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Captulo 10. 1. Intoxicaciones.

Generalidades
4. TRATAMIENTO
Las medidas terapeticas generales que se exponen a continuacin van dirigidas fundamentalmente al intoxicado agudo. Afortunadamente, ms del 80% de las intoxicaciones tienen sntomas leves y requieren, por tanto, pocos cuidados mdicos; sin embargo, un 3-5% estn gravemente enfermos, con compromiso multiorgnico que justifica una terapetica activa y el ingreso en UCI. Como se va a describir a continuacin, las posibilidades teraputicas son mltiples y algunas de ellas tienen un potencial yatrgeno marcado, por lo que estos tratamientos han de ser instaurados siempre de forma razonable, conservando algunas prioridades y respetando las frecuentes contraindicaciones. La tabla 2 recoge algunos de los errores teraputicos mas frecuentes en el intoxicado. 4.1. EVALUACION INICIAL Y PRIORIDADES TERAPEUTICAS Todos los pacientes expuestos de forma aguda a un txico, deben ser sometidos a una rpida valoracin clnica de sus funciones vitales, a un apoyo sintomtico de aquellas funciones que se encuentren comprometidas y, en caso necesario, a unas medidas de tratamiento especfico y de descontaminacin. Aunque el mdico debe intentar siempre identificar el txico responsable, esta investigacin no debe retrasar nunca el inicio de estas medidas terapeticas que pueden ser vitales para el enfermo. Los aspectos a revisar, tanto en el medio extra como intrahospitalario, son los siguientes: 4.1.1 Va area La valoracin de las funciones vitales incluye, en primer lugar, la constatacin de que la va area se encuentra libre; sta puede obstruirse por saliva y secreciones mucosas, restos de vmito, dentadura postiza o una simple caida de la lengua hacia atrs. Si se constatan signos o sntomas de obstruccin de va area, el tratamiento puede consistir en retirar manualmente los cuerpos extraos, aspirar las secreciones, colocar un tubo de Mayo, hiperextender el cuello con elevacin de la mandbula o, en ltimo caso, proceder a la intubacin traqueal. En caso de coma, se colocar al enfermo en posicin de semidecbito lateral izquierdo y con la cabeza baja, para disminuir el riesgo de broncoaspiracin en caso de vmito, controlando de cerca la evolucin de su funcin respiratoria. 4.1.2 Ventilacin y oxigenacin La causa ms frecuente de hipoventilacin es la depresin del centro respiratorio por efecto de frmacos hipnosedantes, etanol, opiceos o disolventes clorados. Tambin la obstruccin de la va area o las crisis convulsivas de repeticin pueden provocar hipoventilacin.

La hipoxemia puede ser secundaria a la hipoventilacin u obedecer a diversas complicaciones sobre el arbol respiratorio: broncoaspiracin, atelectasia o edema agudo de pulmn. Hay otras causas de hipoxia hstica sin hipoxemia, como son el bloqueo en el trasporte de oxgeno por formacin de carboxi o meta-hemoglobina, o la interrupcin de la respiracin mitocondrial por presencia de cido sulfhdrico o cianhdrico. El tratamiento inmediato de la hipoventilacin central es la intubacin traqueal y/o la ventilacin mecnica y, en su defecto (asistencia extrahospitalaria), la respiracin asistida con AMBU o el boca-boca. Se dispone de antdotos (tabla 3) que pueden revertir la hipoventilacin secundaria a una sobredosis de opiaceos (la naloxona) o de benzodiacepinas (el flumazenilo). Los llamados analpticos respiratorios, incluyendo la aminofilina, son considerados obsoletos o claramente contraindicados. El tratamiento de la hipoxemia es la oxgenoterapia, aplicada por los mtodos convencionales. En ocasiones, el oxgeno se constituye en un antdoto de extraordinario valor, que debe ser aplicado de forma muy temprana, como es el caso de las intoxicaciones por monxido de carbono, metahemoglobinizantes, cido sulfhdrico o cianhdrico. El enfermo puede tener un distrs respiratorio, casi siempre por broncoaspiracin, y en ocasiones causado por el propio txico (herona, paraquat), con hipoxemia refractaria, que requiera ventilacin mecnica con PEEP. La broncoaspiracin justifica una antibiticoterapia que, si no existen factores que hayan modificado la flora orofarngea (trastornos digestivos, estancia hospitalaria superior a 48 h), puede iniciarse con slo penicilina G. 4.1.3 Circulacin La hipotensin arterial es la manifestacin cardiovascular ms frecuente en las intoxicaciones, y puede tener mltiples causas: hipovolemia por vmitos, diarreas o falta de ingesta, disminucin de resistencias perifricas por bloqueadores alfa o fenotiacinas, disminucin de la contractibilidad cardaca por barbitricos o antidepresivos tricclicos o, finalmente, trastornos del ritmo cardaco (bloqueadores beta, antagonistas del calcio). Su tratamiento habitual (por ejemplo, en la intoxicacin por hipnosedantes) incluye la correccin de una eventual hipoxemia, la posicin en Trendelenburg, la canalizacin venosa y la infusin de cristaloides (suero fisiolgico) o de expansores plasmticos. En casos refractarios, los enfermos pueden precisar un control de presin venosa central y presiones vasculares pulmonares, monitorizacin electrocardiogrfica y frmacos vasoactivos (dopamina, dobutamina o noradrenalina). Las intoxicaciones por agentes cardiotxicos pueden precisar, adems, el uso de antdotos especficos (anticuerpos antidigitlicos, glucagn; vase tabla 3). El paro cardaco requerir las medidas habituales de reanimacin, pero mantenidas durante un perodo de tiempo ms

prolongado. 4.1.4 Sistema nervioso central Dos situaciones que expresan una afectacin del SNC precisan particular atencin: el coma y las convulsiones. Respecto al primero, debe descartarse de inmediato la hipoglicemia mediante una tira reactiva, y si no puede utilizarse este mtodo y mientras no se conozca la causa del coma, en funcin de la sospecha clnica, debiera administrarse sistemticamente por va i.v. un bolo de 50 ml de glucosa al 50%, y/o 0,4-1,2 mg de naloxona y/o 0,25-0,75 mg de flumazenilo. Si se sospecha la intoxicacin por monxido de carbono, metahemoglobinizantes, cido sulfhdrico o cianhdrico, debe iniciarse oxigenoterapia al 80-100% (mediante mascarilla tipo Monagan) hasta que se haya excluido este diagnstico. Si el coma es profundo y se prevee prolongado, es tributario, adems, de una profilaxis del tromboembolismo pulmonar (heparina de bajo peso molecular) y de la hemorragia digestiva (ranitidina). Las convulsiones se tratarn sintomticamente con diazepm, clonazepam o midazolam y, en casos refractarios, con tiopental o pentobarbital. Debe corregirse la hipoxemia en caso de que est presente. La piridoxina es el tratamiento de eleccin para las convulsiones secundarias a la intoxicacin por isoniazida (tabla 3). A los pacientes agitados, con riesgo de auto o hetero-agresin, se les sedar con benzodiacepinas como frmaco de primera eleccin. 4.1.5 Descontaminacin La irrigacin ocular contnua durante 15 minutos con suero fisiolgico o simplemente agua del grifo, es una solucin urgente y eficaz para aplicar in situ ante todo contacto ocular con sustancias custicas o irritantes, y que debe preceder al uso de cualquier tipo de colirio y a la preceptiva revisin por un oftalmlogo. No se debe intentar ningn tipo de neutralizacin. La descontaminacin cutnea resulta frecuentemente olvidada tras el contacto con solventes orgnicos y pesticidas. Esta teraputica debe incluir el lavado cuidadoso y repetido con agua y jabn, y el retirar toda la ropa que llevara el paciente en el momento de la exposicin; la persona que realice esta descontaminacin, debe estar protegida con guantes. El contacto con custicos requiere tambin la irrigacin continua durante unos 15 minutos. 4.2. MEDIDAS PARA DISMINUIR LA ABSORCION Los txicos pueden absorberse a travs de diversas vas: digestiva, pulmonar, cutnea, nasal y parenteral. Veamos las diferentes opciones para que cese o disminuya su absorcin.

4.2.1. Absorcin digestiva Es la de mayor importancia epidemiolgica ya que en el 70% de los pacientes que acuden a Urgencias, es sta la va a travs de la cual ha contactado el txico con el organismo. 4.2.1.1. Vaciado gstrico Los dos mtodos disponibles son los emticos y el lavado gstrico. Ninguno de ellos ha demostrado ser, de forma inequvoca, superior al otro, por lo que la eleccin debe individualizarse en funcin del tipo de txico, del estado del paciente, de la disponibilidad de uno u otro mtodo y de la experiencia del mdico en aplicar este tratamiento. En cualquier caso se indicarn slo ante la ingesta de dosis txicas y respetando las contraindicaciones. 4.2.1.1.1. Emticos El emtico de eleccin es el jarabe de ipecacuana, un medicamento que no est comercializado por la industria farmacetica de nuestro pas, pero que la OMS ha considerado como esencial y que puede obtenerse mediante una frmula magistral en los servicios u oficinas de Farmacia. Su administracin requiere que el paciente est consciente y haya ingerido un producto a dosis txica con un intervalo inferior a las 3 h (que puede alargarse hasta las 6-8 h si la intoxicacin es por salicilatos, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, opiceos o productos anticolinrgicos). Est contraindicado en caso de ingesta de custicos, aguarrs u otros hidrocarburos (excepto si estos ltimos han sido ingeridos en cantidades masivas, o estn actuando como solventes de sustancias ms txicas), barnices o pulimentos de muebles, pacientes con ditesis hemorrgica o en shock, mujeres embarazadas o nios menores de 6 meses, y en presencia o sospecha de presentacin inmediata de convulsiones o coma. El jarabe de ipecacuana se administra por va oral: la dosis para un adulto es de 30 mL, y se darn disueltos en unos 250 mL de agua. Si no es eficaz, puede repetirse la misma dosis a los 15 min; si tampoco con ello se produce el vmito, lo que sucede en un 5% de los pacientes, debe procederse al lavado gstrico. La complicacin ms frecuente de su uso es la broncoaspiracin. La administracin de otros emticos como el sulfato de cobre, el cloruro sdico o la estimulacin faringea del reflejo nauseoso, se ha abandonado por ineficacia o peligrosidad. La apomorfina estara justificada en aquellos pacientes que se niegan a tomar el jarabe o a que se les practique el lavado gstrico; su mayor inconveniente es que puede potenciar la depresin neurolgica o respiratoria inducida por el txico, aunque este efecto secundario puede ser revertido con naloxona. La apomorfina se administra por va subcutnea a la dosis de 0,1 mg/Kg. 4.2.1.1.2. Lavado gstrico

Su mayor ventaja respecto a la ipecacuana es que puede aplicarse, en determinadas condiciones, a enfermos en coma. Su eficacia y seguridad vienen determinados por una serie de factores como son el utilizar sondas con el dimetro interno ms amplio posible y multiperforadas en su parte distal, el colocar siempre al enfermo en decbito lateral izquierdo, en Trendelenburg y con las rodillas flexionadas, el comprobar la corecta ubicacin de la sonda aspirando todo el contenido gstrico antes de iniciar el lavado propiamente dicho, el realizar el lavado con agua tibia, ligeramente salinizada (4 g de ClNa/L de agua), utilizando en el adulto unos 250 mL en cada lavado parcial hasta que el lquido de retorno sea repetidamente claro o se hayan utilizado 10 L de agua y haciendo un masaje epigstrico mientras se practican las maniobras de lavado. Una vez realizado el lavado puede administrarse una primera dosis de carbn activado, retirando a continuacin la sonda, pero ocluyndola totalmente con los dedos o con una pinza para evitar que el fluido que contenga se vacie en la faringe. Si el paciente est en coma profundo se proceder del mismo modo, pero con intubacin traqueal previa para disminuir el riesgo de su ms frecuente complicacin: la broncoaspiracin. Si ha presentado convulsiones, se le administrarn 5-10 mg de diacepm, pudindose proceder al lavado, que se suspendera si reapareciesen; en caso de status epilptico se administraran altas dosis de benzodiacepinas o barbitricos hasta que cesaran las convulsiones, se intubara al paciente y se procedera al lavado. Al igual que ocurre con la ipecacuana, el intervalo asistencial es bsico para dar sentido a esta maniobra teraputica, ya que en la mayora de los casos, si han transcurrido ms de 3 h desde la ingesta, no se conseguir rescatar ninguna cantidad significativa de substancia txica. Si el intervalo es deconocido y el enfermo est en coma, se proceder al lavado, previa intubacin traqueal. La ingesta de custicos se considera tambin una contraindicacin a priori para el lavado gstrico. Si se ha ingerido aguarrs u otros destilados del petroleo, el riesgo de una broncoaspiracin supera al potencial beneficio del lavado, excepto si la ingesta ha sido masiva (>1 mL/kg) o si contiene productos muy txicos (insecticidas, tetracloruro de carbono, etc), en cuyo caso podra practicarse una simple aspiracin gstrica (sin lavado), teniendo especial cuidado en la prevencin de la broncoaspiracin. 4.2.1.2. Carbn activado Es un adsorbente muy til en la mayora de las intoxicaciones, constituyendo un complemento de las maniobras de vaciado gstrico en las ingestas graves de algunos productos txicos. Se administra por va oral o, ms habitualmente, por sonda nasogstrica despus de haber vaciado el estmago, y los nicos casos es los que est contraindicado o es ineficaz son las intoxicaciones por custicos, cido brico, carbonato, cianuro, hierro, litio, malation, etanol, metanol, etilenglicol, metotrexato, n-metil-carbamato y derivados del petroleo. La dosis inicial, y habitualmente nica, en el adulto de 1 g/kg diluido en unos 250 mL de

agua. En casos de ingesta de cantidades masivas de substancia txica que se acompaen de un enlentecimiento del peristaltismo intestinal (hipnosedantes), o de preparaciones farmaceticas de tipo retard, o de sustancias con recirculacin enteroheptica activa (digitoxina, carbamecepina, meprobamato, indometacina, antidepresivos tricclicos, Amanita phalloides), o en aquellas en las que se ha demostrado que pueden ser adsorbidas por el carbn a partir de los capilares de la mucosa intestinal (fenobarbital, digoxina, teofilina), se administrarn dosis repetidas de 0'5 g/kg cada 3 horas, durante 12-24 horas o hasta que se objetive la mejora del paciente. El efecto secundario ms frecuente son los vmitos, por lo que tendr que preveerse el riesgo de broncoaspiracin. Las dosis repetidas de carbn activado producen estreimiento, por lo que debern asociarse a un catrtico (sulfato sdico o magnsico, 30 g en una solucin acuosa al 30%, que se repetir en caso de ineficacia). 4.2.1.3 Catrticos Los catrticos ms utilizados son el sulfato sdico, el sulfato magnsico, el manitol y el sorbitol. Estn indicados para contrarrestar la constipacin que provoca el carbn activado, pero su utilizacin aislada no ha demostrado tener influencia en la evolucin del enfermo intoxicado. 4.2.2. Absorcin respiratoria Tras la inhalacin de gases y humos, la absorcin cesa en cuanto se separa al paciente del ambiente contaminado. 4.2.3. Absorcin cutnea Slo cabe recordar aqu las medidas de descontaminacin ya enunciadas en el apartado de prioridades. 4.2.4. Absorcin parenteral Tras la inyeccin parenteral de un txico, la absorcin se produce con relativa rapidez o es instantnea (administracin i.v. de drogas de abuso). Por ello, habitualmente no da tiempo para actuar frenando esta absorcin. Un caso particular de absorcin parenteral, pero relativamente frecuente en nuestro medio, es el de las mordeduras de serpientes (vase intoxicacin por picadura de animales). 4.3. ANTIDOTOS Los antdotos son un conjunto de medicamentos que, a travs de diversos mecanismos, impiden, mejoran o hacen desaparecer algunos signos y sntomas de las intoxicaciones. Los antdotos no estn exentos de efectos secundarios, y su uso debe estar justificado tanto

por la sospecha diagnstica como por el estado del paciente; en ocasiones, los niveles plasmticos de un txico (paracetamol, metanol, monxido de carbono) pueden ser decisivos para iniciar o suspender un tratamiento antidtico. En la tabla 3 se muestran los antdotos ms frecuentemente usados en nuestro medio, con la dosis inicial que se administra en el adulto, aconsejando que se acuda a los captulos de intoxicaciones para precisiones sobre su utilizacin. 4.4. MEDIDAS PARA AUMENTAR LA ELIMINACION La depuracin renal (DR) o extrarrenal (DER) de los txicos no puede aislarse del contexto general del tratamiento del paciente con una intoxicacin aguda, y su posible indicacin ha de combinarse (y nunca intentar sustituir) con las otras tres grandes opciones teraputicas: el soporte general, la disminucin de la absorcin y los antdotos. Aunque estas tcnicas se aplican fundamentalmente a pacientes con intoxicaciones agudas, en ocasiones, pueden aplicarse tambin en intoxicaciones subagudas o crnicas. En toxicologa clnica, como en cualquier otra rama de la medicina, tan importante es evitar los procedimientos teraputicos invasivos e innecesarios, como aplicar los tratamientos "agresivos" que estn indicados. Es pues muy importante intentar ubicar a cada una de las tcnicas de DR y DER de las que disponemos actualmente en nuestro medio, en el lugar que le corresponde dentro del tratamiento de las intoxicaciones agudas, para lo cual deben valorarse aspectos clnicos del paciente, caractersticas cinticas del txico y resultados analticos. 4.4.1. Criterios clnicos Deben considerarse, en primer lugar, los aspectos clnicos del paciente que sugieren la posibilidad de indicacin de una tcnica que acelere la eliminacin del txico, dejando ya sentado de antemano que estos criterios clnicos son una condicin necesaria, pero no suficiente, para aplicar las tcnicas de DR y DER. La segunda condicin vendr impuesta por criterios txicocinticos y son desarrollados posteriormente, y ha de ser considerada, igualmente, una condicin tan necesaria como insuficiente per se para indicar un tratamiento de DR o DER. Finalmente, habr que valorar tambin unos criterios analticos, no siempre disponibles, pero que permiten en ocasiones corroborar una decisin tomada por criterios clnicos y cinticos. A pesar de que las primeras depuraciones extrarrenales en toxicologa se practicaron a principio de los aos 50, no fue hasta 1970 que Schreiner estableci los primeros criterios clnicos generales para el uso de estas tcnicas en toxicologa, condiciones que han ido adaptndose a la evolucin de los conocimientos y a la experiencia adquirida con su utilizacin, que son de aplicacin tanto para la depuracin renal como para la extrarrenal, y que en el momento actual son los siguientes: - Intoxicacin "clnicamente grave" (coma profundo, insuficiencia respiratoria, etc), ya sea

en el momento actual o que se prevea que lo ser (por la dosis absorbida o por otros criterios), por substancia txica con capacidad lesional orgnica (metanol, etilenglicol, etc.) o funcional con riesgo vital (teofilina, etc.). - Pacientes con notable reduccin en la capacidad de depuracin espontnea del txico (cirrosis heptica evolucionada, insuficiencia heptica aguda, insuficiencia renal aguda o crnica). - Pacientes con un estado previo de salud en el que el coma prolongado constituya un factor de riesgo (edad avanzada, neumopata crnica, cardiopata severa). - Intoxicacin "irresoluble" (riesgo de secuelas o mortalidad) o de muy lenta resolucin (por ejempplo, la intoxicacin por litio), con el tratamiento de soporte general, las medidas para disminuir la absorcin del txico o el uso de antdotos. La mayora de estos criterios son dificilmente cuantificables y la decisin de una intervencin teraputica activa se basa en una valoracin global. Adems, hay que tener en cuenta que en algunas intoxicaciones que reuniran las citadas condiciones, las tcnicas de DER no son aplicables porque el proceso txico es fulminante (intoxicacin por cianhdrico) o porque el enfermo ha entrado en una fase de irreversibilidad (intoxicado por paraquat en fallo multiorgnico). Tambin puede ocurrir que la puesta en prctica de alguna de las tcnicas puede estar dificultada por la existencia de un shock refractario o de arritmias ventriculares, que podran empeorar con el inicio de la depuracin extrarrenal. La falta de un acceso vascular adecuado que permita flujos sanguineos superiores a los 100 mL/min, puede constituir otra dificultad en la realizacin prctica de estas tcnicas. Por otro lado, alguna tcnica puede tener contraindicaciones especficas como, por ejemplo, la prctica de una diuresis forzada ante la presencia de edema pulmonar, edema cerebral o insuficiencia renal, como se detallar posteriormente. Cualquiera de estas tcnicas est sujeta a potenciales complicaciones, unas ligadas a la obtencin del acceso vascular (neumotrax, etc) y otras a la tcnica en s (hipotensin, coagulacin del filtro o del circuito extracorpreo, hemorragias, disminucin de plaquetas, transmisin de infecciones, etc). La DER puede tener, adems del objetivo principal de eliminar el txico, dos potenciales efectos beneficiosos adicionales en el intoxicado: corregir los trastornos hidroelectrolticos o del equilibrio cido-base y tratar la insuficiencia renal aguda. 4.4.2. Criterios toxicocinticos Estn bien establecidos los factores toxicocinticos que condicionan y limitan la capacidad extractiva de una tcnica depurativa renal o extrarrenal: hidrosolubilidad, liposolubilidad, unin a las protenas plasmticas, peso molecular, volumen de distribucin aparente (Vd) y transferencia intercompartimental (TI). Todas estas variables son conceptos farmacocinticos que pueden estar modificados en las intoxicaciones agudas, aunque se

asume que en muchas intoxicaciones, el comportamiento toxicocintico debe ser muy similar al farmacocintico, habitualmente bien conocido cuando el txico es un frmaco. La depuracin de un txico por va renal est sometida a las mismas limitaciones generales ya enumeradas, tanto clnicas como toxicocinticas. En el apartado correspondiente a la diuresis forzada se exponen los aspectos propios de esta tcnica depurativa. En las intoxicaciones graves, en las que puede estar indicada la utilizacin de una tcnica DER, son tambin las caractersticas toxicocinticas las que determinan cul es la ms adecuada: - Si el txico es hidrosoluble y poco unido a las protenas plasmticas, se puede obtener un aclaramiento del txico superior al renal mediante una tcnica dialtica. La hemodilisis, la dilisis peritoneal, la hemofiltracin y la hemodiafiltracin se diferencian por la capacidad en dializar molculas de diverso peso molecular y en obtener diferentes aclaramientos. - Si el txico circula en sangre muy unido a las protenas plasmticas, es hidrosoloble o liposoluble, y su peso molecular es elevado, otras tcnicas como la hemoperfusin sobre columna de carbn activado o de una resina aninica (amberlite), la plasmafresis o la exanguinotrasfusin pueden estar indicadas. La capacidad extractiva de todas las tcnicas depurativas depender del Vd y de la TI, ya que la extraccin se realiza a nivel del territorio intravascular. As, los txicos con un Vd pequeo (< 1 L/Kg), por ejemplo, la teofilina o el fenobarbital, tendrn un elevado aclaramiento, la tcnica indicada ser eficiente y adems se conseguir una extraccin efectiva del txico en un perodo de 6-8 horas. Por contra, los txicos que tienen Vd mayores (1-8 L/Kg), por ejemplo el meprobamato, la metacualona o el talio, requerirn prolongar el tiempo de DER ms de 8 horas. Con Vd superiores a 8 L/Kg (por ejemplo, la digoxina o los antidepresivos tricclicos), la extraccin es inefectiva a pesar de prolongar el tiempo de extraccin y de que los aclaramientos plasmticos sean elevados (tcnica eficaz pero inefectiva). Para que una DR o DER sea efectiva debe satisfacer los siguientes requisitos: - El efecto txico debe estar directamente relacionado con la concentracin plasmtica del txico. - Una cantidad significativa de sustancia txica debe estar presente en el plasma o tener un rpido equilibrio con l. - La cantidad de txico extraida por la tcnica, debe representar un aporte significativo respecto a la extraccin realizada por mecanismos endgenos de metabolizacin o excrecin.

