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Sndromes Convulsivos y Epilepsia

Mecanismos Fisiopatolgicos

La epilepsia se puede definir como la aparicin de paroxismos transitorios de descargas excesivas e incontroladas de un grupo de neuronas que lleva a la aparicin de crisis convulsivas. El proceso por el que una estructura nerviosa normal se vuelve hiperexcitable hasta el punto de producir espontneamente crisis epilpticas se denomina "epileptognesis". Durante los ltimos aos se han logrado mltiples avances en el conocimiento de la fisiopatologa de la epileptognesis basados principalmente en el estudio de los neurotransmisores y los aspectos moleculares implicados en la generacin de un potencial de accin. La excitabilidad normal de una neurona depende del equilibrio inico entre el medio intracelular y el extracelular. La generacin de un potencial de accin y el estado de hiperpolarizacin va a depender del flujo de iones a travs de la membrana plasmtica neuronal. El flujo de sodio, potasio, calcio y cloro entre las neuronas se realiza a travs de canales que forman parte de sus membranas. A continuacin se mencionan sus caractersticas principales y su relacin con los aspectos Fisiopatolgicos de la Epilepsia.

Canales Inicos
Los canales inicos implicados en la epilepsia se clasifican de acuerdo al estmulo que los activa en voltaje dependientes, ligados a receptores, asociados a una protena G y asociados a segundos mensajeros. Para la generacin de un potencial de accin se requiere de un flujo inico que cambie el potencial de membrana. Los canales inicos actan por estmulo directo o a travs del estmulo de receptores a los que estn ligados. A continuacin se describen las principales caractersticas de los canales inicos que participan en la epileptognesis:

a.

Canales de Potasio: se han descrito ms de 20 subtipos la mayora est formado por 4 subunidades alfa que tienen 6 segmentos transmembrana (algunos forman el poro y otros actan como sensor de voltaje) participan en la repolarizacin e hiperpolarizacin de la membrana evitando la repeticin de los potenciales de accin su alteracin provoca disminucin de la repolarizacin generando aumento de la hiperexitabilidad las mutaciones en sus genes codificadores explican la epilepsia benigna neonatal, algunos sustratos de las crisis tipo ausencias y de las tnico-clnicas generalizadas f. Canales de Sodio: Estn formados por tres subunidades (una alfa formando el poro y 2 beta como moduladores) Producen potenciales de accin en respuesta a la depolarizacin parcial de la membrana Su alteracin causa mantencin de la depolarizacin de la membrana facilitando las descargas paroxsticas Es el lugar de accin de la mayora de los frmacos antiepilpticos (fenitoina, carbamazepina, cido valproico, etc.) Las mutaciones en sus genes codificadores explican algunas epilepsias con crisis tnico-clnicas generalizadas f. Canales de Calcio: Se describen al menos 5 tipos (L, N, P, Q y T) que se diferencian en la conductancia, duracin de la corriente y velocidad de inactivacin Su estructura es similar a la de los otros canales, pero con 5 subunidades Estn regulados por los cambios de voltaje y por la activacin de los receptores GABA B presinpticos. Su activacin genera flujo de calcio al interior celular La entrada de calcio presinptica se asocia a la liberacin de neurotransmisores y la entrada postsinptica con la depolarizacin sostenida de la neurona, los fenmenos de potenciacin de largo trmino (se explica ms adelante) Los canales de calcio de tipo T postsinpticos del tlamo se han relacionado con la ritmicidad de comunicacin tlamo-cortical, cuya hiperexitabilidad explica las crisis de tipo ausencia Frmacos como la etosuximida, usados en las crisis de ausencia, inhiben a los canales de calcio de tipo T

