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Revista FAVE - Ciencias Veterinarias 6 (1-2) 2007

ISSN 1666-938X

Revisin

ENFERMEDAD QUSTICA OVRICA BOVINA

SALVETTI, N. R.1,2; REY, F.1,2 & ORTEGA, H. H.1,2

RESUMEN
La Enfermedad Qustica Ovrica (COD) es una importante disfuncin ovrica y una de las mayorescausasdeproblemasreproductivosenelganadolechero.Secaracterizaprincipalmente por la presencia de anestro lo cual lleva a un alargamiento de los intervalos reproductivos de partoconcepcindeseados.Losquistessedesarrollancuandoocurreunafallaenlaovulacinylosfolculosaumentandetamao,msalldeldimetroovulatorioypersistenenelovariointerrumpiendo los ciclos estrales normales. A pesar de la abundante bibliografa relativa a la enfermedad, an se desconocesupatogenia.Seaceptaqueunadisrupcinenelejehipotlamo-hipfisario-gonadal debidaafactoresendgenosy/oexgenos,podraserunadelascausasdelaformacindequistes. Anivelovrico,cambioscelularesymolecularesenelcrecimientofolicularpodrancontribuira laanovulacinyformacindelosquistes.Dentrodeestoscambiospodranincluirselosinapropiadosnivelesdeexpresindereceptoreshormonalesyaseaparahormonasesteroidescomopara lasgonadotropinas,alteracinenlaproduccindefactoresdecrecimientotalescomoIGF-IyII, FGF, VEGF, etc. Palabras clave: enfermedadqusticaovrica,bovinos,ovario.

SUMMARy
Bovine cystic ovarian disease
TheCysticOvarianDisease(COD)isanimportantovariandysfunctionandoneofthemajor causesofreproductiveproblemsinthedairycattle.Itischaracterizedmainlybyanestrowhich takestoalengtheningofthereproductiveintervalsofpart-conception.Thecystsaredeveloped whenaflawhappensintheovulationandthefolliclesincreaseinsize,beyondtheovulatorydiameterandpersistintheovaryinterruptingthenormalestralcycles.Inspiteoftheabundantrelative bibliographytotheillness,theirpathogeniaisstillunknown.Itisacceptedthatanalterationin the hypothalamo-hypophysial-gonadal axis due to endogenous and/or exogenous factors could beoneofthecausesoftheformationofcysts.Atovarianlevel,cellularandmolecularchangesin thefolliculargrowthcouldcontributetotheanovulationandformationofthecysts.Insidethese changes,couldeitherbeincludedtheinappropriatelevelsofexpressionofhormonalreceptorsfor steroidsorgonadotrophinshormones,andanalterationintheproductionofgrowthfactorssuchas IGF-I and II, FGF and VEGF. Key words: cysticovariandisease,cattle,ovary.
1.- Departamento de Ciencias Morfolgicas. Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Litoral. Kreder 2805, (3080) Esperanza, provincia de Santa Fe. Tel.: (03496) 420639. E-mail: salvetti@fcv.unl.edu.ar 2.-ConsejoNacionaldeInvestigacionesCientficasyTcnicas(CONICET). Manuscritorecibidoel18deoctubrede2007yaceptadoparasupublicacinel20defebrerode2008.

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INTRODUCCIN

Losquistesovricoshansidodescriptos enmuchasespeciesdemamferosdomsticos (bovinos, ovinos, caprinos, caninos, roedores)einclusoenelhumano.Sonfrecuentes durante el periodo posparto en el ganado lecheroysonunadelasprincipalescausas defallareproductivayprdidaseconmicas, dado que, este sndrome provoca una prolongacin de los intervalos parto-primer celo, parto-concepcin,yparto-parto. La incidencia de la enfermedad qustica ovrica (Cystic Ovarian Disease: COD) en el ganado de carne es baja, siendo una situacin diagnosticada espordicamente, msfrecuenteenlasrazasdoblepropsito. Eventualmentelosquistesovricosocurren en vacas o vaquillonas donantes en los programas de transferencia embrionaria, cuando hanrecibidohormonafolculo-estimulante INCIDENCIA y pREVAlENCIA (FSH)osusanlogos,parainducirlasuperovulacin. En ocasiones pueden aparecer LaincidenciadeCODenvacaslecheras quistes en vaquillonas de primer servicio o enhembraspreadas,debidoalascaracters- vara entre el 5% y el 10%, habindose ticas de crecimiento de las ondas foliculares hallado proporciones an mayores (30%) dependiendodelpas,elestablecimientoyel en los bovinos. manejodelosanimales(Casida&Chapman, 1951; Kesler & Garverick, 1982; Laporte et al.,1994;Fleisheret al., 2001). No obstante, DEFINICIN otros estudios han fallado en establecer la LaCODsecaracterizaporlapresenciade incidencia y/o prevalencia de la enfermeestructurasfolicularesdeundimetromayor dad (Lpez-Diaz & Bosu, 1992). Teniendo al ovulatorio, que permanecen en el tiempo en cuenta las definiciones de incidencia ocasionando trastornos en la funciona-lidad y prevalencia (la incidencia describe el ovrica.Losquistessonestructurasdinmi- nmero de nuevos casos que ocurren en una cas, descriptos como folculos anovulatorios poblacinconocidaenunperiodoespecificanicos o mltiples, localizados en uno o am- do, mientras que la prevalencia representa la bosovarios,quetienenundimetromayora fraccindecasosexistentesenunapoblacin 18mm(mayoraldimetroovulatoriopara enunmomentodadoydependedelacanlaraza),conunapersistenciademsde6 tidad de nuevos casos ocurridos por unidad das, en ausencia de tejido luteal, sin tonici- detiempoydeladuracindelaenfermedad; dadovricayconinterrupcindelosciclos Thrusfield, 1995); la prevalencia no es un estralesnormales(Bartolomet al., 2005). parmetromuyutilizadodebidoaquenoes
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Sinembargo,estadefinicinclsicadebeser complementada con el concepto de que los quistespuedenregresaryserreemplazados por otros; pueden atresiarse o luteinizarse e inclusive puede producirse la ovulacin en presencia de estas estructuras por lo cual se establece que esta es una enfermedad altamentedinmica(Hamiltonet al., 1995; Rutter & Russo, 2000; Silvia et al., 2002; Bartolomet al., 2005). Pueden producirse quistes nicos o mltiples. En un estudio realizado por Silvia et al. (2002), el 47% de lasvacasconquistesovricostuvieron2o msquistesenelmomentodeladeteccin. Por consiguiente, ellos consideraron que la condicinpoliqusticaesmsfrecuenteen las vacas con quistes incluso que la aparicin de ovulaciones mltiples en vacas normales.