Existen, sin embargo, motivos de controversia en algunos txicos, que an no reuniendo los criterios cinticos de DER efectiva, por su gravedad intrnseca y por la favorable evolucin coincidente con el uso de alguna DER, han sido objeto de polmica. As, es motivo de controversia la indicacin de una DER en las intoxicaciones por tricclicos (ver, ms adelante, la hemoperfusin). La indicacin de una tcnica de DER (hemodilisis o hemoperfusin) en las intoxicaciones por paraquat ha sido tambin motivo de controversia, justificndose su no indicacin por la precoz e irreversible capacidad lesiva tisular que produce el txico, y por poseer adems un amplio Vd (2-8 L/Kg); algunos autores han preconizado el tratamiento depurativo prolongado durante varios das con hemoperfusin, aludiendo a la gravedad de la intoxicacin y a la posibilidad de extraer la "mxima" cantidad posible de txico. Una reconsideracin de la toxicocintica del paraquat muestra que la fase de distribucin alfa es de 5 horas, en la que hay un bajo Vd (1,2-1,4 L/Kg) con una elevada concentracin plasmtica del txico, lo que reforzara la indicacin de una DER muy precoz. En las intoxicaciones por setas hepatotxicas, las variables toxicocinticas conocidas muestran que las amanitinas son hidrosolubles, poseen un Vd bajo y una escasa unin a las protenas plasmticas; en las intoxicaciones humanas se describen cortos perodos de estancia en plasma (12-48 horas), una alta y persistente concentracin del txico en el hgado, con una eliminacin biliar tambin prolongada, por lo que la indicacin de una tcnica depurativa debera ser precoz, por la limitacin que supone su breve permanencia en sangre. 4.4.3. Criterios analticos La determinacin de la concentracin de substancias txicas en muestras biolgicas (sangre, plasma, suero, orina, lquido cefaloraqudeo), constituye un elemento de valoracin de la intoxicacin, pero nunca permite per se la toma de decisiones teraputicas, como puede ser la prctica de una DR o DER, sin tener en cuenta los criterios clnicos y cinticos antes mencionados. En la mayora de las intoxicaciones, la edad, el estado previo de salud, factores genticos (deficiencias enzimticas), la tolerancia a una medicacin habitual, la posibilidad de induccin enzimtica previa, la interaccin con otros txicos absorbidos simultneamente, etc, hacen que las repercusiones clnico-biolgicas que acompaan a una determinada concentracin de txico puedan ser muy diferentes de un individuo a otro, y es por este motivo que las concentraciones sanguineas de un txico no suelen constituir, por ellas mismas, un elemento para decidir el inicio de una teraputica activa de extraccin. Slo en algunas intoxicaciones, por ejemplo, por metanol o etilenglicol, la correlacin entre las concentraciones del txico en sangre y las consecuencias clnico-biolgicas son tan estrechas, que han permitido establecer unos lmites a partir de los cuales, las concentraciones del txico ya indican la necesidad de DER. En la tabla 4, se expresan los principales txicos que en nuestro medio pueden dar lugar a intoxicaciones tributarias de DR o DER, con expresin del tipo de tcnica prioritaria y de las concentraciones en sangre que suelen acompaarse de criterios clnicos para indicar las

mencionadas tcnicas. 4.4.4. Depuracin renal La depuracin acelerada de txicos a travs del rin, conocida habitualmente como diuresis forzada, es una tcnica de depuracin algo ms antigua que la depuracin extrarrenal. Ha sido usada de forma excesiva e inapropiada, en ocasiones con consecuencias fatales. Sus indicaciones se han ido limitando hasta ocupar, actualmente, un papel muy restringido en el tratamiento de las intoxicaciones agudas. El rin es un rgano muy vascularizado, que recibe 1.200 mL de sangre por minuto, y que cada minuto genera un filtrado de 125 mL (7.500 mL/hora), cuya composicin es prcticamente igual a la del suero, excepto por la ausencia de protenas o cualquier otra molcula que tenga un peso molecular superior a 70.000 dalton. Ningun sistema de depuracin extrarrenal, de los utilizados en nefrologa o hemoterapia, alcanza estas cotas. Sin embargo, la reabsorcin tubular de agua y de muchos iones y substancias disueltas (y por tanto tambin los txicos) es muy alta (hasta un 99%), por lo que el aclaramiento final de las substancias disueltas en el plasma puede ser muy variable (140 mL/min para la creatinina, 70 mL/min para la urea, 12 mL/min para el potasio, 0'9 mL/min para el sodio, 0 mL/min para la glucosa, etc). La diuresis forzada se basa en aumentar el filtrado glomerular del txico, en intentar disminuir su reabsorcin tubular e, hipotticamente, en aumentar la excrecin tubular. Para conseguir el primer objetivo, se genera una situacin de hipervolemia a la cual, en respuesta fisiolgica, el gasto cardaco (en el adulto, unos 5.000 mL/min) puede casi duplicarse, lo que aumenta en forma algo menos proporcional el filtrado glomerular (hasta un mximo de 200 ml/min), al tiempo que se inhibe la hormona antidiurtica (y por ello disminuye la reabsorcin tubular); el balance final es pues ms filtrado glomerular, menos reabsorcin relativa en el tbulo y, en consecuencia, ms diuresis. Se habla de diuresis forzada cuando se genera una diuresis superior a 3 mL/Kg/hora Por otro lado, la reabsorcin tubular puede manipularse en varios sentidos: en primer lugar, el propio aumento del filtrado glomerular, al disminuir la concentracin de la substancia txica en la luz tubular, disminuye el gradiente de concentracin y por tanto disminuye la eficacia de la reabsorcin. En segundo lugar, la reabsorcin tubular puede ser frenada mediante el uso de diurticos, que al impedir la reabsorcin de agua evitan que se concentre el txico y que se genere un gradiente de concentracin del txico que facilite su reabsorcin. Finalmente, la manipulacin del pH de la luz tubular (acidificndolo o alcalinizndolo), genera cambios en la solubilidad de algunas substancias txicas, dificultando (al aumentar su grado de ionizacin) la reabsorcin y facilitando, por tanto, su eliminacin. La excrecin activa o pasiva de txicos a travs de las clulas tubulares ha sido poco estudiada, pero tiene inters terico ya que mientras slo un 10 % del flujo sanguneo es

filtrado por el glomrulo, un 97% o ms contacta con el tbulo proximal, el cual tiene capacidad para secretar substancias hacia su luz. La farmacologa clnica ha permitido encontrar frmacos que limitan esta capacidad de secrecin (por ejemplo, el probenecid), pero no a la inversa. Como ventajas adicionales de la DR en toxicologa se encuentra el hecho de que esta depuracin es espontnea (est presente desde el momento 0 de la intoxicacin); no hay pues que iniciarla o ponerla en prctica, sino simplemente, bajo las condiciones que ahora van a ser detalladas, potenciarla. Adems, no utiliza un circuito extracorpreo y es ms econmica que la DER. Sin embargo, tambin tiene sus inconvenientes: existe un riesgo de yatrogenia (edema pulmonar, edema cerebral, diselectrolitemias, alteraciones del pH sanguneo), necesita controles (PVC, ionograma, pH en sangre y orina), gran parte del txico filtrado puede ser reabsorbido en el tbulo (hasta un 99 % ), la insuficiencia renal previa o actual, orgnica o funcional, limita su utilidad (y de hecho, contraindica la tcnica) y, finalmente, para la gran mayora de substancias txicas, no es el rin una va significativa de eliminacin de las mismas o de sus metabolitos activos (ver ms adelante los criterios txicocinticos). La depuracin renal tiene tambin sus contraindicaciones absolutas o relativas: insuficiencia renal aguda o crnica, edema cerebral, edema pulmonar, hipotensin/shock con oligoanuria, y mioglobinuria (esta ltima, cuando se practicaba la diuresis forzada cida). Los criterios clnicos necesarios para indicar una DR son los mismos que se han analizado previamente. Los elementos cinticos a valorar son tambin los ya citados; en concreto, para que una diuresis forzada en una intoxicacin aguda sea eficaz es preciso que el txico, o sus metabolitos activos, tengan estas propiedades: hidrosolubilidad, baja unin a protenas plasmticas, peso molecular < 70.000 dalton, bajo Vd (< 1 L/Kg) o alta transferencia intercompartimental y, en algunos casos, una constante de disociacin (pKa) que permita, al modificar el pH urinario, aumentar la forma ionizada y dificultar la reabsorcin tubular,. Son pues, la mayora, caractersticas similares a las que se requieren para la hemodilisis 2. Existen cuatro modalidades de depuracin renal que se han aplicado en toxicologa: diuresis forzada neutra (DFN), diuresis forzada alcalina (DFAl), diuresis forzada cida y diuresis alcalina (DAl). Los principales txicos que pueden beneficiarse de la DR son las amanitinas o amatoxinas, litio, talio, bromo, paraquat (con la DFN), los barbitricos de accin larga (como el fenobarbital), el 2,4-diclorofenoxiactico y el metotrexato (con la DFAl) y los salicilatos (con la DAl). Los salicilatos son un caso peculiar en el que la capacidad de freno de reabsorcin tubular (mediante una alcalinizacin urinaria) supera ampliamente al efecto que se consigue aumentando la diuresis, por lo que en esta intoxicacin hay que hablar ms de "diuresis alcalina" que de "diuresis forzada",. La tabla 4 muestra las concentraciones sanguneas de estos txicos, a partir de las cuales suele indicarse la DR.

Aunque la diuresis forzada cida es farmacolgicamente eficaz para aumentar la excrecin urinaria de algunas substancias (anfetamina y otras drogas de diseo, fenciclidina, fenfluramina, quinina, estricnina, isoniazida), el que en estas intoxicaciones no se suelan reunirse los criterios clnicos de depuracin, junto al hecho de que la rabdomilisis, que frecuentemente acompaa a las mismas, combinada con una diuresis cida, puede favorecer la insuficiencia renal aguda, han hecho retirar esta indicacin teraputica y en 1.996 cabe considerar a la diuresis forzada cida como una tcnica teraputica obsoleta en toxicologa clnica. Diversas pautas de hidratacin y alcalinizacin han sido propuestas para practicar una DR. La que se describe a continuacin est basada en la que propusieron Matthew y Lawson. En condiciones ideales, el paciente debiera ubicarse en UCI o en un rea del Servicio de Urgencias donde se puedan realizar los controles adecuados. A estos pacientes se les coloca una va venosa que pueda medir PVC, se practica una radiografa de trax, se realiza un ionograma en plasma y orina, equilibrio cido-base en sangre y pH en orina, y se corrige la deshidratacin o los desequilibrios inicos que pudiera presentar el paciente. A continuacin se inicia la DR propiamente dicha: - DIURESIS FORZADA ALCALINA: 100 mL de bicarbonato 1 M, en perfusin contnua durante 3 horas 500 mL de glucosado 5% + 10 mEq ClK, durante la 1 hora 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, durante la 2 hora 500 mL de manitol 10% + 10 mEq ClK, durante la 3 hora Repetir este ciclo las veces que sea necesario, aadiendo bolus de 20 mEq de bicarbonato sdico, cuando el pH en orina sea < 7'5. - DIURESIS FORZADA NEUTRA: 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, la 1 hora 500 mL glucosado 5% + 10 mEq ClK, la 2 hora 500 mL de salina 0'9% + 10 mEq ClK, la 3 hora 500 mL de manitol 10%, la 4 hora Repetir este ciclo las veces que sea necesario, es decir, hasta que dejen de cumplirse los criterios clnicos por la que se indic. - DIURESIS ALCALINA:

250 mL de bicarbonato 1 M a perfundir durante 6 horas. Esta perfusin se incrementa, se reduce o se repite en funcin de la evolucin clnica y del pH en orina, que debe estar por encima de 7'5, y con la contraindicacin del desarrollo de una alcalosis metablica severa. Cualquier tratamiento de DR debe controlarse muy regularmente por el posible ascenso de la PVC o generacin de un balance hdrico positivo, diselectrolitemias, alcalosis metablica y/o la aparicin de signos clnicos de insuficiencia respiratoria por edema pulmonar (en este ltimo caso se deber administrar furosemida y suspender la tcnica). El deterioro neurolgico o la aparicin de convulsiones podra corresponder a un edema cerebral, por lo que, en este caso, habr de valorarse tambin la supresin de este tratamiento. La respuesta diurtica puede no ser la esperada. Ello traduce habitualmente una situacin de hipovolemia o hipotensin que no habran sido corregidas previamente; en este caso se aadir ms volumen. La hipotensin mantenida con normovolemia indicara el uso de dopamina. Algunos autores han propuesto el uso sistemtico de dopamina. Si con todos estos factores corregidos persiste la oliguria relativa o absoluta, ensayar los bolus de furosemida (40 mg) y si no hay respuesta, hay que preveer la suspensin de la tcnica (el paciente est desarrollando una insuficiencia renal), y quizs la aplicacin de una DER. Controlar cada cuatro horas el ionograma y el equilibrio cido base en plasma; la hipopotasemia, hipernatremia, hiperosmolaridad y alcalosis metablica, son los desequilibrios ms frecuentemente observados, y han de ser corregidos. La tcnica se aplicar mientras persistan las condiciones que la hicieron iniciar, pero habitualmente no se prolonga ms de 24-36 horas. 4.4.5. Depuracin extrarrenal 4.4.5.1. Hemodilisis La primera HD en toxicologa la practic Doolan en 1951, tratando una intoxicacin por salicilatos. A partir de entonces, el inters por utilizar esta tcnica para tratar intoxicaciones agudas fue en aumento y en la dcada de los aos 70 una gran cantidad de txicos se depuraban mediante HD. Del entusiasmo inicial se ha pasado al momento actual en el que las indicaciones de la HD en toxicologa han quedado restringidas a unos txicos muy concretos y en unas situaciones clnicas determinadas. La HD es una tcnica intermitente de depuracin que utiliza una membrana semipermeable para separar algunas sustancias solubles del plasma. Se rige, bsicamente, por dos principios fsicos: la difusin y la ultrafiltracin. La difusin es el fenmeno por el cual los solutos de una disolucin pasan a travs de la membrana semipermeable debido a gradientes de concentracin. En el caso de la HD, la sangre, que contiene el txico, se pone en contacto con el lquido de dilisis, que est libre de l, por lo que hay un gradiente de concentracin entre ambos, y cuanto mayor sea ste, mayor difusin habr del txico. La

difusin depende de la permeabilidad de la membrana para el txico, del tamao molecular de ste y del resto de caractersticas farmacocinticas comentadas. La ultrafiltracin es el fenmeno por el cual el agua plasmtica puede pasar al otro lado de la membrana de dilisis, gracias a un gradiente de presin. Como el agua lleva disueltos diferentes solutos y el txico, tambin stos pasan al lquido de dilisis. La ultrafiltracin depende nicamente de la permeabilidad hdrica de la membrana (coeficiente de ultrafiltracin) y del gradiente de presin generado (presin transmembrana). En el caso de una HD convencional, las membranas tienen una baja permeabilidad para el agua y el gradiente de presin es cero, a no ser que se desee hacer balance hdrico negativo, por lo que este fenmeno es poco importante para extraer txicos. Los motivos para realizar una HD a un paciente intoxicado pueden ser varios: eliminar el txico, eliminar el complejo txico-antdoto y/o tratar el fracaso renal agudo. En este captulo vamos a contemplar slo la primera de estas indicaciones. Hay diversos factores cinticos que afectan la depuracin de un txico por HD. La HD es un fenmeno dinmico en el que la sangre llega a la membrana de dilisis con un flujo determinado y se pone en contacto con el lquido de dilisis que circula en contracorriente a una velocidad constante. El flujo de sangre ofrece una determinada cantidad de txico para ser aclarada. Los aumentos de flujo producen un aumento en el aclaramiento del txico que no es lineal y que tiene un mximo situado en unos 300 mL/min; flujos superiores no mejoran el aclaramiento. De la misma manera, los incrementos en el flujo del lquido de dilisis arrastrarn mayor cantidad de txico, pero tambin hasta un lmite que se cifra en 500 mL/min. La superficie de la membrana es muy importante, pues permite el contacto de ms cantidad de sangre con el lquido de dilisis. Las membranas actuales tienen superficies entre 1,25 y 2 m2. El nmero y el tamao de los poros, son las caractersticas fundamentales que determinan la eficacia de una membrana semipermeable cuya funcin es depurar molculas. Las antiguas membranas de cuprofano tenan su tope en los 5.000 daltons de peso molecular, aunque la permeabilidad era insuficiente a partir de los 1.000 daltons. Sin embargo, los polmeros actuales, como el AN69, tienen una excelente permeabilidad para sustancias con peso molecular cercano a los 10.000 daltons. En resumen, para que una HD sea efectiva desde el punto de vista toxicolgico, se deben emplear flujos sanguneos entre 200 y 300 mL/min, flujo de dilisis de 500 mL/min y usar filtros de gran superficie y con membranas de alta permeabilidad (AN69 o polisulfonas). Se considera que el txico ser extrado con HD si su peso molecular es bajo (< 5.000 daltons), si es hidrosoluble, si la unin a protenas plasmticas es inferior al 50% y su Vd es inferior a 1 L/Kg. Veamos ahora las indicaciones indiscutibles de HD y, a continuacin, algunas de controvrsicas, y que estn resumidas en la tabla 4. El metanol y el etilenglicol se eliminan bien por HD debido a su bajo Vd y a que circulan libres en el plasma. La HD no slo extrae

ambos txicos, con lo que evita que se metabolicen a productos muy txicos, sino que tambin dializa sus metabolitos, ayuda a neutralizar la acidosis y corrige la sobrecarga de sodio derivada de la administracin de bicarbonato. Debe ser prolongada (mnimo 6 horas, ideal 8-12 horas), con flujos sanguneos superiores a 200 mL/min y con bao de bicarbonato; en estas condiciones la HD puede extraer ms del 80% del txico existente en el organismo. Durante la prctica de la misma se debe aadir el antdoto etanol al bao de dilisis o aumentar la perfusin por va digestiva o iv de etanol. La HD es ms eficaz que la dilisis peritoneal y que la hemofiltracin en el tratamiento de estas intoxicaciones. Los salicilatos tiene una gran unin a protenas plasmticas a dosis teraputicas (90%), pero en caso de intoxicacin aumenta la fraccin libre del plasma, lo que unido a su bajo peso molecular y Vd, los hace ideales para la HD. La hemodilisis es igual de efectiva que la hemoperfusin desde el punto de vista del aclaramiento, pero es preferible a quella porque en esta intoxicacin se asocian trastornos del equilibrio cido-base y hay un riesgo de sobrecarga de volumen. En la intoxicacin por litio, la HD puede estar indicada tanto en la intoxicacin aguda como en la sobredosificacin crnica. Debido a la lenta trasferencia intercompartimental, se debe realizar una HD prolongada (8-10 horas), que puede tener que repetirse a las 12 24 horas si aparece efecto rebote o persiste el deterioro clnico. Algn autor ha recomendado controlar los niveles de litio en LCR y repetir las HD hasta que bajen a menos de 0,1 mEq/L, independientemente de la concentracin plasmtica. En el caso del etanol, la HD estara indicada en las intoxicaciones clnicamente graves, con etanolemia superior a 5 gr/L y alteraciones hemodinmicas severas o insuficiencia hepatocelular grave, pero rara vez es necesaria, ya que un adulto es capaz de reducir su alcoholemia con rapidez (se pueden metabolizar de 7-10 g de etanol/hora, y ms si es un alcohlico crnico), y el tratamiento de soporte suele ser suficiente. Algo parecido ocurre con el alcohol isoproplico, tambin con unas caractersticas cinticas que permiten dializarlo con eficacia, pero con el que dificilmente concurrirn criterios clnicos que justifiquen su utilizacin. Los barbitricos de accin larga (por ejemplo, el fenobarbital), poseen todas las caractersticas farmacocinticas definidas para ser extrados por HD y durante mucho tiempo fu la tcnica depurativa de eleccin, pero la eficacia y la sencillez tcnica de la hemoperfusin han relegado a la HD a un segundo lugar. Sin embargo, la intoxicacin barbitrica produce una depresin reversible del SNC, muchos de estos intoxicados son tomadores habituales del mismo frmaco y habrn desarrollado tolerancia e induccin enzimtica heptica y por todo ello, an los casos graves, suelen evolucionar de forma rpida y favorable con el tratamiento de soporte y sin DER. La intoxicacin por setas hepatotxicas (Amanita phalloides, virosa, bisporigera, ocreata, Galerina sp y Lepiota sp) es debida a su contenido en amanitinas. La amanitina es un polipptido de 900 daltons de peso molecular, hidrosoluble y que no circula unido a las protenas plasmticas. Su Vd es bajo y corresponde al espacio extracelular (0,2 L/Kg.).

