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TOXICOLOGIA DE LOS DISOLVENTES

VIA RESPIRATORIA Si el ambiente laboral est contaminado por gases y vapores se produce la penetracin de los mismos en el organismo . La cantidad de txico retenida depende principalmente de las propiedades fisicoqumicas del txico en cuestin, ya que no se absorbe todo el txico que acompaa al aire inspirado . Los gases y vapores se disuelven en lquidos, denominndose absorcin al paso de un componente presente en una atmsfera de gases o vapores al lquido . La cantidad de gas que se disuelve est determinada principalmente por : Su concentracin en el ambiente La semejanza de polaridad entre las molculas del gas y del disolvente . Dicho de otra manera, en los lquidos cuyas molculas son polares se disuelven los gases y vapores polares , y en los apolares los gases y vapores apolares . Cuando la molcula es asimtrica, el centro de gravedad de las cargas positivas y negativas no coinciden en el mismo punto + - , por lo que podemos considerar la molcula como un pequeo imn y decimos que es polar . Sin embargo, cuando la molcula es simtrica el centro de gravedad de las cargas positivas y negativas coincide en el mismo punto, por lo que la molcula es apolar . Tipo molcula A A2 AB2 AB3 AB4 Complejos APOLARES He, Ne, Ar O2, N2, H2, Cl2 CO2 BH3 CH4 Hidrocarburos alifticos Hidrocarburos aromticos POLARES HCl , HBr H2O, H2S NH3 R Oxgeno R OH R Nitrgeno R - NH R Halgeno R - SH

ABSORCION DE GASES Y VAPORES EN LAS VIAS RESPIRATORIAS SUPERIORES Las vas respiratorias superiores se consideran como un espacio muerto cuando se estudian los fenmenos de la respiracin; sin embargo, en toxicologa industrial es un factor muy a tener en cuenta . El papel que juegan en la absorcin de txicos es fcilmente explicado si se tiene en cuenta que tanto los conductos nasales como los pulmonares estn recubiertos por una membrana mucosa cuya superficie exterior est constantemente hmeda . Cuanto mayor sea la solubilidad de un gas o vapor en agua, tanto mayor ser la tendencia del txico a absorberse en los primeros tramos del aparato respiratorio

Podemos decir que los conductos nasales y la trquea son un verdadero obstculo a la penetracin de los txicos solubles en agua hasta niveles ms profundos, con lo que se evitan daos ms graves a los pulmones . Sin embargo, la retencin de un txico por las vas respiratorias superiores no puede considerarse como sinnimo de proteccin contra efectos nocivos . Se comprende as la importancia que adquiere el conocimiento de la solubilidad de los diferentes gases y vapores en agua, para poder predecir el sitio de actuacin preferente del txico .

Gases como el amonaco y el cloruro de hidrgeno, muy solubles en agua, actuarn preferentemente en las vas respiratorias superiores Gases como el metano, NO2 y CO , prcticamente insolubles en agua, penetrarn hasta los alvolos . Finalmente, los compuestos de solubilidad intermedia actuarn en todo el sistema respiratorio SOLUBILIDAD EN AGUA DE ALGUNOS COMPUESTOS Eter ....................................... 60 gr/l Acetaldehido ............................. Cloroformo ........................... 10 gr/l Acetonitrilo ............................... Cloro .................................... 6,8 gr/l Acido actico ............................ Sulfuro de carbono ............... 2,28 gr/l Acido ntrico ............................. Benceno ............................... 0,08 gr/l Acido sulfrico .......................... Oxido ntrico ........................ 0,07 gr/l Dioxano ..................................... Tolueno ................................ 0,06 gr/l Etanol ........................................ Metano ................................. 0,05 l/l Metanol ..................................... Amoniaco ................................. 900 gr/l Monxido de carbono .......... 0,03 l/l Acido clorhdrico ..................... 820 gr/l Octano.................................. 0,01 gr/l Dixido de azufre .................... 228 gr/l ABSORCION DE GASES Y VAPORES EN LA MEMBRANA PULMONAR El tracto respiratorio superior ejerce una funcin depuradora muy importante, pero no total, puesto que solamente puede retener compuestos muy solubles en agua y siempre que no alcancen una concentracin ambiental excesiva . Los gases y vapores poco solubles en agua y la porcin de los solubles que no ha sido absorbida llega por los bronquiolos del pulmn . Los pulmones tienen una estructura anatmica y funcional idnea para permitir que un gas prcticamente insoluble en agua, como es el oxgeno, pase a la sangre y se distribuya a todas las clulas del cuerpo . Por ello se va a caracterizar por :

A diferencia de las vas repiratorias, los bronquiolos y la membrana pulmonar carecen de proteccin cartilaginosa . El aire y los compuestos que le acompaan se van a encontrar separados de la sangre de los capilares por una finsima membrana, formada por una o dos capas de clulas . La membrana pulmonar no es una superficie continua, sino un compuesto de minsculas cavidades 300 a 400 millones0 capaces de contraerse y
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expandirse como si fuesen globos diminutos, y que permiten que se alcance una superficie de casi 100 m2 cuando estn todos hinchados . Pues bien , a pesar de que la membrana de separacin aire sangre es finsima y de que presenta una superficie enorme, ni el oxgeno ni los gases que le acompaan podran pasar al torrente sanguneo si no fuese porque la membrana de los alvolos est permanentemente hmeda . De esta manera volvemos a encontrarnos con que la capacidad de disolucin del gas en el agua va a tener una importancia primordial, puesto que el txico se disolver primeramente en la pelcula hmeda y pasar posteriormente a la sangre, que es otro medio acuoso que podr comportarse como :

medio inerte en el que el txico se desplaza hasta que es captado medio activo en el que el txico reacciona con algn componente plasmtico o globular . PENETRACION DE TOXICOS POR COMBINACION Las clulas utilizan como oxidante el oxgeno del aire . Para ello la sangre tiene que captarlo en los pulmones y posteriormente distribuirlo . Ahora bien , el oxgeno es un gas tan poco soluble en el agua que en 100 ml de plasma nicamente se disuelven 0,5 ml, cantiad 50 veces menor de la que se necesita para el metabolismo . El oxgeno que se necesita es secuestrado por la molcula de hemoglobina Hb, que existe en la sangre en la proporcin de 15 gr/1OO ml . Por este procedimiento la cantidad de oxgeno disponible pasa del 0,5 al 25 % que se necesita . La explicacin anterior nos muestra cmo se puede favorecer la penetracin de algunas sustancias en el organismo, impidiendo que se alcance el equilibrio entre el aire alveolar y la capa hmeda de la membrana pulmonar . Este procedimiento est ampliamente generalizado y as la misma hemoglobina permite el paso al organismo de gases como el monxido de carbono, cido sulfhdrico, xido ntrico y muchos ms : CO formando carboxihemoglobina CO.Hb H2S formando sulfohemoglobina S.Hb NO formando nitroxihemoglobina NO . Hb Todos ellos son compuestos ms estables que la propia oxihemoglobina . PENETRACION DE DISOLVENTES EN LA SANGRE La cantidad de txico que penetra desde la pelcula hmeda de la membrana pulmonar a la sangre no es una cantidad fija, sino que vara con numerosos factores, tales como :

la concentracin ambiental del txico

el tiempo de exposicin la capacidad de fijacin de los tejidos, etc.

