: (1) alterando la expresin de los determinantes de la superfice celular, (2) influenciando el estado de activacin de la clula (v.g., aumentando la secrecin de citoquinas, y (3) influenciando la funcin neuroendocrina, posiblemente mediante efectos indirectos de la citoquinas a nivel cerebral (van Gent et al., 1997). Por otro lado, sobre la base del anlisis del patrn circanual de nacimientos autistas en diversos grupos tnicos, Ticher et al. (1996) han planteado recientemente que la etiologa del autismo infantil podra estar relacionada con la existencia de posibles pandemias virales. b) Hiptesis autoinmune. La alteracin en los mecanismos de auto-reconocimiento, o autoinmunidad, se caracteriza por la presencia de reacciones inmunolgicas celulares y/o humorales contra componentes del propio organismo. Las investigaciones relacionadas con la hiptesis de la autoinmunidad se pueden clasificar en tres amplias categoras. El primer grupo se ha relacionado con los elementos celulares del sistema inmune (clulas T y clulas NK). El segundo grupo se ha centrado en el examen de los elementos humorales del sistema inmune. La tercera categora incluye los estudios sobre tolerancia e inmunoreactividad materno-fetal (van Gent et al., 1997): (1) Inmunidad celular (clulas T y clulas NK) A mediados de los aos 70, se publicaron varios estudios que demostraban que algunos nios autistas no parecan desarrollar anticuerpos en respuesta a la vacunacin para impedir el desarrollo de la rubeola (Stubbs, 1976). En principio, se formularon dos explicaciones alternativas para intentar explicar esa ausencia de respuesta inmune en este subrupo de sujetos autistas. En primer lugar, se sugiri la existencia de una infeccin viral primaria "in utero" que afectara al correcto funcionamiento del sistema inmune. Una de las consecuencias podra ser la induccin de tolerancia al virus, que no era posteriormente reconocido como un antgeno extrao. En segundo lugar, se plante la existencia de una alteracin prenatal primaria en la inmunidad mediada por las clulas T, que hara al feto ms suceptible a infecciones virales, con el consiguiente dao al sistema nervioso central. Para comporbar esta ltima hiptesis, Stubbs et al. (1977) examinaron a 12 nios autistas y 13 controles sanos. La proliferacin de linfocitos T inducida por el mitgeno fitohemaglutinina (PHA) fue significativamente ms elevada en el grupo autista que en los controles, lo que sugera una alteracin de las clulas T en el grupo de pacientes autistas. Esta deficiencia en la inmunidad mediada por las clulas T ha sido tambin constatada en estudios posteriores. As, por ejemplo, Warren et al. (1986) encontraron