Estos motivos seran suficientes para que estuviera indicada la HD en esta intoxicacin. Sin embargo, el principal rgano afectado, el hgado, recibe la amanitina a travs de la vena porta; los estudios en animales demuestran que ms del 95% de la toxina administrada por va oral es absorbida por el hgado y eliminada por la bilis, y tan slo un 5% o menos pasara a la circulacin general y estara disponible para una depuracin por HD. Por esta razn, la utilizacin de la HD en la intoxicacin por setas hepatotxicas es controvrsica, y si se utiliza ha de ser muy precoz, y en ningn caso debera retrasar ni sustituir otras medidas teraputicas perfectamente establecidas. En la intoxicacin por teofilina, la hemoperfusin es superior a la HD en la capacidad de extraccin del txico, pero tambin en este caso estara indicado realizar una HD si no se puede disponer de la hemoperfusin y la situacin clnica del paciente justificara el uso de una tcnica de DER. La HD tambin ha sido propuesta como un mtodo de DER en intoxicaciones por metotrexato (combinada con la hemoperfusin), procainamida y bromo. Debido a la gravedad potencial que tienen las intoxicaciones por talio, un txico con un Vd relativamente amplio (entre 1 y 5 L/Kg), la HD prolongada ha sido utilizada como una tcnica teraputica de DER. La HD no es una tcnica inocua. Requiere, en primer lugar unas condiciones del paciente para poderse realizar, en particular un acceso venoso que permita un flujo de sangre elevado, el mantenimiento de una tensin arterial superior a 90 mm Hg y la ausencia de arritmias cardacas severas. No est contraindicada cuando exista una coagulopata, ya que se puede realizar sin heparina. En cuanto a las complicaciones, las ms frecuentes son la hipotensin arterial y la hemorragia local o sistmica. 4.4.5.2. Dilisis peritoneal Es un mtodo de DER en el que se utiliza el peritoneo como membrana semipermeable para hacer dilisis. Consiste en la introduccin en la cavidad abdominal de 1 a 3 litros de lquido de dilisis, con lo que pasan sustancias txicas desde la sangre hacia la solucin de dilisis, por difusin y ultrafiltracin. Estas sustancias se eliminan en cuanto se drena el dializado. El flujo de sangre al peritoneo es prcticamente constante y oscila entre 70 y 100 mL/min. La trasferencia de solutos se realiza principalmente por difusin debido a gradientes de concentracin, hasta llegar a una situacin de equilibrio. Esta difusin se efecta a travs de los canales intercelulares del endotelio y del mesotelio, o por pinocitosis. La ultrafiltracin de agua se consigue aadiendo, al lquido de dilisis, solutos con poder osmtico pero que no sean absorbidos por la membrana peritoneal hacia la sangre. El lquido de dilisis puede ser absorbido por el torrente sanguneo a travs de los linfticos abdominales, por lo que el aclaramiento global de la dilisis peritoneal vendr determinado por el balance entre

difusin/ultrafiltracin y absorcin. Al igual que en otros procesos dialticos en los que interviene la difusin, el paso de solutos en la DP depender del gradiente de concentracin (para mantenerlo slo se puede actuar cambiando con frecuencia el lquido intra-abdominal) y del peso molecular (cuanto menor sea ste, mayor difusin tendr la sustancia, difundiendo bien las sustancias con tamao menor de 50 Amgstrom). La DP es menos efectiva que la HD en el aclaramiento de pequeas molculas. Los txicos que se pueden depurar por DP son los mismos que lo hacen por HD, por lo que esta tcnica sirve para las mismas intoxicaciones. Las ventajas son su simplicidad y la tolerancia hemodinmica, pero la desventaja ms importante es su menor efectividad y que tampoco est exenta de posible complicaciones, pudiendose utilizar cuando no se disponga de HD ni se pueda trasladar al paciente a un centro de referencia, o mientras se prepara dicha tcnica. Las complicaciones que se han descrito con la DP son la puncin de un asa intestinal o de la vejiga, infeccin de la cavidad peritoneal, trastornos metablicos (hiperglicemia e hipokalemia) e insuficiencia respiratoria. Est contraindicada en pacientes con intervenciones quirrgicas abdominales recientes. 4.4.5.3. Hemoperfusin (HP) La HP es una tcnica de DER que permite poner en contacto directo la sangre del paciente intoxicado con una sustancia (carbn activado, resinas aninicas tipo amberlite) que tiene una elevada capacidad adsortiva y amplia superficie de contacto (300-1.000 m2/g), posibilitando la adsorcin del txico y su consiguiente extraccin. La HP permite depurar txicos con un elevado peso molecular, de hasta 1.000 daltons si se utilizan cartuchos de amberlite y casi 5.000 daltons si son de carbn activado; este material est recubierto con una membrana semipermeable de colodin, hidrogel acrlico o acetato de celulosa (0,05-0,5 microm) con el fin de obtener una mayor biocompatibilidad. Su capacidad extractiva es indiferente ante txicos hidrosolubles o liposolubles. Con resinas se obtienen, generalmente, mejores extracciones de sustancias liposolubles que con carbn activado. La capacidad de extraccin de la HP tampoco est limitada por la unin del txico a las protenas plasmticas, ya que la capacidad de adsorcin de estas sustancias (carbn activado o resinas) supera la fuerza de unin de los txicos a las protenas. Algunas exigencias de la tcnica pueden influir en las indicacciones y limitaciones de esta tnica de DER, como el que la realizacin de una HP requiere una o dos vas de acceso vascular y la conexin a un circuito extracorpreo, similares al de una HD, una heparinizacin contnua, un dbito sanguneo entre 200-300 mL/minuto y un volumen de circulacin extracorprea entre 400-600 mL. Desde el punto de vista toxicocintico, el Vd y la TI son dos factores que limitan sus indicaciones. As, se considera que la HP no puede estar nunca indicada cuando el txico

tiene un amplio Vd (> 8 L/Kg) y una estrecha o lenta TI como ocurre con las fenotiazinas, digoxina o insecticidas organofosforados. Por todo ello, la HP podr estar indicada en las intoxicaciones agudas graves (por criterios clnicos y analticos) producidas por txicos que cumplen con los requisitos toxicocinticos mencionados, como por ejemplo los barbitricos de accin corta o media, meprobamato, metacualona, teofilina, digitoxina, tiroxina, quinidina y metotrexato. Tambin se han publicado casos aislados en los que la HP parece haber influido favorablemente en la evolucin de intoxicaciones por carbamacepina, N-acetil-procainamida, quinina, cafeina, diclofenac, sulindac y valproato. Muchos de estos productos son hipnosedantes y/o antiepilpticos, que slo van a producir una depresin reversible del SNC y que, aunque no tienen antdoto, pueden evolucionar favorablemente con un tratamiento de soporte adecuado y sin utilizar tcnicas de DER. En la tabla 4 se expresan las intoxicaciones y los niveles plasmticos del txico que suelen permitir establecer la indicacin de una HP, aunque tampoco esta tcnica de DER est exenta de indicaciones controvertidas, como ocurre con las intoxicaciones por antidepresivos triciclicos, ya que algunos autores promulgan que, a pesar de tener un elevado Vd que limita la cantidad de txico extraido, la indicacin precoz de una HP puede conseguir una mejora clnica. Consideran estos autores que el txico se distribuye en un compartimento central o sanguneo, y en otro perifrico subdividido en una parte superficial (tejidos de perfusin elevada y de intercambio rpido: corazn, SNC, higado, rin) y en otra profunda (tejidos de relativa baja perfusin e intercambio lento: adiposo, muscular, conectivo, piel); la HP podra descender selectivamente los niveles de txico del compartimento perifrico superficial, mejorando la funcin cardaca y la depresin del SNC,. Las indicaciones de la HP en las intoxicaciones agudas por paraquat y por amanitinas, ya han sido comentadas como controvrsicas en el apartado general de las indicaciones de una DR y DER. Las complicaciones que pueden producirse son las comunes a las tcnicas de dilisis que utilizan un circuito extracorpreo (hipotermia, hemorragias, hipotensin, infeccin de los accesos vasculares, etc), aadindose descensos plaquetares, hipocalcemia e hipoglicemia, pero que no suelen ser complicaciones graves ni con traduccin clnica. 4.4.5.4. Hemofiltracin (HF), Hemodiafiltracin (HDF) y Hemodilisis contnuas El papel de estas tcnicas contnuas, en cualquiera de sus modalidades (arterio-venosa o venovenosa) y combinaciones (HF y/o HD) en el tratamiento del paciente intoxicado, es muy limitado. La HF arteriovenosa contnua es la modalidad ms simple para ser aplicada; es la propia sangre del paciente la que proporciona la energa necesaria para que sta circule, desde un catter insertado habitualmente en la arteria femoral hacia el hemofiltro, y que a continuacin es devuelta al paciente a travs de una va venosa. Bajo estas condiciones una tasa de ultrafiltrado superior a 400 ml/h parece ser suficiente para lograr

una total sustitucin de la funcin renal si es aplicada precozmente y de una forma contnua. Mediante la HF veno-venosa, la sangre se extrae y se devuelve merced a una bomba extracorporea; esta tcnica suele utilizar un nico acceso vascular, mientras un flujo prefijado en la bomba define la presin de ultrafiltracin y por consiguiente la cantidad de ultrafiltrado producido. La HDF es otra modalidad de HF, y consiste en aadir al sistema de HF otro de dilisis contnua, utilizando el mismo hemofiltro para realizar movimientos por conveccin, junto al transporte por difusin de la dilisis. La HF contina es un tcnica de depuracin extrarrenal introducida a principios de los aos 80 en el tratamiento de los pacientes en estado crtico con insuficiencia renal aguda asociada. Mediante esta tcnica se desva la sangre del paciente hacia un hemofiltro dotado de una membrana, a travs de la cual los movimientos de los materiales son alcanzados por conveccin. Para que ocurra el transporte por conveccin es necesario un gradiente de presin hidrosttico transmembrana. Existen muchos factores determinantes de la tasa de ultrafiltracin (presin hidrosttica, presin onctica, viscosidad, etc), considerndose como principales factores, la superficie de la membrana del hemofiltro y el flujo sanguineo. Las membranas usadas para la HF tienen poros de amplio dimetro que permiten una rpida extraccin de fluidos y electrolitos en comparacin con las membranas convencionales usadas en la HD. La aplicacin de la tcnica de HF en el tratamiento de un intoxicado se fundamenta en que este transporte convectivo extrae molculas ms grandes con una mayor facilidad que por difusin (dilisis). La HF en cualquiera de sus modalidades, puede extraer, y as se ha demostrado en estudios de investigacin clnica, una serie de txicos que reunen unas caractersticas farmacocinticas comunes. Estos txicos son el litio, procainamida y Nacetilprocainamida, disopiramida, digoxina, metotrexato, teofilina, fenitona y fenobarbital, entre otros. Debido a que la gran mayora de frmacos y txicos tienen un peso molecular inferior a 10.000 daltons, puede asumirse, razonablemente, que los txicos son permeables a las membranas que constituyen los hemofiltros, aunque, y tal como veremos posteriormente, el Vd y la unin a protenas plasmticas tambin influirn en la determinacin y eficacia del transporte convectivo de txicos y frmacos. Las ventajas de la aplicacin de la HF como tcnica extractiva en el tratamiento del paciente intoxicado radica en diversos aspectos, como la correccin simultnea de desequilibrios hidroelectrolticos o de una insuficiencia renal, pero quizs el ms importante sea el prevenir el efecto rebote de algunos txicos tras la interrupcin de la tcnica extractiva, como se ha descrito con el litio, procainamida y teofilina. Aunque para los txicos dializables, con un Vd pequeo, la HD o la HP son, sin duda, el tratamiento idneo, estas tcnicas se utilizan durante un corto perodo de tiempo con el consiguiente riesgo de producirse un "rebote" tras su aplicacin. La terapia contina con cualquiera de las modalidades de HF permite obtener extracciones comparables a las que se obtienen con HD cuando son evaluadas tras 24 horas de aplicacin de la tcnica. Por consiguiente en aquellas intoxicaciones por sustancias hidrosolubles, con una baja unin a protenas plasmticas (es decir dializables) y con un Vd medio, y en las que la

extraccin pueda realizarse con menor urgencia, parece razonable aplicar la HF. Esta tcnica permite la extraccin de sustancias con un peso molecular mayor, de hasta 10.000 daltons, del que facultan las membranas de dilisis (500 daltons en algunas membranas de dilisis). Otras circunstancias que refuerzan la indicacin de estas tcnicas son cuando la intoxicacin se acompaa de una insuficiencia renal o un marcado desequilibrio hidroelectroltico (en forma anloga a lo que ocurre con la HD), o cuando existe inestabilidad hemodinmica asociada (la HD o HP seran mal toleradas), o cuando el paciente tiene hipertensin endocraneal (las tcnicas discontnuas pueden empeorar el trastorno intracraneal). Adems, la HF y la HDF son de fcil aplicacin, bajo coste y escasas complicaciones, no requiriendo la infraestructura ni el personal propio de otras tcnicas de DER. Veamos ahora algunas indicaciones concretas de esta tcnica. El litio no tiene unin a protenas plasmticas, su Vd es de 0,7-0,9 L/kg, el tiempo de semivida de un sola dosis es de 12-27 horas (vara mucho con la edad y con el periodo de tiempo que lleva tratado el enfermo, pudindose alargar hasta 60 horas) y es eliminado por va renal. El tratamiento de esta intoxicacin, con niveles sricos superiores a 3,5 mEq/L, requiere HD, as como aquellos casos con litemia inferior pero con marcados signos de afectacin neurolgica. La HF, y sobre todo la HDF, son buenas alternativas cuando no se dispone de HD, consiguindose aclaramientos superiores a los 20 mL/min, aunque quedan muy por debajo de los que pueden obtenerse con HD (70-170 mL/min). Esta tcnica requiere alrededor de unas 24 horas para conseguir unos ptimos resultados, pero evita el efecto rebote que puede aparecer con la HD. La farmacocintica de la procainamida, sugerira que la extraccin contina sera ms eficaz y eficiente que con la HD. Tanto la HF como la HDF consiguen una ms rpida reduccin de los niveles plasmticos de este frmaco que con la HD intermitente cuando se monitorizan los niveles en el transcurso de varios das. Niveles de procainamida en sangre superiores a 20-30 ?g/ml son txicos y se pueden asociar a taquicardia ventricular sostenida o torsades de pointes. Tanto la procainamida como de la N-acetilprocainamida, tienen una baja unin a protenas plasmticas (11-15%), eliminacin espontnea predominante por va renal (el 50-60% de procainamida y el 85% de N-acetilprocainamida son excretados por los riones) y Vd medio (1,4 L/kg ). Si bien es cierto que la HD puede extraer la Nacetilprocainamida del espacio intravascular de una forma ms rpida que la HF y la HDF, tiene el inconveniente de su uso intermitente. La redistribucin de N-acetilprocainamida a partir del resto de compartimentos prosigue desde el mismo momento en que la dilisis queda interrumpida (el recambio intercompartimental es muy lento), mientras que con la HF y la HDF contnua, la extraccin del txico prosigue durante toda la fase de redistribucin. Existe un caso particular de intoxicacin digitlica que merece comentario aparte y es el del paciente en programa de HD con una grave sobredosificacin por digoxina. Es tributaria de un tratamiento simultneo con anticuerpos anti-digoxina y una tcnica extractiva?. La administracin del tratamiento inmunolgico, en este caso, se ve comprometido por la imposibilidad de eliminacin del complejo digoxina-Fab por el rion (que es su va natural

de excrecin), antes de que el complejo vuelva a disociarse. En el paciente anrico, existe la posibilidad de reintoxicacin tras desprenderse la digoxina del anticuerpo y volver a fijarse al rgano diana (principalmente las clulas miocrdicas) con reaparicin de las arritmias. En estos casos sera aconsejable la aplicacin de HDF al permitir la extraccin de la digoxina libre de forma contnua, aunque tambin la plasmafresis permitira la extraccin del complejo digoxina-anticuerpo. En la intoxicacin por disopiramida, dadas las caractersticas farmacocinticas del txico, con un peso molecular de 340, unin a protenas plasmticas del 40%, Vd de 1 L/Kg y una semivida de eliminacin que puede superar las 30 horas, la HF (al igual que la HD o la HF) mejora su extraccin, permitiendo adems un control de los trastornos electrolticos y metablicos asociados al fracaso renal. Estara particularmente indicada en aquellos casos de fracaso renal agudo o en pacientes de edad avanzada, que asocian con frecuencia disminucin del aclaramiento de creatinina. El metotrexato, con un peso molecular de 454, un Vd de 0,8 L/Kg y una unin a protenas plasmticas del 50%, puede beneficiarse tambin de una HDF, como ya ha sido demostrado clnicamente. 4.4.5.6 Plasmafresis (PF) La PF ha sido aplicada a intoxicaciones por tiroxina y digitoxina, porque sus caractersticas farmacocinticas (elevada unin a protenas plasmticas y tiempo de semivida prolongado) favorecen su utilizacin Tambin en intoxicaciones por setas del gnero Cortinarius (Cortinarius orellanus) ha sido utilizada. Algunas de estas setas contienen orellanina, que es un derivado biperidinico que tiene un efecto txico sobre las clulas del epitelio renal. La insuficiencia renal suele desarrollarse tras un periodo de latencia variable que puede alcanzar hasta los 17 das tras la exposicin. A pesar del largo periodo de latencia, pueden encontrarse niveles de toxina en plasma, por lo que podra estar justificada la aplicacin de la tcnica extractiva, aunque su eficacia clnica no ha sido demostrada. La PF se ha aplicado tambin en intoxicaciones por clorato sdico, un txico metahemoglobinizante y hemolizante. El cisplatino, con una alta unin a protenas plasmticas, podra tambin beneficiarse de esta tcnica. 4.4.5.7.- Exanguinotransfusin (ET) La indicacin ms clara de esta tcnica es con txicos meta-hemoglobinizantes o hemolizantes, no slo con el objetivo de extraer el txico, sino tambin compensar los problemas de transporte de oxgeno aportando nuevos hemates procedentes de donantes. Los metahemoglobinizantes son aquellos productos (nitritos, nitratos, anestesicos locales, anilina, clorato sdico, sulfonas, etc.) que se caracterizan por oxidar la hemoglobina convirtiendo al hierro hemoglobnico de su estado ferroso fisiolgico (bivalente) a un

estado frrico (trivalente); esta nueva hemoglobina, la metahemoglobina, es incapaz de fijar al oxigeno, y adems desplaza la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda, comprometiendo seriamente la oxigenacin tisular. El tratamiento de eleccin es la administracin de azul de metileno, pero tiene el inconveniente de producir, l mismo, metahemoglobinemia cuando se alcanzan dosis superiores a 7 mg/Kg. En estos casos, estara indicada la realizacin de un recambio total de la sangre (elementos formes, plasma y extraccin de la metahemoglobina y del txico, as como de los productos de la hemlisis). El cromo se une a los hemates y a las protenas plasmticas, y puede tambin generar metahemoglobina, por lo que en esta intoxicacin podra ser til tambin la ET.

Captulo 10. 2. Intoxicaciones por analgsicos


1. INTOXICACIN POR PARACETAMOL
1. 1. ACERCAMIENTO FARMACOLOGICO El paracetamol o acetaminofeno (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del paraaminofenol al igual que la fenacetina, manteniendo, como sta, un efecto antipirtico y analgsico, pero sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia del cido acetil saliclico. El acetaminofeno tiene menos toxicidad total que la fenacetina, por eso se le prefiere. Adems, el acetaminofeno es el metabolito activo de la fenacetina pero, al contrario que sta, causa nefrotoxicidad ms raramente y no causa metahemoglobinemia

ni anemia hemoltica. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no posee efecto lesivo sobre la barrera mucosa del tracto gastrointestinal, no produce disfuncin plaquetaria, posee mayor rango teraputico y no ha sido implicado con la misma frecuencia con el sndrome de Reye . En Espaa es posible encontrar este principio activo en distintas presentaciones, tanto va oral como combinados con otros frmacos. El acetaminofeno es un cido dbil y tiene un pKa de 9.5 debido a su grupo hidroxilo aromtico. La absorcin digestiva (oral y rectal) es rpida consiguindose niveles teraputicos (10-20 microg/Kg) y efecto clnico entre 30 min. y 2 horas despus de una dosis (10-15 mg/Kg cada 4 horas). El volumen de distribucin es 0.9-1 L/Kg, y la unin a protenas transportadoras es prcticamente insignificante. La eliminacin, va urinaria tras su metabolizacin en gran parte en el hgado, muestra una cintica de primer orden, con una vida media de 2-4 horas, alargndose en nios, ancianos y en pacientes con disfuncin heptica. Los efectos clnicos persisten 3-4 horas despus de ingerir la dosis teraputica . 1. 2. METABOLIZACION Y TOXICIDAD El acetaminofeno es metabolizado en el hgado tras su ingestin primariamente mediante conjugacin de su grupo parahidroxilo con sulfatos y cido glucurnico hasta en un 90 % del total del frmaco. Sin embargo, ni el acetaminofeno ni sus conjugados presentan toxicidad y no poseen ninguna actividad farmacolgica. Por esta razn el paracetamol es un frmaco muy seguro cuando es consumido a las dosis teraputicas. En adultos, la va de conjugacin principal es la glucuronizacin, mientras que en nios hasta los 12 aos es la sulfatacin. Las formas conjugadas, finalmente, son eliminadas por la orina. Un 5 % del total consumido es convertido en metabolito activo por el sistema de oxidacin del citocromo P-450 que se encuentra presente en las clulas hepticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ). Dosis normales de paracetamol, la pequea cantidad de metabolito activo producido es detoxicada mediante conjugacin preferente con glutation reducido y eliminada en la orina como conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico. En el paciente sobredosificado, la cantidad de metabolito activo formada por la va del citocromo P-450 se ve incrementada por las grandes cantidades totales de frmaco ofrecidas al hgado. Cuando el aumento es lo suficientemente importante como para disminuir el glutation un 70 % ms, y ste no es adecuadamente regenerado, la NAPBQ no podr ser detoxicada totalmente por esta va , producindose el enlace covalente entre el txico y las protenas macromoleculares de la clula, por lo que aromatiza a los elementos donadores de electrones celulares, produciendo necrosis hepatocelular. Otra pequea fraccin del 5 % del acetaminofeno es eliminada directamente por va renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugacin ni oxidacin. La dosis requerida para producir toxicidad es desconocida, pues sta vara en funcin de

la actividad del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutation, y su capacidad de regeneracin. Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad con dosis nicas superiores a 250 mg/Kg de peso , pero se prefiere aceptar una dosis menor para definir el riesgo de toxicidad, quedando sta en una sola dosis de 7,5 g o ms en adultos o, 140-150 mg/Kg en nios . La toxicidad heptica puede presentarse, aunque ya de forma muy poco frecuente durante la ingestin crnica de dosis teraputicas de paracetamol, sobre todo en pacientes alcohlicos , pero esta afirmacin est muy discutida y se desconoce qu cantidad y que frecuencia en la dosis podra dar lugar a este tipo de toxicidad. Tambin parece ser que, tratamientos previos con productos y enzimas inductores del citocromo P-450, como pueden se los barbitricos y la difenhidramina entre otros, pueden incrementar la formacin del metabolito activo NAPBQ . Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos frecuentes y/o banales, cuyo mecanismo de produccin es desconocido en la mayora de los casos e incluso es dudoso que puedan estar relacionados con la toxicidad directa que pueda producir el acetaminofeno. stas son las formas atpicas :

Reacciones de hipersensibilidad como urticaria u otros tipos de erupcin cutnea, angioedema, edema larngeo o broncoconstriccin son extremadamente raros . La insuficiencia renal crnica asociada a altas dosis del frmaco es cuestionable. La hepatotoxicidad no dosis-dependiente (idiosincrasia) ha sido descrita en dos ocasiones en la literatura mdica. Tambin raro, el fracaso renal agudo tras una sobredosis del frmaco sin aparecer fracaso heptico, aunque suele recuperarse en pocas semanas . Asimismo puede aparecer pancreatitis, incluso necrohemorrgica . Necrosis miocrdica difusa, en casos fatales. Arritmias. Miocardiopatas. Anormalidades en el ECG . Coma no heptico . Acidosis metablica 17 Fallo multisistmico (Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica). Metahemoglobinemia . Anemia hemoltica 18 .