Esto hace que sea ms conveniente estudiar el fenmeno en su conjunto, es decir, estudiar la relacin entre la cantidad de txico ambiental y la concentracin real del txico en la sangre . Para ello admitiremos que se cumple la ley de Henderson : La concentracin del txico en la sangre (Cs) es directamente proporcional a la concentracin del txico en el aire alveolar (Ca). Cs = K . Ca K = Cs / Ca = mg. txico en un litro de sangre mg. txico en un litro de aire alveolar VAPOR Metanol Etanol Acetona Eter Cloroformo Benceno Tolueno Sulfuro de Carbono Coeficiente de distribucin K Conocer el valor de K tiene gran importancia desde el punto de vista terico y prctico, puesto que es un ndice de la capacidad del txico a penetrar . Ass, valores de K muy elevados indican que se trata de compuestos que se disuelven fcilmente en el agua y que pasan rpidamente la barrera alveolar . Ahora bien, por su condicin de muy solubles se necesitara gran cantidad de txico para saturar la sangre, por lo que podemos decir que alcanzar la saturacin es difcil, y por tanto se alcanzara muy lentamente . Ejemplos caractersticos de compuestos que tienen este comportamiento son el metanol, etanol y acetona, que son muy solubles en el agua en todas las proporciones , y bastante inertes para el pulmn . Como todo el txico que pasa a los pulmones llega a la sangre, podemos deducir que cuanto mayor sea la frecuencia y profundidad de las respiraciones, mayor ser la cantidad absorbida . Es decir, la absorcin crece con el ritmo respiratorio . Txicos de esta naturaleza se distribuirn por el cuerpo dependiendo del contenido en agua del tejido . K 1.700 1.300 330 15 10 6,6 6,5 5
K = coeficiente de distribucin

La ley de Henderson establece Cs = K . Ca . Por tanto, cuando nos retiramos del ambiente contaminado, para que se mantenga el equilibrio el txico tiene que pasar desde la sangre al aire alveolar, es decir, se producir la eliminacin del mismo . Ahora bien, como son sustancias con gran afinidad por el agua, ser muy difcil que se eliminen, por lo que podemos decir que cuando K es elevado, la eliminacin por va pulmonar es lenta . Una aplicacin analtica de este principio es el alcoholmetro, que relaciona la cantidad de alcohol exhalado con el contenido de alcohol en la sangre . Cuando K es muy pequea, podemos deducir que se trata de un gas muy poco soluble en agua, como puede ser el nitrgeno o el sulfuro de carbono .

Ahora bien, por su condicin de gas es prcticamente insoluble, por lo que con una pequea cantidad que pase a la sangre sta se saturar . Podemos decir que los compuestos que tienen una K pequea sern de saturacin rpida . Puesto que an pequeas concentraciones de txico en el alvolo son capaces de saturar la sangre, no se afectar con la frecuencia respiratoria, pero s ser influida por la velocidad con que circula la sangre . La eliminacin ser muy rpida, y esto es un factor que hay que tener siempre presente cuando se pretende hacer un anlisis de aire exhalado, puesto que txicos como sulfuro de carbono (K = 5) se desaturan en la sangre en poco ms de 2 horas . As que no se podra intentar realizar este tipo de anlisis antes de que el operario vaya a trabajar, puesto que habr estado eliminando txico durante 15 20 horas, y el porcentaje de saturacin estara muy lejos del 100 % .

DISTRIBUCION DE LOS DISOLVENTES EN EL ORGANISMO

Generalidades Un xenobitico, tras haber atravesado diversas barreras o membranas semipermeables y haberse incorporado al torrente sanguneo, se halla disponible para ser transportado por la sangre a aquellos lugares del organismo humano donde va a producir el dao txico . Por supuesto, que determinados txicos pueden actuar directamente sobre la sangre dando lugar a acciones txicas diversas, entre las que destacan las alteraciones de la funcin respiratoria . Para que un txico produzca su efecto indeseable en uno o varios rganos es necesario que la sangre lo haya transportado hasta dicho rgano . Una vez alcanzado el lugar de accin, que es denominado rgano receptor, debe tener lugar una incorporacin del txico desde la sangre al tejido y clulas que conforman el rgano receptor . Una vez ms, esta incorporacin supone que el txico ha de atravesar membranas tisulares o celulares, por alguno de los mecanismos conocidos, y que han de establecerse determinados equilibrios entre la concentracin del txico que llega transportado por la sangre y la concentracin del txico en el rgano receptor . Pero adems, ha de alcanzarse un equilibrio de concentraciones entre la sangre y el rgano receptor, tambin acontece este equilibrio entre cualquier tejido u rgano y el vehculo portador, ya que la sangre riega la totalidad del organismo humano . Por tanto, la distribucin de un txico no es solamente la vehiculacin por la sangre, sino tambin los fenmenos de absorcin, a partir de la sangre, del txico por los diferentes rganos y tejidos . Dado que se establecen numerosos equilibrios de concentracin entre sangre y rganos, se define este conjunto de fenmenos como distribucin del txico . Esta distribucin engloba : los fenmenos del transporte del txico por la sangre la localizacin en diversos rganos en algunos casos la acumulacin del txico en uno o varios rganos . Este ltimo fenmeno no implica necesariamente un efecto indeseado . Existen determinados rganos o tejidos que se caracterizan por su capacidad de actuar como rganos de depsito o almacenamiento, p.ej. : tejido adiposo, huesos, cabellos y uas, sin que ello de lugar a una alteracin fisiolgica, ni a un dao patolgico . Tampoco es necesario que la concentracin del agente txico en el rgano receptor sea mayor que en otros rganos o tejidos para que la accin txica alcance un valor importante . El organismo humano se defiende de la accin txica poniendo en juego tres mecanismos, simultneos algunas veces, pero concurrentes siempre . 1) Acumulacin del txico en un depsito o almacenamiento, lo cual no quiere decir que la capacidad de acumulacin sea ilimitada, y que el txico quede depositado de forma irreversible . De hecho existe una capacidad mxima de acumulacin, y por otro lado, si la concentracin hemtica del txico disminuye por debajo de cierto valor, se produce una movilizacin del txico del rgano de depsito hacia la sangre. Existe, por tanto, tambin un coeficiente de equilibrio entre la sangre y el depsito .