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varios anormalidades en el funcionamiento de las clulas T en un grupo de 31 autistas. En concreto, observaron una disminucin significativa de la respuesta profilerativa de linfocitos tras la activacin mediante los mitgenos PHA y ConA (que estimulan a las clulas T) y el PWM, que estimula la profileracin de linfocitos B y clulas T. Asimismo, hallaron una reduccin en el nmero total de clulas T en el grupo autista, mientras que no existan diferencias en la proporcin de clulas B. Curiosamente, slo el grupo de pacientes que mostraban todos los sntomas del autismo (segn criterios del DSM-III) desarrollaron un descenso significativo tanto del nmero total de clulas T como de las CD4+. El subgrupo de autistas con un sndrome parcial mostr tambin un decremento de ambas tipos de clulas, pero las diferencias no fueron estadsticamente significativas en comparacin con los controles. Ms recientemente, Warren et al. (1990a) investigaron en 36 autistas y 35 controles la posibilidad de que las alteraciones en la inmunidad celular pudiera implicar una distribucin anmala de las subpoblaciones de clulas T. En el grupo autista se constat una disminucin significativa del nmero total de linfocitos, nmero total de clulas T, nmero total de CD4+ y de Tsi-CD4+. En contraste, presentaron un nmero total normal de clulas Th-CD4+, clulas-B y clulas NK. Dichos resultados sugeran que la alteracin en la poblacin de clulas Tsi pareca estar asociada con el autismo y que la posible disfuncin de dichas clulas podra contribuir al desarrollo de mecanismos autoinmunes en la enfermedad. Las clulas citotxicas NK estn involucradas en el mecanismo de defensa bsico contra las clulas infectadas por virus y en las celulas tumorales. En un estudio con 31 sujetos dignosticados de autismo infantil, Warren et al. (1990b) encontraron que aproximadamente el 40% de los autistas presentaron una reduccin significativa en los niveles de citotoxicidad NK que no correlacionaba con una alteracin cuantitativa en el nmero de las clulas NK. La relacin entre este decremento en la actividad NK y el desarrollo de autismo no est clara. Se ha sugerido la existencia de una predisposicin gentica a una deficiencia de la actividad NK, que incrementara el riesgo de que el feto o el neonato sufriera algn tipo de dao neurolgico producido por un virus. Una segunda posibilidad es que las alteraciones inmunolgicas estn relacionadas con los efectos inmunolgicos directos provocados por las elevadas concentraciones de serotonina descritas en esta patologa. De hecho, la serotonina no es slo un neurotransmisor central sino tambin una amina vasoactiva y un inmunomodulador perifrico, cuya accin ms relevante es incrementar el funcionamiento de los linfocitos estimulando la proliferacin de las clulas T y la expresin del receptor de interleucina-2 (IL-2) en dichas clulas. Puesto que las respuesta autoinmune implica la activacin del sistema inmunolgico, Singh (1996) analiz recientemente en sujetos autistas los niveles plasmticos de interfern-alfa, interfern-gamma, interleucina-12, interleucina-6, el factor-alfa de necrosis tumoral y la molcula-1 de adhesin intrercelular soluble (s/CAM-1). Los niveles de IL-12 e interfern-gamma fueron significativamente ms elevados en los nios autistas, en comparacin con los controles. Sin embargo, no se observarn diferencias en el resto de los parmetros analizados. Los autores sugieren que el incremento en los niveles de IL-12 e interfern-gamma puede indi-

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car una estimulacin antignica de las clulas Th-1 (T helper) patogenticamente relacionadas con la autoinmunidad en el autismo. Asimismo, Demsey, Frei y Gaffney (1996) examinaron en 10 autistas (7-15 aos) y 10 controles sanos las subpoblaciones linfocitarias (clulas T auxiliares, nmero total de clulas T y B y clulas citotxicas-supresoras) utilizando anticuerpos monoclonales y citometra de flujo. Se analizaron, adems, los receptores de interleucina2 unidos y solubles en muestras sanguneas no estimuladas y en cultivos celulares tras estimulacin con fitohemaglutinina. Los nios con autismo mostraron un porcentaje ms bajo de clulas T auxiliares y una ratio ms baja de linfocitos T supresores, estando ambas medidas inversamente relacionadas con la severidad de los sntomas autistas. De igual modo, observaron un porcentaje ms bajo de linfocitos que expresaban receptores de interleucinas unidas tras la estimulacin mitognica, correlacionando tambin negativamente con la severidad de los sntomas autistas. (2) Inmunidad humoral (inmunoglobulinas y autoanticuerpos) Los estudios sobre inmunoglobulinas en nios autistas han arrojado resultados contrapuestos. As, aunque algunos investigadores no han encontrado un incremento anormal de los niveles de inmunoglobulinas (Ig), otros s que han observado niveles elevados de algunas inmunoglobulinas (especialmente IgG) en nios autistas (van Gent et al., 1997). La posibilidad de que anticuerpos anti-cerebro estn involucrados en el sndrome autista ha sido tambin examinada en varios trabajos. As, Singh et al. (1988) han constatado que 10 de 15 autistas y aproximadamente la mitad de sus padres y de sus hermanos presentaban anticuerpos para las proteinas de los neurofilamentos, que han sido tambin observados en algunas encefalopatas espongiformes. Por otra parte, Pliopys (1989) comunic un incremento en los nios autistas de la incidencia de anticuerpos IGg y IgM dirigidos a los neurofilamentos cerebelares. Se ha sugerido que si el reconocimiento auto-antgeno constituye una caracterstica importante del autismo, la respuesta inmune debe estar restringida probablemente a unos pocos antgenos, como por ejemplo la respuesta de los anticuerpos mediados por las clulas T a los receptores de serotonina. En este sentido, diversos autores han planteado la posibilidad de que la hiperserotonemia observada en el 30-40% de los nios autistas pueda estar relacionada con mecanismos de autoinmunidad (Westall y Root-Bernstein, 1983; Warren et al., 1986; Warren, Foster y Margaretten, 1987). Westall y Root-Bernstein (1983) especularon que la reactividad inmune contra los receptores de serotonina podra estar conectada con la autoinmunidad relacionada con la protena bsica de la mielina. Por su parte, Todd y Ciaranello (1985) describieron auto-anticuerpos contra los receptores serotoninrgicos en la sangre y lquido cefalorraqudeo de nios autistas. Sin embargo, en dos investigaciones ms recientes no se ha podido confirmar la hiptesis de los auto-anticuerpos contra los receptores de serotonina (Yuwiler et al., 1992; Cook et al., 1993). Un resultado interesante del estudio de Cook et al. (1993) fue el incremento significativo de la inhibicin por los anticuerpos en la fraccin IgG, que inhiban la unin a los receptores alfa-2 en los nios autistas y en sus familiares