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relevante determinar el nmero de casos de CODenciertodadelalactancia.Estose muestra claramente en un estudio de Heuer et al. (1999) donde se observ que el rango intercuartil (10-90 %) de la ocurrencia de CODpospartofueentre33y148das(n: 1152).Otrosautoresobservaronqueel24% de los quistes que aparecen en los primeros 39daspospartoregresanespontneamente (Arbeiter et al., 1990). Youngquist & Braun (1986) plantearon que la recuperacin espontneapodraalcanzarel60%silacondicin se presenta antes de los 30 das posparto. As, laincidenciarealresultadifcildeestimary seencuentrainfluenciadaporelmomentode larealizacindelprimerexamenposparto, dependiendo del protocolo de estudio de la fertilidadutilizado(Opsomeret al., 1996). Asimismo,laincidenciadeCODdepende delacantidaddepartos.Enestudioshechos porHackett&Batra(1985),(n=1830),y Fleischeret al. (2001), (n = 2197), la incidenciadeCODenelperiodolactacionalfue de5,7%y7,4%envaquillonas,respectivamente,y18%y13,7%envacasmultparas, respectivamente (Hooijer, 2003).

ganado,aunqueestefenmenodeherencia esbajo.Laaltaproduccinlcteasecorrelaciona positivamente con el desarrollo de quistes, pero se considera una consecuencia msqueunacausa(Nandaet al., 1989). Latasadequistesovricosaumentaconla edadytieneunadistribucinvariablesegn la estacin del ao (Kesler et al., 1980; Garverick,1997).Sibiennosehademostrado que el fotoperodo se relacione con el desarrollodeCOD,podraactuarcomounfactor predisponerte, dado los antecedentes en otras especies (Salvetti et al., 2004; Palomar et al., 2007).Lamayorfrecuenciadelaenfermedadenelpuerperioesunaexpresinevidente de la disfuncin endocrina caracterstica de esta fase delicada de la vida reproductiva en lahembrabovina. La condicin corporal de los animales es un factor predisponente importante: las vacasconunacondicincorporalmayora 4 (escala de 0 a 5) tienen una frecuencia de 2,5 veces superior de presentacin de quistes con respecto a las que poseen una condicin corporal menor o igual a 3. Adems,otrosfactoresquecontribuyen enlapatognesisdelaCODsonlainvoluFACTORES pREDISpONENTES y cin uterina retardada, los problemas del DETERMINANTES EN lA FORMApospartotempranotalescomolafiebrede CIN DE QUISTES OVRICOS leche y la retencin de placenta (Bosu & Existendiversosfactoresquecontribuyen Peter, 1987). aldesarrollodequistesovricosenrodeos lecheros.Estospuedenclasificarseenfacto- FACTORES ESpECFICOS resgeneralesyfactoresespecficos. Alimentacin: Las raciones ricas en protenas utilizadas para elevar la produccin Factores Generales de leche, asociadas a la falta de ejercicio, Dentro de este grupo se encuentran fac- podran ser factores importantes en el desatorestalescomolaherencia,laproduccin rrollo de la enfermedad. Esta enfermedad es de leche, la edad, momento reproductivo, muycomnenhembrasdealtaproduccin condicin corporal y la estacin del ao. y durante la lactancia temprana. En ese Existenevidenciasdeunroldelaherenciaen momento,lamayorpartedelaenergadel laformacindequistesovricos.Sehavisto animalesdestinadahacialaproduccinde que la enfermedad se presenta con mayor leche y requerimientos de mantenimiento, frecuencia en algunas lneas de sangre de provocandounamayorvulnerabilidaddela
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de corticotrofina (CRH) del hipotlamo y consecuentemente la adreno-corticotrofina (ACTH)delahipfisis,locualestimulaala glndulaadrenalaincrementarlaproduccin decorticoesteroides,einhibelaformacinde receptoresdeLHenclulasdelagranulosa. Todas estas acciones resultan en un aumento delcortisol,ylasupresindelpicopreovulatorio de LH. De este modo el efecto de las endotoxinasysusmediadorespuedeserconsiderado un ejemplo particular de respuesta Infecciones uterinas: Durante el perodo alestrs(Nakao&Grnert,1990). posparto,lashembrasbovinaslecherasson susceptibles a una alta variedad de procesos Estrs: Cualquier factor considerado propatolgicos,incluyendoretencindeplacen- vocadordeestrsestimulaalejehipotlamota,endometritis,metritis,hipocalce-mia,y hipofisario-adrenal,elcualasuvezmodula anestro posparto. Todas estas condiciones al eje