MAL DE MONTAA CRNICO

Fabiola Len Velarde y Carlos Monge L.*

RESUMEN Se presentan las fases fisiolgicas del Mal de Montaa Crnico (MMC o Enfermedad de Monge), enfermedad de desadaptacin a la vida en la altura. Cuando la presin baromtrica disminuye la sangre arterial se desatura, desencadenando diversos mecanismos de defensa contra la hipoxemia. Se analiza el porque estos mecanismos de defensa contra la hypoxernia. Se analiza el porque estos mecanismos no llegan a compensar completamente la hypoxernia en el MMC, y con esta sub-compensacin constituye la base de la instalacin del MMC, As mismo, se explica como la hipoventilacin secundaria al envejecimiento, el sueo, o alguna disfuncin pulmonar crnica, desatura la sangre en la altura por debajo de los valores ya disminuidos fisiolgicamente. Esta disminucin de la saturacin de oxgeno en sangre, genera un aumento equivalente de la concentracin de oxgeno en sangre, genera un aumento equivalente de la concentracin de hemoglobina, y lleva al enfermo a una eritrocitosis excesiva para la altura de residencia con la menor disminucin adicional de la saturacin. La eritrocitosis excesiva interfiere con la circulacin pulmonar y cerebral, y se desarrolla toda la sintomatologa del MMC. Adicionalmente, se analiza el rol de la disminucin de la concentracin de progesterona con la menopausia, y su relacin con la susceptibilidad de las mujeres nativas de altura de desarrollar MMC. Finalmente, se presentan las bases biolgicas del MMC en un contexto biolgico integral. SUMMARY This review describes the physiopalogical basis of Chronic Mountain Sickness (CMS or Monge's disease of loss of adaptation to high altitude. At high altitude the arterial blood unsaturates, so several mechanisms of defence against hypoxemia should take place. This review explains why this mechanisms do not completely compensate hypoxernia in CMS, and how their undercompensation constitutes the basis for the development of CMS. Likely, it explains how hypoventilation secondary to ageing, sleep and minor lung pathological conditions will unsaturare the blood at high altitude below the already low physiological levels found at high altitude. Because there is a equivalent increase of hemoglobin concentration to blood insaturation, erythrocytosis becomes excessive for the altitude of residence, even with a minor additional decrease of saturation, the excessive erythrocytic responce will interfere with the pulmonary and brain circulation, and lead to the symptoms of CMS. Additionaly, the role of the decline of progesterone with menopause in relation to the susceptibility to develop CMS in high altitude women is analysed. Finally, this review presents the biological basis of CMS, deals with the genetic adaptation in high altitude native animals and puts CMS in the context of compartive physiology.

DESCRIPCIN El Mal de Montaa Crnico (MMC) es una enfermedad que afecta a nativos o residentes de altura. Sus sntomas ms prevalentes incluyen la presencia de cefalea, mareo, disnea, insomnio, tinnitus, fatiga fsica y mental, alteraciones de la memoria, prdida de apetito, dolores musculares y articulares y quemazn en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Los signos mas comunes son, cianosis intermitente o permanente y dilatacin de las venas de las manos y de los pies, mas los signos ms incapacitantes estn en relacin con el sistema nervioso central. La presencia de hipertrofia cardiaca derecha debida a una excesiva hipertensin arterial pulmonar es caracterstica de las etapas mas avanzadas de la enfermedad. La enfermedad desaparece totalmente con el traslado del paciente a nivel del mar. La patofisiologa esta basada en la presencia de eritrocitosis excesiva secundaria a hipoxerra. La hipoxemia es el resultado de la disminucin de la ventilacin y/o secundaria a una disfuncin pulmonar. Los sntomas de MMC se observan usualmente en adultos a partir de la dcada de los 40. La ventilacin decae con la edad generando en la altura un aumento de la hipoxemia y la consecuente