1. 3. CLINICA El primer caso de lesin heptica asociado a ingesta de paracetamol fue descrito por Davidson en Gran Bretaa en 1966 . Este caso fue seguido de varios comunicados adicionales que describan un pequeo nmero de casos en los cuatro aos siguientes. A partir de 1970 se comienzan a comunicar grandes series de pacientes, pero hasta 1975 slo haba un caso publicado de hepatotoxicidad lo cual se explica por que probablemente exista un fallo en el diagnstico correcto de estas ingestiones. La importancia de un correcto diagnstico precoz de una intoxicacin por acetaminofeno radica en que se

encuentra entre el tipo de intoxicaciones ms frecuentes que producen un aumento de la morbimortalidad y, porque este diagnstico puede verse dificultado por el hecho de que los primeros sntomas de sobredosis pueden no aparecer hasta ms all de 48 horas despus de la ingestin. La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo el ms frecuente con enorme diferencia sobre el resto la ingestin intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas . Tambin se ha descrito la ingestin accidental, y la coingestin de grandes dosis, no intencionada, con frmacos opiceos como el propoxifeno o la codena. Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la dosis, excesiva automedicacin por parte del enfermo, el uso de frmulas de adultos para nios u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentacin del medicamento o, incluso, la adulteracin del producto . La intoxicacin por paracetamol produce un cuadro clnico dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas clnicas bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestin 3 : 1. El estadio I es generalmente un periodo latente. Se considera entre las 0 y 24 horas tras la ingestin. Los enfermos suelen encontrarse completamente asintomticos pero tambin es habitual la aparicin de nuseas, vmitos y malestar general, que pueden acompaarse de palidez y sudoracin. Adems, puede comenzar a existir un indicador sensible del comienzo de lesin heptica como son los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa. Otros estudios de laboratorio an permanecern en sus niveles normales. Se han descrito en este periodo la aparicin de coma y acidosis metablica, pero estos hallazgos son infrecuentes y se pueden encontrar otras causas que expliquen su desarrollo ; esto slo puede ser atribuido a ingestin de paracetamol cuando los niveles en sangre estn muy elevados y se hallan descartado otras causas. No existe, de todas formas, correlacin alguna entre la aparicin de sntomas menores en un principio y el desarrollo posterior de una mayor o menor lesin heptica, sino ms bien parece un proceso idiosincrsico. 2. Los sntomas durante el estadio II (entre las 24 y 48 horas post-ingestin) suponen el comienzo de la hepatotoxicidad, son tpicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio derecho, nuseas, cansancio y malestar general. En la exploracin fsica a menudo se palpa hepatomegalia. La elevacin de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados. Marcadas elevaciones de niveles de transaminasas, mayores de 1000 UI/L en las primeras 24 horas, o una bilirrubina o un tiempo de protrombina en las primeras 36 horas sugieren que el tiempo de ingestin es previo al mencionado. Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfuncin heptica, y

pueden aparecer hipoglucemia, encefalopata heptica, alteraciones de la coagulacin o acidosis, aunque estas alteraciones son propias de la fase III ; estos problemas no suelen aparecer en las primeras 48 horas, y el fallecimiento del paciente en la fase II es raro. Puede aumentar la uremia, pero en presencia de fracaso heptico los valores pueden ser normales, por disminucin de la sntesis. Puede aparecer tambin fallo renal, aunque suele ser posterior a la aparicin de la hepatopata. 3. El estadio III es la fase de mayor lesin heptica. Comprende el tiempo transcurrido entre las 48 y 96 horas tras la ingesta. Los marcadores de fallo heptico se hacen ms evidentes. Sin embargo, cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico de transaminasas puede ocurrir antes. El fallecimiento ocurre de tres a siete das tras la ingestin y se produce por alteraciones metablicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopata, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. El fracaso renal anrico u oligrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaa de dolor en flancos. Aunque el fallo renal sea severo, ste tambin es casi siempre reversible. La gran mayora de pacientes se recuperar completamente. 4. Durante el estadio IV el hgado se regenera si suficientes hepatocitos permanecen viables y el paciente sobrevive. Comprende el periodo entre el cuarto da y las 2 semanas. La recuperacin es a menudo completa en 5-6 das en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperacin se prolonga dos semanas o ms. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crnica algunas alteraciones hepticas. 1. 4. DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO En la mayora de los casos el propio paciente acude a un servicio de Urgencias, dando a conocer cul o cules son los frmacos consumidos, e indicando la cantidad y el momento de ingestin.. Para comenzar un tratamiento se debe tomar como punto gua el nomograma adaptado de Rumack por tanto, se deben tomar determinaciones de niveles de acetaminofeno en plasma y comenzar el tratamiento oportuno antidtico, a partir de las cuatro horas tras la ingesta en caso de que aquellos se encuentren por encima de la lnea del nomograma : stos son 150 mg/L a las 4 horas, y 30 mg/L a las 12 horas. Evidentemente la determinacin del riesgo de toxicidad no slo depende de los niveles plasmticos, sino tambin de otros factores imposible de conocer como son el estado y regeneracin del glutation de esa persona, la actividad del citocromo P450 y de la formacin de NAPBQ. En caso de duda acerca del momento de la intoxicacin, siempre se debe colocar, para su aplicacin en el nomograma, el valor del nivel plasmtico lo ms retrasado posible, de forma que sta ser una actitud en la que se comenzar tratamiento con el antdoto con ms probabilidad.

La determinacin seriada de niveles plasmticos puede ayudar tambin a determinar aproximadamente en qu momento post-ingestin nos encontramos. En caso de que el paciente haya superado el pico plasmtico y los niveles estn descendiendo esto significa que hay que comenzar el tratamiento lo ms rpidamente posible , sobre todo cuando el paciente ha tomado un producto de mayor vida media, debiendo entonces alargar la pauta de tratamiento . Pero la lnea de tratamiento habitual puede modificarse. En pacientes alcohlicos puede existir riesgo con concentraciones menores de paracetamol, pues tanto el glutation heptico como plasmtico se encuentra en niveles menores, produciendo adems nefrotoxicidad en un gran nmero de pacientes con concentraciones plasmticas superiores a 200 mg/L . En este tipo de enfermo el nomograma bajar hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas. Adems puede existir mayor predisposicin a la toxicidad si existe otra agresin heptica, ya sea viral, txica o farmacolgica. En pacientes que toman frmacos inductores del citocromo P450 , como pueden ser los anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina, tolbutamida e hipntico-sedantes, puede existir un riesgo mayor de lesin heptica , por lo que se recomienda comenzar tratamiento con concentraciones plasmticas a partir de 100 mg/L 10 . En pacientes con desrdenes metablicos (malnutridos, anorexia nerviosa,..), el acmulo de glutation se depleciona y se han publicado casos de lesin heptica tras ingerir dosis discretas de paracetamol o despus de mltiples dosis importantes . Tambin se debe comenzar tratamiento a partir de la lnea 100 del nomograma a las 4 horas . Tambin existen casos de lesin heptica despus de mltiples sobredosis, mientras una sola dosis igual no produce lesin . En estos casos, la lnea de tratamiento del nomograma no es apropiada y se debe considerar el tratamiento independientemente de la concentracin. En los enfermos que desarrollan lesin heptica severa deben tenerse en cuenta diversos factores pronsticos : 1. Alteraciones de la coagulacin. Desde finales de la dcada de los 80 se ha descrito la importancia del alargamiento del tiempo de protrombina . Harrison y col. indican que un pico de tiempo de protrombina mayor de 180 en los cuatro primeros das post-ingestin slo implica un 8 % de supervivencia, frente al 80 % de aquellos que no llegan a un tiempo mayor de 90. 2. Alteracin del estado cido-base. En aquellos enfermos con intoxicacin severa el pH despus de las 24 horas tras la sobredosis se relaciona con la supervivencia, apareciendo slo un 15 % de supervivencia si el pH es menor de 7.30 . 3. Creatinina plasmtica. La supervivencia cuando los valores son menores de 100 micromoles/L es del 65 %, bajando al 23 % cuando los niveles superan los 300

micromoles/L. Cuando se encuentran entre 100 y 300 la supervivencia se queda en el 40 % 28 . 4. Hipofosfatemia y fosfaturia . Tanto si existe lesin heptica como si no la hay, Jones observa que en la intoxicacin por paracetamol se produce hipofosfatemia , de forma que este descenso de nivel se correlaciona con otros ndices de severidad del envenenamiento por acetaminofeno. 5. Bilirrubina srica. El pico plasmtico se correlaciona con la supervivencia, ya que se asocia a fracaso heptico, como el edema cerebral y la hipotensin 32 . 6. Edad y grado de encefalopata al ingreso. Como es de esperar los pacientes jvenes tienen mayor supervivencia que los ancianos. El grado de encefalopata, adems, se correlaciona con el grado de lesin heptica, y la mortalidad aumenta al 76 % en pacientes con grado IV 32 . 7. Hipoglucemia. Es reflejo de un severo fallo heptico. La hepatotoxicidad severa se ha definido como el ascenso de transaminasas mayor de 1000 U/L, y se presenta en mayor porcentaje de enfermos conforme stos presentan mayor nivel pico sanguneo, dependiendo tambin la mortalidad del tiempo de comienzo de infusin de N-acetilcisteina (NAC), siendo la muerte una complicacin poco frecuente, sobre todo en pacientes que han recibido pautas de NAC oral o intravenoso. En conjunto, la mortalidad global no supera el 2 %, aunque puede alcanzar el 47 % si ocurre fallo heptico.

1. 5. TRATAMIENTO Inicialmente la toxicidad por acetaminofeno fue tratada con medidas de soporte solamente, pero a medida que aument la experiencia se probaron otras tcnicas, como diuresis forzada, hemodilisis y hemoperfusin con carbn, sin obtener beneficio. Incluso se lleg a abogar a favor de corticoides y antihistamnicos, sin resultado positivo. El BAL tampoco aport resultados positivos y la penicilamina probablemente contribuy a la nefrotoxicidad 4 . De esta forma se lleg a la publicacin en 1974 de artculos que indicaban sustancias regeneradoras del glutation (donantes de grupos sulfidrilo), como la L-cisteina, Lmetionina, cisteamina y la N-acetilcisteina (NAC). En aos posteriores se demostrara su utilidad clnica. Los primeros pasos a dar en este tipo de enfermos es el tratamiento general de las intoxicaciones, ya ilustradas convenientemente al comienzo del captulo de intoxicaciones. El lavado gstrico produce, segn algunos estudios, un descenso medio

del 39 % de la concentracin de paracetamol en plasma 28 . El tratamiento con jarabe de ipecacuana produce una disminucin demostrada en el rea que queda bajo la curva del nomograma ; pero lo que parece mejor es el tratamiento con carbn activado, que reduce una media de 52 % la curva de concentracin de paracetamol, siempre que se administre dentro de la primera hora post-ingesta. La indicacin del carbn activado puede entrar en conflicto con la indicacin de NAC oral. En Espaa se preconiza el uso de NAC intravenoso (iv) actualmente, por lo que este problema se encuentra solucionado. Tambin se pueden utilizar catrticos y medidas de soporte como el mantenimiento del balance hdrico y electroltico, administracin de plasma si el tiempo de protrombina se alarga, y la administracin de suero glucosado en importantes concentraciones si existe hipoglucemia. Deben evitarse asimismo los frmacos potencialmente hepatotxicos. Adems se debe ofrecer al enfermo el apoyo hemodinmico (frmacos vasopresores) necesario, y proteccin de va area y conexin a ventilacin mecnica si aparece insuficiencia respiratoria de cualquier causa o alteracin del nivel de conciencia. Esto conduce a considerar que, en caso de que exista alguna probabilidad de toxicidad heptica el enfermo debe ser cuidadosamente monitorizado (constantes habituales, funcin renal, heptica y nivel de conciencia) en una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, el tratamiento que desde hace unos 20 aos ha mejorado la supervivencia en mayor cuanta ha sido el antdoto por excelencia : la NAC., cuyo efecto reside, sobre todo, en la posibilidad de regeneracin del glutation. Otro medicamento con este poder es la metionina. El mejor estudio sobre NAC ha sido un multicntrico realizado en EEUU , concebido como un programa nacional, realizado entre 1976 y 1985. 4, 23. No se pudo incluir un grupo control porque ya fue considerado no tico. Por tanto se realiz como un ensayo abierto, entrando en el mismo todos los pacientes mayores de 12 aos con historia confirmada o sospecha de ingestin aguda de 7.5 g. o ms de paracetamol, y que haba recibido una dosis inicial de NAC en las 24 horas siguientes a la ingestin, siguiendo o no el protocolo completo de 72 horas de NAC oral, tras una dosis de carga de 140 mg/Kg y un mantenimiento de 70 mg/Kg/4 horas de mantenimiento. El tratamiento se suspenda si apareca encefalopata heptica, pero no hay evidencia de que la NAC sea perjudicial en este caso. En este estudio se demostr la disminucin en la mortalidad como resultado del tratamiento con NAC, que exista un menor dao o menor alteracin de la funcin heptica en aquellos tratados con NAC, respecto de lo que cabra esperar si no se diese antdoto especfico. Se valor tambin el efecto del tiempo transcurrido entre la sobredosis y el inicio del tratamiento llegando a la conclusin de que la eficacia era mucho mayor si se empezaba en las ocho primeras horas. Por tanto, la indicacin de NAC se debe hacer lo ms precoz posible 23, existiendo una disminucin de la capacidad teraputica a medida que la indicacin se retrasa. Los mecanismos de accin de la NAC incluyen tras su administracin la replecin primaria mitocondrial y citoslica de los niveles de glutation deplecionados. Puede

reparar la lesin oxidativa causada por la NAPBQ. Adems, cuando se administra muchas tiempo despus de la sobredosis, la NAC puede proteger de la lesin heptica por su accin sobre los neutrfilos y por restaurar el flujo de la microcirculacin. Esto sugiere que la NAC es una droga con propiedades inotrpicas y un potente vasodilatador . Existen varias pautas de tratamiento con NAC, una oral y 2 intravenosas 23. En estos estudios , que incluyen el Multicntrico de EEUU, slo se incluyen pacientes cuyo tratamiento comienza en las primeras 24 horas. Posteriormente las tres pautas son comparadas entre s 28 . La indicacin de NAC oral puede entrar en conflicto con la indicacin concomitante de carbn activado ; algunos autores americanos preconizan la indicacin precoz de carbn activado (en las primeras 4 horas), pues la indicacin de NAC sigue siendo efectiva 8 horas tras la ingesta, comenzando despus la pauta de antdoto por va oral. Sin embargo tambin se ha comprobado que los pacientes no reciben un mximo beneficio , pues el vmito se induce con mayor facilidad con antdoto va oral ; por eso se postula cada vez ms el tratamiento intravenoso, hasta el punto de ser, actualmente, el tratamiento de eleccin. Las pautas de tratamiento a elegir son :

Va oral : dosis inicial de carga de 140 mg/Kg, seguida de 70 mg/Kg cada 4 horas un total de 17 dosis . En total 72 horas y 1330 mg/Kg 23 . Va intravenosa : dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por ltimo, 100 mg/Kg en 16 horas. En total, 20 horas y 15 minutos y, 300 mg/Kg 38 . Va intravenosa : dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas despus se inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. En total 980 mg/Kg en 48 horas 39 .

Cuando el tratamiento se comienza antes de las 10 horas despus de la sobredosis, la probabilidad de fallecimiento es mnima, apareciendo lesin heptica grave (transaminasas en niveles superiores a 1000 UI/L) entre el 1-13 % de los pacientes. En los enfermos tratados entre las 10 y 24 horas tras la sobredosis se desarrolla lesin heptica grave entre el 26.4 y el 63 % y entre el 1.1 y el 7.4 % fallecen. Adems se observan incrementos significativos de AST conforme se retrasa el comienzo del tratamiento . Sin embargo no existen claros indicios de mejora si la pauta de tratamiento comienza tras 24 horas despus de la sobredosis 36 . Tambin se sugiere incluso que las pautas de NAC oral 72 horas y NAC iv 48 horas son mejores que las pautas ms cortas, aunque esto debe ser demostrado en estudios sin sesgos, especficamente diseados para ello. Se ha demostrado asimismo 42 que la NAC puede ser beneficiosa en el fallo heptico fulminante inducido por sobredosis de paracetamol, descubriendo diferencias en la mortalidad de los pacientes, a favor de aquellos que recibieron el antdoto.

La NAC iv, por otra parte, tiene sus efectos adversos, acaparando desde simples reacciones locales a cuadros anafilcticos (muy poco frecuentes), siendo stos ltimos ms probables en la primera hora de tratamiento durante la fase de tratamiento de cebado (dosis de carga). Otros efectos adversos descritos, y que afectan de forma idiosincrsica a los enfermos son nuseas, flush, urticaria y prurito como los ms comunes. Otros de mayor importancia son angioedema, broncoconstriccin, SDRA, hipo e hipertensin, siendo estos muy raros 28 . Por ltimo, las indicaciones de tratamiento con NAC son fciles de interpretar : se debe instaurar el tratamiento siempre que exista la menor duda de intoxicacin por paracetamol con una dosis mayor de 7.5 g en un adulto o 150 mg/Kg en el nio. Algunos autores preconizan incluso persistir en el tratamiento iv ms all de 48 horas cuando la lesin heptica est instaurada 39, 43 . A pesar de tener un grado de adsorcin importante al carbn activado, el tratamiento de estos pacientes con hemoperfusin ha sido desplazado por el enorme valor de la NAC en el tratamiento de la intoxicacin por paracetamol, y probablemente, adems, no juegue un papel importante evitando el desarrollo de fracaso heptico fulminante . Otra posibilidad teraputica a valorar sera el transplante heptico ; por supuesto, los enfermos candidatos a este tratamiento seran los ms graves, pero con ciertos reparos. Existe algn pas, como Dinamarca, donde se ha desarrollado un Programa Nacional de Transplante Heptico en pacientes que desarrollan fallo fulminante tras intoxicacin aguda por acetaminofn, pero no ha demostrado eficacia en cuanto al descenso de mortalidad en dichos enfermos. Sin embargo existen algunas publicaciones, que demuestran una mejora de la supervivencia en pacientes transplantados tras fallo heptico fulminante . - Las indicaciones de transplante en estos enfermos son cuatro principalmente : pH menor de 7,30, tiempo de protrombina mayor de 100 segundos, creatinina srica mayor de 300 microg/l (3 mg/dl) y encefalopata heptica grado III mayor. - Las contraindicaciones son el edema cerebral con hipertensin endocraneal (mayor de 25 mm Hg), fallo hemodinmico con shock refractario al tratamiento con frmacos vasopresores e inotrpicos, sepsis y pancreatitis. Existe asimismo una contraindicacin psiquitrica en enfermos con historia clnica de repetidos intentos de suicidio por este u otros mtodos. 1. 6. CASOS ESPECIALES: EMBARAZADAS Y NIOS 1.6.1. Mujer embarazada. 3 . La sobredosis produce un aumento de la morbimortalidad en feto y madre. La NAC es hepatoprotectora en la madre, y no hay evidencia de que sea perjudicial para el feto, por lo que se aconseja completar la pauta habitual de NAC en la madre.

1.6.2. Pacientes peditricos. 4 . En la intoxicacin de nios menores de 9-12 aos se ha demostrado una menor hepatotoxicidad para niveles altos de paracetamol (excepto en el recin nacido). Aunque se sabe que la predominancia de metabolitos cambia de sulfato a glucurnido entre los 9 y 12 aos de edad, la relacin de esto con la hepatotoxicidad no est clara. Adems, se sabe que frmacos metabolizados por el sistema del citocromo P450 como la fenitona y la isoniacida presentan una vida media ms corta en el nio. Tambin presentan respuesta teraputica a ms bajos niveles de paracetamol en plasma (7 microg/ml frente a 20 en el adulto), lo cual es difcil de explicar. La emesis es un factor favorecedor, pues los nios tienden al vmito ms precozmente que el adulto en el curso de la intoxicacin, lo cual disminuye el riesgo de hepatotoxicidad. En suma, todos estos factores provocan que los nios menores de 12 aos tengan una incidencia de hepatotoxicidad cinco veces menor que el adulto.

