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ACTUALIZACIN

Hipertensin arterial pulmonar


J.J. Gavira
Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Valvulopatas. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

PUNTOS CLAVE Concepto. Enfermedad progresiva que consiste en el aumento de las resistencias vasculares pulmonares La consecuencia final es la disfuncin ventricular derecha. Etiopatogenia. Los factores predisponentes que contribuyen a la aparicin y persistencia de la enfermedad sobre las resistencias vasculares son moleculares, genticos, ambientales, frmacos y morbilidades asociadas. Clnica. La manifestacin clnica ms frecuente es la disnea de esfuerzo progresiva Posteriormente se pueden apreciar sntomas secundarios a fallo del ventrculo derecho: sncope, edema de extremidades inferiores y dolor torcico. Diagnstico. Es diagnstica una presin arterial pulmonar media mayor o igual a 25 mmHg en reposo o a 30 mmHg con el ejercicio Las pruebas que se realizan son el ecocardiogramadoppler, pruebas de imagen (tomografa computarizada y radiografa de trax) y la analtica Se confirma con el cateterismo cardiaco. El test de los 6 minutos de marcha nos permite valorar la capacidad funcional. Tratamiento. No especfico (anticoagulacin oral, diurticos y calcioantagonistas, si test de vasorreactividad positiva) y especfico (prostanoides, los antagonistas del receptor de la endotelina-1 y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5).

Concepto
La hipertensin arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave y progresiva caracterizada por la elevacin de las resistencias vasculares pulmonares, que conducen a la disfuncin ventricular derecha. El dao en el lecho vascular pulmonar puede ocurrir de forma idioptica, asociado a otras enfermedades o por exposicin a txicos, y es probablemente la respuesta final a la predisposicin gentica y los factores ambientales asociados1.

Epidemiologa
En los aos ochenta del siglo pasado y previo a la aparicin de dianas teraputicas especficas, la HAP idioptica tena una esperanza de vida en el momento del diagnstico de 2,8 aos2. Actualmente se trata de una enfermedad poco frecuente que tiene una prevalencia de 15 casos por milln de habitantes, una incidencia de 2,4 casos por milln de habitantes adultos al ao y una supervivencia al ao del 88,4%, segn el registro francs3. Sin embargo, estos resultados no reflejan la situacin actual de la enfermedad, y estn probablemente infraestimados por dos razones: en primer lugar, la mayor parte de los pacientes se diagnostican en clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA) y, en segundo lugar, muchos de ellos son tratados en centros no especializados, que no participaron en el registro. Las mujeres estn afectadas en mayor proporcin y la edad media en el momento del diagnstico es de 50 15 aos, sin diferencias con respecto al gnero. Un grupo no desdeable de pacientes tienen ms de 70 aos en el momento del diagnstico (9,1%)3. En 2007 fue creado el Registro Espaol de Hipertensin Arterial Pulmonar (REHAP), que tiene como misin la obtencin de un registro espaol de datos de pacientes con HAP e hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Los resultados de este estudio se conocern en el futuro4.
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Etiopatogenia
Aunque la patognesis de la mayora de las formas de HAP es desconocida, se han producido importantes avances en la comprensin de su fisiopatologa en los ltimos diez aos, especialmente en lo que se refiere a la gentica molecular y a la biologa celular de la HAP idioptica5. Hay tres factores implicados en el aumento de la resistencia vascular: la vasoconstriccin, el remodelado vascular y la trombosis in situ6. Se ha observado que existe un desequilibrio entre las molculas vasodilatadoras y vasoconstrictoras, alteraciones genticas, factores ambientales y patologas que predisponen a la enfermedad5.

HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR

Factores moleculares
Entre las alteraciones moleculares, destaca el aumento del tromboxano A2 (vasoconstrictor) con respecto a las prostaciclinas (vasodilatadoras), habindose detectado una mayor excrecin del primero con respecto a las segundas. Adems, hay un aumento de los niveles plasmticos de endotelina-1, serotonina y receptor-1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los tres son potentes vasoconstrictores, mientras que la serotonina y el VEGF tienen tambin propiedades angiognicas. La adrenomodulina, dilatador vascular pulmonar sintetizado en algunas clulas del pulmn que produce una elevacin del flujo pulmonar, aumenta la presin en la aurcula derecha, la resistencia vascular pulmonar y la presin pulmonar media, agravando la HAP asociada a situaciones de hipoxia. Sin embargo, su papel en la fisiopatologa es dudoso, y se considera como un marcador de HAP, ms que un factor causante de la enfermedad5. Por el contrario, se ha determinado una disminucin del xido ntrico (NO) y del pptido intestinal vasoactivo (VIP), potentes vasodilatadores e inhibidores de la activacin plaquetaria y la proliferacin muscular lisa5. Muchas de estas molculas son en la actualidad dianas teraputicas que han modificado el panorama actual de la enfermedad y han mejorado su pronstico, aunque no existe todava curacin7.