Neurotransmisores y Neuromoduladores
Los principales neurotransmisores implicados en la epilepsia son el GABA (inhibidor) y el glutmico (excitador). Adems, en los ltimos aos se han descrito otras sustancias que participaran de manera indirecta en las crisis convulsivas con un rol: - Inhibidor: noradrenalina, serotonina, adenosina, neuropptido Y, somatostatina, colecistocinina y dinorfina - Excitador: acetilcolina, otros opioides, xido ntrico (en algunas circunstancias) Sistema Gabrgico El sistema gabrgico est extendido cuantitativa y cualitativamente a nivel del SNC, estimndose que el 30 50 % de las sinapsis cerebrales son gabrgicas. El GABA cerebral participa en dos niveles: como metabolismo intermediario y como neurotransmisor. El GABA es liberado fundamentalmente por interneuronas, actuando primariamente como neurotransmisor inhibidor de circuitos inhibidores locales en todo el SNC y sus efectos dependen del subtipo de receptor activado. Los receptores gabrgicos son 2: GABA A : canal de cloro, permitiendo su entrada y generando hiperpolarizacin ( componente rpido ) GABA B : canal de potasio, por lo que sale K y causa hiperpolarizacin ( componente lento ) Los mecanismos por los cuales el incremento del tono gabrgico (uso de benzodiazepinas) explican su efecto anticonvulsivante se pueden clasificar en: a) dficit de GABA en las condiciones con disminucin de sus depsitos

b) efecto depresor inespecfico que evita el reclutamiento de neuronas no epilpticas en la fase de propagacin de la descarga c)inhibicin de estructuras desinhibidoras como la "sustancia Nigra" que facilitan la generalizacin de las crisis por inhibicin del tono inhibidor talmico o por inhibicin de la va inhibidora colculo superior corteza d)inhibicin de la liberacin de glutmico por el efecto sobre receptores GABA B presinpticos * En algunas condiciones el " aumento excesivo del tono gabrgico " puede tener efectos paradjicos excitadores proconvulsivantes y empeorar las crisis de tipo ausencias. Sistema Glutamrgico El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC pero, al igual que el GABA, slo el 20 30 % acta como neurotransmisor. En condiciones fisiolgicas existe un equilibrio que permite la transmisin normal, pero evita una excitabilidad excesiva que produzca crisis convulsivas, dao neuronal e incluso apoptosis. Los receptores del sistema Glutamrgico se clasifican en: a) Receptores Inotrpicos: NMDA: con 5 subunidades que forman un canal sodio / calcio. El canal de calcio no se activa en la transmisin sinptica normal por estar bloqueada con ionice magnesio, por lo tanto para su apertura requiere de una depolarizacin previa que cause la salida de Mg. Estos receptores participan de manera relevante en la epileptognesis y en la sincronizacin y propagacin de la descarga. AMPA: canal de sodio que participa en la transmisin normal del estmulo excitador. Actualmente hay mltiples estudios en curso porque se descubri que alteraciones en una de sus subunidades causan la entrada de calcio a la neurona. KA: canal de sodio muy similar al AMPA diferencindose principalmente en su distribucin en el SNC.

A los receptores AMPA y KA tambin se les denomina " non-NMDA "

b) Receptores Metabotrpicos: hay tres subfamilias y cada una con subtipos. Participan principalmente en los fenmenos de " plasticidad neuronal " como la LTP (potenciacin de largo trmino). Se asocian a canales de calcio, a la protena G (aumentando la sntesis proteica) que explica los de excitabilidad duraderos implicados en la epilepsia.

En resumen podemos plantear que el resultado excitador o inhibidor en una transmisin neuronal va a depender del tipo de neurotransmisor, receptor estimulado, canal inico activado (conductancia osea qu canal se hace permeable) y finalmente flujo inico generado. Por lo tanto: - Na y Ca: flujo al interior de las neuronas (depolarizante o excitatorio) - K: flujo al exterior celular (hiperpolarizante o inhibitorio) - Cl: flujo al interior de las neuronas (hiperpolarizante o inhibitorio)

Potenciales Postsinpticos e Interacciones Sinpticas


Los potenciales postsinpticos generados en una neurona y su capacidad excitatoria o inhibitoria dependen de la eficacia con que transmitan el cambio de potencial de membrana desde la dendrita (en la sinapsis) hasta la zona de gatillo en el axn donde se va a generar un nuevo potencial de accin. Los potenciales postsinpticos pueden ser excitatorios o inhibitorios segn los efectos que produzca, ya sea depolarizacin o hiperpolarizacin respectivamente. Los resultados que se obtienen de las interacciones sinpticas corresponden a la sumatoria total de sus efectos, es decir, la inhibicin de una va que estaba inhibiendo a otra va va a tener como resultado una respuesta excitadora.