eritrocitosis. Estas caractersticas generan la aparicin insidiosa de la enfermedad, y es lo que hace difcil detectar tempranamente su aparicin (Monge M. et al., 1928; Hurtado, 1942; Winslow y Monge, 1987; Len-Velarde y Arregui, 1994). Funcin Ventlatoria y MMC. La funcin ventilatoria del pulmn da inicio al transporte de oxigeno del aire hasta las mitocondrias. En mamferos y aves de nivel del mar, que responden a la hipoxemia con eritrocitosis, la disminucin de la funcin ventilatoria aumenta la concentracin de hemoglobina y del hematocrito. La funcin ventilatoria decae con la edad, trayendo como consecuencia una cada lineal de la presin arterial de oxigeno (Pa02) (Loew y Thews, 1962; Sorbini et al, 1968). A nivel del mar, debido a la forma de la curva de disociacin de la hemoglobina (CDH), la saturacin de 02 arterial esta protegida de la cada de la ventilacin con la edad, pero en la altura, la cada de la Pa02 con la edad afectar de manera importante la saturacin de 02 y la respuesta eritrmica. Monge C. and Whittembury (1982) han demostrado que la ecuacin que describe la cada de la Pa02 con la edad, combinada con la que describe la respuesta de la Hb o el Hct a la Pa02 en nativos de altura (HA), predice un aumento del Hct en funcin de la edad. Basados en estos, y otros estudios de tipo epidemiolgico (Arregui y Len-Velarde, 1990; Monge C. et al., 1992; Len Velarde and Arregui, 1994), los autores postulan que a medida que avanza la edad, en la altura, se desarrolla una eritrocitosis excesiva, aumentando as la prevalencia del MMC. Cualquier deterioro adicional de la funcin pulmonar acenta la respuesta fisiolgica. Adicionalmente, la capacidad vital decae ms con la edad en la altura que a nivel del mar, trayendo como consecuencia una cada adicional de los valores de saturacin de 02 arterial (Len-Velarde et al, 1993). Algunos autores no han encontrado asociacin entre Hct y/o Hb y edad, y han rechazado la hiptesis de considerar a la edad como factor de riesgo para la aparicin del MMC. Estos autores han llevado a cabo estudios longitudinales evaluando el Hct y la edad, pero han usado, ya sea, una muestra muy pequea (la desviacin estndar de la Hb es muy grande en la altura) o no han usado metodologa de tipo epidemiolgico para la interpretacin de sus datos (Gonzales et al 1978a; 1978b; Vargas and Villena, 1993). Adems, Whittembury y Monge C., (1972), han demostrado que a 3600 m. el aumento del Hct con la edad es muy pequeo, pero que este aumento se hace mayor a medida que aumenta la altura. Cabe mencionar que, el hecho que la edad

sea un factor de riesgo no significa que el 100% de las personas que envejecen en la altura se enfermarn de MMC. Aquellos que comiencen con valores de Hb hacia la izquierda de una distribucin normal para la concentracin de Hb (y que no presenten una disfuncin o enfermedad pulmonar asociada), probablemente nunca desarrollen la enfermedad, pues no alcanzarn, a pesar del envejecimiento, los altos valores de Hb que son condicin para la aparicin del MMC. La desaturacin de oxigeno que se produce durante el sueo en la altura ha sido considerada un factor contribuyente para la aparicin de la eritrocitosis excesiva (Kryger et al., 1978; Xu-Chu et al. 198l). Cabe anotar, que el factor edad tambin est presente en las caractersticas de calidad de sueo de los nativos de altura. Coote et al. (1992) ha mostrado que la aparicin temprana del sueo REM es una caracterstica de los nativos mayores de 40 aos. Debido a que los nativos de altura presentan una respuesta atenuada a la hipoxia (RAH), se ha sugerido que sta sera la causa de la aparicin del MMC. Si bien esta menor respuesta podra ser un factor contribuyente, no parecera ser "la causa" del MMC, pues hay hallazgos contradictorios al respecto. En nativos de 3, 100 m., Kryger y Grover (1983), no encuentran diferencias entre una RAH y los casos de MMC. Sin embargo, Severinghaus et al. (1966) mostraron que la respuesta ventilatoria a la hipoxia, baja en nativos, es ms baja en en los enfermos de MMC. Este