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de primer grado, en comparacin con los controles sanos. Dichos resultados sugieren que tanto los autistas como sus familiares ms cercanos tienen auto-anticuerpos contra los receptores alfa-2. (3) Tolerancia e inmunoreactividad materno-fetal En diversos estudios se han detectado anticuerpos maternos reactivos a las proteinas antignicas expresadas sobre las membranas celulares de los linfocitos paternos en parejas con una historia de abortos recurrentes tras partos previos con nios normales. Sobre la base de dichos trabajos, Warren et al. (1990b) investigaron la posible conexin entre autismo y una alteracin de la respuesta inmunolgica materna a antgenos fetales que son tambin expresados sobre los linfocitos de los padres, en un grupo de 11 autistas, sus hermanos y sus padres. Seis de las once madres (54%) con un nio autista mostraron una reaccin citotxica significativamente elevada a los linfocitos de su hijo, frente a dos de las 20 controles (10%). En todos los casos en los que el plasma materno reaccion a los linfocitos del nio autista, reaccion tambin a los linfocitos del padre. Los autores plantearon como hiptesis que los anticuerpos maternos podran ser directamente responsables del dao inmunolgico al tejido neural del feto. El complejo principal de histocompatibilidad abarca cierto nmero de genes que controlan la funcin y regulacin del sistema inmune. Uno de dichos genes el C4B codifica un producto que est implicado en la eliminacin corporal de patgenos tales como virus y bacterias. Warren et al. (1996a) han observado que una forma deficiente del gen C4B (denominada alelo nulo C4B) se encuentra frecuentemente incrementada en el autismo. Asimismo, estos mismos autores (Warren et al., 1996b) han hallado una fuerte asociacin entre la tercera regin hipervariable (HVR-3) de ciertos alelos DR1 y el autismo infantil. Curiosamente, esas secuencias HVR-3 estn tambin claramente relacionadas con la artritis reumatoide, una conocida enfermedad autoinmune. La administracin intravenosa de inmunoglobulina, empleada como terapia inmunomodulatoria en algunas enfermedades autoinmunes e inmuno-inflamatorias, ha sido utilizada con cierto xito en algunos sujetos autistas (Gupta, Aggarwal y Heads, 1996).

