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by suppressing T lymphocytes with nitric oxide and prostaglandin E2. Exp Neurol. 2009;216:17783.

COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS Farmacologa y Qumica Teraputica, Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espaa n Correo electrnico: xpalomer@ub.edu
doi:10.1016/j.arteri.2011.05.002

Xavier Palomer Centro de Investigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas (CIBERDEM). Unidad de Farmacologa, Departamento de

La angiotensina II modula de manera diferencial la expresin de la ciclooxigenasa-2, la prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal y la prostaglandina I2 sintasa en broblastos de la tnica adventicia expuestos a estmulos inamatorios

niveles de ARNm de PGIS mediante un mecanismo transcripcional. Como conclusin, se puede decir que la Ang II modula de manera diferencial las enzimas clave implicadas en la biosntesis de prostanoides por medio de la alteracin del equilibrio entre PGI2 /PGE2 en clulas vasculares expuestas a estmulos inamatorios.

Comentario
La conversin de cido araquidnico en prostaglandina H2 (PGH2 ) es el primer paso en la biosntesis de prostanoides. Esta reaccin es catalizada por la ciclooxigenasa (COX)-2, una enzima inducida en respuesta a estmulos inamatorios, como los que se producen en procesos patolgicos como la arteriosclerosis y la hipertensin. El signicado siopatolgico de la induccin de COX-2 depende en gran medida de la actividad que ejerce sobre distintas enzimas que transforman la PGH2 en otros prostanoides. As, la actividad coordinada de la COX y la PGE sintasa (PGES) transforma la PGH2 en PGE2 , un potente mediador lipdico que juega un papel muy importante en la inamacin. Ambas enzimas existen en forma constitutiva (COX-1 y PGES citoslica o cPGES) e inducible (COX-2 y PGES microsomal-1 o mPGES-1). El acoplamiento funcional entre las formas inducibles COX-2 y mPGES-1 ha sido propuesto como responsable de la regulacin de la biosntesis vascular de PGE2 en condiciones inamatorias. Por ejemplo, en macrfagos murinos inducidos con lipopolisacrido (LPS) se produce un incremento en la produccin de PGE2 debido a un incremento en la expresin y en la actividad de mPGES-1 y COX-21 . La PGH2 es tambin intermediaria de la sntesis de la PGI2 por accin de la PGI2 sintasa (PGIS). La PGI2 , el principal prostanoide sintetizado en vasculatura de mamferos, ejerce un amplio espectro de acciones vasoprotectoras. Por otra parte, la angiotensina II (Ang II) est implicada en la hipertensin por medio de sus destacadas acciones proinamatorias sobre la pared vascular, incluyendo la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS) y citocinas. Tanto la Ang II como estas citocinas promueven la induccin de COX-2 y mPGES-1. Al mismo tiempo, la Ang II potencia de manera sinrgica la induccin de la expresin de COX-2 por parte de factores de crecimiento y citocinas proinamatorias. Las complicaciones de la aterosclerosis se relacionan con el carcter inestable de la placa de ateroma. Las placas ms vulnerables contienen, a menudo, un ncleo lipdico grande, un nmero reducido de VSMC y una acumulacin de clulas inamatorias. La regulacin de la respuesta que pro-

Galn M, Miguel M, Beltrn AE, Rodrguez C, Garca-Redondo AB, Rodrguez-Calvo R, Alonso MJ, Martnez-Gonzlez J, Salaices M. Angiotensin II differentially modulates cyclooxygenase-2, microsomal prostaglandin E2 synthase-1 and prostaglandin I2 synthase expression in adventitial broblasts exposed to inammatory stimuli. Journal of Hypertension. 2011;29:529-36. El principal objetivo de este estudio consisti en examinar si la angiotensina II (Ang II) modula enzimas clave de la va de la ciclooxigenasa (COX)-2/prostanoides, incluyendo la prostaglandina E2 sintasa-1 (mPGES-1) y la prostaciclina sintasa (PGIS) en broblastos de la tnica externa o adventicia de aorta de rata, en presencia o ausencia de un estmulo inamatorio [interleucina (IL)-1 ]. Se utilizaron broblastos estimulados con IL-1 (10 ng/ml, 24 h) y/o Ang II (0,1 mmol/l, 24 h). IL-1 increment COX-2 y mPGES-1 (protena i ARNm) y la liberacin de PGI2 y PGE2 , todo ello sin alterar la expresin proteica de PGIS. La Ang II no modic la expresin de COX-2 ni mPGES-1, ni tampoco los niveles de prostanoides, pero indujo la expresin de PGIS. Cabe destacar que la Ang II increment an ms la expresin de COX-2 y la liberacin de PGI2 inducidas por IL-1 , y redujo de manera concomitante la expresin de mPGES-1 inducida mediante IL-1 . El antagonista del receptor AT1 losartn previno los efectos de la Ang II sobre la expresin de COX-2 o mPGES-1 inducida con IL-1 . IL-1 activ las vas de las protenas cinasas activadas por mitgenos (MAPK) p38 y la cinasa regulada por seales extracelulares (ERK)1/2, y la n coincubacin con Ang II result en una fosforilacin mayor y ms sostenida de ambas MAPK. La inhibicin de la p38 MAPK (SB203580) o ERK1/2 (PD98059) redujo la expresin de COX-2 y mPGES-1 en clulas tratadas con IL-1 o la combinacin de IL-1 y Ang II. La Ang II no modic la expresin de COX-2, pero increment la estabilidad de su ARNm en clulas tratadas con IL-1 ; por el contrario, increment los