Entonces podemos decir que: el resultado de la comunicacin entre las neuronas va a depender de la relacin entre las depolarizaciones e hiperpolarizaciones (inhibicin v/s excitacin) y cuan cerca se realiza la interaccin entre ellas del soma.

Epileptognesis
Los sndromes epilpticos se dividen en tres grupos: h. Epilepsias idiopticas o primarias en que la influencia gentica suele ser mayor (por ejemplo algunas canalopatas) i. j. Epilepsias sintomticas o secundarias cuya etiologa es conocida y demostrable Epilepsias criptognicas que se supone que son sintomticas pero no se puede demostrar su etiologa. Las crisis convulsivas se clasifican en: - Focales o parciales: cuando el fenmeno convulsivo (descarga paroxstica neuronal excesiva) se inicia en un sitio determinado del cerebro. Cuando la descarga patolgica se inicia en un foco, pero luego se extiende al resto de la corteza, se denomina crisis parcial con generalizacin secundaria. - Generalizadas: cuando la crisis convulsiva se genera desde su inicio a nivel de toda la corteza cerebral. Los mecanismos Fisiopatolgicos implicados en las crisis convulsivas son diferentes de acuerdo a si las crisis son focales o generalizadas. Los mltiples avances logrados en estos ltimos aos, basados en los aspectos moleculares fundamentalmente, se relacionan en su mayora con las crisis focales.

I.- Hiperexitabilidad e Hipersincronizacin


Los eventos mnimos necesarios que deben ocurrir para que se produzca una crisis convulsiva son: Hiperexitabilidad:

La hiperexitabilidad en la crisis focales se explica por la capacidad de ciertas neuronas de producir " cambios paroxsticos de depolarizacin " ( PDS o paroxysmal depolarization shifts ). Los PDS se inician con una depolarizacin de la neurona que responde con una salva de potenciales de accin de alta frecuencia, acompaados de una depolarizacin mantenida, y suelen ir seguidos de una hiperpolarizacin de la neurona que finalmente vuelve a su potencial de reposo. El inicio de la descarga se atribuye a la activacin de canales de sodio asociado a receptores glutamrgicos non-NMDA (AMPA o KA). La depolarizacin mantenida y la descarga de frecuencia rpida se atribuyen a la estimulacin de receptores glutamrgicos NMDA que provocan una lenta entrada de calcio, as como corrientes voltaje dependientes. La hiperpolarizacin tiene un componente rpido por activacin de los canales de cloro del receptor GABAA y un componente lento debido a la activacin de canales de potasio voltaje dependientes y asociados a receptores GABAB. Los componentes del PDF varan de acuerdo a la proximidad del foco, ya que junto al foco predomina la depolarizacin sostenida y falta la hiperpolarizacin, mientras que lejos del foco se observa una depolarizacin de menor intensidad y duracin y una hiperpolarizacin ms prolongada. Hipersincronizacin: Los PDF de una neurona o un grupo de neuronas desincronizadas no son capaces de producir alteraciones al EEG. Para producir una punta interictal (evento inicial de una crisis convulsiva) se necesita " reclutar " un nmero elevado de neuronas que generen un PDF de forma sincronizada. La descarga, luego de mltiples PDF sincronizados, debe amplificarse mucho ms para que se produzca una actividad ictal que pueda desencadenar en una crisis epilptica. Luego de la sincronizacin con frecuencia se produce un suceso denominado "PROPAGACIN" que corresponde a la extensin de la depolarizacin hacia otras estructuras, ya sean del mismo hemisferio, hemisferio contralateral (a travs del cuerpo calloso y las comisuras) o estructuras subcorticales como el tlamo.