Mientras la hipoxia aguda induce cambios reversibles del tono vascular, la crnica promueve la proliferacin y migracin de las clulas musculares lisas vasculares y el aumento de la matriz extravascular, lo que da como resultado un remodelado vascular arterial que deriva en el aumento permanente de la resistencia vascular pulmonar y la aparicin de HAP. Frmacos1 Durante la dcada de los sesenta se observ un aumento significativo de los casos de HAP idioptica que fue atribuido al consumo del anorexgeno dexfenfluramina o de aquellos frmacos que tuvieran fenfluramina. Estos medicamentos aumentan los niveles locales de serotonina en el pulmn y el cerebro, lo que causa vasoconstriccin y promueve la angiognesis. Aunque la incidencia de la enfermedad es proporcional a la duracin del tratamiento, se ha observado elevacin de la presin arterial pulmonar en pacientes que tomaron la medicacin por un periodo de slo 3-4 semanas5. Un efecto parecido se ha observado en recin nacidos de madres en tratamiento psiquitrico con recaptadores selectivos de la serotonina. Sin embargo, no hay aumento de la incidencia de HAP en las madres ni otros pacientes tratados con este tipo de frmacos. Esta discrepancia podra estar justificada por la presencia de otros factores predisponentes. Otro tipo de drogas, como las anfetaminas, metaanfetaminas y cocana interaccionan con el transportador de la serotonina y tienen cierto papel en la gnesis de la HAP, aunque su mayor efecto reside sobre el transporte de la dopamina y norepinefrina.

Alteraciones genticas5
La forma familiar de HAP corresponde al 6% de todos los tipos, y su distribucin en cuanto al gnero, la edad de inicio y la evolucin natural de la enfermedad se asemeja a la observada en la forma espordica. A pesar de observarse un patrn de herencia autosmica dominante, slo del 10 al 20% desarrollarn la enfermedad. En la actualidad, existen dos vas genticas que predisponen a la enfermedad. Va del receptor TGF- Dos genes se han visto implicados en la va del receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGF-). En primer lugar, el receptor de la protena morfogentica del hueso tipo-2 (BMPR2), que modula el crecimiento de las clulas vasculares. Se han determinado ms de 45 mutaciones en la HAP familiar. En segundo lugar, se han descubierto mutaciones en el gen de la ALK1, sobre todo en pacientes con hemorragia telangiectasia. Va serotoninrgica En la va serotoninrgica se han observado variantes allicas del gen de la 5HTT que estn asociadas a la proliferacin de la musculatura lisa vascular, y es ms prevalente en pacientes con HAP idioptica que en la poblacin general.

Enfermedades asociadas
Se ha visto un aumento de la HAP en la esclerodermia y otras enfermedades autoinmunitarias, la trombocitosis, las hemoglobinopatas y la hemorragia telangiectasia. Entre las enfermedades infecciosas destacan el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus del herpes tipo 8 (VHS8), causante del sarcoma de Kaposi. Otra patologa asociada es la hipertensin portal, provocando la aparicin de hipertensin portopulmonar. Entre las patologas que se relacionan ms frecuentemente estn el VIH y la hipertensin portal, segn el registro francs. Esto puede ser debido a que el perfil de los pacientes que tienen tales patologas es parecido3.

Clasificacin
En el ao 2003, la clasificacin de la HAP fue modificada por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) sobre la base del sustrato histopatolgico de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. La clasificacin queda resumida en la tabla 1.

Factores ambientales
Hipoxia Aunque la hipoxia acta como vasodilatador en la circulacin sistmica, es un potente vasoconstrictor vascular pulmonar.