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COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS ducen estas clulas inamatorias es un elemento esencial en enfermedades como la aterosclerosis, con un trasfondo inamatorio crnico2 . Entre estas clulas, los broblastos de la tnica externa o adventicia parecen desempear un n papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis. En realidad, ltimamente han aparecido diversos estudios que sugieren que la mayora de los procesos bsicos de la inamacin vascular empiezan precisamente en la adventicia3 , la capa ms externa de los vasos, constituida por tejido conectivo intercalado con broblastos y clulas musculares lisas. El objetivo principal de este estudio ha consistido en determinar si la Ang II modula COX-2, mPGES-1 y PGIS en broblastos de la adventicia, tanto en condiciones basales como en presencia de la interleucina (IL)-1 . La activacin de NF- B por parte de la IL-1 provoca respuestas relacionadas con la arteriosclerosis4 , pues los genes inducidos por este factor de transcripcin estn implicados en procesos como la inamacin (TNF- , IL-6, IL-8, COX-2, 5-lipooxigenasa); supervivencia celular (Bcl-2, Bcl-xL); proliferacin (ciclina D1, COX-2); invasin (MMP-9, ICAM-1, VCAM-1), o angiognesis (VEGF, bFGF, HGF, PDGF)5 . Los resultados muestran que la incubacin de broblastos de la adventicia con Ang II amplic la expresin de COX-2 y PGIS, as como la produccin de PGI2, inducidas por IL-1 . Esta accin sinrgica de Ang II e IL-1 depende de la activacin del receptor de angiotensina AT1, pues fue abolida con losartn, siendo independiente de la produccin de ROS, a diferencia de lo descrito anteriormente en cardiomiocitos y clulas musculares lisas vasculares. Resultados similares se han descrito en otros modelos (clulas epiteliales intestinales), aunque no en todos (broblastos pulmonares; clulas mesangiales). En este estudio tambin se describe que la Ang II disminuye la expresin de mPGES-1 inducida por IL-1 , aunque no altera de manera signicativa la produccin de PGE2 . En consecuencia, la Ang II altera el equilibrio entre PGI2 y PGE2 en clulas vasculares expuestas a estmulos inamatorios. Las proteincinasas activadas por mitgenos (MAPKs) son un nexo de unin importante entre estmulos externos y el ncleo por medio de la fosforilacin y la regulacin de mltiples factores de transcripcin, y son esenciales para la regulacin del crecimiento celular, la diferenciacin y la apoptosis. Existen tres subfamilias de MAPKs: ERK, JNK y p38 MAPK. Las dos ltimas son conocidas como MAPKs de respuesta a estrs, pues pueden ser activadas por estrs patolgico de tipo isquemia, estmulos proinamatorios o agentes citotxicos. Diversas publicaciones han demostrado que las MAPKs p38 y ERK1/2 estn implicadas en la induccin de la expresin de COX-2 por parte de la Ang II en diferentes tipos celulares. Por ejemplo, un estudio realizado en glomrulos renales ha descrito que la activacin de la va Ang II incrementa la produccin de IL-1 y COX2, probablemente por estimulacin directa de la cascada de sealizacin ERK1/2-NF- B6 . La regulacin de COX-2 por n parte de la Ang II implica diversos mecanismos, como por ejemplo la estabilizacin del ARNm o un aumento de la transcripcin. Aqu se demuestra que la Ang II no altera la actividad transcripcional de COX-2 inducida por IL-1 , pero s incrementa la estabilidad de su ARNm. Esto se ha demostrado elegantemente mediante la utilizacin de actinomicina D (antibitico empleado como inhibidor de la transcripcin) y con ensayos de actividad luciferasa, despus