Hallazgos neuroqumicos Serotonina Desde principios de los aos 60 los investigadores han intentado encontrar alteraciones en los sistemas de neurotransmisores en el autismo. En numerosos pacientes con autismo se ha descrito una disfuncin del sistema serotoninrgico. El primer estudio que relacionaba las concentraciones de serotonina (5-HT) con los sntomas del autismo infantil fue realizado por Schain y Freedman en 1961. Estos autores

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observaron un incremento de los niveles de la serotonina endgena en muestras sanguneas en el 26% de los autistas examinados. Los resultados con respecto a la serotonina son, sin embargo, bastante inconsistentes. As, aunque se han encontrado niveles elevados de serotonina en sangre en una cuarta parte de los sujetos autistas, muchos estudios han puesto de manifiesto que las concentraciones de 5-HIAA en el LCR no son altas (Bailey et al., 1996). La mayor parte de la serotonina sangunea se localiza en las plaquetas. Diversas investigaciones han demostrado la existencia de una correlacin positiva en los niveles de serotonina en plaquetas entre sujetos con autismo y sus padres y hermanos. Curiosamente, los autistas que tenan un hermano con la enfermedad mostraban niveles ms elevados de serotonina en plaquetas que los sujetos que no lo tenan. Este resultado sugiere que la hiperserotonemia puede ser un indicador de autismo con un riesgo ms alto de recurrencia entre hermanos. Los niveles de serotonina plaquetaria se estabilizan despus de los 9 aos, lo que apoya la hiptesis de que puedan ser regulados genticamente (Cook y Leventhal, 1996). Leventhal et al. (1990) determinaron los niveles en sangre de 5-HT y norepinefrina (NE) en 47 familias de autistas. Los niveles totales de 5-HT (pero no de NE) correlacionaban significativa y positivamente entre los nios autistas y sus madres, padres y hermanos. Veintitres de las 47 familias estudiadas tenan al menos un miembro con hiperserotonemia. De esas 23 familias, 10 (43.5%) tenan 2 o ms miembros con hiperserotonemia. Se identificaron cinco familias en las que cada miembro de la familia examinado mostraba hiperserotonemia, con niveles de 5-HT en sangre superiores a 270 ng/ml. Si el chico autista de una familia era hiperserotonmico, los familiares de primer grado presentaban una probabilidad 2.4 mayor de serlo tambin. Finalmente, se observ que los niveles de 5-HT eran ms altos en los autistas que en sus padres o hermanos. Estos resultados concuerdan con los encontrados en un trabajo anterior realizado por el mismo grupo de investigacin (Cook et al., 1990). Ms recientemente, Mc.Dougle et al. (1996) investigaron las respuestas conductuales y bioqumicas a la depleccin aguda de triptfano (precursor de la serotonina) en sujetos adultos con autismo no-medicados. La depleccin de triptfano produjo un incremento significativo de conductas de balanceo o autolesiones. Adems, los pacientes se encontraban menos tranquilos y ms ansiosos. No se observaron diferencias significativas en las conductas de relacin social o en los pensamientos y rituales repetitivos. Los resultados de este estudio son consistentes con la hiptesis de la existencia de una disregulacin en el sistema serotoninrgico en algunos pacientes autistas y sugiere que la reduccin de la disponibilidad del precursor de la serotonina puede exarcebar algunos sntomas caractersticos del autismo en algunos pacientes. Otras monoaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina Se ha sugerido tambin la existencia de un desequilibrio funcional anormal entre las distintas monoaminas en el autismo infantil. Barthelemy et al. (1988) analizaron los niveles urinarios de catecolaminas (noradrenalina, adrenalina, dopa-

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Tabla 2 Autismo y serotonina (1988-1997)