2) Biotransformacin o metabolizacin del txico, que normalmente tiende a disminuir la toxicidad, pero que en algunas ocasiones conduce a un compuesto de mayor potencialidad txica . Se habla en estos casos de biodetoxificacin o biotoxificacin . El compuesto o compuestos que se producen a partir del txico primitivo se denominan metabolitos . El rgano que presenta mayor actividad y capacidad para metabolizar los compuestos txicos es el hgado, aunque en otros rganos y tejidos tambin pueden ocurrir biotransformaciones importantes . La totalidad de estas reacciones qumicas que ocurren en el organismo estn gobernadas por la intervencin de enzimas, constituyendo procesos bioqumicos complicados . Al conjunto de estas reacciones se le denomina metabolismo del txico . 3) El organismo se defiende del xenobitico eliminndole o excretndole bien en su forma original, bien biotransformado . Este fenmeno, claramente diferenciado de los anteriores lleva implicado el que el txico o sus metabolitos deban atravesar una serie de membranas celulares y tisulares semipermeables, con anterioridad a su salida del organismo . Los fenmenos de pase de membranas conducentes a la eliminacin del txico, se conocen con el nombre de excrecin o eliminacin . De lo anterior queda claro que los procesos de distribucin y metabolizacin del txico, aunque ntimamente ligados, son totalmente diferentes y por ello necesitan ser tratados por separado . Variables de distribucin Despus de que el txico se ha incorporado al torrente sanguneo ya se halla en disponible para ser distribuido por la totalidad del organismo . Este fenmeno depende fundamentalmente de: la facilidad con que el txico atraviese las membranas celulares su afinidad hacia los diversos componentes celulares . Con independencia de la facilidad y afinidad que un determinado txico posea para ser distribuido por los diferente rganos del cuerpo humano, existen algunos txicos que presentan la propiedad de acumularse o almacenarse en algunos tejidos y rganos como consecuencia de : fenmenos de transporte activo solubilizacin en grasas unin qumica con los componentes celulares La incorporacin del txico desde la sangre al rgano receptor implica una serie de mecanismos y equilibrios . 1) Inicialmente el txico debe pasar la membrana del vaso sanguneo y dispersarse por el lquido intersticial extracelular . 2) Posteriormente, tras haber alcanzado una cierta concentracin en el fluido intersticial debe atravesar la membrana celular, e incorporarse al lquido intracelular .

Tras este fenmeno podemos afirmar que el xenobitico ha llegado al rgano receptor, lo cual no quiere decir que el txico haya alcanzado, y posteriormente unido, a las biomolculas especficas para que tenga lugar la accin txica . Incluso, es necesario tener en cuenta que las biomolculas son compuestos voluminosos de alto peso molecular, y en cada una de ellas existen slo uno, o unos pocos sitios especficos para su unin con el txico . Estos lugares de la macromolcula capaces de unirse con el txico se denominan receptores . El fenmeno de distribucin exige que el txico atraviese dos membranas permeables : la del vaso sanguneo la de las clulas que forman parte del rgano receptor . Para lograr esto es necesario superar los gradientes de concentraciones : plasma sanguneo / fluido extracelular fluido extracelular / fluido intracelular En cualquiera de estos fluidos biolgicos el txico puede ser retenido mediante uniones diversas por los componentes moleculares del fluido, con lo que no queda disponible para atravesar la membrana permeable . A esta fraccin del txico se le denomina txico unido o txico almacenado, mientras que el disponible para atravesar las membranas biolgicas se le conoce como txico libre . Tambin es necesario tener en cuenta que antes de que el txico se una al receptor pueden ocurrir, en el seno de cualquiera de los fluidos biolgicos reacciones qumicas que inactiven al txico, o procesos que conduzcan a la eliminacin o depsito del mismo . La complejidad de los fenmenos y procesos que coexisten durante la distribucin de un txico se intentan reflejar en la figura 1 . En ella se representan por trazos las membranas del capilar sanguneo y de las clulas del rgano receptor . Los smbolos utilizados son los siguientes :
T = molcula del txico TP = complejo txico-protena plasmtica P = protena intersticial R = molcula o lugar activo de un receptor especfico M = metabolito P = protena plasmtica T. inact. = txico inactivado TP = complejo txico-protena intersticial R = molc. o lugar activo de un receptor inespecif

La conclusin que puede extraerse es que de la cantidad de txico absorbida, slo una fraccin es la que de hecho es capaz de alcanzar el receptor para dar lugar a la accin txica . Con independencia de las constantes de velocidad de las reacciones qumicas en las que puede intervenir el txico, tanto en el fluido plasmtico como en el lquido extracelular intersticial y en el lquido intracelular, las variables que determinan el fenmeno de la distribucin de un txico en el organismo son las siguientes : el flujo de la sangre a travs de los capilares sanguneos la difusin del txico a travs de la membrana del capilar sanguneo y de las clulas que forman el rgano o tejido la solubilidad respectiva del txico en los fluidos hemtico, intersticial y citoplasmtico