hipotlamo-hipofisario-gonadal mohan sido correlacionadas positivamente dificandolasecrecindegonadotrofinas.El conlaCOD(Kesleret al., 1980; Garverick pico preovulatorio de LH es especialmente 1997).Sesabequeelejehipotlamo-hipo- sensible al efecto inhibitorio de laACTH fisario es menos sensible a los estrgenos y glucocorticoides exgenos en la vaca enelperodopospartoycomoresultadode (Stoebel & Moberg, 1982; Moberg, 1991; estohayunbloqueodelosciclosovricos. Ribadu et al.,2000).Experimentalmente,la El funcionamiento normal de la retroalimen- inhibicindelpicopreovulatoriodeLHmetacin positiva de los estrgenos es restau- diante el tratamiento con ACTH, result en rado alrededor de dos semanas posparto en eldesarrollodequistesovricosenbovinos hembrasbovinaslecheras. (Refsal et al., 1987; Dobson et al.,2000)y Siempresesupoquehayunacorrelacin ovinos(Cooke&Benhaj,1989). positivaentrelasinfeccionesuterinasylos Los glucocorticoides son factores claves quistesovricos(Roberts,1986)peroesa que afectan al eje hipotlamo-hipofisariopartir de los trabajos de Bosu & Peter (1987) gonadal,yotrashormonascomolaACTH que se demuestra en forma evidente que las ylaCRHjuegansolamenteunpapelsecuninfecciones uterinas posparto causadas por dario(Moberg,1991).AdemsdelaCRH bacteriasGram(-),capacesdesintetizary ylosderivadosdelaproopiomelanocortina liberarendotoxinas,estimulanlaliberacin (POMC), como la beta endorfina, tienen de cortisol adrenal suprimiendo de este modo receptorespresentesenlaglndulaadrenal el pico preovulatorio de la Hormona Luteini- ylasgnadas,ypodranactuarcomoseales zante(LH)yconsecuentementeconducena autcrinasyparcrinasenlaregulacinde laformacindequistesovricosfoliculares. lasecrecindegonadotrofinas.Secreeque Las endotoxinas y sus mediadores, tales lospptidosopioidesendgenos(producicomo las interleuquinas, son responsables dosporlahipfisisyelcerebro)bloquean delamayoradelosefectospatgenos.Por la onda preovulatoria de LH inducida por otra parte, las interleuquinas son capaces de losestrgenosylaliberacindeHormona inducirlaliberacindehormonaliberadora Liberadora de Gonadotrofinas (GnRH) vaca a disturbios endocrinos. Con respecto a losdesbalancesmetablicos,sehasugerido quelaresistenciainsulnicaylahiperinsulinemianosonfactoresrelacionadosaCOD envacas(Opsomeret al., 1999). Elroldelosfitoestrgenosannoseestableci,sinembargo,muchosinvestigadores hansugeridoqueelforrajeconaltocontenidodecomponentesestrognicospodraestar asociadoconlaCOD(Roberts,1986).
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(Malven, 1986). La inhibicin de la secrecin de la LH hipofisaria,consecuenciadelaaccinfisiolgica de los glucocorticoides, podra ser causada por la modificacin en la retroalimentacin de los esteroides gonadales, dado que los corticoides reducen el efecto estimulante de los estrgenos sobre la secrecin de la LH. ETIOlOgA y pATOgENIA La patogenia de los quistes es un proceso complejo, con un trastorno plurifuncional de la ovulacin, que tiene como base la predisposicinhereditariasumadaacausas ambientales (estrs, manejo nutricional, enfermedadesinfecciosas,ymanejoengeneral). Debido a la gran cantidad de factores involucrados en la formacin de quistes ovricos,lacausaprimariadelaenfermedad nohasidoestablecidaclaramentean.Enel momento en que se diagnostica (anatmica, histolgica y clnicamente) se desconocen los procesos que condujeron a su formacin yfuturaregresin-recambiodelosquistes. Lahiptesismsaceptadaenlaactualidadesqueeldesarrollodelosquistesest principalmente asociado a un desequilibrio neuroendocrinoaniveldelejehipotlamohipofisario-gonadal.Esteejecontrolatodas las funciones reproductivas incluyendo el crecimiento y desarrollo folicular, la ovulacin, mantenimiento de la preez, y comportamiento reproductivo en los vertebrados. Existeunafallaenlaovulacinluegode que uno o varios folculos de una onda de crecimientofolicularsedesarrollanysuperan el tamao ovulatorio. Con cierta frecuencia, los quistes foliculares son estructuras mltiples. Una causa probable podra postu-larse sobre la base de que los estrgenos tienen el efectodeinhibirlasecrecindeFSHcuando estnconsiderablementeelevados.Luegode