hallazgo fue confirmado por Vargas y Villena (1993). Dado que la respuesta al C02 fue hallada normal, consideraron que la desensibilizacin de los cuerpos carotdeos estaba en la base de la explicacin de la etiologa del MMC. Si bien todos los nativos presentan una RAH a partir de los 2 aos de edad (Sorensen y Severinghause, 1968), el MMC es ms prevalente a partir de los 40 aos, lo que estara indicando ms bien una diferencia en el grado de desensibilizacin ms que una ausencia o presencia de la misma. Arias-Stella y Valcarcel (1976) mostraron que, en nativos de altura, la hyperplasia de los cuerpos carotdeos aumenta con la edad, y relacionaron estos cambios con la disminucin fisiolgica de la ventilacin con la edad descrita por Sime et al. (1975). Si bien es difcil separar el rol que juegan los cuerpos carotdeos de aquel que juega el centro respiratorio en la gnesis del MMC, la edad parecera estar involucrada en los cambios funcionales y anatmicos descritos en los nativos de altura. De acuerdo a las consideraciones arriba expuestas, se deduce el rol fundamental que juega la disminucin de la funcin ventilatoria en la etiologa del MMC. Sin embargo, se han descrito factores adicionales que agravaran la hipoxemia: un aumento del gradente de 02 alveolo- arterial (A-a 02) con "shunt" veno-arterial (Kreutzer et al., 1964; Vargas and Villena, 1992); un aumento del espacio muerto (Ergueta et al., 197 l); una reduccin de la relacin ventilacin/perfusin (Vargas and Villena, 1993); la presencia de apneas de sueo ms prolongadas y de un mayor nmero de oscilaciones de la Sa02 (Normand et al, 1992); el sobrepeso (Gunard et al 1984; Len-Velarde et al., 1993). Adicionalmente, cualquier desorden pulmonar agravar el MMC; an las enfermedades respiratorias crnicas bajas comunes seran un factor de riesgo para la aparicin del MMC (Retegui, 1965; Len-Velarde et al., 1994). Hipoxernia, la causa principal del MMC. La hipoxemia se cuantifica por medio de la medida de la saturacin de oxgeno (Sa02,%) o de la presin de oxgeno en la sangre arterial, Pa02, ambas variables correlacionan con la CDH. Despejando PV02 de la ecuacin combinada de difusin -y conveccin V02=G(Pa02-PvO2) (donde, V02, es el consumo de oxgeno, que coincide con el transporte de oxgeno a los tejidos; G, es la conductanca al oxgeno; Pa02 y PV02, la presin de oxigeno en la sangre arterial y venosa y al coeficiente de capacitancia (Ca02-CV02)/(PaO2-PvO2), una medida de la capacidad

de la sangre para combinarse con el oxgeno), Monge C. (1982; 1983; 1990) desarroll un modelo matemtico que permite calcular el PV02 en funcin del promedio de la concentracin de Hb que se encuentra a diversas alturas. Este demuestra que la PV02 se mantiene prcticamente constante hasta una Hb cercana a 17 g/d1 y que luego declina a pesar del continuo incremento de la Hb. Adicionalmente, el aumento de la viscosidad disminuye el flujo sanguneo, manteniendo an ms bajo el PV02. Tenney (1993), usando otro modelo matemtico, ha calculado que la Sa02 ptima para los nativos de altura sera 70%. El considera este valor como correspondiente a una altura mxima, equivalente a la cual los humanos podran vivir de manera permanente. Dado que a esta altura su modelo predice una Hb equivalente a alrededor de 25 g/d1 (Hct= 75%), considera que el factor limitante no es la Sa02 sino la critrocitosis excesiva. Los nativos de altura, con valores normales de eritrocitosis, muestran una gran variabilidad en los valores de Sa02 y son bastante mayores de 70%. En presencia de critrocitosis excesiva el promedio es tambin mucho mayor que 70%. La gran variacin en los valores de S a02 que se encuentra en la altura se debe a la forma de la CDH, de manera que para una pequea variacin de P02 se da una gran variacin de Sa02. Eritrocitosis excesiva El trmino eritrocitosis excesiva se refiere al nmero de glbulos rojos, Hct y/o concentracin de Hb por encima de los valores estadsticos que le corresponden a una determinada altura. Sin embargo, la eritrocitosis de altura es siempre