II.- Neurona o Red Epilptica ?


El fenmeno de Epileptognesis se puede explicar en base a los siguientes mecanismos: a) Epileptognesis neuronal secundario a cambios en la densidad, localizacin y caractersticas funcionales de los receptores y/o canales inicos cambios morfolgicos y en las caractersticas fsicas de las neuronas (efectividad de los potenciales postsinpticos y calidad de la constante espacial (determina la facilidad con la que un cambio de potencial llega a la zona de gatillo) ). b) Red epilptica Las redes epilpticas pueden ser locales o macroscpicas: 11. Redes Locales secundarias a: alteraciones sinpticas gabrgicas: descensibilizacin por una estimulacin repetitiva, desconexin funcional o estructural de los circuitos y modificaciones en la liberacin o recaptacin del GABA. Plasticidad sinptica: "Potenciacin de largo trmino" (la estimulacin repetitiva con el consiguiente aumento en la liberacin de neurotransmisores e incremento del calcio intracelular activara a segundos mensajeros generando cambios neuronales con variacin en el nmero de receptores)

Plasticidad morfolgica: secundaria a la estimulacin repetitiva que al igual que en la plasticidad sinptica puede producir apoptosis neuronal o induccin de nuevos brotes axonales (demostrado en la esclerosis hipocampal). 12. Redes Macroscpicas:

Estudios recientes con EEG invasivos en pacientes con epilepsia han demostrado la existencia de redes macroscpicas que explicaran la semiologa clsica de algunas crisis: red occipital medial/temporal lateral

red parietal superior/frontal medial

III.- Sincronizacin Tlamo Cortical


Los mecanismos de sincronizacin tlamo cortical corresponden a una de las principales hiptesis que explican la generacin de las crisis convulsivas generalizadas. Normalmente, es decir de manera fisiolgica, existe una sincronizacin bsica entre el tlamo y la corteza cerebral que permiten el ciclo sueo vigilia. Por lo tanto, el sueo correspondera a un cambio en el modo de sincronizarse el tlamo con la corteza. El aumento en la excitabilidad tlamo cortical (hiptesis de Gloor) secundaria a un aumento de la conductancia al calcio en los receptores de tipo T , lo que a su vez activa a los receptores GABA con un efecto inhibitorio sobre neuronas inhibidoras. Como resultado, habra una estimulacin glutamatrgica rtmica hacia la corteza generando as una crisis convulsiva generalizada. La hiperexitabilidad tlamo cortical y sus mecanismos Fisiopatolgicos involucrados explican los eventos que participan de las crisis de ausencia que se tratan con frmacos como la etosuximida que inactivan la conductancia al calcio de tipo T .

IV.- Modulacin Subcortical


Adems de los avances en gentica relacionados con las canalopatas y la epileptognesis, actualmente se sabe de la participacin de estructuras subcorticales como la sustancia Nigra, locus coeruleus, ncleo subtalmico y sistemas colinrgicos del tronco cerebral que participaran con un rol modulador sobre la corteza cerebral a travs de serotonina, noradrenalina y acetilcolina.

La participacin de las estructuras subcorticales se producira tanto en las crisis focales como generalizadas a travs de los sistemas: c. crisis d. Serotoninrgico (ncleos del raphe) disminuye la excitabilidad e. Colinrgicos: ncleo retcula (muscarnico): hiperpolarizante ncleo tlamo-cortical (nicotnico): depolarizante Noradrenrgico (locus coeruleus) disminuye la excitabilidad y propagacin de las

Otras sustancias an en estudio que participaran en los fenmenos de epileptognesis son: - Neuropptido Y: inhibe la liberacin de glutamato inducida por potasio (en hipocampo) Somatostatina: tendra un efecto anticonvulsivante frente a convulsiones inducidas por agonistas glutamatrgicos xido ntrico: aumenta la liberacin presinptica de glutamato