el volumen aparente de distribucin

Solubilidad en la sangre La cantidad de sangre que por unidad de tiempo es impulsada por el corazn a travs de cualquiera de las numerosas conducciones del sistema circulatorio se denomina flujo sanguneo, y evidentemente , la cantidad de txico que alcanza un determinado rgano o tejido depende del flujo sanguneo a travs de dichos elementos anatmicos . Mientras que hay rganos especficos, tales como hgado, rin y cerebro, con un aporte sanguneo importante en los que pueden absorberse cantidades considerables de determinados txicos, existen en el organismo tejidos escasamente regados por la sangre, como es el caso del tejido graso, que absorbern el xenobitico lentamente y en una cuanta que depender de la afinidad que exista entre el txico y el tejido, es decir, sern los txicos de naturaleza apolar los que podrn ser absorbidos en el tejido graso . Dentro de este grupo de txicos se encuadran la mayora de los disolventes industriales . Podemos , por tanto, afirmar que la cantidad de txico que pueda absorber un rgano, as como la velocidad a la que tiene lugar el fenmeno de absorcin depende de: la velocidad del flujo sanguneo a travs de las distintas conducciones del sistema circulatorio que aportan la sangre al rgano en cuestin la permeabilidad de las membranas biolgicas semipermeables que debe atravesar el txico . El flujo sanguneo vara dentro de amplios lmites entre los diferentes rganos y tejidos, siendo en el cerebro donde se alcanzan los valores ms elevados, como consecuencia de ser un tejido fuertemente vascularizado . Esta circunstancia es de crucial importancia al estudiar la toxicologa de los disolventes industriales, ya que estos compuestos globalmente son definidos como anestsicos y narcticos, por lo que es muy interesante estudiar especficamente la absorcin de este grupo de xenobiticos en el tejido del sistema nervioso central . Difusin a travs de las membranas capilares y tisulares La cantidad y velocidad con que un txico es absorbido desde la sangre por un determinado rgano o tejido es un factor importante a considerar cuando se estudia la toxicidad de un xenobitico . Al igual que la totalidad de los procesos de paso de los txicos a travs de las membrans biolgicas, se trata de un fenmeno de permeabilidad de la membrana implicada y de la naturaleza fisicoqumica del txico que se pone en contacto con la membrana . Al estudiar estos fenmenos se llega a la conclusin de que los disolventes industriales atraviesan las membranas semipermeables biolgicas por la modalidad de mecanismos de la difusin simple . No obstante, vamos a considerar ciertos aspectos de inters concernientes con el paso de los txicos por la membrana capilar . La estructura anatmica de las membranas capilares y su funcionalidad fisiolgica correcta han sido esclarecidas mediante estudios microscpicos de piezas anatmicas, y a
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travs de estudios cuantitativos de la velocidad con que determinados solutos atraviesan la membrana capilar, utilizando tcnicas de perfusin y relizando las siguientes mediciones : el cambio de presin osmtica de la sangre o la diferencia de concentracin del txico entre la sangre arterial y la venosa Estos estudios han puesto de manifiesto que los xenobiticos liposolubles atraviesan la membrana capilar muy rpidamente, a una velocidad similar a la exhibida por los gases con actividad fisiolgica o farmacolgica . La variable que gobierna la velocidad de difusin es el coeficiente de particin lpido/ agua del compuesto . Los txicos hidrosolubles atraviesan las membranas a velocidades que dependen inversamente del : peso molecular, o ms bien del tamao de la molcula Incluso molculas muy polares y de tamao molecular reducido, slo atraviesan la membrana en cuanta pequea . Se ha observado una disminucin tanto en la velocidad como en la difusin cuando el tamao molecular del txico se aproxima a unos 30 , o lo que es lo mismo, para los compuestos qumicos de peso molecular prximo a las 60.000 unidades, y un notable impedimento para que los xenobiticos atraviesen la membrana capilar cuando su tamao molecular es superior a 30 . Ello parece sugerir que el tamao medio de los poros existentes en las paredes de los capilares sanguneos debe ser del orden de los 30 . Estudios ms precisos mediante tcnicas de microscopa electrnica han corroborado las conclusiones anteriores . La naturaleza de las clulas que forman la pared capilar, as como el ordenamiento anatmico de las mismas ha sido perfectamente esclarecido . La pared de los capilares sanguneos est constituida por celdas de naturaleza endotelial, las cuales forman un mosaico de clulas entrelazadas, entre las que existen unas hendiduras o poros de dimetro medio igual a los 30 . A travs de estos poros se produce el paso de los txicos hidrosolubles inferiores a 60.000 unidades de peso molecular, mientras que las molculas superiores atraviesan muy lentamente la membrana por un sistema continuado de vesculas dispuestas sobre la superficie interna y externa de la pared celular, mediante un mecanismo de pinocitosis . Existen evidencias que prueban que un mismo txico se incorpora desde la sangre a diferentes rganos en cantidades y velocidades diferentes . Aparte del hecho real del distinto contenido en lpidos de los rganos receptores, lo cual evidentemente influye en la absorcin del txico, debe concluirse que las paredes de los capilares sanguneos poseen estructuras y caractersticas diferentes en los distintos rganos que irrigan . Est demostrado que los capilares existentes en los glomrulos renales o en el hgado muestran funcionalmente una permeabilidad mayor que la de otros rganos o tejidos , lo que permite que tanto los procesos de eliminacin renal como de metabolizacin de los txicos tengan lugar con una mayor efectividad . Asimismo, la
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permeabilidad de los capilares que rigen el cerebro es distinta a la del resto del organismo . De todo lo anterior podemos concluir que la velocidad con que un txico en forma libre abandona un capilar sanguneo depende del : coeficiente de particin lpido /agua peso molecular del estado de agregacin en que se encuentre presente el txico Las molculas del txico que hayan formado una combinacin con als macromolculas del plasma atravesarn la membrana capilar mucho ms lentamente que las molculas que se encuentran en estado libre y, adems, el fenmeno de paso de barrera no ser por difusin simple, sino por el mecanismo de filtracin o transporte activo, dependiendo de las caractersticas del componente bioqumico al que se halle unido . Los mecanismos por los que un txico en general, y los disolventes en particular pueden atravesar la membrana de cada una de las clulas que forman un rgano o tejido, se efecta por un fenmeno de permeabilidad a travs de la pared celular . La velocidad y cuanta con que el xenobitico se incorpora al interior de la clula est gobernada por : la cantidad de sangre que alcanza el rgano receptor la permeabilidad de la membrana celular la solubilidad del txico en sangre, fluido intersticial y en el tejido del rgano en cuestin . Esta ltima solubilidad puede asimilarse a la que exhibe el txico por el lquido citoplasmtico celular . Solubilidad del txico en los fluidos tisulares La solubilidad del agente txico en la sangre se ha discutido con anterioridad . Se concluye que el coeficiente de particin lpido / agua, caracterstico de cada sustancia, puede ser correlacionado con la solubilidad del xenobitico en la sangre, con un grado notable de fiabilidad . Por extensin del principio anterior puede tambin afirmarse que la solubilidad del txico en el lquido intersticial extracelular puede ligarse cmodamente con el coeficiente lpido agua, ya que la caracterstica de lipofilidad de estos fluidos es muy similar a la del plasma hemtico . Evidentemente, en ciertos rganos y tejidos, tales como el cerebro y tejido graso, su naturaleza especfica hace que posean ms elevada afinidad para los txicos apolares, como es el caso de los disolventes industriales, y en este caso sea ms cmodo correlacionar la solubilidad del txico en el tejido con el coeficiente de particin tejido / sangre . Los txicos que atraviesan las membranas biolgicas por el mecanismo de difusin lo hacen salvando el gradiente de concentracin que existe entre los medios situados a ambos lados de la membrana . Por tanto, la cantidad de txico que puede disolverse en un fluido biolgico depende grande mente de : la composicin

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la masa del fluido o del rgano receptor