tresacincodaslahembraaparentemente se adapta a la concentracin elevada de estrgenos y la concentracin de FSH aumenta, estimulando el crecimiento de otros folculos, algunos de los cuales llegaran a alcanzar e incluso superar el tamao ovulatorio. Esto puede ocurrir en condiciones de CODcuandounnicoquisteestpresente yunanuevaondafolicularcomienzayun folculo dominante o mltiples folculos dominantes se desarrollan. Existeconcordanciadeopinionessobre la importancia de la alteracin en el pico preovulatorio de LH que desencadena la ovulacin del folculo dominante de la ltimaondafolicular,comocausafinaldela formacin del quiste. En general se considera quelashembrasbovinasconquistesfoliculares tienen una secrecin basal elevada de LH durante el crecimiento folicular, seguida de una supresin del pico preovulatorio de LH en el momento de la maduracin (Hamilton et al., 1995). Sobre la base de los conocimientos actualesdelmecanismodelaovulacinyla respuestaadistintasteraputicashormonales,sepuedeafirmarquecualquierobstculo en el proceso ovulatorio puede determinar la formacin de quistes. En este sentido, las alteracionesenelejehipotlamo-hipofisariogonadal seran fundamentales en la etiopatogenia de la enfermedad, por lo tanto, es de vital importancia la comprensin de los posibles mecanismos involucrados: DISFUNCIN HIpOTlAMO-HIpOFISARIA Lahiptesismsaceptadaencuantoala formacin de los quistes incluye la teora de una disfuncin del eje hipotlamohipofisario-gonadal (Liptrap & McNally, 1976;Kesler&Garverick,1982;Eyestone &Ax, 1984; Bosu & Peter, 1987; LpezDiaz & Bosu, 1992; Hamilton et al., 1995;

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Garverick, 1997; Zulu & Penny, 1998; Dobson et al., 2000; Ribadu et al., 2000; Peter, 2004). Lanaturalezapulstildelasecrecinde GnRH,queresultaensecrecionespulstiles deLH,eslasealindividualdemayorimportancia en el control del sistema reproductivo(Thiry&Martin,1991).LaGnRHes undecapptido,sintetizadoporlasneuronas delcentrotnicoypulstildeGnRHenel hipotlamo. En pocas palabras, la GnRH estimula la liberacin de las glucoprotenas gonadotrficas LH y FSH de la porcin anterior de la glndula pituitaria. Estas gonado-trofinasestimulanalovarioparaque secrete estradiol, el cual ejerce una retroalimentacin positiva sobre las neuronas del centropulstildelhipotlamo,llevandoala onda preovulatoria de LH. En la hiptesis que involucra al eje hipotlamo-hipofisario-gonadal, la causa principal de la formacin de quistes es una deficienciaenlaondapreovulatoriadeLH o un patrn de liberacin aberrante de esta hormona.Sesabequenotodoslospulsosde GnRH son seguidos por pulsos subsiguientes de LH, y un aumento en la frecuencia de los pulsos de GnRH conduce a una disminucin en la amplitud de los pulsos de LH (Clarke & Cummins, 1985). En primates no humanossehapostuladoquelaliberacin de formas fisiolgicamente inactivas de gonadotrofinas liberadas por la hipfisis desarrolla un antagonismo competitivo con formas biolgicamente activas para prevenir la ovulacin. Una alteracin en el proceso de retroalimentacin positiva de los estr-genos resulta en una falla o en una inadecua-da liberacin de GnRH desde el hipotlamo. Larespuestahipofisariaparaesteeventoes unaliberacininadecuadaoexcesivadeLH y/oenunmomentoinapropiado. ElrolexactodelaLHenelprocesodela enfermedadnoestclaramentecomprendi-

doan.Recientementesehasugeridoque una reduccin en los pulsos de LH podran relacionarse con la anovulacin (Dobson et al., 2000; Ribadu et al., 2000). Las vacas conquistesyconniveleselevadosdeestrgenos endgenos fallan en generar un pico de LH en respuesta a una dosis de estradiol exgeno, indicando que estas han perdido la capacidad de responder a la retroalimentacin positiva del estradiol sobre el eje hipotlamo-hipofisario(Zaiedet al., 1981; Refsal et al., 1988; de Silva & Reeves, 1988). Esto podra deberse a cambios en los niveles deexpresindelosreceptoreshormonales tanto esteroides (receptores de estr-genos, progesterona, andrgenos) como proteicos (LHr,FSHr)anivelhipotlamo-hipofisario (Odoreetal.,1999). En un estudio realizado por Hamilton et al. (1995) se detect una concentracin promedio mayor tanto de LH como de 17-estradiol circulantes en las vacas con quistes, si se las comparaba con vacas con ciclos normales o con recuperacin espontnea,sinregistrarunpicopreovulatoriode LHenlashembrasconquistes.Lasecrecin aumentada de LH en las hembras bovinas con quistes podra estimular un incremento enel17-estradiolyesteincrementopodra causar un aumento en la secrecin de LH, creando as un efecto cascada que afectara la respuestaovricaalasecrecindeLH. La secrecin basal aumentada de LH en vacas con COD puede estar asociada con el contenido elevado de GnRH en el tallo hipofisario-eminencia media, el sitio de liberacin de GnRH. La falta del pico preovulatorio de LH en las vacas con quistes podra estar relacionado con el menor contenido de GnRH en el rea prepticasupraquiasmtica,ymselevadoeneltallo hipofisario-eminenciamedia,ascomouna respuesta alterada a la retroalimentacin positivadel17-estradiol,yaseaaniveldel

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hipotlamoodelahipfisis.Porlotanto,un incremento anormal en la liberacin de LH durante la fase folicular (como resultado del aumento de GnRH en al eminencia media) ylaausenciadelpicopreovulatoriodeLH (disminucindeGnRHenelreaprepticasupraquiasmtica)podraconduciralaformacindequistes(Vanholderet al., 2006). Por otro lado, los niveles por intermedios aunque subluteales de progesterona en animales con la enfermedad sugieren que la demora en reanudar la ciclicidad normal podra debersealainhibicinqueocurreaniveldel ejehipotlamo-hipofisarioporlapresencia deestahormona(Hatleret al., 2003).