Autores Launay et al. Ao 1988 Resultados Niveles elevados de 5-HT en la cuarta parte de los autistas examinados (N=22) Se encontraron niveles elevados de 5-HT en autistas (n=15) y en sus familiares de primer grado (n=57) Los niveles totales de 5-HT correlacionaban negativamente con el nivel de vocabulario de los autistas (n=16) Los niveles de 5HT en sangre (pero no los niveles de NE plasmtica) correlacionaban positivamente entre los autistas y sus madres, padres y hermanos Los niveles de 5-HT de autistas con hermanos afectados eran significativamente ms altos que los autistas sin hermanos afectados No se hallaron diferencias significativas en los niveles de 5-HIAA entre autistas y controles Se hallaron concentraciones de 5-HT significativamente ms elevadas en autistas (N=19) que en nios normales (N=46) La densidad (Bmax) de los lugares de unin al receptor 5-HT2 en plaquetas fue significativamente ms bajo en autistas hiperserotoninrgicos (n=11) que en autistas con niveles normales de 5-HT Aproximadamente el 50% de los nios autistas muestran hiperserotononemia plasmtica Se observ una ratio significativamente baja de triptfano/LNAA (aminocidos neutros) en sujetos autistas (n=40), en comparacin con los controles (n=46) Se encontr una asociacin entre autismo y un marcador del gen para el receptor 5HT2A. Se observaron niveles elevados de 5-HT en orina y en sangre en los autistas. La 5-HT en orina disminua con la edad. Los niveles de 5-HT en sangre correlacionaban con el estado clnico. No se encontraron diferencias en las frecuencias allicas para el receptor 5-HT2A entre los autistas y los controles sanos igulados en edad

Abramson et al.

1989

Cook et al.

1990

Leventhal et al.

1990

Piven et al.

1991

Narayan et al.

1992

Naffah et al.

1993

Cook et al.

1993

Laszlo et al.

1994

DEufemia et al.

1995

Hrault et al.

1996

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McDougle et al.

1996

La depleccin de triptfano produjo un empeoramiento de los sntomas conductuales en el 65% de los autistas analizados (N=17) Se observ en los sujetos con autismo (n=20) una relacin positiva entre los niveles elevados de 5-HT y los tipos de CPH (complejo principal de histocompatabilidad) previamente asociados con autismo Se encontr una hiperserotonemia y anticuerpos contra el receptor de 5-HT en nios autistas (N=23), pero no en nios con retraso mental (n=10)

Warren y Singh

1996

Singh et al.

1997

mina) y sus principales metabolitos (HVA, DOPAC, MHPG), tanto de forma libre como conjugada, en ocho nios autistas y en ocho controles. Los autistas mostraron niveles urinarios ms bajos de dopamina y MHPG y ms elevados de HVA y noradrenalina. Estos resultados no han sido replicados en trabajos posteriores. En concreto, Minderaa et al. (1994) realizaron una evaluacin neuroqumica del funcionamiento noradrenrgico y adrenrgico en un grupo de 40 sujetos autistas (17 no medicados, 23 medicados) y 29 controles normales. Se tomaron medidas de los niveles plasmticos y la excrecin urinaria del MHPG (metabolito de la noradrenalina), as como de la excrecin urinaria de noradrenalina, epinefrina y cido vanililmandlico (VMA). No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en los niveles medios de dichas sustancias. Las tasas de excrecin urinaria de noradrenalina y adrenalina fueron ms elevadas por la tarde (5-11 PM) que durante la noche (11 PM-7 AM) en ambos grupos. Por lo tanto, no parecen existir alteraciones importantes en el funcionamiento noradrenrgico en el autismo. Garreau et al. (1988) examinaron los niveles totales del cido homovanlico (HVA) (metabolito de la dopamina), y sus fracciones libres y conjugadas, en la orina de 34 autistas, 34 nios normales y 34 nios con retraso mental. El principal hallazgos fue la existencia de un incremento en los niveles de HVA total en los autistas y en los sujetos con retraso mental. Por otra parte, Mindaraa et al. (1989) midieron los niveles de excrecin urinaria de dopamina y HVA, realizando adems determinaciones plasmticas de este metabolito y de la prolactina, en autistas no medicados, autistas medicados y controles normales. No encontraron diferencias significativas entre los autistas no medicados y los controles en los niveles de HVA, dopamina y prolactina. Observaron, en cambio, un incremento significativo de los niveles de HVA en orina y plasma, as como de prolactina, en el grupo de pacientes autistas tratados con neurolpticos, en comparacin con los autistas no tratados. En conjunto, los resultados indican que