Aproximadamente el 60 % del peso corporal de un hombre adulto est constituido por agua, siendo el agua extracelular aproximadamente el 17 % del contenido total, por lo que la sangre es la que posee un mayor contenido en agua . Obviamente los diferente rganos y tejidos poseen diferentes contenidos de agua y lpidos, lo cual explica la distinta afinidad de cada tejido en particular por los agentes txicos . Claramente se deduce la importancia que juega el contenido en agua de cada medio al estudiar la solubilidad de un txico . Volumen aparente de distribucin Se denomina Volumen aparente de distribucin al volumen lquido en el que aparentemente debe disolverse un txico . El valor numrico de esta variable puede determinarse experimentalmente inyectando intravenosamente una cantidad exacta conocida del txico y, tras dejar pasar el perodo de tiempo conveniente para su distribucin, determinar la concentracin del txico en el fluido hemtico . Mediante un simple clculo matemtico puede determinarse con exactitud el volumen de agua vascular para el individuo . Es obvio que la sustancia elegida para el ensayo debe poser una escasa o nula facultad de ser metabolizada o de acumularse durante el tiempo que dure su distribucin . El valor del volumen aparente de distribucin para el lquido intersticial extracelular puede determinarse mediante el empleo de dosis conocidas de istopos radioactivos estables de los iones o sustancias normalmente presentes en el fluido extracelular . Sin embargo, puesto que estas sustancias son tambin componentes normales del fluido intracelular, suelen obtenerse resultados errneos por exceso, y con la particularidad adicional de encontrar valores distintos segn la sustancia empleada . Esto puede explicarse fcilmente sin ms que considerar que cada sustancia se difunde del fluido extracelular al intracelular con diferente velocidad y rendimiento, dependiendo del tamao molecular y de su naturaleza lipoflica . Empleando esta tcnica de istopos marcados pueden determinarse fcilmente los coeficientes de particin fluido intersticial lquido tisular y sangre fluido intersticial . Finalmente, mediante el empleo de agua marcada puede determinarse el volumen total de agua corporal . Tambin pueden utilizarse sustancias que posean un coeficiente de particin lpido agua elevado, ya que debido a su lipofilia estas sustancias atraviesan rpidamente las barreras celulares y se incorporan casi cuantitativamente a los distintos rganos y tejidos . Inactivacin del xenobitico Otra variable importante a tener en cuenta durante los estudios de distribucin de los txicos es la posibilidad de que una fraccin del xenobitico sea inactivada en el plasma hemtico o en el lquido intersticial como consecuencia de su unin con las protenas existentes en estos fluidos .

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En el esquema general del proceso de la distribucin, fig. 1, lo hemos representado como Tinact . Las reacciones que conducen a la unin del txico con las protenas son reacciones reversibles, que estn sometidas en su equilibrio al volumen aparente de distribucin correspondiente, ya que si el fluido biolgico se diluye disminuir la concentracin del txico libre, y consecuentemente la cantidad precisaq del txico inactivado romper su unin con la macromolcula, con lo que volver a quedar disuelta en el agua vascular , permaneciendo constante el valor del coeficiente de particin lpido agua . Tambin se producir una rotura de la combinacin txico molcula inactivadora , cuando mantenindose constante el volumen aparente de distribucin, se produzca una migracin del txico libre desde el fluido en cuestin hacia otro medio, o una disminucin de la concentracin del txico como consecuencia de una metabolizacin o eliminacin parcial del txico libre existente en la sangre . Dado que la velocidad de difusin de las molculas del txico desde la sangre al fluido intersticial, y desde ste a los tejidos, a travs de las membranas semipermeables biolgicas, depende de los gradientes de concentracin correspondiente para la fraccin del txico libre a ambos lados de las membranas, la cantidad de txico unido a las protenas puede actuar como un depsito, con lo que de hecho se alarga el tiempo necesario para que la totalidad del txico absorbido pase desde la sangre al rgano receptor . METABOLISMO DE LOS DISOLVENTES Generalidades La metabolizacin de un txico es el mecanismo ms importante que posee el organismo humano para defenderse del xenobitico que, independientemente de la va de entrada utilizada, se haya incorporado a la sangre, para posteriormente ser distribuido a los diferentes rganos y tejidos . Los procesos metablicos se definen como el conjunto de reacciones bioqumicas de transformacin d ela estructura molecular del xenobitico, que el organismo pone en juego generalmente con el fin de destruir, anular o disminuir los efectos patolgicos del agente txico . Reciben tambin la denominacin de procesos de biodesintoxicacin , y concluyen normalmente con la expulsin y eliminacin del txico de nuestro organismo . No obstante, existen casos en los que el txico, bien en un paso intermedio o en el producto final del proceso metablico se transforma en una especie qumica de mayor potencialidad txica que el compuesto qumico inicial . Esta modalidad de reacciones metablicas se define como procesos de biotoxificacin . Normalmente. los procesos metablicos son reacciones por pasos que conducen a varios compuestos distintos disponibles para su eliminacin del organismo . Cada uno de los diferentes compuestos intermedios o finales formados durante la reaccin de metabolizacin se denominan metabolitos . La totalidad de estas reacciones bioqumicas estn gobernadas por las enzimas que existen en cualquiera de las clulas de nuestro organismo, aunque evidentemente existen

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rganos tejidos especialmente activos, e incluso especializados en esta actividad fisiolgica . Como todo proceso bioqumico, la metabolizacin de un txico est influenciada por una serie de principios y variables generales, que vamos a considerar a continuacin, por estimar que pueden ser aclaratorios para una mejor comprensin de estos procesos . La mayora de los xenobiticos son susceptibles de sufrir reacciones metablicas, las cuales tienen lugar con velocidades de reaccin y constantes de equilibrio muy variables . Sin embargo, determinados txicos poseen una inactividad metablica, lo que redunda en su eliminacin en estado incambiado . La biodetoxificacin o biotoxificacin de un txico depende de la naturaleza qumica del txico y de las caractersticas de las reacciones de transformacin implicadas . Normalmente, los procesos metablicos tienden a aumentar el carcter hidroflico del txico, con lo que al disminuir su liposolubilidad se disminuye la capacidad de que el txico atraviese fcilmente las membranas biolgicas por difusin, y simultneamente hay una mayor concentracin del txico disponible para ser eliminado por va urinaria sin que tenga lugar un fenmeno de reabsorcin en los tbulos renales . La transformacin del txico en un compuesto ms polar supone tambin la reduccin en su afinidad por las protenas plasmticas y tisulares, y por los lpidos del tejido adiposo y del Sistema Nervioso Central y Perifrico . La diversidad de reacciones qumicas de biotransformacin, las cuales tienen lugar tanto simultnea como consecutivamente, pueden ser clasificadas inicialmente en dos categoras : reacciones de transformacin reacciones de sntesis Dentro de las reacciones de transformacin se encuadran a su vez un conjunto de reacciones que normalmente actan sobre el xenobitico original y que juegan un papel ms importante en la metabolizacin que las tpicamente de sntesis . Entre ellas cabe destacar : reacciones de oxidacin reacciones de reduccin reacciones de hidrlisis Este tipo de reacciones con las que en ciertas circunstancias se pueden originar metabolitos ms txicos que el producto original . Las reacciones de sntesis, tambin llamadas de conjugacin, ocurren normalmente sobre metabolitos formados inicialmente, tienen lugar en los pasos postreros de la ruta metablica, e implican la unin de compuestos normales fisiolgicos, a travs de reacciones tambin catalizadas por enzimas . La velocidad y naturaleza de las reacciones metablicas pueden ser alteradas de muy diferentes formas como consecuencia de factores diversos, los cuales pueden agruparse en factores ambientales, fisiolgicos y genticos . Estas modificaciones son las responsables de las diferencias, tanto en el tipod e actividad fisiolgica como de gravedad