DISFUNCIN OVRICA
Aunque muchos estudios han caracterizadoladinmicadelcrecimientofolicular, lacomprensindeloscambioscelularesy moleculares que ocurren dentro del folculo ovricoprevioalprocesodeanovulacines an escasa. Los cambios celulares pueden presentarse como una produccin aberrante de factores de crecimiento por las clulas de la granulosa (Ortega et al., 2007b, c), alteraciones en las protenas que componen elcitoesqueletocelular,yaseaencantidad o tipo de protenas (Salvetti et al., 2003; Ortega et al.,2007a) o por la secrecin inapropiadadeprotenasdelamatrizextracelular (MEC) (Salvetti et al., 2003). Entre lasprotenasdelaMEC,lavitronectinayla fibronectinapodrantenerunrolimportante ysuproduccinpareceraestarinfluenciada por el tamao del folculo (Perrone et al., 1995; Peter et al., 2004). Es necesaria la utilizacin de modelos animales apropiados que reproduzcan la manera en que los quistes seformanyquepermitanunseguimientodel proceso de cistognesis. Estudios previos llevaron a suponer que las alteraciones en la expresinycantidaddereceptores,tantode hormonashipotlamo-hipofisariascomode

hormonasesteroides,podranserunfactor relacionado con el proceso de anovulacin. La caracterizacin de estos cambios luego de laformacindelosquistespuededificultar la comprensin del mecanismo de la enfermedad, por lo tanto deberan documentarse durante el desarrollo de los quistes. Investigaciones recientes, basados en el contenido de receptores de esteroides en los quistes, sugirieronquelaalteracinenlaexpresin de receptores de esteroides, particularmente los de progesterona y estrgenos, podran estar involucrados en la anovulacin Los cambios en la concentracin de los diferentes tipos de receptores de estrgenos en lasclulasquecomponenelfolculodelos animalesconCODpodranalterarlarelacin en receptores de estrgenos /, causando modificacionesenlaaccinoenlosefectos delosestrgenossobresusclulasblanco. Debido a que las dos isoformas tienen distintaafinidadporel17-estradiolyadems existe la posibilidad de entrecruzamiento o formacin de heterodmeros, pequeas modificacionesenlarelacinpodrancausar grandesvariacionesenlanormalfoliculognesis (Odore et al., 1999; Salvetti et al., 2007). No obstante, se necesitan estudios durante la etapa de formacin de los quistes, desarrolladosenmodelosexperimentalesde manera de poder aclarar numerosos aspectos de los mecanismos de regulacin molecular de estos receptores (Liptrap & McNally, 1976; Peter & Bosu, 1989; Cook et al ,1990; Peter, 2004). Si bien algunos investigadores argumentan en contra de estos modelos postulando que los quistes generados no se asemejanalosocurridosespontneamente enelganadolechero;sesabequeloseventos post-qusticos(dinmicaquiste/folculo)de CODinducidaexperimentalmente(Cooket al., 1990) son similares a los que suceden en quistes espont neos (Hamilton et al., 1995).Estosmodelosayudaronacompren-

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der las alteraciones endocrinas, el destino delosquistes,yclaramentedemostraronla naturalezadinmicadelosmismos(Cook et al., 1990). Uneventoimportantequenohasidocaracterizadoanenlasclulasquecomponen elfolculoovricoqusticoeslaexpresin de los genes responsables de la prolife- racin,apoptosisydiferenciacincelular,los cualesprobablementeestninvolucradosen laanovulacinyenelprocesodeformacin y mantenimiento de los quistes. (Peter & Dhanasekaran,2003).PublicacionesrecientesrealizadasporIsobe&Yoshimura(2000 a, b) sugieren que el proceso apopttico puede estar involucrado en el mecanismo de anovulacin. Sin embargo, se necesitan estudiosmsprofundosparacaracterizarla participacin de los genes anti-apoptticos (esdecir,elprocesoporelcuallasclulasde la granulosa no sufriran apoptosis antes de la ovulacin, lo que llevara a la persistencia del folculo) en el proceso de formacin del quiste (Homburg & Amsterdam, 1998). Estahiptesisdeberaservalidadausando un modelo apropiado (Peter, 2004). Otrashiptesisinvolucraranelmecanismodelestrs,medianteelcualelejehipotlamo-hipofisario-adrenalpodraafectarla funcinovrica(Baravalleet al., 2007). Se hademostradoqueloscorticoidestienenla capacidad de alterar la sntesis de esteroides ovricosin vivo e in vitroyademssehan localizado receptores de corticoides en el tejidoovrico. Se sabe que en clulas de la granulosa en cultivo, la dexametasona inhibe la actividad aromatasa inducida por la FSH, y recprocamente los corticoides incrementan la sntesis de progesterona estimulada por la FSH, por la estimulacin de la actividad de la 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3-HSD)(Hsueh&Erickson,1978;Adashi et al.,1981;Moberg,1991).Enelmacholos