Manifestaciones clnicas
La ms frecuente manifestacin clnica de la HAP es la disnea de esfuerzo progresiva a lo largo de meses o aos. Cuando la enfermedad evoluciona y afecta a la funcin del venMedicine. 2009;10(44):2912-8

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TABLA 1 TABLA 2

Clasificacin de la hipertensin arterial pulmonar (HAP) basada en el World Symposium 2003


Grupo 1: HAP Idioptica Familiar Asociada a: Enfermedades del colgeno Shunt sistmico-pulmonar congnito Hipertensin portal Infeccin por el VIH Drogas y toxinas Otras: alteraciones tiroideas, glucogenosis, enfermedad de Gaucher, hemorragia telangiectasia, hemoglobinopatas, enfermedades mieloproliferativas, esplenectoma Asociada a enfermedad capilar o venosa: Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis pulmonar capilar Grupo 2: HAP con enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad ventricular o auricular izquierda Enfermedad valvular izquierda Grupo 3: HAP asociada a hipoxemia o enfermedad pulmonar Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Enfermedad intersticial Sndrome de apneas e hipopneas del sueo Alteraciones de la hipoventilacin alveolar Exposicin crnica a gran altitud Anormalidades del desarrollo Grupo 4: HAP secundaria a trombosis pulmonar crnica y/o enfermedad tromboemblica Obstruccin tromboemblica de las arterias proximales Obstruccin tromboemblica de las arterias distales Grupo 5: miscelnea Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangioleiomatosis, compresin de las arterias pulmonares (adenopatas, tumores, mediastinitis fibrosante)
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adaptada de Simonneau G, et al8.

Fisiopatologa de los sntomas secundarios a hipertensin arterial pulmonar


Sntoma Disnea Hipoxemia Bajo gasto Baja DLCO Baja saturacin venosa de oxgeno Aumento del trabajo respiratorio Angina Aumento de la demanda de oxgeno miocrdica (aumento del estrs ventricular derecho) Reparto de oxgeno inadecuado Bajo gradiente aorta-ventrculo derecho Compresin del tronco principal izquierdo Sncope Hemodinmico (vasodilatacin sistmica y bajo gasto cardaco) Arrtmico Arritmias benignas (fibrilacin auricular) Arritmias malingas secundarias a isquemia Edema Insuficiencia cardiaca derecha Insuficiencia tricspide Estilo de vida sedentario Insuficiencia venosa crnica DLCO: difusin pulmonar de monxido de carbono. Posibles causas Disminucin del transporte de oxgeno

trculo derecho, el paciente puede referir dolor torcico, sncope o edema de extremidades inferiores. El diagnstico es habitualmente tardo, debido a que los sntomas son de instauracin progresiva. Los mecanismos por los cuales se supone que se producen estos sntomas se recogen en la tabla 29.

fiable siempre que haya un jet regurgitante tricuspdeo aceptable (un jet de regurgitacin mayor de 2,8 ms-1 equivale aproximadamente a una presin arterial pulmonar sistlica superior a 36 mmHg)9. Sin embargo, se debe considerar como una estimacin de la verdadera presin pulmonar, con un margen de error de 5 a 8 mmHg. Cuando la enfermedad avanza, se pueden observar otros signos ecocardiogrficos como la dilatacin ventricular derecha e incluso su disfuncin, insuficiencia tricuspdea y movimiento paradjico del septo interventricular. La presencia de derrame pericrdico en ausencia de enfermedades del tejido conjuntivo se correlaciona con la elevacin de la presin en la aurcula derecha8.

Radiografa de trax
Se puede observar alargamiento de las arterias pulmonares y crecimiento de cavidades derechas.

Diagnstico
Se considera que existe HAP cuando la presin arterial media en la arteria pulmonar (PAPm) es igual o superior a 25 mmHg en reposo o a 30 mmHg con el ejercicio fsico, en presencia de una presin venosa pulmonar normal (PCWP) menor o igual a 15 mmHg. Ante la sospecha de HAP, se deben realizar las siguientes pruebas complementarias:

Electrocardiograma
Son hallazgos posibles la desviacin del eje a la derecha y la hipertrofia ventricular derecha.

Ecocardiograma-doppler
A menudo se trata de la primera prueba diagnstica y sugiere la posibilidad de hipertensin pulmonar. Su medicin es
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Pruebas de funcin respiratoria


Pueden ser normales o mostrar ligera restriccin. Tpicamente se observa disminucin de la difusin de CO (DLCO).

HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR

Gammagrafa ventilacin-perfusin
Es recomendable en todos los pacientes con sospecha de la enfermedad, para descartar HAP tromboemblica crnica susceptible de revascularizacin quirrgica.