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de respuesta, que se manifiestan en las intoxicaciones originadas por un mismo xenobitico sobre diferentes individuos . Las reacciones de biotransformacin se producen fundamentalmente en el hgado, e incluso en determinados casos esta localizacin del metabolismo tiene lugar exclusivamente en este rgano . Adems, pueden ocurrir reacciones metablicas en otros rganos y sistemas, tales como pulmn, bazo, cerebro, rin, pncreas, placente, testculos, corazn, tracto gastrointestinal, glndulas adrenales, tiroides y suprarrenales, msculos, retina y clulas reticuloendoteliales de diversos tejidos . El importante papel del hgado en las reacciones de metabolizacin se debe no slo a la riqueza de su dotacin enzimtica, tanto en cualidad como en cantidad, sino a la posibilidad de efectuar reordenamientos estructurales en sus enzimas que les permitan metabolizar sustratos no especficos . A nivel subcelular, los procesos metablicos son efectuados en las microsomas, que se hallan localizados en la membrana lisa del retculo endoplsmico del hgado, o en localizaciones distintas a la fraccin microsomal heptica . Desde este punto de vista las reacciones de metabolizacin pueden dividirse en : reacciones microsmicas reacciones no microsmicas Las microsmicas son las de mayor importancia y rendimiento en la transformacin e inactividad de los txicos, mientras que las no microsmicas estn restringidas para aquellas sustancias que poseen una similitud estructural notable con los sustratos naturales . Las biotransformaciones no microsmicas ms importantes se localizan en las mitocondrias, plasma sanguneo, espacios extra e intracelulares y tracto gastrointestinal Las reacciones de oxidacin pueden considerarse como el mecanismo de desintoxicacin de mayor importancia . Es evidente que la oxidacin de un producto va siempre acompaada de la reduccin de otro, el oxidante . Las reacciones oxidativas pueden encuadrarse en alguno de los siguientes tipos : oxidacin de cadenas alifticas hidroxilacin aromtica N desalquilacin O desalquilacin S desalquilacin formacin de sulfxidos desulfuracin N oxidacin N hidroxilacin Las reacciones de reduccin son de una importancia menor, y entre ellas merecen destacarse las siguientes : reduccin de grupos carbonilo, nitro y sulfnico

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reduccin de dobles enlaces reduccin de disulfuros reduccin de sulfxidos Las reacciones de hidrlisis estn restringidas a las siguientes : ruptura hidroltica de steres ruptura hidroltica de aminas Los procesos metablicos de conjugacin son tambin de un marcado inters, ya que la mayora de los metabolitos formados a travs de reacciones no sintticas se conjuran con sustancias endgenas de polaridad elevada con el fin de facilitar su excreccin renal . Entre ellos cabe destacar : el cido glucornico, el sulfrico y el actico la glicina y la cistena el grupo metilo . RUTAS METABOLICAS DE LOS DISOLVENTES INDUSTRIALES Metabolismo de los hidrocarburos alifticos Las cadenas alifticas se oxidan normalmente por el carbono terminal o por el carbono secundario contiguo : RCH2CH2CH2OH RCH2CH2COOH RCH2CH2CH2OH RCH2CH2CHOHCH3 No obstante, las reacciones metablicas de los hidrocarburos alifticos han sido escasamente estudiadas, y clsicamente se afirmaba que eran sustancias no metabolizables, que se eliminaban incambiadas . En consecuencia se clasificaba a estas sustancias como : asfixiantes simples irritantes de las mucosas respiratorias anestsicos y narcticos Se desconocan los mecanismos bioqumicos de esta ltima accin fisiopatolgica En los ltimos aos han aparecido en la bibliografa un elevado nmero de artculos relacionados con la toxicologa del n-hexano, como consecuencia de haberse descubierto que adems de las acciones ya apuntadas, este hidrocarburo daba lugar a polineuritis perifricas tras exposiciones profesionales a concentraciones elevadas . Los casos descritos de intoxicaciones laborales se dieron fundamentalmente en la industria del calzado, adjudicndosele el nombre de parlisis del calzado . Estudios recientes han demostrado que el n hexano es oxidado por enzimas hidroxilasas microsmicas hasta hexano 1 y hexanol 2 . Estos metabolitos sufren posteriormente otras reacciones metablicas que coinciden con las biotransformaciones de los cidos carboxlicos y de los alcoholes y cetonas alifticas . Ms recientemente han encontrado el hexanol 3 como otro metabolito del n hexano .

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En la figura n 1 se representan las reacciones bioqumicas que explican la transformacin del n- hexano en hexanodiona 2,5 , verdadero responsable de su neurotoxicidad .

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Metabolismo de los hidrocarburos alicclicos Los hidrocarburos alifticos cclicos sufren oxidaciones similares a las enunciadas para sus homlogos de cadena abierta, con la diferencia de que el anillo no se rompe y por tanto no conducen a cidos alifticos grasos . Los estudios metablicos sobre el ciclohexano y metilciclohexano indican su transformacin en alcoholes y cetonas alicclicas . As, el cilohexano se metaboliza inicialmente a ciclohexanol y posteriormente a ciclohexanona . El metilciclohexano, tambin a travs de oxidaciones microsmicas, se transforma en 4 metilciclohexanol, sin que existan evidencias de la oxidacin a las correspondientes cetonas . (fig. 3) .