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los ndices perifricos de funcionamiento dopaminrgico son normales en el autismo infantil. Opioides endgenos y otros neuropptidos Los pptidos opioides endgenos han sido tambin implicados en la patogenia del autismo infantil (Tordjman et al., 1997). De acuerdo con esta hiptesis, la hiperfuncin del sistema opioide endgeno podra explicar la mayor parte de los sntomas asociados con el autismo infantil. Dicha hiperfuncin ha sido sugerida sobre la base del conjunto de conductas autistas elicitadas por la administracin de sustancias opioides en humanos. Estos sntomas y conductas incluyen al menos: (1) reduccin de la socializacin e indiferencia social, (2) conductas estereotipadas y repetitivas, (3) reduccin de la sensibilidad al dolor, (4) episodios de hiperactividad motora que alternan con episodios de hipoactividad, (5) labilidad afectiva y (6) aumento de la actividad convulsiva (Gillberg, 1995). En la Tabla 3 se presenta un cuadro-resumen con los principales resultados respecto a la disfuncin de los pptidos opioides en el autismo infantil. La informacin disponible parece apoyar la existencia de una disminucin de la beta-endorfina en el plasma y lquido cefalorraqudeo (LCR) de nios con autismo. Sin embargo, los resultados no son todava concluyentes ya que el tamao de las muestras examinadas ha sido generalmente pequeo y los controles a veces no son suficientemente apropiados, particularmente en los estudios en LCR.

Tabla 3 Opiceos endgenos y autismo infantil


Autores Weizman et al. Ao 1984 Resultados Reduccin de la endorfina plasmtica en 10 pacientes con autismo comparados con 12 pacientes con esquizofrenia crnica y 11 controles Incremento de metencefalina en LCR y baja sensibilidad al dolor Aunque no se alcanza la significacin estadstica, se observa una reduccin de los niveles de betaendorfina en los sujetos autistas Niveles significativamente elevados de beta-endorfina en 9 autistas, en comparacin con los controles

Gillberg et al.

1985

Herman et al.

1986

Ross et al.

1987

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Weizman et al.

1988

Reduccin de la beta-endorfina en 8 autistas no medicados, en comparacin con controles normales y con esquizofrnicos medicados Niveles significativamente bajos de beta-endorfina en 31 nios autistas y 8 nias con sndrome de Rett, en comparacin con 5 nios con espasmos infantiles y 6 varones y 45 mujeres sanas No se encontraron diferencias significativas en los niveles de beta-endorfina en autistas (n=7), en comparacin con los controles Reduccin de los niveles de beta-endorfina en autistas. Valores an ms bajos en adultos institucionalizados con retraso mental Incremento de los niveles de beta-endorfina plasmtica en autistas (n=4), en comparacin con los controles Incremento de los niveles de beta-endorfina tras la administracin de naltrexona en nios autistas (n=8) Reduccin de los niveles de beta-endorfina en un grupo de 13 autistas, en comparacin con controles normales Niveles de beta-endorfina en LCR en autistas (n=19) similares a los controles Existencia de una amplia discrepancia entre la inmunorreactividad de la beta-endorfina dirigida hacia los extremos N y C terminal, lo que sugiere una alteracin en el procesamiento del gen de la proopiomelanocortina Fragmentos alterados de beta-endorfina plasmtica en el autismo (n=10) La administracin de naltrexona no modific los niveles de beta-endorfina en autistas (n=15) Niveles de beta-endorfina en LCR en autistas (n=19) similares a los controles

Gillberg et al.

1990

Herman et al.

1991

Sandman et al.

1991

Leboyer et al.

1992

Zingarelli et al.

1992

Ernst et al.

1993

Nagamitsu

1993

Leboyer et al.

1994

Bouvard et al.

1995

WillemsenSwinkles et al. Nagamitsu et al.