TABLA 3

Proceso diagnstico de la hipertensin arterial pulmonar10


Fase Sospecha Deteccin Identificacin de clase y tipo ETT ETT (valvulopata, cardiopata izquierda, cardiopatas congnitas) ETT con suero salino agitado (cortocircuito intra o extra-cardiaco) Examen funcional respiratorio: PFR completas Gammagrafa ventilacin-perfusin Analtica general + identificacin de: Funcin tiroidea Funcin heptica Cribado de autoinmunidad: ANA, anti-ADN, anticentrmero, anticardiolipina, anti-U1-RNP, VIH, VHC yB Opcionales TC de alta resolucin Angio-TC helicoidal de trax Ecografa abdominal Polisomnografa Arteriografa pulmonar electiva (si HAPTEC) Ecocardiograma transesofgico Evaluacin y diagnstico Diagnstico hemodinmico: Estudio hemodinmico pulmonar Prueba vasodilatadora aguda Capacidad de ejercicio: Prueba de la marcha de 6 minutos Prueba vasodilatadora aguda
ETT: ecocardiograma transtorcico; HAPTEC: hipertensin arterial pulmonar por tromboembolismo crnico; PFR: pruebas de funcin respiratoria; TC: tomografa computarizada; VHC y B: virus de la hepatitis C y B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Fuente: Barber JA, et al10.

Exploraciones Sntomas, examen fsico, radiografa de trax, ECG

Cateterismo cardiaco
Todo paciente con sospecha de HAP debera hacerse un cateterismo cardiaco para confirmar el diagnstico, determinar la severidad, excluir patologa izquierda y comunicacin izquierda-derecha asociadas y para realizar el test de vasorreactividad1. Se considera que el test es positivo cuando se observa un descenso de la PAPm de, como mnimo, 10 mmHg y con un valor de PAPm final igual o inferior a 40 mmHg, sin que se observe descenso en el gasto cardaco1,10. Los agentes ms usados para el test de vasorreactividad son el epoprostenol intravenoso (i.v.), la adenosina i.v. y el xido ntrico inhalado1.

Ecocardiograma-doppler de ejercicio
Algunos pacientes sintomticos tienen una presin arterial pulmonar normal en reposo pero desarrollan una respuesta hipertensiva pulmonar con el ejercicio. Cuando se sospecha HAP aislada del ejercicio se debera realizar un ecocardiograma-doppler de ejercicio9.

Resonancia magntica nuclear cardaca


Otra exploracin que puede ser muy til en el futuro es la resonancia magntica nuclear (RMN). Esta prueba permite cuantificar el grado de hipertensin pulmonar, su repercusin sobre el ventrculo derecho e incluso el diagnstico, con un margen de error muy bajo11. En la tabla 3 se resume el proceso diagnstico.

a trasplante heptico) y con shunt sistmico-pulmonar. La prueba que se realiza con ms frecuencia es el ecocardiograma-doppler anual, aunque en pacientes con esclerodermia estara tambin indicado realizar pruebas de funcin respiratoria completas.

Pronstico de la hipertensin arterial pulmonar


El pronstico de la enfermedad depende de : 1. La clase funcional. Se tomar de referencia la clasificacin de la NYHA modificada por la OMS. 2. La tolerancia al ejercicio fsico. Se evala mediante la prueba de la marcha de 6 minutos. Es el test ms usado en la valoracin de la eficacia de los frmacos antihipertensivos. 3. Los resultados de los estudios ecocardiogrficos y hemodinmicos. 4. La analtica sangunea. En individuos con alto riesgo de desarrollar la enfermedad estara indicado realizar un control peridico (nivel de evidencia C). Son aquellos que tienen mutaciones genticas conocidas, antecedentes familiares de primer grado, pacientes afectos de esclerodermia, con hipertensin portal (previo
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Tratamiento
Medidas generales
Una dieta pobre en sal es la primera de las medidas que se deben tomar. Adems, la vasodilatacin perifrica o el aumento de la demanda cardaca pueden favorecer la descompensacin y el sncope, por lo que no son recomendables los baos calientes, debindose tomar precauciones en das calurosos7.