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, Metabolismo de los hidrocarburos aromticos La toxicologa y el metabolismo de los hidrocarburos aromticos han sido ampliamente estudiados desde fechas muy lejanas . Los hidrocarburos aromticos son lquidos voltiles de carcter apolar, por lo que muestran una marcada afinidad por aquellos tejidos ricos en lpidos, entre los que cabe destacar el panculo adiposo peritoneal, el sistema nervioso central y el sistema nervioso perifrico Al progresar dentro de la serie homloga, el carcter lipfilo aumenta al incrementarse la longitud de la cadena lateral, simultneamente disminuye la volatilidad, la absorcin pulmonar se favorece, y por el contrario, disminuye la fraccin del txico que puede ser eliminado por el aire exhalado . Todo ello contribuye a que los hidrocarburos aromticos superiores tiendan a acumularse en los depsitos y tejidos grasos . Existen diferencias en las rutas metablicas seguidas por los distintos arenos, lo cual justifica las variaciones que exhiben en su toxicidad . As, el benceno difiere totalmente de los restantes miembros de esta familia en su capacidad para actuar como un txico hematopoytico, como consecuencia de su transformacin en compuestos fenlicos . Por el contrario, el tolueno y los homlogos superiores son metabolizados ms efectivamente por oxidaciones de los grupos alqulicos unidos al anillo hasta cidos aromticos, lo que conduce a una toxicidad diferente . No obstante, en estos compuestos puede tener lugar una hidroxilacin en el anillo aromtico, aunque de hecho, de mucha menor trascendencia toxicolgica . La ramificacin de la cadena lateral parafnica implica una menor facilidad para su biotransformacin, lo que redunda en una mayor toxicidad de los hidrocarburos aromticos con cadenas ramificadas, cuando se les compara con los respectivos ismeros de cadena lineal . El benceno es el componente ms txico de la serie de los hidrocarburos aromticos, y su metabolismo ha sido estudiado amplia y detalladamente . En la figura 4 se esquematizan las biotransformaciones del benceno . Una fraccin notable de la cantidad de vapor inhalada, aproximadamente del 35 al 60 % es excretada en forma incambiada en el aire exhalado . El benceno absorbido se solubiliza perfectamente en la sangre que lo distribuye por el organismo adsorbido sobre la membrana de los glbulos rojos y en las lipoprotenas plasmticas . La primera reaccin metablica transforma al benceno en el correspondiente epxido, metabolito de una elevada reactividad que posiblemente sea el responsable directo de la mielotoxicidad del benceno . Posteriormente, el epoxibenceno es trabsformado en fenol quie parcialmente es excretado por la orina conjugado con el cido glucurnico o con el anin sulfato . Un conjunto de reacciones metablicas conducen a la formacin de polifenoles, a partir del fenol o del epoxibenceno, los cuales tambin son eliminados en forma de glucurono o sulfatoconjugados por la orina . Los conjugados del fenol en la orina representan un 25 %, mientras que los polifenoles un 7,3 % de la dosis

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absorbida . Reacciones metablicas de menor importancia conducen a la eliminacin por la orina de cidos mucnicos y fenilmercaptrico (3 % y menos del 1% de la dosis absorbida ) . Cuando se utiliza benceno marcado isotpicamente se echala aproximadamente un 1,5 % de CO2 marcado .

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El tolueno, homlogo superior inmediato del benceno en la serie de aromticos, se metaboliza de forma totalmente distinta a la del benceno . Su metabolismo tambin es perfectamente conocido . La fraccin de tolueno que se exhala intercambiada en la orina slo alcanza el 16 % de la dosis absorbida . El resto es fundamentalmente metabolizado, de acuerdo con el esquema de reaccin que se refleja en la figura n 5, hasta cido benzoico que se excreta por va urinaria conjugado, bien con el acido glucurnico o con la glicina, dando respectivamente los cidos benzoilglucurnico e hiprico,que representan un 10-20% y un 50-60% de la dosis absorbida respectivamente Tan solo el 1% del tolueno absorbido sufre hidroxilacin en el anillo aromtico, que lo transforman en los ismeros o-, m-, y p- del cresol, que son eliminados como glucurono o sulfoconjugados .

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Los datos existentes sobre el metabolismo de los xilenos orto, meta y para, se supusieron inicialmente por analoga con la biotransformacin del tolueno . Posteriormene, se han realizado publicaciones y revisiones sobre la metabolizacin de los xilenos . En la figura 6 se han esquematizado las rutas metablixcas que siguen los tres ismeros . Puede apreciarse cmo uno de los grupos metilo es oxidado a cido, y los cidos m- y p- metiltoluoico se conjugan con la glicina hasta los correspondiente metilhipricos, mientras que el o-metiltoluoico se conjuga con el cido glucurnico . Adems, una pequea fraccin de los xilenos es hidroxilada en el ncleo aromtico, formndose los correspondientes fenoles, que se excretan en forma de sulfoconjugados . De la dosis absorbida de xilenos, entre el 10 y el 15 % se excretan incambiados con el aire exhalado, y el resto es metabolizado . La efectividad de las reacciones metablicas difiere entre el ismero orto ( aproximadamente un 60 % se elimina como sulfoconjugado del cido correspondiente) y los ismeros peta y para, que alcanzan valores de hasta 85 90% como cidos metilhipricos . Tan slo el 2-4% de la dosis absorbida se elimina como sulfoconjugados urinarios de los distintos fenoles formados .

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Finalmente. el estireno ha sido tambin amplia y profundamente estudiado con el fin de aclarar su metabolismo y toxicintica, lo que ha dado lugar a un extenso nmero de trabajos y revisiones publicados en la literatura cientfica . El estireno es metabolizado casi totalmente por el hombre ; slo una fraccin inferior al 5 % de la dosis absorbida es exhalado incambiado . La ruta metablica implica una oxidacin de la cadena lateral para formar inicialmente el xido de estireno, que posteriormente sufre una hidrlisis y subsiguientes oxidaciones que rinden en los cidos mandlico y fenilglioxlico . Estos metabolitos son los que fundamentalmente se eliminan por la orina ; slo cuando la dosis absorbida por va respiratoria es elevada aparece en la orina pequeas cantidades de cido hiprico . (Ver figura 7) .

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Metabolismo de los hidrocarburos halogenados Los hidroarburos halogenados alifticos, debido a su alta volatilidad, son eliminados en el aire exhalado en forma incambiada en gran proporcin . El factor que gobierna su absorcin y acumulacin por el organismo es su liposolubilidad, aumentando la proporcin del txico retenido, y posteriormene metabolizado, con el incremento del carcter lipoflico, el cual aumenta con el nmero de tomos de carbono . Genricamente, las reacciones metablicas que sufren este tipo de compuestos implican procesos de deshalogenacin, a travs de reacciones hidrolticas y de reduccin, con liberalizacin de iones haluros y posterior oxidacin del resto hidrocarbonado . Uno e los hidrocarburos halogenados ms ampliamente estudiados toxicolgicamente es el tricloroetileno, no obstante lo cual todava existen aspectos que no han sido totalmente esclarecidos, y que necesitan por tanto nuevos esfuerzos . Las investigaciones realizadas demuestran que entre el 70 y el 50% de la cantidad de vapor inhalada es retenida en nuestro organismo . la biotransformacin, esquematizada en la figura 8 se inicia por epoxidacin del doble enlace olefnico; posteriormente, tiene lugar un reordenamiento molecular que rinde en el cloral, que se hidrata y finalmente se oxida hasta tricloroetanol y cido tricloroactico, metabolitos que se eliminan por va renal en forma de conjugados con el cido glucurnico o libre, respectivamente . Los datos toxicocinticos son muy variables, debido a varibailidad en el diseo de los expirementos y de los mtodos de anlisis toxicolgicos seguidos, pero nop obstante parece ir admitindose la tesis de que la eliminacin del tricloroetanol alcanza hasta el 50% de la dosis absorbida, y que el cido tricloroactico eliminado slo representa un 20% de la cantidad de txico absorbido . El tetracloroetileno (percloroetileno) es otro de los hidrocarburos halogenados de ms amplia utilizacin . No obstante, existen pocas investigaciones sobre su metabolismo y cintica, y la ruta metablica exacta no ha sido esclarecida ni explicada . Las investigaciones ms fiables coinciden en que la absorcin pulmonar humana es aproximadamente del 65% de la cantidad de txico inhalada, y que, de esta dosis absorbida, entre el 70 y el 98% es eliminada incambiada con el aire exhalado . La metabolizacin del tetracloroetileno es escasa, eliminndose tan slo menos del 10% como cido tricloroactico . No existen datos sobre la eliminacin urinaria en el hombre de otros metabolitos, aunque en animales d elaboratorio se han detectado adems ion cloruro, etilenglicol, cido oxlico, cido dicloroactico y di- y tricloroetanol.