Captulo 10. 2. Intoxicaciones por analgsicos


2. INTOXICACIN POR SALICILATOS
2. 1. INTRODUCCION El cido acetil saliclico (AAS) continua siendo el analgsico antiinflamatorio y antipirtico ms usado a pesar de la aparicin de nuevos frmacos siendo por dicho motivo por lo que se impone como modelo de intoxicacin en este captulo. En su uso crnico no produce tolerancia ni adiccin. Posee efectos analgsicos, antipirticos, neurolgicos, respiratorios, sobre el equilibrio cido-base, cardiovasculares, gastrointestinales, hepticos, renales (uricosricos), sobre la sangre y el metabolismo del tejido conectivo y endocrinos. Presenta absorcin rpida va oral con valor pico mximo en plasma tras dos horas de la ingesta. ; se distribuye por casi todos los tejidos del organismo ; son excretados va renal principalmente, dependiendo de la dosis y el pH urinario (como salicilato libre), vindose favorecido por un pH alcalino. Los preparados ms usados son el salicilato de sodio y el AAS. Otros son el salsalato, la salicilamida, el diflunisal, el salicilato de metilo y el cido saliclico. El AAS es un cido dbil con un pKa 3,5 que, tras su absorcin, se hidroliza rpidamente dando cido saliclico, que en su mayor parte se encuentra en forma ionizada (99%). Su volumen de distribucin es bajo, 0,15 l/Kg, y no es constante, pues depende de los niveles sanguneos del frmaco, de la albuminemia y la existencia de otras drogas que se unen a la albmina, pudiendo aumentar su volumen de distribucin hasta ms de 0,6 l/Kg. Los salicilatos se unen ampliamente a dos receptores de la albmina ; uno se satura rpidamente y otro, de menor afinidad, se satura con mayor concentracin plasmtica. En el hgado sufren biotransformacin resultando tres productos principales : cido salicilrico (conjugado con glicina), el glucurnido fenlico y el acil glucurnido, excretndose de esta forma junto a un 10% como cido saliclico libre. Adems una

pequea fraccin se oxida a cido gentsico que, al conjugarse con glicina, forma cido gentisrico. Se elimina principalmente va renal, dependiendo la excrecin de salicilato libre de la dosis y el pH urinario y, aumentando con la dosis hasta que se saturan las vas de metabolizacin, por lo que pasa de una cintica de orden 1 (eliminacin proporcional al nivel srico) a una cintica de orden 0 (constante) ; un pH alcalino favorece tambin la eliminacin, pues disminuye la reabsorcin pasiva en tbulo distal porque aumenta la fraccin ionizada del metabolito y difunde menos. Por tanto, la vida media vara entre 2 y 40 horas conforme aumenta la dosis de salicilato ingerido hasta la sobredosis aguda. Asimismo, un aumento de la diuresis aumenta tambin la eliminacin, por aumento del filtrado glomerular. Por otra parte, se conoce que atraviesan la placenta y pasan a leche materna, pero cruzan lentamente la barrera hematoenceflica (BHE). Tanto en el feto como en enfermos hepticos o renales, as como ancianos, hay un enlentecimiento de la excrecin por su menor eliminacin o la inmadurez de sus sistemas metablicos 2, 4 . 2. 2. TIPOS DE INTOXICACION

Congnita : por atravesar fcilmente la placenta, provocando tras el nacimiento niveles sricos elevados, hiperventilacin y vmitos. Sobredosis teraputica, bien intencionada, pero equivocada. Intoxicacin accidental : sobre todo en edades entre 1 y 4 aos. Cada vez se observa menos frecuentemente, por su presentacin, cada vez ms segura, y su menor uso, por su asociacin al sndrome de Reye. Intoxicacin no accidental : es una forma de maltrato al nio. Autointoxicacin : con fines suicidas, sobre todo en pacientes depresivos.

2. 3. CLINICA - Salicilismo : los sntomas ms frecuentemente asociados a la intoxicacin por salicilatos son numerosos : temblor, sudoracin profusa y enrojecimiento, extremidades calientes, cierto grado de hipoacusia, hiperventilacin y nuseas y vmitos, por posible efecto directo gastrointestinal. Los mecanismos de produccin de estos sntomas estn discutidos, aunque la hiperpirexia se atribuye a un desacople de la fosforilacin oxidativa. Otros hallazgos ms infrecuentes son coma, hipoglucemia, hipopotasemia, retencin de lquidos, edema pulmonar, SDRA, edema cerebral y fallo renal . - Trastornos cido-base : todos los pacientes con intoxicacin por salicilatos presentan dos componentes : 1) por hiperventilacin se produce alcalosis respiratoria ; 2) por el desacople en la fosforilacin oxidativa se produce metabolismo anaerobio con resultado de acidosis metablica (con anin GAP aumentado). Sin embargo, uno de los dos componentes tiende a predominar, siendo la edad del enfermo el factor ms importante :

en nios menores de cuatro aos parece predominar el componente metablico (acidemia) ; por el contrario, en nios mayores y adultos tiende a predominar el componente respiratorio (alcalemia). Otras veces no ocurre as, incluso ni siquiera se cumple habitualmente la secuencia ordenada postulada siempre, primero alcalosis y posteriormente acidosis, sino que puede aparecer acidemia directamente . Se ha propuesto adems que los casos fatales presentan una presin parcial de CO2ms alta, aunque no llega a ser estadsticamente significativa la diferencia, en contraposicin a los estudios de Gabow 48 . - Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) 4: la toxicidad del SNC se asocia con la aparicin de acidemia ; por tanto, la aparicin de un nivel de conciencia disminuido es ms frecuente en nios. Esto se puede explicar porque, parece que en presencia de una atmsfera de acidemia se favorece el paso de salicilatos hacia el espacio intracelular, sobre todo en el cerebro, y esto se debe al estado no polar de las molculas del frmaco en dicho ambiente. Pero tambin se han observado casos de disminucin del nivel de conciencia en enfermos alcalmicos, aunque siempre en presencia de concentraciones muy altas de salicilatos en plasma. Las convulsiones y el edema cerebral aparecen de forma muy infrecuente. - Retencin de lquidos, edema pulmonar y fracaso renal agudo 4 : en los enfermos intoxicados por salicilatos existe un grado de deshidratacin variable, debido a la hiperventilacin, los vmitos y el sudor ; sin embargo, el balance hdrico positivo que se encuentra en estos enfermos es mayor del que cabra esperar, y la insuficiencia respiratoria puede estar presente antes de comenzar la sobrecarga hdrica teraputica y forzar diuresis. Esto se debe a una retencin de lquidos, cuyo mecanismo no es bien conocido. El edema pulmonar encontrado no es atribuible en gran nmero de casos a una causa cardiognica ni sobrecarga de lquidos, pues aparecen con presiones capilares pulmonares normales ; la causa es un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, bien por efecto txico directo, o como efecto de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Esta alteracin de la permeabilidad vascular se asocia con la acidemia (con anin GAP elevado), disminucin del nivel de conciencia y el hecho de tener antecedentes de tabaquismo y tratamiento crnico con otros frmacos. Por otro lado, tambin puede aparecer oliguria, aunque raramente por alteracin glomerular o necrosis tubular aguda, sino ms frecuentemente debido a la deshidratacin (fracaso prerrenal). De todas formas es conocido que, simplemente con dosis teraputicas de AAS, se han observado modificaciones significativas de la funcin renal (glomerular y tubular), con sedimento urinario alterado . - Prpura : pueden aparecer hemorragias subconjuntivales as como petequias, ms frecuentes en prpados, y que no suelen afectar tronco ni extremidades. Estos hallazgos no tienen ningn valor pronstico. - Fiebre : es ms frecuente en nios, y parece deberse a desacople en la fosforilacin oxidativa. La hipertermia en el adulto suele indicar un pronstico sombro. Se debe diferenciar de la hipertermia debida a la propia enfermedad por la que se prescribe el

salicilato, y de aquella producida por otros frmacos consumidos simultneamente, como neurolpticos (hipertermia maligna). - Alteraciones electrolticas : se puede encontrar con relativa frecuencia hipocalcemia e hipokalemia, con alteraciones en el ECG y neuromusculares . No se conoce el mecanismo de produccin de estas anomalas. - Hipoprotrombinemia y hemorragia gastrointestinal : son infrecuentes. - Perforacin gstrica. - Parada cardiaca sin previo aviso, en casos graves, tras presentar convulsiones o arritmias. Existe descrito un caso de infarto cerebral, aunque podra deberse a un hallazgo casual en el contexto de una intoxicacin por salicilatos . 2. 4. DIAGNOSTICO No suele ofrecer dificultad, pues es raro encontrar pacientes intoxicados con disminucin del nivel de conciencia, y stos suelen confesar el consumo del txico. Otras veces, en intoxicaciones accidentales en nios, intoxicacin crnica teraputica, o cuando asocian otros frmacos, depresores del SNC, no hay ms remedio que basarse, en principio, en un diagnstico de sospecha clnico, basado en los datos expuestos en el anterior apartado (2.3.) con el consiguiente retraso diagnstico, y aumento de la morbimortalidad. Los datos de laboratorio necesarios son un hemograma y bioqumica completos, incluyendo osmolaridad srica, calcio, CPK (rabdomiolisis), niveles de salicilatos y paracetamol, gasometra arterial y coagulacin ; generalmente tanto la coagulacin como el recuento plaquetario no se afectan. Pedir adems sedimento de orina, ECG (por las alteraciones electrolticas), Rx Trax (SDRA) y tacto rectal (hemorragia digestiva). Si existe disminucin del nivel de conciencia, se debe analizar el LCR. Pero lo que da el diagnstico de certeza es la determinacin de niveles de salicilatos en plasma, mediante test especficos :

de forma cualitativa ; existen varias tcnicas, como el mtodo colorimtrico . de forma cuantitativa ; mediante test realizado por cromatografa lquida de alta resolucin.

Los niveles aceptados de salicilatos, generalmente como asociados a toxicidad clnica son 30 mg/dl.

2. 5. CRITERIOS DE GRAVEDAD No es frecuente encontrar casos de intoxicacin grave por salicilatos (mayor de 70 mg/dl). La mortalidad global de las intoxicaciones por salicilatos es realmente baja 47 y se asocia con la edad mayor de 70 aos, aparicin de coma, hipertermia, edema pulmonar y acidemia 54 . Sin embargo, no hay consenso sobre los factores ms fiables en el pronstico de gravedad. Es la situacin clnica o el nivel srico de salicilatos ? Realmente hay que tener en cuenta ambos factores, aunque tenga mayor importancia, quiz, la valoracin del estado clnico. Los datos aportados durante los aos 60, tras la configuracin del nomograma de Done gozaron de gran popularidad ; ste, intenta correlacionar el tiempo transcurrido desde la ingestin, con los niveles del txico para predecir cules sern los enfermos asintomticos y los, leve, moderada y severamente intoxicados. Los datos indican que el uso del nomograma puede tener valor en nios pequeos, y en adultos, tras las primeras 6 horas de ingestin aunque otros estudios revelan que tiende a exagerar la gravedad a los pacientes ms afectados 55 , por lo que la utilidad del nomograma se encuentra en entredicho. 2. 6. TRATAMIENTO Por desgracia no existe un tratamiento especfico, antidtico, para la intoxicacin aguda por salicilatos. Por tanto el tratamiento se basar en las distintas medidas generales de las intoxicaciones, con algunos puntos importantes que resear. De la misma manera, debe tenerse en cuenta la necesidad de un tratamiento de soporte en aquellos enfermos ms afectados (gravedad moderada o severa). En caso de precisarlo, debe de aislarse va area y comenzar ventilacin mecnica en enfermos en coma, shock o distress respiratorio del adulto. Si la hipotensin es rebelde tras tratamiento con fluidos se debe comenzar tratamiento con frmacos vasopresores. En caso de aparecer hipertermia se deben usar medios fsicos contundentes para su control. Si existe tetania se debe normalizar la calcemia. Asimismo, se debe tratar con nfasis la aparicin de hipokalemia. En caso de existir hipoprotrombinemia se debe administrar vitamina K. Si, por ltimo, el paciente presenta crisis convulsivas se puede comenzar pauta con benzodiacepinas, fenitona o barbitricos El tratamiento en s, de la intoxicacin, puede dividirse en dos componentes : 2. 6. 1. Disminucin de la absorcin del txico. - Lavado de la piel y retirar ropas en caso (poco frecuente) de intoxicacin percutnea. - Lavado gstrico : se debe realizar en todos los pacientes siempre que no hayan transcurrido ms de 8 horas, incluso hasta 12 horas si son preparados de proteccin

entrica. No se deben utilizar, por el contrario, lcalis para diluir el frmaco. Tambin se puede emplear, sobre todo en el medio extrahospitalario, el jarabe de ipecacuana. - Carbn activado : se debe realizar tratamiento adsorbente en todos los enfermos, a las dosis habituales. Es preferible realizarlo dentro de las dos primeras post-ingestin, sin embargo puede administrarse ms tardamente e incluso, se postula que en infecciones moderadas y severas puede administrarse varias dosis repetidas de carbn activado, pues parece aumentar la eliminacin . 2. 6. 2. Aumento de la eliminacin del txico. - Catrticos : sobre todo se indican en pacientes con intoxicacin moderada y severa, pero se aconseja su uso tambin en intoxicaciones leves. - Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sdico. El fundamento de la alcalinizacin del medio interno y la orina es conseguir una mayor fraccin ionizada del frmaco, por lo que ste difundir menos hacia el espacio intracelular y en el tbulo renal tender a no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis tambin provocar un aumento de la filtracin glomerular y, por lo tanto, de la eliminacin del txico. Sin embargo, la sobrecarga hdrica puede suponer un importante trastorno para pacientes vulnerables (sobre todo ancianos y cardipatas), pudiendo favorecer el edema de pulmn y cerebral, y la hipocalcemia, antes de comenzar a forzar diuresis con frmacos como furosemida. Tambin se pueden producir alteraciones electrolticas cono hipokalemia, aumentando el riesgo de arritmias cardiacas. Se debe tener en cuenta que los pacientes suelen acusar un grado variable de deshidratacin, por lo que suelen realizar un balance hdrico positivo en principio (entre 2 y 4 litros), antes de comenzar una diuresis importante. Aunque existen recomendaciones para conseguir diuresis mayores de 500 ml/h esto puede resultar peligroso, y parece ser suficiente conseguir 2-3 ml/Kg/h, siempre intentando un balance hdrico equilibrado, utilizando diurticos de asa (furosemida) si fuese necesario. Este tratamiento se debe combinar con alcalinizacin urinaria, aunque en caso de contraindicacin de sobrecarga hdrica se puede realizar diuresis alcalina, sin sobrecarga hdrica, que sera el mtodo de eleccin en ancianos, cardipatas o con edema de pulmn. El tratamiento completo se indica en adultos con niveles de salicilatos mayor de 50 mg/dl o, en el caso de los nios, ms de 35 mg/dl, por su mayor tendencia a la acidemia, que presenten alteracin del nivel de conciencia, fallo respiratorio, cardiaco o renal 47 . El objetivo es conseguir un pH urinario entre 7.5 y 8, sin que el pH plasmtico no supere 7.5, pues niveles superiores dificultan la liberacin de oxgeno hacia los tejidos.. Para ello se administra un bolo de bicarbonato sdico 1-2 meq/Kg, seguido de una perfusin de 500 ml de suero glucosado al 5 % con 1-2 meq/Kg de bicarbonato sdico a 100-200 ml/h durante 4-6 horas. Se contraindica el uso de acetazolamida, porque puede provocar acidosis metablica . - Tcnicas de dilisis : indicadas por las caractersticas de la cintica de los salicilatos. La dilisis peritoneal es poco efectiva, y la hemoperfusin con carbn es tan efectiva como la hemodilisis, slo que no permite un adecuado control hidroelectroltico, por lo

que la mejor tcnica es sta ltima. Se indica en enfermos con niveles sricos de salicilatos de 160 mg/dl, o de 130 mg/dl tras 6 horas de la ingesta 57 , independientemente de la clnica que presente, aunque normalmente es necesario realizarla con niveles menores de 80 e, incluso, 50 mg/dl si asocian mala respuesta clnica, o bien, no responden ante otras pautas (diuresis forzada alcalina). La hemodilisis es fundamental en pacientes que presentan SDRA, fallo renal oligrico y acidosis sin respuesta a otros tratamientos. Se postula el tratamiento con glicina oral o N-glicilglicina, con resultados prometedores, aunque se trata de una posibilidad teraputica en la que la experiencia es an muy limitada .

Captulo 10. 2. Intoxicaciones por analgsicos


3. INTOXICACIN POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)
3. 1. INTRODUCCION Al igual que los salicilatos, que tambin son antiinflamatorios no esteroideos, los AINE son frmacos inhibidores de la sntesis de las prostaglandinas, por medio de su actuacin sobre el enzima ciclooxigenasa. Por su efecto analgsico, antiinflamatorio y antipirtico, son frmacos muy usados en el tratamiento de la artritis y otras afecciones reumticas. La importancia de estos medicamentos radica en su amplia disponibilidad en el mercado, con el consiguiente aumento de su consumo y, por tanto, una mayor posibilidad de intoxicaciones agudas o crnicas, tanto accidentales como de origen voluntario. A pesar de la gran variabilidad de preparados, divididos en varios subgrupos segn su estructura qumica, todos ellos, en lneas generales, presentan unas caractersticas farmacocinticas, de toxicidad, presentacin clnica y tratamiento comunes, excepto determinadas particularidades, que se tratarn ms detenidamente. Generalmente son rpidamente absorbidos por va oral en menos de una o dos horas. Tambin existen preparados va parenteral, como es el caso del ketorolaco. La eliminacin se produce va renal en la mayora de los casos, aunque algunos preparados pueden sufrir circulacin enteroheptica, lo que supone su excrecin va fecal. Los AINE poseen un margen amplio de seguridad en la dosis de uso y, consumidos en dosis importantes suelen producir una toxicidad leve, aunque no se descartan tambin los casos graves y mortales. A niveles teraputicos tambin pueden producir efectos secundarios de relativa importancia, siendo stos por rganos y aparatos, los siguientes 2,

4, 47 :

Gastrointestinales : nuseas, vmitos, dolor abdominal y hemorragia digestiva. Hematolgicos : discrasias sanguneas y hemorragias, por alteracin de la agregacin plaquetaria. Renales : retencin hdrica, de sodio y de potasio, fallo renal por deplecin de volumen, nefritis intersticial aguda y necrosis papilar. Cardiovasculares : congestin secundaria a retencin de agua y sodio. Ginecolgicos : disfuncin uterina, con sangrado. Neurolgicos : disminucin leve del nivel de conciencia, visin borrosa y disfuncin cognitiva en ancianos. Hipersensibilidad : puede ocurrir exacerbacin asmtica entre el 8 y 20 % de los adultos con plipos nasales, incluso horas despus de la ingestin.

La gravedad de la intoxicacin por AINE puede incrementarse cuando se conjugan con otras drogas, como otros AINE, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, sulfamidas, fenitona, metotrexate, digoxina y litio 2, 4 . 3. 2. SUBGRUPOS DE AINE Los AINE pueden dividirse en 6 grupos, segn su estructura qimica : 3. 2. 1. Salicilatos Son objeto de estudio en otro apartado. 3. 2. 2. Pirazolonas A este grupo pertenecen la fenilbutazona, la aminopirina, antipirina, sulfinpirazona y oxifenbutazona. El nivel pico plasmtico de fenilbutazona (se expone como prototipo de este grupo) se produce dos horas despus tras la ingesta del frmaco va oral. Posteriormente sufre oxidacin y conjugacin con cido glucurnico. Su vida media es muy larga, y llega a las 75 horas . Puede producir distintos grados de afectacin :