1995

1997

LCR: lquido cefalorraqudeo

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Chamberlain y Herman (1990) han presentado un modelo ms complejo que relaciona la disfuncin de la melatonina cerebral, con los pptidos relacionados con la proopiomelanocortina (POMC) y las monoaminas (especialmente serotonina) en el autismo infantil. De acuerdo a este modelo, la hipersecrecin de la melatonina induce un incremento de la serotonina cerebral y sangunea. La hipersecrecin de la melatonina pineal inhibe la liberacin de la CRH (hormona liberadora de corticotropina). La disminucin de la CRH produce una reduccin de las hormonas hipofisarias beta-endorfina y ACTH. Ello da lugar a una disminucin de las niveles plasmticos de beta-endorfina plasmtica, ACTH y cortisol. Se considera, asimismo, que los sujetos con autismo infantil muestran una hipersecrecin de la beta-endorfina hipotalmica determinada genticamente, que a su vez puede contribuir a la inhibicin de la beta-endorfina hipofisaria y plasmtica. La posible disfuncin de la melatonina ha sido realmente poco estudiada en el autismo infantil. Los recientes datos sobre una posible asociacin entre hipomelanosis de Ito y autismo (Hermida et al., 1997) y, en particular, la concurrencia de esos trastornos en gemelos monozigticos (Zapella, 1993) indica que sta puede ser una interesante lnea de investigacin. Zapella (1993) encontr una extincin del ritmo normal diurno de melatonina en uno de los dos gemelos con autismo e hipomelanosis de Ito. El gemelo con la alteracin de la melatonina presentaba un cuadro de autismo ms severo, ms problemas de sueo y una estatura considerablemente ms corta que su hermano con un ciclo de melatonina normal. Esta observacin suscita la cuestin de la existencia de una reduccin de los niveles de melatonina, en contra de la elevacin predicha en el modelo de Chamberlain y Herman (1990). Algunos autores han postulado que el autismo puede reflejar una disfuncin en el eje pineal-hipotalmico-hipofisario-adrenal (Hoshino et al., 1989). Diversos estudios indican la presencia de una disfuncin neuroendocrina en algunos autistas. Por ejemplo, Ragusa, Elia y Scifo (1993) describieron un caso de un nio con autismo con unos niveles de hormona de crecimiento ms bajo de lo normal. Asimismo, Hashimoto et al. (1991) encontraron que la respuesta a la hormona TSH era inferior en autistas que en los controles. Ms recientemente, Gingell, Parmar y Sungum (1996) describieron un caso de autismo asociado a una deficiencia hipofisaria. En la Tabla 4 se presenta un cuadro-resumen con los principales estudios sobre ACTH/cortisol en sujetos autistas. Andrgenos Los andrgenos pueden desempear un papel relevante en la patogenia del autismo infantil. De hecho, se ha constatado claramente la existencia de una prevalencia marcadamente superior del autismo en varones que en mujeres. Asimismo, los casos de hipermasculinizacin en sujetos autistas junto con los casos descritos de pubertad precoz en autistas tienden a reforzar la idea de una posible alteracin en la secrecin y funcionamiento de los andrgenos en esta enfermedad. Tordjman et al. (1995) midieron los niveles plasmticos de testosterona y del andrgeno sulfato dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en sujetos autistas (31 prepuberales, 9 post-

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Tabla 4 Investigaciones sobre ACTH/cortisol en autistas


Autores Brambilla et al. Ao 1969 Medida ACTH en plasma Resultados Niveles ms bajos en autistas (n=8) que en los controles Niveles normales en autistas (n=15) similares al de los hermanos Niveles basales normales. Hipersecrecin tras hipoglucemia (n=11) Ritmo de secrecin alterado en autistas (n=7) Niveles ms bajos en autistas (n=6) que en los controles. Ritmo alterado Ms del 80% de los autistas (n=13) fueron no supresores El 100% de los autistas ms graves (n=8) fueron no supresores, frente al 20% de los autistas menos graves (n=11) Niveles ms bajos en autistas (n=5) que en los controles El 80% de los autistas ms graves (n=5) fueron no supresores, frente al 60% de los autistas menos graves (n=10). Ritmo anormal Niveles normales en autistas (n=8), en comparacin con los controles Niveles ligeramente elevados en autistas (n=17). Ritmo diurno normal Niveles ms bajos en autistas (n=10). No existi grupo de control Efectos variables con el tratamiento con naltrexona en autistas (n=16)

Goodwin et al.