Ejercicio fsico
Es razonable realizar ejercicio fsico aerbico suave de 4 a 5 das por semana10. Aunque el nivel apropiado de actividad fsica es difcil de establecer, se ha demostrado que el entrenamiento fsico durante 3 semanas mejora la calidad de vida
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y el resultado del test de los 6 minutos, a pesar de no encontrar cambios hemodinmicos significativos. Es necesaria la aportacin de ms datos sobre este tema7. Por el contrario, se desaconseja por completo aquel ejercicio fsico que produzca sntomas graves. Adems debemos recordar que la PAPm puede aumentar con el esfuerzo10.

Se recomienda mantener un cociente normalizado internacional (INR) entre 1,5 y 2,5. Diurticos La sobrecarga de volumen ventricular es un factor pronstico desfavorable en la enfermedad. Por eso, el uso de diurticos disminuye los signos y sntomas de insuficiencia cardaca. Es necesario evitar estados de hipovolemia que disminuyan el gasto cardaco. Entre ellos, la espironolactona est especialmente recomendada. Antagonistas del calcio Los antagonistas del calcio estn indicados slo en los pacientes con una prueba de vasorreactividad positiva, que corresponden a menos del 10% de todos los casos de HAP idioptica1. Los ms usados son nifedipino y diltiazem en dosis altas. El verapamilo no se recomienda por su efecto inotrpico negativo y el efecto de amlodipino a largo plazo est en estudio7. El efecto de los calcioantagonistas debe valorarse a los 3 meses de haber iniciado el tratamiento, puesto que una prueba de vasorreactividad positiva no asegura el beneficio hemodinmico y clnico del tratamiento6. En caso de no observarse mejora o incluso producirse un empeoramiento de los sntomas, se abandonar el frmaco. Su efecto a largo plazo es dudoso10. Digital Se reserva en casos de HAP con fibrilacin auricular permanente. Oxigenoterapia Si hay insuficiencia respiratoria crnica.

Hipoxia y altitud
Como se coment en apartados anteriores, la hipoxia es un factor predisponente y agravante de la enfermedad. Los pacientes afectos de HAP no deberan permanecer en altitudes superiores a 800 metros ni realizar viajes en cabinas despresurizadas7. En los vuelos comerciales se aconseja el uso de oxgeno suplementario si se realiza un viaje prolongado (superior a 2 horas) o en caso de insuficiencia respiratoria10.

Gestacin y anticoncepcin
La gestacin est formalmente contraindicada en la HAP10. La mortalidad materna es del 30 al 50%, especialmente en el posparto inmediato. Se desaconsejan los anticonceptivos hormonales combinados por su actividad protrombtica, pero no estn contraindicados los anticonceptivos hormonales sin estrgenos ni los mtodos de barrera7,10. Dos mtodos tiles son los dispositivos mecnicos y la esterilizacin quirrgica7.

Ciruga y anestesia7
Uno de los efectos secundarios ms frecuentes de los anestsicos es la hipotensin, muy mal tolerada por los pacientes con HAP y que incluso puede llegar a ser letal. Tambin se debera evitar cualquier sedante, siempre que sea posible.

Tratamiento especfico
Indicaciones10 Las indicaciones se resumen en la tabla 4. Prostanoides Son frmacos agonistas de la prostaciclina, un potente vasodilatador que ya fue nombrado en apartados anteriores. Existen compuestos de administracin endovenosa continua (epoprostenol), subcutnea (teprostinil), inhalada (iloprost) y oral (beraprost). Epoprostenol es el frmaco del que se dispone mayor informacin sobre su eficacia y su incremento en la supervivencia. Su vida media es de unos 3 minutos y est indicado en aquellos pacientes con HAP severa. Actualmente representa una clara alternativa al trasplante. Sin embargo, en aquellos pacientes que no responden tras 3 meses de tratamiento se debera plantear la inclusin en una lista de espera para trasplante pulmonar7. Los dems compuestos tienen una vida media ms larga y se han demostrado eficaces en el tratamiento a corto plazo de la HAP. Sin embargo, sus efectos a largo plazo son ms dudosos. Antagonistas del receptor de la endotelina El papel de la endotelina en la patognesis de la HAP est bien establecido y sus niveles plasmticos se correlacionan

Medicamentos contraindicados
Los simpaticomimticos deberan evitarse por su efecto vasoconstrictor. Tambin deben evitarse los bloqueadores beta. La respuesta cronotrpica es favorable a la HAP porque mantiene un gasto cardiaco adecuado. La inhibicin por parte de los bloqueadores beta empeora la situacin clnica y hemodinmica del paciente afecto de HAP.