Intoxicacin leve : disminucin leve del nivel de conciencia, dolor abdominal y nuseas. Intoxicacin moderada : produce trastornos gastrointestinales, hiperventilacin, convulsiones (sobre todo en nios), acidosis metablica, alcalosis respiratoria, alteraciones electrolticas, hematuria, retencin hidrosalina, hipotensin, edema pulmonar, coma y parada cardiorrespiratoria. Tambin se han descrito, incluso de forma idiosincrsica, no dosis dependiente, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplsica. Intoxicacin severa : asociada a ingesta aguda mayor de 4 gramos. Incluso una

semana despus de la ingestin se han descrito fallo renal (por necrosis papilar) y necrosis heptica . Tambin pueden darse arritmias malignas y shock cardiognico . En lneas generales, referido a todos los AINE ; es difcil disponer para el diagnstico de un laboratorio con capacidad de deteccin de niveles sricos de AINE, por lo que ste se debe hacer por sospecha e historia clnica. Se debe realizar un tratamiento agresivo siempre que exista una sospecha de intoxicacin. Se debe realizar un tratamiento sintomtico y de soporte si es necesario. Asimismo se debe realizar lavado gstrico y administrar dosis repetidas cada 4 horas de carbn activado. Tambin deben darse catrticos. La diuresis alcalina, forzada o no, no tiene valor en la terapia de la intoxicacin por fenilbutazona y, aunque la hemoperfusin no est indicada claramente, hay evidencias de mejora en casos muy severos 64, 66, 67. 3. 2. 3. Derivados del cido actico Incluye a la indometacina, sulindac, tolmetn, zomepirac y diclofenac. De menor toxicidad que la fenilbutazona, la indometacina tiene una vida media entre 2 y 11 horas. Sufre circulacin enteroheptica conjugada con cido glucurnico, igual que el sulindac. Produce un cuadro clnico autolimitado generalmente, y suele caracterizarse por sntomas gastrointestinales, tinitus, disminucin del nivel de conciencia, trastornos psicticos y cefalea. El tratamiento es sintomtico y de soporte, pudiendo precisarse frmacos vasopresores y aislamiento de va area, adems de las medidas habituales generales : lavado gstrico, carbn activado cada 4 horas y catrticos. El sulindac produce tpicamente diarrea, el zomepirac reacciones anafilcticas y el diclofenac tinitus y alucinaciones auditivas. 3. 2. 4. Derivados del cido fenilpropinico Incluyen al ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno y ketoprofeno. Producen intoxicaciones con una baja morbimortalidad , incluso en algunos casos su papel txico en la clnica no ha podido ser demostrado ; de todas formas, existen casos graves e incluso pueden producir la muerte. El que goza de una mayor aceptacin y es muy usado es el ibuprofeno. Presenta una rpida absorcin va oral, y tiene una vida media entre 2 y 2,5 horas. Se metaboliza en hgado y se elimina va renal dentro de las primeras 24 horas. Aproximadamente un 19 % de los enfermos intoxicados desarrollan sntomas 69 . El grado de toxicidad puede relacionarse con los niveles plasmticos de ibuprofeno, como se expone

en el nomograma referido por Court y Volans . Los sntomas ms frecuentemente presentados en los casos fatales son el fallo renal o heptico, la hipotensin y coma . Pueden aparecer tambin sntomas gastrointestinales, depresin del SNC, con letargia, obnubilacin, tinitus, nistagmo, diplopia, cefalea, convulsiones 69, rash, hipotensin, bradicardia, apnea, hipotermia e hipoprotrombinemia. La insuficiencia renal puede desarrollarse por necrosis papilar, y puede ser reversible. Se observan tambin alteraciones hidroelectrolticas, como hipo e hiperkalemia (que pueden conllevar arritmias cardiacas), hiperpirexia, insuficiencia respiratoria, parada cardiaca y acidosis metablica con anin GAP aumentado . La ingestin de ms de 100 mg/Kg indica el comienzo de un tratamiento general con jarabe de ipecacuana o lavado gstrico, seguido de carbn activado en dosis repetidas cada 4 horas y un catrtico. El resto del tratamiento es sintomtico y de soporte : si aparece hipotensin puede precisar aporte de fluidos y frmacos vasopresores como dopamina. Las convulsiones se pueden controlar con diacepam seguido de tratamiento con fenitona. La atropina puede usarse en la bradicardia. En caso de existir acidosis metablica severa, con pH < 7,10, se debe administrar bicarbonato srico. Sin embargo no se indica la alcalinizacin de la orina ni las tcnicas de dilisis. Debe realizarse tambin una valoracin psiquitrica del paciente antes del alta hospitalaria o de la unidad de cuidados intensivos. Debe destacarse que la cantidad de ibuprofeno ingerida no es predictora de la toxicidad, y sta vara de forma importante entre individuos. El fenoprofeno 66 se excreta por va renal y tiene una vida media de 2 horas. Aproximadamente la mitad de los adultos intoxicados permanecen asintomticos, y la otra mitad puede desarrollar somnolencia, ataxia, tinitus, nuseas, hipotensin, taquicardia y respiracin dificultosa. En algn caso se ha podido observar hipotermia y coma. Tambin se ha documentado fallo renal tras la ingestin de grandes dosis. La intoxicacin por naproxeno puede dar lugar tambin a sntomas gastrointestinales, as como infiltrados pulmonares con eosinofilia asociada, que revierte tras suprimir la droga. La intoxicacin aguda puede provocar acidosis metablica severa , as como en la intoxicacin por ketoprofeno, aunque podra asociarse tambin a la aparicin de convulsiones frecuentemente . El tratamiento de estos otros frmacos es similar al de la intoxicacin por ibuprofeno. 3. 2. 5. Derivados del cido antranlico Incluyen al cido mefenmico y el meclofenamato. No existen datos publicados de sobredosis por meclofenamato, pero puede producir diarrea sanguinolenta (colitis) . El cido mefenmico tiene una vida media de 3 horas. Puede no producir sntomas tras la

intoxicacin y, si aparecen, no relacionarse con la dosis consumida. Pueden aparecer fasciculaciones, diarrea, rash y BUN elevado, incluso una semana despus de la ingesta, aunque lo habitual es que ocurra en las primeras 24 horas. Tambin puede producir coma. La ingestin prolongada a dosis teraputicas se ha asociado tambin con anemia hemoltica autoinmune, lo cual ha restringido su uso. El tratamiento de la intoxicacin aguda es sintomtico y de soporte. Se deben realizar las medidas generales de terapia de las intoxicaciones. 3.2.6.- Oxicams El piroxicam tiene una estructura distinta de los otros AINE . Su vida media ronda las 45 horas, y esto se debe a su importante unin a protenas plasmticas. Puede causar reacciones de fotosensibilidad a dosis teraputicas. Tras la intoxicacin puede no aparecer sntomas pero otras veces aparece hemorragia gastrointestinal, excitabilidad, hiperventilacin, disfuncin heptica y renal, hematuria, proteinuria e hipoprotrombinemia 66 . El tratamiento es sintomtico y de soporte 4.

Captulo 10.3. Intoxicaciones por Psicofrmacos


1. ANTIDEPRESIVOS CCLICOS Y NUEVOS ANTIDEPRESIVOS.
Los antidepresivos cclicos constituyen, tras las benzodiacepinas, la segunda causa ms frecuente de intoxicacin medicamentosa en nuestro medio1, y la que con mayor frecuencia requiere ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos2. A pesar de la reciente introduccin de los antidepresivos no tricclicos (trazodone,fluoxetina etc), los antidepresivos tricclicos siguen siendo los medicamentos ms prescritos para el tratamiento de la depresin. Las causas que contribuyen a este gran nmero de intoxicaciones son: 1- La amplia disponibilidad de estos medicamentos por pacientes depresivos con un alto

riesgo de suicidio. 2-La gravedad de los efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central asociado con este tipo de intoxicacin3. 3- La limitada eficacia de los tratamientos disponibles. 1.1. CLASIFICACION Los antidepresivos tricclicos pueden ser clasificados en aminas terciarias y secundarias ( TABLA 1 ). Las aminas terciarias son desmetiladas in vivo a su correspondiente amina secundaria, y varios de estos metabolitos (desipramina, nortriptilina ) tambin estn disponibles para uso clnico. A dosis teraputica, los antidepresivos cclicos se distinguen unos de otros por su capacidad para inhibir la recaptacin de neurotransmisores (norepinefrina, dopamina, serotonina), sus efectos anticolinrgicos y antihistamnicos, as como, sus efectos sedantes. Por el contrario, a dosis txicas estas diferencias no son importantes, y la toxicidad de la mayora de ellos son cualitativa y cuantitativamente similar, por lo que desde el punto de vista toxicolgico pueden ser descritos conjuntamente. Los antidepresivos tricclicos clsicos estan constituidos por un anillo central con siete elementos y un nitrgeno terminal que contiene tres elementos (aminas terciarias) o dos elementos (aminas secundarias)4. Las aminas terciarias incluyen amitriptilina, imipramina, doxepina, trimipramina y clomipramina. Las aminas secundarias incluyen desipramina, protriptilina y nortriptilina. Includo con los antidepresivos cclicos hay dos compuestos derivados de la dibenzoacepina que son la loxapina y su metabolito desmetilado amoxapina. La mianserina sera junto con la maprotilina un antidepresivo tetracclico y como compuestos bicclicos se encontraran la viloxazina y zimeldina5. Tambin includos dentro de los antidepresivos estaran los llamados inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ( ISRS ) y dentro de stos incluiramos fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, fluvoxamina, zimeldina, citalopram, tianeptina y ritanserina6, 7. 1.2. FARMACOLOGIA Y FARMACOCINETICA Los efectos teraputicos de los antidepresivos cclicos son muy similares, pero su farmacologa difiere considerablemente. A dosis teraputica, actan bloqueando los receptores post-sinapticos de diferentes neurotransmisores como la histamina, dopamina, acetilcolina, serotonina y norepinefrina, as como, inhibiendo la recaptacin de estos neurotransmisores6. Tambin tienen efecto estabilizante inespecfico de las membranas celulares, y es a travs de este mecanismo como se explica el efecto inotropo negativo o la produccin de bloqueo auriculoventricular 8, 9, 10. Los efectos sobre el sistema nervioso central, estan relacionados tanto por sus acciones sobre los neurotransmisores as como su efecto directo sobre las membranas celulares. Con respecto a los frmacos ISRS, desde que en la fisiopatologa de la depresin se ha

implicado al sistema serotoninrgico, se han sintetizado una serie de agentes que afectan predominantemente a estos neurotransmisores (actualmente, se han identificado al menos 9 receptores de la 5-hidroxitriptamina )11. La concentracin srica pico de los antidepresivos cclicos se produce de dos a ocho horas despus de la administracin de una dosis teraputica. En caso de sobredosis, y debido al efecto anticolinrgico de estas sustancias se produce un enlentecimiento del vaciado gstrico y, por lo tanto, un retraso en la absorcin del frmaco. Sin embargo, en la mayora de los casos de intoxicacin, el cuadro clnico aparece rpidamente y la mayora de las muertes se produce en las primeras horas de presentacin. Los antidepresivos cclicos tienen un volumen de distribucin grande ( 10 a 20 L/Kg ), y en algunos tejidos la concentracin del frmaco es de 10 a 100 veces la concentracin de la sangre. La distribucin de estos frmacos a los tejidos es rpida, y menos de un 1 a un 2% de la dosis ingerida esta presente en la sangre en las primeras horas tras la intoxicacin12. La vida media para las dosis teraputicas es de 8 a 30 horas, siendo algo mayor en los pacientes ancianos. En caso de intoxicacin, la vida media es algo ms prolongada debido a que su metabolismo es saturable, pero generalmente se encuentra dentro de los valores descritos para las dosis teraputicas13. Los ADCs son metabolizados casi por completo a nivel heptico; la excrecin renal de estos frmacos, los cuales son bases dbiles, es insignificante an cuando se acidifique la orina. Los ADCs son en primer lugar desmetilados, y sus metabolitos hidroxilados tienen cualitativa y cuantitativamente igual toxicidad que sus compuestos de origen. Despus de una sobredosis, durante las primeras horas, la concentracin de metabolitos activos es baja, pero estos metabolitos pueden aumentar la toxicidad pasadas las primeras 12 a 24 horas. Posteriormente, estos metabolitos activos sufren un proceso de desmetilacin o conjugacin transformndose en compuestos inactivos que son excretados por la orina. Una pequea cantidad tanto de compuestos originales como de metabolitos activos son excretados con la bilis. Los ADCs se unen de forma importante a las proteinas sricas, fundamentalmente a la alfa1 glicoproteina cida. Cambios en la concentracin plasmtica de esta protena o del pH puede alterar la fraccin de ADCs unido a estas protenas, pero esto no afecta a su toxicidad en caso de intoxicacin14. 1.3. MECANISMO DE TOXICIDAD DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Los efectos txicos ms importantes son hipotensin, arritmias, coma, convulsiones, e hipertermia. La cardiotoxicidad se debe al efecto sobre el potencial de accin de la clula cardiaca, al efecto directo sobre el tono vascular y a un efecto indirecto mediado por el sistema nervioso autonmico. La hipertermia se debe al aumento de la actividad muscular y del tono anticolinrgico. La afectacin del sistema nervioso central no se conoce bien, pero parece que se debe a los

efectos anticolinrgicos y antihistamnicos15. 1.3.1. Efecto sobre el potencial de accin de la celula cardiaca. El efecto electrofisiolgico ms importante es la inhibicin de los canales rpidos de sodio, produciendo un enlentecimiento de la fase 0 de despolarizacin de las fibras de HisPurkinje y del miocardio ventricular, al igual que los antiarrtmicos de clase I (quinidina, procainamida, encainida, flecainida)16.En el electrocardiograma, esto se traduce por una prolongacin del intervalo QRS, lo cual es caracterstico de la sobredosis por ADCs. El enlentecimiento desigual de la conduccin dara lugar a un bloqueo unidireccional favoreciendo el desarrollo de reentradas, que es uno de los mecanismos de produccin de las arritmias ventriculares. Este tipo de arritmias se produce de igual forma, en las intoxicaciones por otras sustancias que tambin enlentecen la despolarizacin ventricular, como los antiarritmicos de clase I. El movimiento intracelular de sodio durante la fase 0 del potencial de accin, esta estrechamente acoplado con la liberacin del calcio intracelular almacenado. Por lo tanto, la alteracin de la entrada de sodio dentro de la clula miocardica puede alterar la contractilidad celular dando lugar a hipotensin. La inhibicin de los canales de sodio es sensible in vitro al pH. El incremento del pH disminuye el enlentecimiento de la fase 0 del potencial de accin inducido por los ADCs. El aumento del pH en diversos modelos animales tiene un efecto beneficioso, mejorando el retraso de la conduccin, la hipotensin y las arritmias ventriculares. Por el contrario, la acidosis puede aumentar la cardiotoxicidad inducida por estas sustancias. El incremento del pH sanguneo, junto con el aumento de la concentracin srica de sodio, explicara el efecto beneficioso de la administracin de bicarbonato sodico en la intoxicacin por ADCs12. Otros efectos de los ADCs sobre el potencial de accin de las clulas cardiacas incluye un enlentecimiento de la fase 4 de la despolarizacin y de la repolarizacin, as como una inhibicin de los canales de calcio. La prolongacin de la repolarizacin, as como del intervalo QT, es caracterstica tanto de las dosis teraputicas como de la intoxicacin por ADCs, predisponiendo la prolongacin del QT al desarrollo de torsades de pointes, las cuales han sido descritas incluso a dosis teraputica17. 1.3.2. Recaptacin de los neurotransmisores A nivel neuronal estas sustancias producen una inhibicin de la recaptacin y un aumento de los niveles de determinados neurotransmisores ( norepinefrina, dopamina, serotonina ). 1.3.3. Bloqueo colinrgico El efecto anticolinrgico de los ADCs contribuye al desarrollo de taquicardia sinusal, hipertermia, ileo, retencin urinaria, dilatacin pupilar y probablemente coma18. De stos, el efecto ms importante es la hipertermia, la cual se produce por una alteracin de la

sudoracin que se observa ms a menudo en pacientes con una produccin excesiva de calor debido a convulsiones repetidas, mioclonias o agitacin19. Diversos estudios in vitro han sugerido que la capacidad de los ADCs para inducir convulsiones se encuentra relacionada con la inhibicin de los receptores-GABA20. 1.3.4. Bloqueo alfa A dosis teraputicas los ADCs producen un bloqueo alfa que da lugar a vasodilatacion e hipotensin ortosttica, a dosis txica, la vasodilatacin arterial y venosa contribuye a la hipotensin21. 1.4. CUADRO CLNICO El comienzo de los sntomas en caso de intoxicacin por ADCs ocurre de forma precoz. La mayora de los signos y sntomas se producen dentro de las primeras 6 horas tras la ingestin. El cuadro puede progresar de forma brusca e impredicible, pasando el paciente de estar despierto y alerta, a tener, hipotensin, arritmias y convulsiones en menos de una hora22. 1.4.1. Alteraciones cardiovasculares 1.4.1.1. Alteraciones del intervalo QRS. La prolongacin del intervalo QRS es una de las alteraciones ms caractersticas de la intoxicacin grave por ADCs. La morfologa del complejo QRS muestra un retraso inespecifico de la conduccin intraventricular; el bloqueo de rama derecha es menos frecuente. Es tpica la aparicin de un complejo QRS terminal de 40 msg con una desviacin del eje a la derecha en el plano frontal entre 130 a 270 grados, mostrando un ensanchamiento de la onda S en las derivaciones I y aVL y de la onda R en la derivacin aVR23. Los pacientes con un intervalo QRS prolongado tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones graves. As, aquellos con un intervalo QRS de ms de 0.16 segundos tienen mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares, y los que tienen un QRS mayor de 0.10 segundos tienen ms riesgo de sufrir convulsiones. Sin embargo, estas y otras complicaciones pueden producirse en pacientes con menor grado de ensanchamiento del QRS22. 1.4.1.2. Bloqueo auriculo-ventricular En la sobredosis por ADCs se produce una prolongacin del intervalo PR, siendo raro la aparicin de bloqueo auriculo- ventriculares de segundo y tercer grado24. 1.4.1.3. Intervalo QT

El intervalo QT esta ligeramente prolongado a las dosis teraputicas de los ADCs, siendo ms prolongado en los casos de intoxicacin. Sin embargo, el grado de prolongacin del intervalo QT no tiene valor para predecir la aparicin de posibles complicaciones25. 1.4.1.4. Taquicardia sinusal La alteracin del ritmo cardaco ms frecuentemente asociada a la intoxicacin por ADCs es la taquicardia sinusal, la cual esta presente en ms del 50% de los pacientes. La taquicardia sinusal puede estar agravada por la hipoxia, hipotensin, hipertermia o el uso de agonistas beta-1-adrenergicos25. 1.4.1.5. Arritmias ventriculares La taquicardia ventricular es probablemente la arritmia ventricular ms frecuente en pacientes con intoxicacin por ADCs. Sin embargo, puede ser difcil de distinguir de una taquicardia sinusal con complejo QRS ancho cuando las ondas P no son visibles. La taquicardia ventricular se produce en pacientes con una marcada prolongacin del complejo QRS e hipotensin y puede ser precipitada por la aparicin de convulsiones 26. Otros factores precipitantes pueden ser la hipoxia, hipotermia, acidosis y el uso de agonistas beta1-adrenrgicos. La mortalidad en los pacientes con taquicardia ventricular es alta. La fibrilacin ventricular generalmente es una arritmia terminal que se produce como complicacin de la taquicardia ventricular y la hipotensin. Las torsades de pointes tambin se han descrito en las intoxicaciones por ADCs, pero es poco frecuente y puede producirse a las dosis teraputicas de algunos ADCs. Los ritmos ventriculares lentos pueden producirse en caso de intoxicacin masiva por ADCs. 1.4.1.6. Arritmias tardas La toxicidad de los ADCs generalmente desaparece una vez han transcurrido las primeras 24-48 horas, teniendo su mayor toxicidad dentro de las primeras 24 horas. Sin embargo, se han descrito una serie de casos de arritmias o de muerte sbita que se producen de 2 a 5 das despus de la ingestin. Sin embargo, la farmacocinetica de los ADCs no ofrece una base terica para la aparicin de toxicidad tarda y si estas arritmias tardas pueden aparecer, su incidencia es muy baja24. 1.4.1.7. Hipotensin La hipotensin en los pacientes intoxicados por ADCs se produce por una disminucin de la contractilidad miocrdica y vasodilatacin. La aparicin de hipotensin no se correlaciona con la duracin del complejo QRS. Otros factores que pueden contribuir a la hipotensin seran los ritmos cardacos muy rpidos o muy lentos, la depleccin de volumen intravascular, la hipoxia, la hipertermia, la acidosis, las convulsiones y la

ingestin conjunta de otras sustancias cardiodepresoras o vasodilatadoras27. 1.4.2. Alteraciones del sistema nervioso central 1.4.2.1 Coma La depresin del nivel de conciencia se produce por lo general, en pacientes con un complejo QRS prolongado. El coma puede de todas formas ocurrir con un intervalo QRS de una duracin dentro de los valores normales, cuando se asocia a la ingestin de otras sustancias depresoras del sistema nervioso central. 1.4.2.2. Delirio El delirio puede aparecer tras la ingestin de dosis bajas de ADCs bien de forma precoz tras una ingesta importante de estas sustancias. Se caracteriza por agitacin, desorientacin o conducta psictica. El mecanismo parece que es debido al bloqueo colinrgico a nivel del sistema nervioso central, por lo que puede acompaarse de otros signos anticolinrgicos tales como hipertermia, sequedad de piel, midriasis, taquicardia sinusal, ileo y retencin urinaria. 1.4.2.3. Convulsiones y mioclonias Las convulsiones son ms frecuentes en pacientes con QRS prolongado. La maprotilina y la amoxapina son los ADCs que con mayor frecuencia producen convulsiones, aunque en otro estudio retrospectivo tambin se describe una incidencia alta de convulsiones con la desipramina. Las convulsiones se producen con mayor frecuencia en las primeras horas tras la ingestin y suelen ser generalizadas, breves y remitir antes de que se pueda administrar algn anticonvulsivante. Las convulsiones producen acidosis, hipertermia o rabdomiolisis; siendo generalmente bien toleradas. En la serie de Ellison y colaboradores, 4 de 30 pacientes con convulsiones debidas a intoxicacin por ADCs, desarrollaron un marcado deterioro cardiovascular con hipotensin y arritmias ventriculares durante las convulsiones o posterior al cese de stas26. Las mioclonias son menos frecuentes que las convulsiones, y aunque las complicaciones son las mismas, estas son menos probables que ocurran26. 1.4.2.4. Hipertermia La hipertermia en la intoxicacin por ADCs es debida a la produccin excesiva de calor ( convulsiones, mioclonias o agitacin ) junto con una alteracin de los mecanismos de disipacin de ese calor ( disminucin de la sudoracin ). La muerte o las secuelas neurolgicas se producen en los pacientes intoxicados cuando la temperatura corporal supera los 41C durante varias horas. La morbilidad y mortalidad asociada a la hipertermia inducida por la intoxicacin por ADCs puede estar favorecida por la coexistencia de otras

agresiones al sistema nervioso central como la hipoxia y la hipotensin19. 1.4.3. Otras alteraciones La retencin urinaria y el ileo intestinal son frecuentes en la intoxicacin por ADCs. El tamao pupilar es variable, debido a la doble influencia del bloqueo colinrgico y de los receptores alfa. Las pupilas no reactivas a la luz han sido descritas en raras ocasiones. Las complicaciones pulmonares incluyen la neumonitis por aspiracin y el sndrome de distress respiratorio del adulto. Estas complicaciones son generalmente secundarias al coma, a la infeccin pulmonar o al excesivo aporte de lquidos ms que a un efecto primario de los ADCs28. 1.5. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Otras muchas sustancias producen algunos de los efectos de los ADCs. As, los frmacos anticolinrgicos y antihistamnicos producen los mismos efectos a nivel perifrico, como midriasis pupilar, disminucin del peristaltismo intestinal, confusin y convulsiones. De todos modos, las intoxicaciones que con mayor frecuencia pueden confundirse con la sobredosis de ADCs son aquellas que dan lugar a un ensanchamiento del complejo QRS. Asi, la tioridazina y mesoridazina, dos fenotiacinas, prolongan el complejo QRS y el intervalo Q-Tc. Otras causas que producen un ensanchamiento del complejo QRS seran la hiperpotasemia y la hipocalcemia. Esta ltima, adems, dara lugar a la aparicin de espasmos musculares y mioclonias. Los beta-bloqueantes, principalmente el propanolol pueden causar convulsiones y trastornos de la conduccin cardaca. El Tramadol, un nuevo analgsico opiaceo que produce una inhibicin de la recaptacin de las aminas biolgicas, puede tericamente dar lugar a los efectos de la intoxicacin por opiaceos y ADCs. La carbamacepina puede producir los mismos efectos txicos que los ADCs, incluso puede producir o agravar un bloqueo auriculoventricular, pero no prolonga la duracin del complejo QRS15. La cardiotoxicidad de los ADCS puede ser difcil de diferenciar de la producida por la sobredosis de antiarrtmicos de clase Ia (quinidina, procainamida y disopiramida) y clase Ic (flecainida, encainida y propafenona). 1.6. TRATAMIENTO Los pacientes intoxicados por antidepresivos cclicos precisan una evaluacin y estabilizacin inmediata. En los pacientes despiertos y conscientes se administrar una dosis de carbn activado. En el caso de que el paciente haya tomado antidepresivos cclicos clsicos ( amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, clomipramina, doxepina, protriptilina y maprotilina ) puede ser observado en la sala de urgencias si est asintomtico; es decir, si tiene un electrocardiograma normal durante el perodo de observacin, taquicardia sinusal que se resuelve en las dos primeras horas y un nivel de conciencia normal. El perodo de observacin debe abarcar unas 6 horas, y durante este periodo el paciente debe tener monitorizado el ritmo cardiaco y canalizada una va venosa29. No hay consenso sobre la posibilidad de observacin en la sala de urgencias de los pacientes que han tomado bupropion, trazodone o ISRS ( fluoxetina, paroxetina y