1971

Cortisol en plasma

Maher et al.

1975

Cortisol en plasma

Yamazaki et al.

1975

Cortisol en plasma

Hill et al.

1977

Cortisol en plasma

Jensen et al.

1985

TSD

Hoshino et al.

1986

TSD

Herman et al.

1988

Cortisol en plasma

Hoshino et al.

1989

TSD

Sandman et al.

1991

Cortisol en plasma

Richdale y Prior

1992

Cortisol urinario

Bouvard et al.

1995

ACTH en plasma

WillemsonSwinkles et al.

1995

Cortisol en plasma

TSD: test de supresin de la dexametasona

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ESPERT

puberales), sujetos con retraso mental (12 prepuberales) y controles normales (10 prepuberales, 11 postpuberales). Los niveles medios de testosterona plasmtica fueron similares en los autistas prepuberales y postpuberales. Tampoco se observaron diferencias significativas en los niveles de DHEA-S entre los autistas postpuberales y los controles postpuberales. Se encontr una correlacin negativa entre los niveles de testosterona y 5-HT. En suma, los resultados de este estudio indican que la secrecin de andrgenos no parece estar alterada en el autismo infantil. Ganglisidos Los ganglisidos son especialmente abundantes en la sustancia gris cerebral y constituyen un marcador bioqumico ptimo sobre el estado de las membranas neuronales. Los principales tipos de ganglisidos (GM1, GD1a, GD1b y GT1b) se localizan en la capa externa de la membrana, siendo liberados de forma contnua desde la superficie neuronal al espacio intercelular, en contacto directo con el LCR. Dicha liberacin se encuentra acoplada a la liberacin de neurotransmisores y podra servir como marcador de la actividad sinptica. Lekman et al. (1995) han determinado recientemente las concentraciones de los cuatro principales tipos de ganglisidos cerebrales en el LCR de 20 nios autistas, 25 controles y 22 nios con trastornos neurolgicos sin caractersticas clnicas de autismo. Todos los ganglisidos estaban significativamente incrementados slo en los pacientes autistas, lo que sugiere un aumento de la actividad sinptica en este trastorno. Otras alteraciones neuroqumicas Ahlsn et al. (1993) analizaron en 47 nios y adolescentes con autismo, en sujetos con otros trastornos neuropsiquitricos (n=25), y en nios normales (n=10) el contenido de dos protenas presentes en la astrogla: la protena acida fibrilar y glial (PAFG) y la S-100. Los niveles de la S-100 no permitan discriminar entre los tres grupos. Sin embargo, se encontr que los niveles de la PAFG eran casi tres veces ms elevados en el autismo que en el grupo control. Dichos resultados son indicativos de la presencia de gliosis y de dao cerebral inespecfico en el autismo.

Referencias
Abranson, R.K., Wright, H.H., Carpenter, R., Brennan, W., Lumpuy, O., Cole, E. y Young, S.R. (1989). Elevated blood serotonin in autistic probands and their first-degree relatives. Journal of Autism and Developmental Disorders, 19, 397-407. Ahlsn, G., Rosengren, L., Belfrage, M., Palm, A., Haglid, K., Hamberger, A. y Gillberg, Ch. (1993). Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid of children with autism and other neuropsychiatric disorders. Biological Psychiatry, 33, 734-743. Bailey, A., Le Couteur, A., Gottesman, I., Bolton, P., Simonoff, E., Yuzda, E. y Rutter, M. (1995). Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychological Medicine, 25, 63-77.

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