143 de transfectar estas clulas con un plsmido que contiene el motivo AUUUA presente en la regin 3 no codicante del ARNm de COX-2, y que es el responsable de la estabilizacin del ARNm por parte de las MAPKs. A diferencia de lo que sucede en clulas endoteliales, la JNK no tiene un papel relevante en el control de la expresin de COX-2 en broblastos de la adventicia estimulados con Ang II3 . Por otro lado, el estudio de Galn y colaboradores describe que la IL-1 increment la actividad del promotor de mPGES-1, pero sta no fue modicada al combinarla con Ang II. Esto se explica porque, a diferencia de COX-2, el gen de mPGES-1 no contiene los motivos ricos en AU en la regin 3 no codicante. Los autores sugieren que en este modelo, tal y como ya se haba descrito anteriormente, mPGES-1 sera regulado principalmente por el factor de transcripcin Egr-1 (factor de respuesta a crecimiento temprano-1), a travs de la activacin de ERK1/2 y p38 MAPKs. Egr-1 pertenece a un grupo de genes de respuesta rpida inducidos por estmulos proinamatorios (citocinas, LPS), factores de crecimiento e hipoxia. Este factor de transcripcin est implicado en el crecimiento y en la diferenciacin celular, as como en el desarrollo de enfermedades inamatorias crnicas como la aterosclerosis, siendo mPGES-1 uno de sus genes diana ms estudiados. No obstante, Egr-1 tambin puede contribuir a la induccin de la expresin de COX-2 por exposicin a LPS en macrfagos, un proceso en el cual tambin est implicado NF- B1 . Debido a que la Ang II tambin puede inducir la expresin de Egr-17 , sera interesante examinar el papel de este factor de transcripcin en broblastos de la adventicia en presencia de Ang II e IL-1 . En resumen, este estudio describe que la inhibicin de las MAPK disminuye la expresin de mPGES-1 en clulas estimuladas con IL-1 sola o en combinacin con Ang II, as como la expresin de PGIS despus del tratamiento combinado Ang II e IL-1 . Esto sugiere que ambas vas de sealizacin n estn implicadas en la expresin de mPGES-1 y PGIS en estos broblastos. En conjunto, estos resultados sugieren que la contribucin de los broblastos de la adventicia a la produccin de prostanoides implicados en la funcin vascular podra ser particularmente relevante en enfermedades en las cuales la Ang II induce la produccin de citocinas inamatorias, como la hipertensin. La Ang II podra incrementar la respuesta de los broblastos perivasculares a la estimulacin inamatoria por medio de la activacin sinrgica con citocinas inamatorias de la expresin de COX-2. De esta manera, un incremento de la produccin de PGI2 y la reduccin de la expresin de mPGES-1 podra preservar la funcin vascular en condiciones patolgicas con un trasfondo inamatorio.

Bibliografa
1. Daz-Muoz MD, Osma-Garca IC, Cacheiro-Llaguno C, Fresno M, n Iniguez MA. Coordinated up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase 1 transcription by nuclear factor kappa B and early growth response-1 in macrophages. Cell Signal. 2010;22:142736. 2. Rival Y, Puech L, Taillandier T, Beneteau N, Rouquette A, Lestienne F, et al. PPAR activators and COX inhibitors selectively block cytokine-induced COX-2 expression and activity in human aortic smooth muscle cells. Eur J Pharmacol. 2009;606:1219. 3. Maiellaro K, Taylor WR. The role of the adventitia in vascular inammation. Cardiovasc Res. 2007;75:6408.

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4. Jov M. Identicaci de nous factors implicats en el desenvolupament de la resistncia a la insulina [tesis doctoral]. Barcelona: Universitat de Barcelona; 2005. 5. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Targeting inammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe. Clin Cancer Res. 2009;15:42530. 6. Huang J, Siragy HM. Glucose promotes the production of interleukine-1beta and cyclooxygenase-2 in mesangial cells via enhanced (Pro)renin receptor expression. Endocrinology. 2009;150:575565. 7. Lijnen P, Petrov V. Renin-angiotensin system, hypertrophy and gene expression in cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol. 1999;31:94970.

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Sirt1 acta en asociacin con PPAR para proteger el corazn de la hipertroa, las alteraciones metablicas y la inamacin

importante de la interaccin Sirt1-PPAR en el papel protector de Sirt1 frente a la hipertroa cardaca.