sertraline ) debido a la escasez de datos que hay sobre la intoxicacin por estas sustancias. Antes del alta hospitalaria estos pacientes deben ser evaluados por un psiquiatra. En los pacientes sintomticos, hay que hacer una rpida evaluacin, y si hay disminucin del nivel de conciencia o hipoventilacin, se debe aislar la va area y ventilar al paciente para evitar la acidosis respiratoria, ya que sta podra empeorar el cuadro. La descontaminacin gstrica se realizar, mediante lavado gstrico, estando contraindicado el jarabe de ipecacuana debido a la rapidez con que estos pacientes pueden presentar convulsiones y coma. Posteriormente, se administraran de 50 a 100 gr de carbn activado ( aproximadamente 1 gr/kg de peso ); a la vez que administramos un catrtico. Si hay disminucin del nivel de conciencia, administraremos de 25-50 gr de glucosa ( 0.5 a 1 gr/kg ), 2 mg de naloxona y 100 mg de tiamina, todo por va intravenosa3. Debido a que algunos antidepresivos tienen circulacin enteroheptica, adems administraremos dosis sucesivas de carbn activado, cada 4 horas hasta que el paciente despierte. Esto no se administrara en presencia de ileo o distensin gstrica30. La hemodilisis es ineficaz para aumentar la eliminacin de los ADCs debido a la unin de estos con las protenas plasmticas y su liposolubilidad. La hemoperfusin no tiene estas limitaciones, pero sigue siendo ineficaz para reducir los efectos txicos de los ADCs debido a su gran volumen de distribucin3, 31. Las convulsiones suelen ser breves y simples, y se trataran con benzodiacepinas. Como frecuentemente son aisladas no es necesaria la utilizacin de anticonvulsivantes. Sin embargo, en el estatus epilptico ( muy frecuente con la amoxapina ) hay que ser ms agresivo para prevenir el desarrollo de acidosis, hipertermia y rabdomiolisis, por lo que utilizaremos dosis altas de benzodiacepinas ( 30 a 50 mg de diacepan ). Si con esto no se controlan, algunos autores recomiendan la utilizacin de un relajante muscular no despolarizante de accin corta, como el vecuronio, a la vez que se administra un frmaco anticonvulsivante. La duracin de la accin del vecuronio, es aproximadamente igual al tiempo que tarda en hacer efecto una dosis IV de carga de fenobarbital (15-20 mg/kg), thiopental (3-5 mg/kg ) o fenitona (18 mg/kg). Si disponemos de monitorizacin electroencefalogrfica continua y persisten las convulsiones, una vez ha desaparecido el efecto de los relajantes musculares, se deben administrar dosis adicionales de vecuronio, con un frmaco anticonvulsionante alternativo o anestesia general. La alcalinizacin mejora las alteraciones de la conduccin cardaca pero no tiene efectos sobre las convulsiones15. La hipotensin es otra complicacin frecuente de la intoxicacin por ADCs. Inicialmente, se tratar con reposicin de volumen. Debido a que la mayora de los intoxicados tienen acidosis o alteraciones del ritmo cardaco e hipotensin, podemos utilizar una solucin de bicarbonato, con la cual, al mismo tiempo alcalinizaramos el suero y repondramos los lquidos. Para ello utilizaremos 1000 ml de una solucin de glucosa al 5% a la que se le

aaden de 100 a 150 mEq de NaHCO3. Si la funcin renal es normal y el potasio srico no esta elevado aadiremos de 20 a 40 mEq de ClK. La dosis de administracin se ajustara para mantener un pH aproximado de 7.45 a 7.55. En un paciente adulto, una dosis inicial de aproximadamente 200 a 300 ml hora, puede ser adecuada para conseguir estos objetivos32. En caso de afectacin cardaca, puede ser necesaria una monitorizacin invasiva ( lnea arterial, presin venosa central, cateterizacin de arteria pulmonar ). Si se precisa tratamiento con agentes vasopresores, los agentes simpaticomimticos directos como la norepinefrina son ms efectivos que los agentes indirectos como la dopamina. Si la hipotensin es refractaria, igual es necesario aadir un agente inotrpico como dobutamina8,33. En cuanto a las alteraciones de la conduccin ( complejo QRS mayor de 100 msg en las derivaciones de los miembros ) y las arritmias ventriculares, el tratamiento de eleccin es la alcalinizacin. La administracin de una solucin de bicarbonato sodico combinado con hiperventilacin, es ms til que cada uno de estos tratamientos por separado. La hiperventilacin sola puede ser efectiva si el paciente no tolera la sobrecarga de sodio32, 34. Combinando ambos tratamientos, la PCO2 se mantiene alrededor de los 30 mm Hg, con lo cual se previene la vasoconstriccin cerebral, y la concentracin de sodio se mantiene dentro de los valores normales. Si las arritmias ventriculares no responden a la alcalinizacin, pueden hacerlo a la lidocana. Aparte de los beta-bloqueantes, no se han estudiado otros antiarrtmicos en el tratamiento de las arritmias ventriculares producidas por la intoxicacin por ADCs. En diferentes modelos animales, el propanolol fue efectivo mejorando la conduccin, pero puede dar lugar a cuadros de hipotensin refractaria. La capacidad de la fenitona para corregir las anomalas de la conduccin cardaca es anecdtica y no hay ningn estudio objetivo que lo demuestre. Los antiarrtmicos de la clase IA y Ic estn contraindicados por su cardiotoxicidad aditiva. El uso del bretilio en estos casos no ha sido estudiado. El sulfato de magnesio es potencialmente til, pero fue ineficaz en diversos estudios con modelos de animales.La implantacin de un marcapaso ventricular transitorio puede ser til en los casos de bloqueo auriculo-ventricular completo3, 15 . En los pacientes con riesgos de hipertermia ( aquellos con agitacin, mioclonias y convulsiones ) la temperatura corporal se debe medir cada 30 mn. Una temperatura corporal de ms de 41C puede producir un dao neurolgico definitivo. Las medidas de enfriamiento deben de instaurarse antes de que se alcance dicha temperatura. Las medidas estndares de enfriamiento, incluiran, la aplicacin externa de hielo o el lavado gstrico con agua helada3, 15. 1.7. PRONOSTICO Una vez superadas las primeras 24 horas, sin que aparezcan ninguna de las complicaciones principales ( hipoxia, convulsiones prolongadas, acidosis profunda, hipertermia y alteraciones del complejo QRS ) la evolucin suele ser favorable. Si las alteraciones de la conduccin cardaca mejoran (estrechamiento del complejo QRs

por debajo de los 100 msg), la alcalinizacin se puede suspender ( generalmente dentro de las primeras 12 horas ) y permitir que el pH se normalice. Si el complejo QRS se ensancha de nuevo, debemos reanudar la alcalinizacin y comenzar el proceso de nuevo. Una vez que el electrocardiograma se ha normalizado, sin alcalinizacin, el paciente debe ser monitorizado durante unas 12 a 24 horas ms en la UCI. El paciente debe estar despierto y consciente, asi como haber pasado carbon a las heces antes de ser dado de alta de la unidad. Todos los pacientes deben ser valorados por el psiquiatra antes de ser dados de alta. 1.8. OTROS TRATAMIENTOS Actualmente, hay dos modalidades de tratamiento en las intoxicaciones por ADCs que estn siendo evaluadas. Por un lado, en pacientes muy graves en los que el tratamiento habitual ha fracasado, la utilizacin de diversos sistemas mecnicos de soporte circulatorio, como el baln de contrapulsacin intraartico o el bypass cardaco. En estos casos, es conveniente la utilizacin de medidas de apoyo extracorpreas que permitan mantener la perfusin miocrdica, heptica y cerebral, mientras se produce el aclaramiento heptico endogeno de los ADCs. As, se ha descrito un caso de un nio que sobrevivi a 2.5 horas de masaje cardiaco externo durante una taquicardia ventricular sin pulso, debido a una intoxicacin por imipramina36, 37. El otro tipo de tratamiento, sera la utilizacin de la inmunoterapia para el tratamiento de estas intoxicaciones. Asi, se han desarrollado anticuerpos frente al fragmento Fab de los ADCs. La utilizacin de estos fragmentos Fab en el tratamiento de la intoxicacin por desipramina en un modelo animal ha mejorado la tensin arterial y ha disminuido el ensanchamiento del complejo QRS38. Finalmente, la combinacin de bicarbonato sdico hipertnico y fragmentos Fab de desipramina produce una mejora mayor de los parmetros hemodinmicos que, con la utilizacin sla de los fragmentos Fab.

Captulo 10.3. Intoxicacin por Psicofrmacos


2. FARMACOS HIPNOTICOSEDANTES
Los frmacos hipntico-sedantes comprenden un gran nmero de medicamentos, incluyendo benzodiacepinas, barbitricos y frmacos hipnticos-sedantes no benzodiacepnicos no barbitricos ( HSNBNBs ). 2.1. BENZODIACEPINAS La primera benzodiacepina comercializada fue sintetizada en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, New Jersey; aunque sus propiedades farmacolgicas y aplicaciones clnicas no fueron apreciadas hasta 1957. Actualmente, las benzodiacepinas (TABLA 2)

tienen un grado variable de efectos sedantes, hipntico, amnesico, ansioltico, anticonvulsivante y relajante muscular39. El Alprazolam, es la benzodiacepina ms nueva y tiene adems un significativo efecto antidepresivo. Por lo tanto, estarian indicadas en el tratamiento de la ansiedad, depresin, terrores, insomnio, alteraciones msculo esquelticas, convulsiones, sndrome de abstinencia al alcohol y como tratamiento coadyuvante en la anestesia40. Debido a su amplia disponibilidad, es la intoxicacin medicamentosa ms frecuente. Generalmente, se produce por la ingestin del frmaco con fines autolticos, con frecuencia acompaado de alcohol etlico y otras sustancias; es un frmaco que suele acompaar a las sobredosis de drogas de abuso y es utilizado por los drogadictos para disminuir los sintomas de los sndromes de abstinencia41. 2.1.1. Farmacologa farmacocintica Las benzodiacepinas son bases orgnicas. Todas comparten una estructura compuesta por un anillo de benceno con seis elementos, el cual esta unido a un anillo de diacepina con siete elementos. Cada benzodiacepina especifica, se formar por la sustitucin de diversos radicales, en diferentes posiciones de la estructura anteriormente comentada42. Ejercen su accin al actuar sobre unos receptores especficos localizados a nivel del SNC, los cuales forman parte del complejo macromolecular del receptor del acido gammaaminobutrico ( CMRGB ). La unin del GABA o del GABA ms una benzodiacepina produce una serie de cambios alostricos en la estructura del receptor, que activa al complejo produciendo una alteracin en la permeabilidad de los canales de cloro, con el posterior incremento del flujo de cloro y la hiperpolarizacin de la clula. El cido gamma-aminobutrico es un neurotransmisor con accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas reas del SNC. La activacin del CMRGB por una benzodiacepina potencia la accin inhibitoria de la sinapsis mediada por el GABA43. Los receptores de las benzodiacepinas se encuentran distribudos por todo el cerebro y la mdula espinal; adems se encuentran receptores en otros rganos como las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas44. Los receptores de las benzodiacepinas fueron inicialmente descritos como centrales y perifricos, pero posteriormente se han denominado como omega1, omega2 y omega3. Cada uno de estos subtipos tienden a agruparse en determinadas reas del SNC, siendo cada subtipo particularmente ms frecuente en un rea que en otra. Los subtipos omega, a su vez estan formados por seis subunidades diferentes (alfa1, alfa2, alfa3, alfa5, beta2, gamma2). La combinacin de cada una de estas subunidades determina cada subtipo omega. Asi, el subtipo omega1 se encuentra preferente-mente a nivel del cortex sensorial y motor, por lo que su estimulacin tendr predominantemente un efecto hipnticosedante. El subtipo omega2 se encuentra fundamentalmente en el rea lmbica del cerebro y su estimulacin tendr mayormente un efecto ansioltico y anticonvulsivante. La funcin de los omegas3 no se conoce an con exactitud. Algunas de las benzodiacepinas se unen de forma preferente a determinados subtipos omega, as el zolpidem se une al omega1; el alpiden se une a los omegas1 y omega3; el flunitracepan, flumazenil ( antagonista de las benzodizepina ), diacepan y otras benzodiacepinas actuaran sobre los

subtipos omega1 y omega244. EL pico serico se produce unas tres horas despus de la ingestin; siendo la absorcin intramuscular muy irregular. La duracin de su accin depende de la liposolubilidad de cada compuesto, asi, los ms lipoflicos tienen una accin ms corta, ya que tienden a dividirse rpidamente entre la sangre y el cerebro, disminuyendo sus efectos sobre el SNC. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan a las protenas plasmticas en un porcentaje muy alto (85-99%). Su volumen de distribucin depender de la liposolubilidad y puede variar desde el clordiazepxido ( 0.26-0.58 L/kg ) al diaxepan ( 0.95 -2 L/kg )42. El metabolismo es heptico y se puede dividir en dos fases: la fase I es una va oxidativa que da lugar a una hidroxilacin o N-dealquilacin por parte del sistema enzimtico citocromo P 450. Producindose durante esta primera fase una serie de metabolitos farmacolgicamente activos. La fase II, consiste en una conjugacin de grupos hidroxilos y aminos para formar compuestos inactivos que son excretados por la orina. El metabolismo heptico difiere entre las diferentes benzodiacepinas. Asi, algunas tienen que pasar tanto por la fase I y II como el diazepan, clordiacepxido, flurazepan, triazolam, midazolam y clonazepam; y otras solo necesitan la fase II como el lorazepan, oxazepam y temazepan57. Adems, la fase I es una va cuya actividad se afecta por varios factores; as, puede estar disminuida su actividad por la edad, enfermedades hepticas previas, administracin simultnea de estrgenos, isoniacida, disulfiran, fenitona, alcohol y cimetidina. Por el contrario, es activada por el humo del tabaco o la administracin simultnea de frmacos que estimulan la activacin del sistema del citocromo P-450 como el fenobarbital 46. Por el contrario, la fase II de conjugacin es mas estable y no se afecta por todos los factores anteriores. Por ello, las benzodiacepinas que son metabolizadas por esta fase II se utilizarn preferentemente en los pacientes de edad, en aquellos con afectacin heptica y en aquellos que esten simultaneamente tomando alguna de las sustancias que alteran la fase I del metabolismo hepatico47. La mortalidad en los casos de intoxicacin solo por benzodiacepinas es rara. Pero, con frecuencia stas se ingieren con otras drogas y/o alcohol ( en ms del 75% de los casos ), potencindose sus efectos. En un estudio multicntrico, efectuado en 317 intoxicados agudos con caracter grave, slo fallecieron cinco pacientes por intoxicacin medicamentosa. Estando las benzodiacepinas implicadas en cuatro de ellos ( en tres asociaciada con otros frmacos y solo en un caso como nico responsable )48. 2.1.2. Cuadro clnico A dosis teraputicas, las benzodiacepinas producen un grado variable de sedacin, somnolencia, letargia y laxitud, sobre todo al inicio del tratamiento. Tamben puede observarse disartria, ataxia, incoordinacin motora, alteraciones de la conciencia y amnesia, siendo menos frecuente la aparicin de fatiga, cefalea, visin borrosa, vrtigo, nauseas y vmitos, diarrea, artralgias, dolor torcico e incontinencia urinaria. La

frecuencia y gravedad con que aparecen estos efectos parece incrementarse con la edad49. Solo en raras ocasiones estos frmacos pueden producir una serie de repuestas anormales o paradjicas, que aparecen sobre todo en pacientes con psicosis latente, afectacin cerebral orgnica o en pacientes ancianos. As, en algunos pacientes se ha observado una desinhibicin de la conducta, rabia, comportamiento paranico, hostilidad y depresin. En los pacientes que toman triazolam se han observado una serie de alteraciones como psicosis, delirio, coma y amnesia an a las dosis habituales50. El flurazepan se ha asociado con pesadillas, eufria, alucinaciones e intranquilidad40. Estos efectos paradjicos son ms frecuentes en las dos primeras semanas del tratamiento y suelen desaparecer espontaneamente o al disminuir la dosis51. Las benzodiacepinas administradas a dosis altas, producen depresin respiratoria y cardiovascular de forma indirecta, al deprimir el SNC. Sin embargo, cuando las benzodiacepinas se administran solas, suelen ser bastante seguras y an en los casos de intoxicacin suficientemente grave como para producir un coma profundo, el grado de depresin respiratoria y cardiovascular suele ser mnimo 51. Los efectos adversos observados tras la administracin intravenosa, incluyen parada respiratoria y cardiaca, hipotensin y flebitis en el lugar de la inyeccin. Existiendo una enorme variabilidad en la respuesta individual a la administracin intravenosa de diazepan. El midazolam administrado por via intravenosa, es una benzodiacepina con una accin de cuatro a cinco veces ms potente que el diazepam; se ha asociado a cuadro de depresion respiratoria y parada cardiorespiratoria cuando se utiliza a dosis altas 53. En los casos de sobredosis se produce depresin del SNC, encontrndose los pacientes somnolientos, estuporosos con ligera disminucin del nivel de conciencia, pero sin focalidad neurolgica y se pueden despertar tras estmulos verbales o dolorosos. El coma profundo, la hipotensin marcada, la depresin respiratoria y la hipotermia es infrecuente, a menos que simultaneamente se hallan ingerido otras sustancias 53. Numerosos estudios clnicos demuestran la baja incidencia de complicaciones graves en los casos de intoxicacin aislada por benzodiacepinas. Asi, en un estudio de Finkle y colaboradores de 1239 casos de muertes asociadas a diazepan, slo en dos casos se pudieron atribuir de forma aislada al diazepan52, concluyendo los investigadores que la toxicidad por diazepan en las intoxicaciones era baja y que su papel en las intoxicaciones mortales era mnimo. En otro estudio, Busto y colaboradores, evaluaron 1071 pacientes con intoxicacin medicamentosa que acudian al servicio de urgencias de Toronto, observando que las intoxicaciones por benzodiazepinas eran leves, necesitando slo tratamiento de soporte y que los pacientes solo rara vez estaban inconsciente en el momento de su llegada a urgencias54. En cambio, la toxicidad de las benzodiacepinas aumenta considerablemente cuando se toman en combinacin con otras sustancias. As, Greenblatt y colaboradores, demostraron que la administracin de benzodiacepinas junto con otros frmacos incluyendo etanol,

analgsicos, otros frmacos hipntico-sedantes, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas o barbituricos incrementaba enormemente la gravedad de la intoxicacin. La combinacin de benzodiacepinas y barbitricos es particularmente grave, precisando los pacientes ventilacin mecanica en ms del 50% de los casos. 2.1.3. Pruebas de laboratorio En los pacientes con sobredosis por benzodiacepinas, se debe realizar un estudio hematolgico, de orina y gases arteriales. Como en muchas de las sobredosis por benzodiacepinas, se han podido ingerir a la vez otros frmacos, se debe realizar un electrocardiograma de 12 derivaciones y monitorizar el ritmo cardiaco. Si disponemos de una capnografa no invasiva, nos puede ayudar a identificar los pacientes con tendencia a la insuficiencia respiratoria. La valoracin cuantitativa de los niveles de benzodiacepinas nos puede informar de la presencia o ausencia del frmaco y, por tanto, aunque permite descartar el diagnstico de intoxicacin por benzodiacepinas no tiene inters pronstico ni evolutivo56. 2.1.4. Tratamiento En el tratamiento de las intoxicaciones por benzodiacepinas, el aspecto ms importante son las medidas de soporte. El manejo de la va area es la medida bsica, estando la intubacin traqueal indicada si el nivel de conciencia del paciente esta disminudo y ste no puede proteger su va area. Si hay disminucin del nivel de conciencia, inicialmente se administrar glucosa, tiamina y naloxona. Para disminuir la absorcin del frmaco se recurrir al vaciamiento gstrico mediante lavados o administracin de jarabe de ipecacuana, siempre que no hayan transcurrido ms de dos o tres horas desde la ingestin. Seguidamente, se administrar una dosis de carbn activado ( 1 gm/kg ) junto con un catrtico. Si el paciente no mejora se puede administrar otras dosis de carbn activado, vigilando la posible intolerancia gstrica al mismo, en forma de vmitos y con el consiguiente riesgo de broncoaspiracin. Las medidas de depuracin renal ( diuresis forzada ) o extrarrenal ( hemodialisis o hemoperfusin ) no estan indicadas63. Se dispone de un antdoto especfico como es el flumazenil (AnexateR), que es una imidazodiacepina que acta de forma competitiva inhibiendo los receptores de las benzodiacepinas, revirtiendo los efectos sedantes y ansioliticos sin producir depresin respiratoria57. Sus efectos sobre la frecuencia respiratoria no estan claros; as, algunos investigadores han observado que el flumazenil puede revertir la depresin respiratoria inducida por las benzodiacepinas, evitando la necesidad de intubacin traqueal, aunque esto mismo no ha sido observado por otros. El uso del flumazenil en pacientes con tolerancia a las benzodiacepinas puede desencadenar un sndrome de abstinencia agudo, con la aparicin de convulsiones. Estas convulsiones deben tratarse con dosis altas de benzodiacepinas. Otros pacientes con riesgo de convulsiones, son aquellos pacientes intoxicados por diversas drogas entre las que se incluiran los antidepresivos cclicos, isoniacida y cocaina. Los pacientes con estatus epilpticos, a los que se le ha administrado altas dosis de benzodiacepinas y se le administra flumazenil para revertir la

depresin respiratoria, pueden tener una recurrencia de las convulsiones58. Por ltimo, parece que el flumazenil puede revertir los efectos beneficiosos del midazolan sobre el flujo sanguneo cerebral, por lo que se debe utilizar con precaucin en los casos de lesiones cerebrales69. En cuanto a las dosis de flumazenil, se recomienda administrar 0.2 mg ( 2 ml ) por va intravenosa durante 30 segundos, seguidos de 0,3 mg al cabo de un minuto, 0.5 mg a los dos minutos y 0.5 mg cada minuto hasta alcanzar una dosis total de 3 mg. Si despus de administrar estas dosis no se observa ningn tipo de respuesta, es probable que la causa de la sedacin no sean las benzodiacepinas. Si se observa una respuesta parcial, se administran nuevas dosis de 0.5 mg hasta totalizar 5 mg. Raramente, se precisan dosis totales de 10 mg para la inversin completa. Si la sedacin o la depresin respiratoria recidiva, se puede aadir al tratamiento anterior una infusin continua de 0.1-0.5 mg/hora60. 2.2. BARBITURICOS Con el transcurso del tiempo, la epidemiolgia de las sustancias responsables de las intoxicaciones ha variado. As, a diferencia de lo que ocurra hace 10 15 aos, este grupo de frmacos ha dejado de tener protagonismo en la toxicologa asistencial, a pesar de que son intoxicaciones graves dada la severa depresin neurolgica central que producen. En los ltimos 15 aos, se ha producido un aumento en el nmero de pacientes fallecidos intoxicados por analgsicos, tranquilizantes y antidepresivos, mientras que el nmero de fallecidos por intoxicacin de barbitricos y metacualona ha disminudo considerablemente. Entre otras cosas, debido a que el nmero de prescripciones de barbitricos ha disminudo considerablemente por parte de los mdicos y a la retirada de algunos de estos frmacos1,61.