corticoides reducen los receptores de LH en lasclulasdeLeydig.Secreequeelcortisol liberadoensituacionesdeestrspodraser almacenado en el lquido folicular e inducir lasalteracionesdelaesteroidognesisyla concentracin de receptores de LH, a nivel de la pared folicular lo que contribuira al desarrollodelosquistesovricos(Moberg, 1991). DESTINO DE lOS QUISTES FOlICUlARES Incluso mientras los folculos qusticos estnpresentesocurrecrecimientofolicular, lo cual es precedido por la iniciacin de una onda folicular debido a una elevacin transitoriadelaconcentracinplasmticade FSH.Laexpresindereceptoreshormonales enlasclulasdelagranulosadelosquistes foliculares ha sido caracterizada y comparada con la de los folculos dominantes (Calder et al., 2001; Salvetti et al., 2007). Loshallazgossugierenqueenbovinoslos folculosqusticosdominantesexpresanniveles aumentados de ARNm para el receptor deLHypara3-HSD 4 y5 isomerasa comparada con los folculos dominantes normales. Tanto en los quistes inducidos como enlosespontneos,apesardelasingularidad de la morfologa ovrica en cada caso, la ocurrencia de ondas foliculares intermitentes se mantiene constante (Wiltbank et al., 2003), si bien su iniciacin puede ocurrir enintervalosirregularesymsprolongados comparados con vacas con ciclos estrales normales (Hamilton et al., 1995). Los quistes foliculares pueden tener distintos destinos a travs de mecanismos an no comprendidos completamente. Cualquieradeellospuedeperderladominanciay un nuevo folculo dominante puede desarrollarseyovular,opuedeserreemplazadopor otro folculo qustico (Kesler et al., 1980). Elperfildeprogesteronapuededeterminar

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cuandoseproducirelquiste(Silviaet al., 2002; Hatler et al.,2003)yaqueenciertos casos, los folculos qusticos pueden luteinizarse o simplemente persistir como quiste folicular. Cook et al. (1990) realizaron un estudio con el objetivo de determinar la tasa de recambioydestinodelosquistesovricos en vacas lecheras. Para ello, despus del diagnstico de la enfermedad, los ovarios de 23 vacas fueron observados por laparoscopa medioventral,ylosquistesfueronmarcados alrededor de la periferia con inyecciones subepiteliales de carbn. Posteriormente, los ovarios fueron removidos en los das 10, 20, y40,luegodelaidentificacindelosquistes, para evaluar las estructuras presentes en el ovarioyrelacionarlosconlosquistesmarcados. Se observaron tres respuestas diferentes entre las vacas en cada uno de los tiempos delaovariectoma(da10,20o40despus de la marcacin). Para tres vacas el quiste marcado persisti en la duracin del perodo experimentalenuntamaosimilaromayor que cuando fue marcado. La mayora de los quistes (20 de 23) fueron caracterizados por recambio, los quistes se hicieron ms pequeosyfueronreemplazadospornuevas estructuras foliculares que ovularon (7 de 23) o se desarrollaron como quistes nuevos en el mismo ovario o en el contralateral (13 de 23). En vacas que ovularon, el quiste previamentemarcadodisminuydetamao,pero nunca ovul, la ovulacin nueva ocurri en el mismo ovario o en el contralateral. Enotroensayo,Hamiltonet al. (1995), examinando ovarios por ultrasonografa encontraron que los quistes, naturales e inducidos, persistieron por varios perodos, peroademshubounrecambio(losquistes disminuyerondetamao,yfueronreemplazados por estructuras foliculares nuevas, que ovularon o se desarrollaron como quistes nuevos). Las ondas de crecimiento folicular

en las vacas con quistes fueron similares en muchosaspectosalasondasfolicularesde las vacas con ciclos normales. Aunque los quistes estaban presentes, se desarrollaron ondas de crecimiento folicular. En los casos derecambioopersistencia,unacohortede folculos fue reclutada y un folculo fue seleccionado para un desarrollo posterior. Este folculo continu creciendo por un tiempo y luego regres, ovul o bien se transform en una estructura qustica nueva. Sin embargo, los intervalos entre las ondas foliculares fueron ms prolongados y ms variables en las vacas con quistes que en las vacas sin los mismos (13 1,1, rango 6 a 26 das; versus 8,5 0,5 das rango 6 a 14 das). Cada onda fue precedida en 1 a 2 das por un aumento transitorio de FSH. La tasa de crecimiento de los folculos qusticos a un tamao ovulatorio, fue similar a la tasa de creci- miento de los folculos de las vacas con ciclos estrales normales. El crecimiento de los folculos que desarrollaron quistes continu por otros 5 das. DINMICA FOlICUlAR EN lA COD: INTERACCIONES y pERFIlES HORMONAlES Las vacas con COD pueden exhibir ondas de crecimiento folicular a intervalos msprolongadoseirregularesconrespecto a las vacas con ciclos normales. Dado que los quistes pueden inhibir el desarrollo de otros folculos, slo folculos de 5 mm o menospuedenexistirduranteelperodode dominancia del quiste. En forma alternativa, unperodomsprolongadodedisminucin del soporte de LH, puede ser necesario para inducir la regresin funcional del quiste, que aquel necesario para un folculo dominante o persistente, esto puede resultar en una demora en la iniciacin de una onda nueva de crecimiento folicular. Los intervalos desde la deteccin de una onda folculo/qustica