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Metabolismo de los alcoholes El estudio toxicolgico de los alcoholes alifticos ha sido circunscrito principalmente al metanol y etanol, que han sido investigados exhaustivamente tanto en sus efectos txicos como e su metabolismo . Sin embargo, los alcoholes superiores no han sido estudiados experimentalmente en el hombre, y los datos obtenidos con animales de laboratorio son escasos . De la cantidad de alcohol inhalada pueden eliminarse cantidades importantes incambiadas por el aire exhalado . La efectividad de esta excrecin depende inicialmente de la volatilidad del alcohol, pero bsicamente de la biotransformacin que sufre el txico . Los alcoholes primarios pueden seguir las dos rutas metablicas que se representan en la figura 9 . La biotransformacin principal implica la oxidacin del alcohol por accin de una enzima, alcoholdeshidrogenasa, hasta el correspondiente aldehido, el cual sufre posteriormente una nueva oxidacin, por intermedio de un aldehido deshidrogenasa, que conduce a la formacin de un cido carboxlico . La segunda posibilidad es que el txico incambiado se conjugue con el cido glucurnica, bien por el ochidrilo anomrico o por el grupo carboxlico, para dar los correspondiente teres o steres . En ciertas ocasiones tambin pueden eliminarse los alcoholes primarios en forma de sulfoconjugados con el anin sulfato . Los alcoholes secundarios pueden tambin, alternativamente, ser oxidados a cetonas, o conjugarse con el cido glucurnico . Los alcoholes terciarios son escasamente metabolizados en el organismo humano, eliminndose fundamentealmente como glucuronoconjugados . No obstante, no se conoce su ruta metablica . La facilidad de oxidacin sigue el orden decreciente 1 > 2 > 3 , que bsicamente es la relacin opuesta a la facilidad de glucuroconjugacin .

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Metabolismo de los glicoles El etilenglicol es el miembro de esta familia funcional que presenta un mayor inters toxicolgico . Al igual que en casos anteriores los datos disponibles del metabolismo del etilenglicol provienen de experiencias con animales, no disponindose de resultados obtenidos a partir de exposiciones con humanos . En la figura 10 se representa el esquema de reacciones de biotransformacin del etilenglicol . De la dosis absorbida, apenas el 10 % se elimina incambiada en la orina, mientras que el 60 % se elimina como anhidrido carbnico en el aire exhalado . Tan solo menos del 1 % es metabolizado hasta cido oxlico, metabolito responsable de la toxicidad renal, como consecuencia de la deposicin de oxalato clcico en los tbulos renales . La toxicidad del etilenglicol puede, no obstante, ser atribuida al metabolito cido glicoxlico, que parece ser debida a una alteracin ejercida sobre las funciones bioqumicas de las mitocondrias .

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Metabolismo de los teres de glicoles Los componentes de este grupo de sustancias qumicas ms utilizados industrialmente son los cellosolves o teres monoalqulicos del etilenglicol . Existen pocas experiencias sobre las biotransformaciones que tienen lugar sobre estos xenobiticos . Parece ser que, con la excepcin del metilcellosolve, su metabolismo no conduce a la formacin de cido oxlico . El butilcellosolve se oxida a cido 2butoxiactico, que se elimina por va urinaria de forma libre . El ter monometlico o metilcellosolve sufre una hidrlisis metablica a etilenglicol y alcohol metlico, los cuales se comportan como tales bioqumicamente . Metabolismo de los steres Los steres, probablemente como consecuencia de su baja toxicidad, han recibido escasa atencin, y su metabolismo no ha sido estudiado con detenimiento . Se sabe que inicialmente son hidrolizados por la accin de esterasas, enzimas altamente disponibles en el organismo humano, hasta los correspondientes cidos carboxlicos y alcoholes .
estearasa

R-COOR + H2O R-COOH + R- OH Debe suponerse que las fracciones de cidos y alcoholes siguen sus respectivas rutas metablicas, aunque se desconoce los porcentajes de ster hidrolizado o excretado incambiado por las diferentes vas de eliminacin . Metabolismo de las cetonas Dentro de la srie homloga de las cetonas alifticas, el primer miembro de la serie, la acetona o 2-propanona exhibe un comportamiento metablico diferente del resto de los componentes de esta familia de disolventes orgnicos . La acetona cuando es inhalada se metaboliza en una proporcin elevada, excretndose en el aliento aproximadamente un 53% de la dosis en forma de CO2 tras el primer da de exposicin, mientras que slo se elimina el 7% de forma incambiada por va pulmonar . La degradacin oxidativa de la acetona, que se convierte en CO2 y cido actico es lenta, lo que permite una cierta acumulacin del xenobitico en la sangre y otros rganos . El cido actico formado se incorpora al metabolismo normal, aunque no obstante ello redunda en un aumente de los cuerpos cetnicos normalmente excretados por la orina . Las cetonas homlogas superiores : 2-butanona, 2-pentanona y 2-4 metilpentanona (metilisobutilcetona), metablicamente sufren una reduccin, a travs de enzimas localizadas en el citoplasma de las clulas hepticas, hasta los correspondientes alcoholes secundarios, que se eliminan por la orina en forma de glucuronoconjugados . Aproximadamente un 50% de la dosis absorbida de estas cetonas se eliminan incambiadas por la va pulmonar, debido a su notable volatilidad .

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La 2- hexanona (metil n-butil cetona), presenta la particularidad de que adems de ser reducida a 2-hexanol puede ser simultneamente oxidada hasta 2-5 hidroxihexanona y 2-5 hexanodiona, que se eliminan por orina en forma libre o de glucuronoconjugados . En la figura 11 pueden apreciarse estas biotransformaciones que eran en parte comunes a las experimentadas por el n-hexano .

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