Comentario
Planavila A, Iglesias R, Giralt M, Villarroya F. Sirt1 acts in association with PPAR to protect the heart from hypertrophy, metabolic dysregulation, and inammation. Cardiovascular Research. 2011;90:276-84. El desarrollo de la hipertroa cardaca conlleva un complejo conjunto de procesos metablicos e inamatorios. Diversos estudios han demostrado un papel importante para Sirt1 en la funcin cardaca, mientras que el receptor activado por proliferadores peroxismicos (PPAR ) es una regulador clave del metabolismo lipdico cardaco que tambin lleva a cabo una funcin protectora durante la hipertroa cardaca. El objetivo del presente estudio consisti en explorar la relacin entre Sirt1 y PPAR en el control de la hipertroa, el metabolismo y los procesos inamatorios en el corazn. Para los estudios in vitro se utilizaron cardiomiocitos neonatales de rata (NCMs). Tanto la activacin de Sirt1 con resveratrol como la sobreexpresin de Sirt1 inhibieron la hipertroa y previnieron la disminucin de los genes implicados en la oxidacin de cidos grasos inducida mediante fenilefrina en NCMs. Sirt1 tambin inhibi el incremento de los niveles de ARNm de la protena quimiotctica de monocitos, una quimiocina proinamatoria inducida por fenilefrina en NCMs, y bloque la mayor actividad del factor nuclear- B (NF- B) asociada con la exposicin a fenilefrina. La inhibicin de PPAR suprimi los efectos beneciosos de Sirt1 sobre la hipertroa, el metabolismo de los cidos grasos y la inamacin. Estudios de co-inmunoprecipitacin revelaron que la sobreexpresin de Sirt1 en NCMs incrementaba la unin de PPAR a la subunidad p65 de NF- B, y provocaban la desacetilacin de sta. Asimismo, la sobreexpresin de Sirt1 induca la desacetilacin de PGC-1 , conocido coactivador de PPAR . De acuerdo con estas observaciones obtenidas in vitro, el resveratrol previno la hipertroa cardaca, as como las alteraciones metablicas y la inamacin inducidas mediante isoprenalina en ratones control, pero no en ratones transgnicos con expresin reducida de PPAR . En conjunto, estos resultados revelan una implicacin La hipertroa cardaca y la subsiguiente progresin hacia la insuciencia cardaca es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pases industrializados. Esta hipertroa, que se caracteriza por un incremento del tamao de los cardiomiocitos, se asocia con un cambio en la n fuente energtica principal desde los cidos grasos hacia la glucosa. Aunque existe cierto debate sobre si estos cambios metablicos son la causa o una consecuencia de la hipertroa cardaca, diversos estudios sugieren un papel importante para la alteracin del metabolismo cardaco en el desarrollo de sta. La sirtuina Sirt1 es una protena nuclear con actividad desacetilasa NAD+ -dependiente que lleva a cabo un papel importante en el control de la homeostasis metablica, pues induce la expresin de genes implicados en la oxidacin de cidos grasos, como la carnitina palmitoiltransferasa (CPT-I), la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) o la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK4). Asimismo, Sirt1 modula la actividad de los receptores activados por proliferadores peroxismicos (PPARs) y PGC-1 en msculo, y se ha demostrado que la activacin de PPAR es capaz de prevenir la reduccin en la expresin de genes relacionados con la oxidacin de cidos grasos y revertir as el desarrollo de la hipertroa cardaca. No obstante, diversos estudios realizados en ratones transgnicos para Sirt1 han demostrado un papel ambiguo de esta sirtuina en relacin con la hipertroa cardaca. Planavila y colaboradores demuestran que la activacin de Sirt1, ya sea por medio de la sobreexpresin gnica o del tratamiento con resveratrol, previene el desarrollo de la hipertroa cardaca inducida por fenilefrina en cardiomiocitos neonatales de rata (NCMs) in vitro, o mediante isoprenalina en ratn. En este trabajo se explica que la activacin de Sirt1 previene la disminucin de la expresin de MCAD, CPT-I y PDK4, cuya expresin se encuentra reducida durante la hipertroa cardaca1 , y adems se demuestra de manera elegante que el mecanismo implicado conlleva la activacin de PPAR . De hecho, los autores muestran que en ratones con expresin reducida de PPAR (PPAR / ) desaparecen los efectos protectores derivados de la activacin de Sirt1 en corazn. Precisamente,