Tratamiento no especfico
Anticoagulacin oral A pesar del uso establecido de los anticoagulantes orales, hay pocos estudios que demuestren su papel favorable en el tratamiento de la HAP. Estn contraindicados en la hipertensin portopulmonar con varices esofgicas y su uso en el sndrome de Eisenmenger es dudoso10.
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HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR


TABLA 4

Indicaciones de tratamiento especfico con prostanoides, antagonistas de la endotelina e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa en la hipertensin arterial pulmonar (HAP)
Prostanoides Epoprostenol Indicado CF III-IV HAP: idioptica, familiar, ETC. Txicos o frmacos Aceptable CF III-IV HAP en VIH, c. congnitas HAPTEC no quirrgicas o HAP residual tras ciruga HAP portopulmonar en candidatos a tp. heptico Experimental No recomendado HAP venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar Cualquier HAP en CF I-II HAP asociada a cardiopata izquierda HAP asociada a enfermedades respiratorias Bosentn Indicado CF III HAP idioptica, familiar, ETC. Txicos o frmacos y c. congnitas Aceptable CF II: idioptica, familiar, ETC CF III: HAP en VIH, HAPTEC no quirrgica o con HAP residual post-ciruga Otros: cualquier en CF IV Experimental HAP venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar HAP portopulmonar Child A o B HAP desproporcionada en fibrosis pulmonar HAP secundaria a cardiopata izquierda, viabilidad Tp cardaco y perioperatorio de ciruga cardaca No recomendado Cualquier HAP en CF I HAP asociada a cardiopata izquierda HAP secundaria a patologa respiratorio con PAPm < 40 mmHg HAP portopulmonar Child C
ETC: enfermedades del tejido conectivo; HAPTEC: hipertensin arterial pulmonar por tromboembolismo crnico; PAPm: presin arterial pulmonar media; tp.: trasplante; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Treprostinil CF III HAP: idioptica, familiar, ETC. Txicos o frmacos CF III HAP en VIH, c. congnitas HAPTEC no quirrgicas o HAP residual tras ciruga Otros: cualquier HAP en CF IV e hipertensin portopulmonar HAP venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar Cualquier HAP en CF I-II HAP asociada a cardiopata izquierda HAP asociada a enfermedades respiratorias Sixtasentn/ambrisentn CF III (en igual situacin que sildenafilo) CF III Antagonistas de la endotelina CF III

Iloprost HAP: idioptica, familiar, ETC. Txicos o frmacos CF III HAP en VIH, c. congnitas HAPTEC no quirrgica o con HAP residual tras ciruga Otros: cualquier HAP en CF IV e hipertensin portopulmonar HAP venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar Cualquier HAP en CF I-II HAP asociada a cardiopata izquierda HAP asociada a enfermedades respiratorias Inhibidores PDE-5 Sildenafilo

HAP: idioptica, familiar, ETC, txicos y frmacos CF II: idioptica, familiar, ETC CF III: HAP en VIH, HAPTEC no quirrgica o con HAP residual post- ciruga Otros: cualquier en CF IV HAP venooclusiva o hemangiomatosis capilar pulmonar HAP portopulmonar HAP desproporcionada en fibrosis pulmonar y EPOC HAP secundaria a cardiopata izquierda, viabilidad tp. cardiaco y perioperatorio de ciruga cardaca Cualquier en CF I Asociada a c. izquierda Asociada a enfermedades respiratorias Cualquier HAP en CF I HAP asociada a enfermedades respiratorias con PAPm < 40 mmHg

con la severidad de la enfermedad1. Desde 2002 se comercializa en Europa el frmaco bosentn, un inhibidor de los receptores A y B de la endotelina 1. Ha demostrado mejorar la clase funcional, el test de los 6 minutos y los parmetros hemodinmicos en los pacientes con HAP. Se administra por va oral y sus efectos secundarios ms frecuentes son la vasodilatacin perifrica y la disfuncin heptica. Es necesario realizar controles mensuales de las enzimas hepticas. Se debe interrumpir temporalmente el tratamiento cuando las enzimas hepticas estn 3 veces por encima del lmite superior de la normalidad y abandonarlo de forma definitiva cuando se multipliquen por 57. Existen tambin otros principios activos que bloquean de forma selectiva a los receptores A de la endotelina 1. Tienen la ventaja terica de preservar la actividad sobre los receptores B, que participan en la vasodilatacin arteriolar. Sixtasentn demostr mejorar la clase funcional y los parmetros hemodinmicos a corto plazo. Ambrisentn todava est en estudio.

Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Sildenafilo est indicado en el tratamiento de la HAP idioptica desde 2005 en Europa7. Mejora la clase funcional, el test de los 6 minutos marcha y los parmetros hemodinmicos. Sus efectos secundarios ms frecuentes son gastrointestinales y el rubor facial12. Est contraindicada la administracin concomitante de nitratos.

Terapia combinada
Poco se sabe sobre la combinacin de varios frmacos especficos para el tratamiento de la HAP. Existen dos posibilidades: aadir un nuevo componente a un tratamiento subptimo (combinacin secuencial) o empezar con dos frmacos desde el primer momento (primera intencin)13. En el estudio BREATHE14 se compar el tratamiento con epoprostenol + bosentn frente a epoprostenol + placebo. El grupo de
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tratamiento combinado fue superior en la mejora de la clase funcional, en el test de los 6 minutos y en la reduccin de la presin arterial pulmonar, aunque ninguno de estos parmetros alcanz la significacin estadstica. Es importante conocer la farmacocintica de los distintos compuestos qumicos para evitar interacciones no deseables. Por ejemplo, el sildenafilo aumenta los niveles plasmticos de Bosentn, mientras ste acelera el metabolismo del primero15.

Nuevas dianas teraputicas


En la actualidad se est investigando el uso de inhibidores de la tirosin-quinasa (imatinib mesilato) e inhibidores de la Rho-quinasa, observndose una mejora en la presin arterial pulmonar en pacientes con HAP. Otros frmacos, como las estatinas, tienen efectos antiproliferativos de la musculatura lisa del vaso y son proapoptticos, por lo que podran contribuir a la prevencin del remodelado vascular. Sustancias como el VIP inhalado han demostrado que mejoran los parmetros clnicos y hemodinmicos de los pacientes con HAP tras 3 meses de tratamiento. Tambin se ha observado una disminucin de la presin arterial pulmonar con adrenomodulina intravenosa. Finalmente, algunos inhibidores de la recaptacin de la serotonina (ISRS) han demostrado disminuir la HAP. Por supuesto, se necesita mayor evidencia para el uso de estos frmacos.

A pesar de ser el tratamiento de eleccin en aquellos pacientes que no responden al tratamiento mdico, los resultados son bastante decepcionantes, observndose una supervivencia alrededor del 50% a los 5 aos. La mortalidad a corto plazo es debida a complicaciones infecciosas, mientras que a largo plazo se atribuye al rechazo crnico del injerto7. En pacientes con cardiopata congnita compleja o insuficiencia cardaca derecha terminal estara indicado el trasplante cardiopulmonar7 (vase la figura 2 del Protocolo diagnstico-teraputico de la hipertensin arterial pulmonar en esta Unidad Temtica).

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Kelly ChinCardiol.M, Rubin Lewis J. Pulmonary arterial hypertension. J Am Coll 2008;51(16):1527-38. 2. N, Torbicki Barst R, Dartevelle P, GaliGuidelines onA,diagnosis and treatment Haworth S, Higenbottam T, et al. of pulmonary arterial hyper3. Chaouat A, et Humbert M, Sitbon O,hypertensionBertocchi M, Habib G, Gressin V,real. Pulmonary arterial in France: results from a ational tension. Eur Heart J. 25;2004:2243-78.

Tratamiento quirrgico
Septostoma auricular10 Consiste en crear un cortocircuito derecha-izquierda a travs de la fosa oval. La mortalidad inmediata del procedimiento es del 5 a 13%, por lo que se debe realizar en centros con experiencia. Estara indicado en los casos de HAP grave en clase funcional III-IV, sncope recurrente o insuficiencia cardaca derecha refractarios a tratamiento mdico, en pacientes en lista de espera para trasplante pulmonar o como tratamiento paliativo. Son contraindicaciones absolutas la muerte inminente, una saturacin arterial de oxgeno < 90% y una hemoglobina menor de 12 g/dl. Trasplante pulmonar En la actualidad se prefiere el trasplante bipulmonar. Se debe remitir al paciente a una unidad de trasplante cuando la enfermedad es rpidamente progresiva o la evolucin sea desfavorable y se considera que tiene opciones de ser trasplantado. En general, se plantea cuando se requiere la administracin de epoprostenol endovenoso y la respuesta a los 3 meses no es favorable10.

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