fisiolgicamente excesiva porque para cualquier altura la concentracin arterial de 02 (Ca02) aumenta parablicamente en funcin de la altura (Monge and Whittembury, 1982). Esto trae como consecuencia, que la cantidad de oxgeno en sangre en la altura siempre sea mayor que a nivel del mar. Cuando un nativo de nivel del mar va a la altura, la cada de la Pa02 hace descender la Ca02. Durante la aclimatacin, la Hb aumenta ms de lo necesario para corregir el dficit de 02, produciendo una sobre compensacin a nivel arterial. Este hecho fisiolgico no es necesariamente mal adaptativo porque protege la cada de la PV02, que refleja la P02 tisular. El problema, es en realidad cun tolerable es un alto Hct. La aproximacin epidemiolgica asume que el promedio de concentracin de Hb en poblaciones jvenes aclimatadas a la altura define la normalidad y que los -valores de concentracin de Hb superiores al promedio ms dos desviaciones estndar deberan ser considerados como excesivos. Si los sntomas de MMC estn adems presentes, el MMC podra ser diagnosticado, dado que existe una correlacin entre la prevalencia de eritrocitosis excesiva y el puntaje de MMC (Len-Velarde y Arregui, 1994). Cabe mencionar, que la eritrocitosis excesiva va acompaada de una reduccin del volmen plasmtico que puede llegar hasta un tercio del volumen normal (Snchez et al., 1970). Los valores de eritrocitosis excesiva se correlacionan con las concentraciones sricas de eritropoyetina (Epo), pero no se ha descrito una sntesis anormal de eritropoyetina en los enfermos de MMC (Len-Velarde et al. 199 1) La eritrocitosis excesiva parecera autogenerarse a partir del estmulo hipxico que sumado a una mayor viscosidad sangunea, causara mayor hipoxia y la subsecuente produccin de eritropoyetina (Bozzini et al., 1994). En la altura, la retroalimentacin negativa que opera a nivel del mar (hipoxa > aumento de Epo> aumento de Hb > disminucin de Epo) se habra revertido para convertirse en una retroalimentacin positiva que impide la disminucin en la concentracin de Hb. La concentracin de Epo se ha encontrado elevada en nativos de la altura cuando se les compara con nativos de nivel del mar (Winslow et al. 1989; Len-Velarde et al. 1991; Dainiak et al. 1989). Estos valores, mayores que a nivel del mar, seran una

indicacin de la incapacidad fisiolgica de evitar la hipoxia tisular a pesar de la eritrocitosis excesiva. Hemodinmica pulmonar En la altura, la presin arterial pulmonar (PAP) aumenta con la edad, y los enfermos de MMC presentan tambin una elevada (PAP) (Pealoza, 1969; Pealoza y Sime, 1971; Antezana et al., 1993), de manera que es difcil determinar dnde terminan los valores fisiolgicos de PAP y dnde comienzan los patolgicos. Se ha propuesto que el aumento de la PAP es el resultado de la vaso-constriccin del rbol pulmonar, como respuesta a la hipoxia. El aumento de la viscosidad, producto de la eritrocitosis excesiva, sera tambin un factor contribuyente. Dado que no es claro el rol adaptativo del aumento de la PAP, en especial cuando es excesiva, consideramos que es ms bien un signo de mal adaptacin que se da como respuesta excesiva a la hipoxia y que aumenta con la edad, de manera similar a como lo hace la eritrocitosis, Esto trae como consecuencia la hipertrofia cardiaca derecha, propia del nativo de las grandes alturas. Funcin endocrina y mal de Montaa Crnico Entre los 4,200 a 4,500 m. los valores de T4 son similares a los de nivel del mar en hombres jvenes (Pretell, 1989), pero declinan con la edad con una relacin inversa con el Hct, aunque no presenten problemas de deficiencia de hierro (Pretell, 1986). La hipofuncin tiroidea es reversible con el regreso a nivel del mar (GuerraGarca et al., 1977). Guerra-Garca et al. (I 973a) ha descrito tambin, en casos de MMC estudiados a 4,300 m., una menor excrecin urinaria de testosterona (luego de la administracin de HCG). Adems, los niveles de cortisol plasmtico se elevaron menos, como respuesta a la ACTH que en nativos de altura sanos. Villena et al. (1987) ha descrito que los