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sonmsextensosyvariables(6a26das), comparados a los intervalos de emergencia de las ondas de crecimiento folicular, en vacas con ciclos estrales normales (6 a 14 das) (Hamilton et al.,1995;Yoshiokaet al., 1998; Rutter & Russo, 2000). Tanto en vacas normales como en vacas con quistes, la concentracin de FSH aumenta de 1 a 2 das antes de la emergencia de la nueva onda folicular (Adams et al., 1992; Hamilton et al., 1995). Por el contrario, la concentracinbasalpromedio,ylafrecuenciapulstildeLHesmselevadaenvacas con quistes que en vacas normales, y este aumentoenlafrecuenciapulstildeLHpuedepromoverlaesteroidognesisfolicular,y serresponsabledelaconcentracinmayor de17-estradiolenvacasafectadas. Como principio general, la concentracin plasmticadeprogesteronaesbajaensangre ylecheenvacasconquistesfoliculares,y elevada en vacas con quistes luteales. Las hembrasconquistesfolicularespuedensufrir variosgradosdeluteinizacin,yaumentar losnivelesdeprogesterona,perostos,generalmente, permanecen por debajo de los niveles del diestro de las vacas normales. La concentracinplasmticadetestosteronaen hembrasconCOD,noregistravariaciones con respecto a los niveles durante el ciclo estral normal, a diferencia de lo que ocurre en otras especies. ClASIFICACIN DE lOS QUISTES OVRICOS Deacuerdoalascaractersticashistolgicas y la actividad de 15 enzimas en la pared folicular, Nakama (1976) realiz una clasificacin muy completa de los quistes ovricosenvacasycerdas(Lpez-Daz& Bosu,1992),eidentificcuatrocategoras (Rutter & Russo, 2000): Tipo 1: con presencia de las capas de clulasdelastecasylagranulosa

Tipo 2: con capas de las clulas de las tecas y la capa de clulas de la granulosa reducida,atrsicaoausente. Tipo 3:slolascapasdelasclulasde las tecas presentes. En la teca interna slo se observaunacapadelgadadelatecaexterna yuxtapuesta Tipo 4:slocapasdelasclulasdelateca presentesyluteinizadas. Los autores mencionados determinaron la actividad de varias enzimas dentro de las cuales estaban la fosfatasa alcalina, la glucosa-6-fosfatodehidrogenasa,yla3-HSD. La3-HSDesresponsabledelaconversin de pregnenolona a progesterona, y de la 17-dehidroepiandrostenedionaaandrostenediona,ysuactividadesbajaenlosTipos1 y2, peroaumentaprogresivamenteen los tipos 3 y 4, y adems es responsable del grado de luteinizacin de la pared del quiste. En base a estos resultados sugirieron que los quistessetransformandeltipo1al4yquela proporcin de quistes con luteinizacin era mayorcuandoestabanausenteslascapasde clulasdelagranulosa. Los quistesconclulasdela granulosa sin alteracin, mostraban actividad de aromatasaelevada,yunaconcentracinelevada de estrgenos en el lquido folicular del antro. Por el contrario, los quistes sin capa delagranulosaeranaromatasanegativos,y contenan gran cantidad de progeste-rona. Enlosquistesdetipo1hallaronconcentracionesaltasde17-hidroxiproges-terona, andrgenos y estrgenos, pero niveles bajos de progesterona. El tipo 4, similar al cuerpo lteo, podra no tener actividad de 17-hidroxilasa, la cual es responsable de la transformacin de la progesterona en 17-hidroxiprogesterona y posteriormente en androstenediona. Porlotanto,eltipo1tienecapasdeclulas de la granulosa, actividad aromatasa elevadayesunaestructuraqueproducees-

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trgenos.Eltipo4noposeecapasdeclulas delagranulosa,tieneactividadde3-HSD elevada, ausencia de actividad de aromatasa yposiblebloqueodela17-hidroxilasa,yes una estructura que produce progesterona. Por otra parte, las estructuras qusticas concapasdeclulasdelagranulosa(Tipo 1), pueden no constituir una categora qusticanica,sinoungrupoheterogneocon diferentecapacidadestrognicaygradosdiversos de vascularizacin a nivel del aparato genital (folculos, ovarios, tero). Segneltipohistolgicodequiste(tipo 1al4)existeunarelacinclaraenelcontenido de esteroides del fluido folicular. Sinembargo,noexistecorrelacinentrela concentracin de esteroides del plasma y del fluido folicular. Slo el quiste luteinizado, que es rico en progesterona de origen folicular, muestra correlacin entre el nivel de progesterona plasmtica y en el fluido folicular. Adems,laconcentracinplasmticade 17-estradioleselevadadurantelaetapade crecimiento de un quiste y relativamente bajacuandoestedisminuyedetamaoyes reemplazadoporotro/squiste/soporfolculos dominantes ovulatorios (recuperacin espontnea)(Yoshiokaet al., 1998). SIgNOS ClNICOS Los signos clnicos de COD varan y dependendelaextensindelaluteinizacin delquiste.Enlamayoradeloscasos(62a 85 %), las vacas con quistes se encuentran en anestro como resultado de la produccin de progesterona por los quistes luteinizados (Day,1991;Watson&Cliff,1997).Laninfomanaylosciclosirregularessonfenmenos menos frecuentes. En su estudio, Watson & Cliff (1997) detectaron COD por anestro (58%)yestroirregular(12%),condiagnsticodepreeznegativa(12%),yenexmenes pre-inseminacin (17%). Opsomer et al.