enfermos de MMC presentan un menor incremento de aldosterona srica, luego de ortostasis, que los nativos sanos. En su conjunto, todos los datos endocrinolgicos pareceran sugerir una merma de la funcin endocrina en los casos del MMC. Mujer Y Mal De Montaa Crnico La aparicin del MMC en la mujer, depende de sus niveles de progesterona, la que combinada con estrgeno, aumenta la funcin ventilatoria (Regensteiner et al., 1989; Tatsumi et al., 1994). Es por este hecho, que con la menopausia, cuando bajan los niveles de progesterona, las mujeres presentan menores valores de SaO2 y de flujo espiratorio mximo y mayores valores de Hct y de puntaje de MMC, Adicionalmente, luego de la menopausia, se encuentra una mayor prevalencia de sntomas y signos de MMC (45%), en mujeres nativas y/o residentes de 4,300, que antes de la menopausia (22%) (Len-Velarde et al., 1997). Santolaya et al. (1982), en un grupo de 162 mujeres mayores de 55 aos, residentes de 2,800 m., encontr que la P02 arterial estaba por debajo de los valores para hombres que vivan a la misma altura. Estos autores adems encontraron una elevacin aguda en la PC02 arterial en mujeres mayores de 40 aos, quienes alcanzaron valores de PC02 cercanos o superiores a los de hombres a una altura correspondiente. Si bien los autores no relacionan sus hallazgos con la llegada de la menopausia, sus datos coinciden con los nuestros. 1 La identificacin de mujeres en riesgo de MMC no ha sido adecuadamente establecida pues ha estado basada en criterios establecidos en hombres. Esta extrapolacin no es la ms adecuada pues los valores de Hb y Hct son siempre

menores en las mujeres, tanto en la altura como a nivel del mar (Berendsohn and Muro, 1957), y los casos de MMC en mujeres podran estar subestimados. Tomando en cuenta que la menopausia llega tempranamente en la altura (Zhang et al., 1991; Villena et al., 1993; Gonzales, 1993) el MMC aparecera tambin tempranamente en la mujer nativa de la altura. Aspectos teraputicos La hipoxemia desaparece en cuanto el paciente deja el ambiente hipoxico. Cuando se desciende a nivel del mar, y luego de dos o tres semanas de residencia, la funcin ventilatoria disminuye con la correspondiente elevacin de la PC02, pero los volmenes pulmonares se mantienen elevados (Coudert et a., 1974). La eritrocitosis adquiere los niveles de nivel del mar en pocas semanas (Coudert et al., 1974; Monge M. and Monge C., 1966) y la hipertrofia cardiaca derecha, y la hipertensin pulmonar revierten mas despacio hasta llegar a valores de nivel del mar al ao o a los dos aos del descenso (Sime et al., 197 1; Corone et al, 1976). Dado que el MMC es una condicin reversible, cuyos sntomas y signos desaparecen a nivel del mar, el tratamiento ideal es la transferencia del paciente a niveles menores de altura o, idealmente a nivel del mar. Esto, no slo elimina la hipoxemia, sino que adems parecera que permite la sntesis de un posible factor inhibidor de la eritropoyesis (Reynafarje et al., 1972). Alternativamente, el tratamiento del MMC puede estar dirigido a disminuir la eritrocitosis, ya sea por aumento de la PaO2, o por reduccin del nmero de glbulos rojos, mediante una sangra. Las sangras o las diluciones isovolmicas terminan con la sintomatologa del MMC; estas ltimas lo hacen por mayor tiempo (Sedano et al., 1988; Sedano y Zaravia, 198 8). Tambien se ha reportado que las sangras mejoran la funcin pulmonar (Pealoza et al., 197 1; Cruz et al., 1979; Winslow et al., 1985) incluyendo la relacin ventilacin/perfusion. Tambin se ha ensayado la normalizacin de la Pa02 por medio del uso de la medroxiprogesterona (20-60 ing diario durante 10 semanas) como teraputica para el MMC. Esta droga aumenta la ventilacin, mejora laPa0 T baja los valores de Het y trae la consecuente desaparicin de la sintomatologa del MMC (Kryger et al. 1978a; 1978b). Lamentablemente, dado que la medroxiprogesterona es una hormona femenina, su uso en hombres se ha visto limitado, sin embargo, sera el tratamiento de eleccin para mujeres post-menopausicas