(1998), en un estudio sobre disfun-ciones ovricasen335vacaslecherasdealtaproduccin, observaron estructuras qusti-cas en un 6% de las vacas que mostraban anestro o ciclicidad retrasada. En todos lo casos concluyeron que es dificultoso distinguir entre quistes foliculares o luteinizados si no se utiliza ultrasonografa en vacas en anestro (Jeffcoate&Ayliffe,1995). La apariencia fsica de las vacas con quistes ovricos depende adems de la duracin de la condicin. En casos agudos nohaycambiosobservables,peroencasos crnicoselsignomsconstanteypredominante es la relajacin de los ligamentos del cinturn pelviano, la inclinacin de la pelvis ylaelevacindelarazdelacolaformandolallamadajorobadeesterilidad,cola huecaocolaensilln.Enquistesovricos crnicos, pueden aparecer signos de virilismo(aparienciadenovillo).Lashembras presentan un comportamiento anormal de estro, con signos frecuentes, irregulares o continuos de estro, condicin llamada ninfomana. Como hemos mencionado, otro signoespecficodelashembrasconquistes ovricoseselanestro,siendoesteelsignode presentacinmsfrecuenteenhembrasantes de los 60 das posparto.Algunas hembras con ninfomana, luego presentan signos de anestro o viceversa. Es difcil correlacionar la conducta de las vacas con quistes, con los niveles de esteroides del lquido folicular de estos(Vanholderet al., 2006). Mediantelaexploracin,lavulvaapareceedematosayaumentadadetamao,con descarga de mucusopacodecolorgrisceo blanquecino. El tero, a la palpacin rectal, presenta caractersticas de edema, atona, flaccidezyparedadelgazada.Histolgi-camente,elendometrioaparececonhiperplasia de la mucosa endometrial, con dilatacin qusticadelasglndulasendome-triales.En casoscrnicoselteropresentamucmetra/

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hidrmetraymucocrvix(cervixagrandado con mucus).Alaexploracinvaginalelorificio externo del cervix est generalmente grande,dilatadoyrelajado.

DIAgNSTICO

Eltactorectal,laultrasonografa,yladeterminacin de la concentracin de progesteronaenlecheoplasmasonherramientas de diagnstico comunes para diagnosticar COD. El diagnstico clnico de los quistes, tradicionalmente ha sido basado en la historiareproductivadelahembra,yenla deteccin por palpacin rectal en el ovario deunaestructuradeuntamaomayora2,5 cm.dedimetro,lisayllenadelquido. Aunque el diagnstico por palpacin rectal y el tratamiento despus de un solo examensonconvenienteseconmicamente para el productor, tal diagnstico puede noserexactoentodosloscasos.Adems, el diagnstico diferencial entre los quistes folicularesylutenicosesnecesarioparaseleccionar un tratamiento adecuado, pero este procedimientoesdificultosoporpalpacin rectalanparaclnicosexperimentados. Elquisteovricodebeserdiagnosticado en forma diferencial de adherencias del ovario y estructuras adyacentes, ooforitis, abscesos ovricos, tumor de clulas de la granulosayquistesdelafimbria(Rutter& Russo, 2000). Las mediciones de progesterona en plasmaolechehansidointroducidascomo herramientaeneldiagnsticohace30aos. Niveles de progesterona menores a 1 ng/ BIBlIOgRAFA ml estn relacionados con la presencia de quistes foliculares (Robertson, 1972; Lam- ADAMS, G. P.; R. L. MATTERI; J. P. KASming & Bulman, 1976). La ultrasonografa TELIC; J. C. KO & O. J. GINTHER. en tiempo real fue aplicada en la prctica 1992.Associationbetweensurgesoffollicleveterinaria en la primera parte de los aos stimulatinghormoneandtheemergenceof 80yofreceunanuevaherramientaparala follicularwavesinheifers.JReprodFertil deteccin precoz de preez (Taverne, 1984). 94:177-188. En nuestros das es utilizada en diferentes ADASHI, E. Y.; P. B. JONES & A. J. HSUEH.
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especiesparaevaluartantoestructurasfisiolgicas como patolgicas del tracto genital (Khn,1992).Laevaluacindeestructuras ovricasbovinasporultrasonografaseha desarrollado extensamente en los ltimos 15aos(Pierson&Ginther,1984;Sirois& Fortune, 1988; Khn, 1992; Garca et al., 1999; Hanzen et al., 2000). El diagnstico porultrasonografaesmsexactoperono absoluto (Carroll et al., 1990; Farn et al., 1990, 1992). En algunos casos estudiados, quistesconreasecognicasqueeransimilares a tejido luteal no secretaban progesterona;enotrasreasnoecognicassemejando quistes foliculares secretaban progesterona (Jeffcoate&Ayliffe,1995).Sehaestimado unaeficienciadeldiagnsticooporultrasonografaparael90%delosquistesluteales,y para el 75% de los quistes foliculares (Farn et al., 1990, 1992). Porotraparte,Opsomeret al. (1999), en su estudio sobre la utilizacin del anlisis de progesterona en leche para examinar la actividad ovrica posparto, expresaron quemuchasdelasasllamadasestructuras qusticas son cuerpos lteos funcionales. La exactituddelapalpacinrectalolaultrasonografa pueden ser incrementados por la obtencindeinformacinsobrelahistoria reproductivadelanimalyporlapalpacin deloscuernosuterinos,examenvaginalo determinacin de progesterona (Hanzen et al., 2000).

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