con MMC (Len-Velarde., 1997). Tambin ha sido ensayado el uso de la almitrina, una droga que estimula los quimiorreceptores perifricos. La almitrina (3 rng/kg) aumenta la Pa0 2 y la frecuencia respiratoria, pero a la dosis normal del 1.5 nig/kg solo disminuye el Hct en 3.5% sin mayor cambio en la Pa0 2 (Villena et al., 1985). Los ensayos farmacolgicos dirigidos a disminuir la eritrocitosis excesiva podran incluir el uso de las metilxantinas (Schooley and Mahlmann, 1975; Ueno et al., 1988; Paul et al., 1988; Gamboa et al., 1997), los bloqueadores adrenergicos (Fink y Fisher, 1976; 1977; Fink y Fisher, 199 1; Izaguirre et al., 1994) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Islam et al., 1990; Gaston et al., 199 l). En el caso de la PAP excesiva, los bloqueadores de los canales de calcio han sido usados experimentalmente con xito para disminuirla (Stanbrook et al., 1984). Lamentablemente, ninguno de estos ensayos ha sido usado sistemticamente en el tratamiento del MMC, y hasta el presente el mejor tratamiento sigue siendo el descenso a nivel del mar. Animales genticamente adaptados a la altura

La fisiologa comparada de la perdida de la adaptacin a la altura ha mostrado que este proceso afecta al hombre y a los animales domsticos, pero no a animales genticamente adaptados a la altura (AGAA) (ver revisin de Monge C. and LenVelarde, 1991). La ausencia del MMC en animales genticamente adaptados a la altura esta relacionada a diversas adaptaciones, no solo en la cadena de transporte de oxgeno, sino tambin en la circulacin pulmonar. En relacin con la funcin ventilatoria, el hombre y los animales aclimatados a la altura, presentan una RAH, los AGAA, por el contrario, no presentan esa RAI---l para los mismos niveles de hipoxia. Los quimiorreceptores perifricos, que median la respuesta ventilatoria a la hipoxia, se han encontrado hipertrofiados en humanos aclimatados a la altura y en animales domsticos, sin embargo, los AGAA no presentan hipertrofia de los quimiorreceptores. Esto sugiere una asociacin entre los hallazgos anatmicos y los funcionales. Los animales domsticos introducidos en las montaas luego de la Conquista Espaola tienen todos algn grado de eritrocitosis, pero los AGAA presentan ausencia de eritrocitosis o tan solo un modesto incremento en la altura (Monge C. y Len Velarde, 199 l). La ausencia de la respuesta eritrocitica a la hipoxia impide que toda la carga de la aclimatacin recaiga en el sistema circulatorio. Los AGAA tienen una afinidad de la Hb por el 02 mayor que el hombre y los animales aclimatados. Esta caracterstica, que no favorece la entrega de 02 a los tejidos a nivel del mar, facilita el mejoramiento del aporte de 02 a nivel tisular en condiciones de hipoxia severa (Turek y Rakusan, 1993). Los AGAA no presentan una respuesta vasoconstrictora a la hipoxia. Esto evita la elevacin sostenida de la PAP y la consecuente hipertrofia cardiaca derecha propia del hombre y de los animales domsticos de altura (Heath and Willianis, 1995). La respuesta pulmonar vasoconstrictora a la hipoxia que puede resultar benfica en una primera fase de exposicin a la hipoxia constituye un reto para el miocardio durante una exposicin permanente. Finalmente, el MMC no ha sido descrito en los AGAA, confirmando que un diseo fisiolgico diferente es necesario en 1 os sistemas de transporte de 02 de un animal para ser considerado como adaptado. Por el contrario, una enfermedad de desaclimatacin, como el MMC, es una indicacin de las limitaciones del uso de la capacidad de extensin del fenotipo mas all de los limites de tolerancia para la vida en la altura. ABREVIATURAS AGAA, animales genticamente adaptados a la altura Ca02, contenido arterial de 02, ml/ml CDH, curva de disociacin de la hemoglobina por el 02 Epo, eritropoyetina PAP, presin arterial pulmonar PA02, presin alveolar de 02, torr Pa02, presin arterial de 02, torr PV02, presin venosa de 02, torr PC02, presin de gas carbnico, tori Sa02, saturacin arterial de 02,

RAH, respuesta atenuada a la hipoxia