2.2.1. Farmacologa y farmacocintica El cido barbitrico, es una 2,4,6 trioxohexahidropirimidina. El compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posicin 5 le confiere actividades sedantes-hipnticas. El barbital es un derivado dietlico, que fue utilizado por primera vez como agente hipntico sedante en 190362. As, pues, todos los derivados del cido barbitrico tienen una importante accin depresora sobre los tejidos excitables, aumentando la accin inhibitoria postsinptica del GABA en las terminaciones nerviosas. Su lugar de accin parece ser tambin el complejo macromolecular del receptor del GABA, y su unin junto con el GABA da lugar a la misma respuesta incrementando el flujo de cloro. Aunque la mayora de las intoxicaciones son debidas a ingestin, los barbitricos se encuentran disponibles en todas las formas. Clasicamente, los barbitricos se han agrupados segn la duracin de su accin (TABLA:3). Los barbitricos de accin ultracorta son muy liposolubles, distribuyndose rpidamente por el SNC y posteriormente al resto de los tejidos. Administrados por va parenteral, su efecto comienza inmediatamente y tiene una duracin inferior a una hora; por lo que tienen un papel predominante en anestesia. Los

barbitricos de accin intermedia o corta, tienen una liposolubilidad intermedia y se usan como ansiolticos y sedantes. Los de accin larga, son relativamente poco liposolubles y se usan principalmente como anticonvulsivantes63. Se absorben bien desde el tracto gastrointestinal, apareciendo niveles en sangre y los primeros sntomas unos 30 minutos despues de la ingestin, alcanzando su efecto mximo a las 4 horas. La presencia de alimentos en el estmago disminuye la velocidad de absorcin, aunque no disminuye la absorcin total. En cuanto a su fijacin a las protenas plasmticas, es baja, entre el 5 y el 20% para los barbitricos de accin lenta e intermedia, y superior al 35% para los de accin corta o ultracorta. Finalmente, en relacin con el grado de ionizacin, si el pH de la sangre aumenta por encima de la constante de disociacin (pKa) de la droga ingerida, la concentracin plasmtica de la droga no disociada disminuye y tiene lugar un aumento del flujo de la misma desde el tejido hacia el plasma. El tbulo renal permite la reabsorcin de la mayor parte de drogas liposolubles y resulta slo permeable para la droga no disociada. Esto tiene implicaciones teraputicas, dado que la manipulacin del pH urinario podr favorecer una mayor depuracin del txico por va renal. As, en el caso del fenobarbital, al ser el pKa igual a 7.3, la alcalinizacin aumentar la cantidad de droga ionizada. El volumen de distribucin de los barbitricos oscila entre 0.6 del fenobarbital y 2.6 l/Kg del tiopental. La eliminacin depende del grado de liposolubilidad. Los menos liposolubles son excretados por la orina sin grandes modificaciones, mientras que el resto sufre una degradacin heptica que lo transforma en compuestos cada vez menos activos y ms polares, que son finalmente eliminados por el rin. La dosis letal es variable y oscila entre 1 gramo para el tiopental, 3 gramos para el secobarbital, 5 gramos para el fenobarbital y 10 gramos para el barbital64. 2.2.2. Cuadro clnico La mayora de las intoxicaciones se producen tras la ingestin oral, bien accidental o con fines autolticos y en muchas ocasiones acompaado de otras drogas. En la mayora de los pacientes se produce un cierto grado de sedacin que se pone de manifiesto a los 30 minutos de la ingestin. El cuadro progresa rpidamente hacia el coma, colapso respiratorio e hipotensin, producindose el mximo efecto dentro de las primeras 4 horas65. Los pacientes estan hipotrmicos por prdida de la actividad autonmica y disminucin global de la actividad muscular. La depresin del SNC es generalizada, y el coma se acompaa de abolicin de todos los reflejos ( excepto el reflejo fotomotor pupilar ). Los reflejos plantares son en extensin. El coma puede ser

cclico debido a la produccin de metabolitos activos63. El colapso cardiovascular con hipotensin severa parece ser secundario a un efecto depresor miocrdico directo y dilatacin vascular, siendo esto un indicador de intoxicacin grave. Las arritmias son raras. Se produce una disminucin de la motilidad gastrointestinal, produciendo un retraso en la absorcin e ileo, el cual puede tambien progresar a la necrosis intestinal51. Aproximadamente, un 6% de los pacientes desarrollan lesiones cutaneas bullosas en los puntos de presin en las primeras 24 horas tras la ingestin. Las bullas son a tensin y con un lquido claro; estando rodeadas de una zona eritematosa, en dicho lquido se puede detectar cierta cantidad de barbitricos. La presencia de estas bullas no es diagnstica ya que se pueden observar tambien en los casos de intoxicacin por otras drogas hipntico-sedantes, antidepresivos tricclicos, metadona y monxido de carbono67. El sndrome de abstinencia puede aparecer tras estar uno o dos meses tomando de forma continuada estos frmacos. Los sntomas generalmente aparecen despus de 2 a 7 dias de suspender su administracin. Los sntomas ms frecuentes son agitacin, hiperreflexia, ansiedad y temblor, seguido posteriormente de confusin y alucinaciones. En los sndromes de abstinencia de inicio precoz, ms de un 75% de los pacientes presentan convulsiones que son graves y no responden al tratamiento con fenitoina. El tratamiento consistir en administrar de nuevo un barbitrico determinado, o bien administrar dosis equipotenciales de otro frmaco con tolerancia cruzada con los barbitricos como las benzodiacepinas. El diagnstico diferencial debe incluir todas las intoxicaciones con frmacos hipntico sedantes, las fenotiacinas, narcticos y monxido de carbono. Cuando hay focalidad neurolgica hay que considerar la posibilidad de una meningitis, traumatismo craneoenceflico o hemorragia cerebral63. 2.2.3. Tratamiento Uno de los principales puntos del tratamiento es el manejo de la va area, ya que ms del 40% de los pacientes sufren broncoaspiracin. A todos los pacientes con disminucin del nivel de conciencia se administrar naloxona ( 2 mg ), glucosa ( 25-50 gm ) y tiamina ( 100 mg ). Hay que valorar cuidadosamente todos los signos vitales incluida la temperatura rectal. Puesto que la depresin respiratoria es muy frecuente debemos tener un pulsioxmetro con capnografa no invasiva. Determinaremos electrolitos, gases sanguneos arteriales, niveles de barbitricos, creatinina y pruebas de funcin heptica. Pondremos una sonda urinaria para medir la produccin horaria de orina que nos servir de gua para la reposicin de volumen. Con respecto a la eficacia de la descontaminacin intestinal no esta clara su utilidad en la sobredosis de barbitricos de accin corta; en la sobredosis por barbitricos de accin larga se realizar lavado gastrico y administracin de carbn activado, comenzando con 1 mg por Kg de peso, seguido por 25-50 gm cada 46 horas durante 3 o 4 das o hasta la desaparicion de los sintomas. La administracion de una dosis nica de un purgante tambin es til.La induccin del vmito con jarabe de

ipecacuana esta contraindicada63, 68. En los casos de hipotensin se recomienda inicialmente administrar lquidos hasta optimizar la precarga. Al ser el origen de la hipotensin multifactorial, si despus de administrar de 2 a 4 litros de volumen (20-30 ml/Kg en los nios), la tensin arterial no se normaliza, comenzaremos con la administracin de frmacos vasopresores (dopamina o noradrenalina); siendo precisa en estos casos una monitorizacin invasiva, bien de la presin venosa central o de la presin de enclavamiento pulmonar para guiar la reposicin de volumen y mantener una tensin arterial de 90 mm de Hg con un gasto urinario de 100 a 200 ml a la hora ( 1-2 ml/Kg/hora )63. En los casos de sobredosis de barbitricos de accin larga, la diuresis forzada con alcalinizacin de la orina puede ser eficaz. Para conseguir una diuresis alcalina, aadiremos de 50 a 150 mEq de bicarbonato sdico en 1000 ml de glucosado al 5% infundindolo a una velocidad de 200 a 300 ml por hora, corrigiendo previamente las alteraciones del equilbrio acido base y la hipotensin. Debemos aadir de 20 a 40 mEq de cloruro potsico para evitar la retencin de bicarbonato. La reposicin inadecuada de potasio es la causa principal para no conseguir una orina alcalina, el pH de la orina se debe mantener entre 7.5 y 8. Los sistemas de depuracin extrarrenal (hemodilisis, hemoperfusin) se reservan para aquellos casos con criterios clnicos de gravedad (coma en estadio IV o inestabilidad hemodinamica que no responde a las medidas habituales) o bien si los niveles de barbitricos en plasma se consideran peligrosos ( > 100 mg/l para el fenobarbital y > de 50 mgL para el resto de los barbitricos ). La hemoperfusin extrae mayor cantidad de frmaco ( aclaramiento de fenobarbital de 100-300 ml/mn ) que la hemodilisis (aclaramiento de 60-75 ml/mn), aunque la hemodilisis tambin es efectiva si se combina con la administracin de multiples dosis de carbn activado68, 69. En los casos de hipotermia , hay que recalentar al paciente. Hay que considerar la posibilidad de realizar un TAC y una puncin lumbar en los casos de focalidad neurolgica o historia dudosa de ingestin de frmacos. Un electroencefalograma isoelctrico no necesariamente es un indicador de mal pronstico, ya que los barbitricos suprimen la actividad elctrica cerebral, habiendose descrito casos de recuperacin completa de la actividad cerebral. 2.3. HIPNOTICO-SEDANTES NO BARBITURICOS NO BENZODIACEPINICOS 2.3.1. Meprobamato Este frmaco ademas de su indicacin en el tratamiento de la ansiedad, tiene efectos como antidepresivo y relajante muscular. La dosis letal es muy alta ( superior a 1.6 g/Kg en ratas), producindose en el hombre coma cuando ingiere ms de 12 gramos o los niveles en sangre son superiores a 50 mg/l. Se absorbe bien a nivel gstrico, unindose a las protenas plasmticas en un 20%. El

metabolismo es heptico, mediante hidroxilacin y glucuronoconjugacin, eliminandose la mayor parte por la orina de forma inactiva. 2.3.1.1. Manifestaciones clnicas Clinicamente se manifiesta por depresin del sistema nervioso central, estupor y coma superficial que aparece a partir de unos niveles en sangre de 30 mg/l. Lo ms caracteristico de la intoxicacion por este frmaco es la hipotensin, que puede ser mantenida y se acompaa de alteraciones del ritmo cardiaco (taquicardia o bradicardia ). Puede aparecer obstruccin de la va area alta por hipersecrecin oronasal. 2.3.1.2. Tratamiento Depuracin gastrica, mediante lavado y administracin repetida de carbn activado, medidas de soporte respiratorio y hemodinmico. Las tcnicas de depuracin extrarenal, se reservan para aquellos casos con niveles en plasma superiores a 100 mg/l o en los casos de coma profundo. La hemoperfusin, es la tcnica de eleccin, y se debe de utilizar en todos aquellos pacientes con compromiso cardiovascular que no mejora tras el tratamiento agresivo de soporte64. 2.3.2. Buspirona La buspirona es un ansiolitico con efecto serotoninrgico y dopaminrgico, con mnimos efectos hipnotico-sedantes a dosis teraputicas. Su mecanismo de accin no es bien conocido pero parece que se une al CMRGB. A dosis bajas tiene un efecto predominntemente ansioltico; produciendo a dosis altas un efecto sedante al igual que las benzodiacepinas. La buspirona no tiene accion anticonvulsivante ni relajante muscular. Se absorbe bien por via oral, obtenindose niveles picos despus de una o dos horas. La vida media es de dos a tres horas. Actualmente, no hay muchos datos sobre la sobredosis por este frmaco. El flumazenil no revierte los sintomas de la buspirona. De acuerdo con su farmacologa, estara indicado en caso de intoxicacion un periodo de observacin y tratamiento con medidas de soporte. Parece razonable la administracin de carbon activado 1 mg por kilogramo de peso63. 2.3.3. Zoplicone Es un frmaco no benzodiacepnico con efecto hipntico-sedante, ansioltico y relajante muscular. Su mecanismo de accin parece ser mediante la unin de receptores propios a nivel del CMRGB, del que es capaz de desplazar al diazepan y flunitracepan. Se absorbe bien por via oral, alcanzando su pico mximo de concentracin en plasma a los 30-90 mn. Eliminndose fundamentalmente a nivel renal y pulmonar. Los datos sobre intoxicacin por este frmaco son mnimos, aunque el objetivo

fundamental del tratamiento son los cuidados de soporte. La administracin de carbn activado parece que es til. El Flumazenil parece revertir los efectos sedantes del zopiclone63, 71. 2.3.4. Zolpiden y alpiden Estos frmacos son derivados imidazopiridimicos que se utilizan como agentes hipnticos y ansiolticos. Ambos se unen al CMRGB, el zolpiden a los receptores omega1 y el alpiden a los receptores omega1/omega2. No tienen efecto relajante muscular a las dosis teraputicas. Ambos frmacos se absorben rpidamente por via oral, se unen en un porcentaje elevado a las protenas plasmticasy se metabolizan a nivel heptico. Los datos sobre casos de intoxicacin son muy limitados. Se han descrito algunos casos de muerte en intoxicaciones por zolpiden junto con otros frmacos depresores del sistema nervioso central. El tratamiento de la intoxicacin por estos frmacos es de soporte, se recomienda la administracin de carbn activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos frmacos63, 71. 2.3.5. Carisoprolol y baclofen Estos frmacos tienen fundamentalmente accin relajante muscular, y no se les considera como hipnotico-sedantes. Aunque los efectos de la intoxicacin y su tratamiento s son similares a la de los frmacos hipntico sedantes. El baclofen es un potente agonista de los receptores GABAB, utilizandose principalmente como antiespasmdico y disminuye el tono flexor en algunos procesos neurolgicos. En los casos de intoxicacin por baclofen puede producirse tanto hipertensin como hipotensin. En otros casos se ha descrito psicosis, coma, convulsiones, apnea e hipotermia. Alteraciones cardiacas como anormalidades de la conduccin, prolongacion del intervalo P-R y Q-T, extrasstoles auriculares, taquicardia y bradicardia. Mioclonias y disminucion de los reflejos tendinosos profundos. El tratamiento de la sobredosis de baclofen es de soporte. De todas las intoxicaciones comunicadas hasta 1986 solo en un caso se preciso ventilacin mecnica. La administracin de carbn activado es til. La bradicardia responde a la atropina, la hipotensin se trata con sobrecarga de volumen y en los casos de hipertensin puede ser necesaria la administracin de nitroprusiato sdico. El carisoprolol, se metaboliza en el hgado y se excreta por la orina. Con una vida media de 4-6 horas. El principal efecto indeseable de este frmaco es la somnolencia. En algunos casos raros se han observado astenia, sibilancias, ataxia, diplopia, agitacin, confusin y desorientacin. En los casos de intoxicacin el tratamiento es similar a la

intoxicacin por meprobamato63, 71.

Captulo 10.3. Intoxicacin por Psicofrmacos


3. LITI0
El litio es un ion metlico del grupo IA de la tabla peridica al igual que el sodio y el potasio. En Europa ya se prescriba en 1897 para el tratamiento de la depresin. En los EEUU fue utilizado en un principio como sustituto de la sal de venta libre y en algunas bebidas refrescantes en la dcada de 1940. Posteriormente, la FDA lo aprob en 1970 como frmaco para el tratamiento de los trastornos maniaco-depresivos. Debido a su bajo ndice teraputico ( 0.8 a 1.2 mEq/L ), con relativa facilidad pueden producirse situaciones de sobredosificacin o intoxicacin teraputica. La frecuencia de intoxicaciones voluntarias tambien ha aumentado a lo largo de los aos con la creciente disponibilidad del frmaco. 3.1. FARMACOLOGIA Y FARMACOCINETICA Los iones de litio son absorbidos por completo del tracto gastrointestinal y se alcanzan

concentraciones sricas picos despues de 3 a 5 horas de su administracin. Su unin a las proteinas sricas es mnima y su volumen de distribucin es de 0.9L/Kg; sin embargo, su distribucin dentro del compartimento tisular y fuera de l puede tardar hasta 25-30 horas con dosis teraputicas de los preparados de liberacin sostenida y ms an cuando se ingiere una sobredosis del frmaco. El litio no es metabolizado sino que se elimina practicamente por entero por via renal. La vida media inicial es de 6 a 12 horas; de ah en adelante, a medida que el compartimento tisular libera el frmaco en l almacenado, la vida media se puede prolongar a 24 horas o ms. Los tbulos proximal y distal reabsorben alrededor del 80% del litio filtrado y la reabsorcin aumenta en forma notoria en los estados de hiponatremia 72. 3.2. CUADRO CLINICO Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin por litio varian mucho segn los niveles sricos del frmaco, las enfermedades de base del paciente, la ingesta simultnea de otros agentes, el estado de hidratacin y la cronicidad de la sobredosis. Los principales efectos clnicos corresponde al SNC, los riones y el corazn. Los hallazgos neurolgicos iniciales consisten en confusin, temblor e hiperrreflexia. Los sintomas pueden progresar hasta delirio, movimientos coreiformes, espasticidad, alucinaciones, coma y convulsiones. Se han documentado alteraciones de la memoria y dficit neurolgicos a largo plazo despus de la intoxicacin por litio. Los pacientes en tratamiento crnico tienen una disminucin gradual del indice de filtracin glomerular y un defecto de la capacidad de concentracin del rion resistente a la vasopresina. Estas alteraciones producen deshidratacin y agravan la intoxicacin 73. Se puede observar hipotensin, arritmias y alteraciones electrocardiograficas consistentes en aplanamiento de la onda T, prolongacion del QT y ondas U 74. Tambien se pueden producir nuseas, vmitos y diarrea. Otros efectos secundarios serian vision borrosa, nistagmo, sequedad de boca, hipertermia o hipotermia y debilidad muscular. los pacientes en tratamiento crnico y sobredosis tienen mayor riesgo de complicaciones 73. 3.3. TRATAMIENTO El tratamiento de una sobredosis aguda de litio comienza con la evacuacin gstrica. El carbn activado no absorbe bien el litio y no esta indicado a menos que haya la ingestin simultnea de otros frmacos 72. De hecho, parece que la resina de intercambio sulfonato sodico de poliestireno fija litio y disminuye algo la absorcin. Las complicaciones de la administracin del sulfonato sdico de poliestireno incluyen la sobrecarga de sodio, hipopotasemia, hipocalcemia, nuseas, vmitos y constipacin. El carbonato de litio es una sal de litio poco soluble que puede formar bezoares, la irrigacin intestinal total con una solucin de lavado de polietilenglicol-electrolitos ha demostrado reducir la absorcin de un preparado de litio de liberacin lenta. Una vez el litio es absorbido es importante acelerar su eliminacin porque el frmaco no se metaboliza. Se debe administrar suero fisiologico intravenoso o solucin salina al 0.45% para mantener una diuresis normal y corregir la deshidratacin y la depleccin de

sodio. La hemodilisis es el tratamiento de eleccin, se debe realizar hemodilisis cuando el nivel srico pico (por lo menos seis horas despues de la ingestin) es mayor de 3.5 mEq/L o cuando supera los 2.5 mEq/L con sntomas en un paciente con sobredosis crnica. Los pacientes con insuficiencia renal no pueden excretar el litio con normalidad y por lo tanto tambien estara indicada la hemodilisis con niveles ms bajos. Despus de la dilisis se produce un aumento de los niveles de ltio a medida que este se redistribuye y en ocasiones es necesario repetir la hemodilisis 72.

Captulo 10.3. Intoxicacin por Psicofrmacos


4. DROGAS ANTIPSICOTICAS.
Los neurolpticos, tambin denominados drogas antipsicticas o tranquilizantes mayores, constituyen desde su introduccin a mitad de la decada de 1950, el principal tratamiento de la esquizofrenia, fase maniaca de los trastornos bipolares y alteraciones de la conducta. Actualmente, sus indicaciones clnicas van ms all del campo de la psiquiatra, estando indicados en el control de los vmitos, en el hipo intratable, y potenciando el efecto de otros frmacos como analgsicos y anestsicos generales. Debido a sus propiedades sedantes pueden ser utilizados previamente a la realizacin de algn procedimiento invasivo y en el rea de urgencias para el control de los pacientes agitados. Adems, se han utilizado en algunos cuadros neurolgicos como corea, distonas, hemibalismo, espasmos, tics y torticolis. Recientemente, se han comenzado a utilizar como frmacos antiarrtmicos 75. La intoxicacin puede producirse por la administracin de dosis terapeticas o bien por

sobredosis accidental o con fines autolticos. As, se ha descrito la intoxicacin de dos nios tras la administracin tpica de una crema de prometacina. Aunque los casos mortales asociados con el uso terapetico o sobredosis son poco frecuentes, sus efectos txicos s lo son, y se pueden manifestar como sndrome anticolinrgico, sndrome extrapiramidal, sndrome neurolptico maligno, alteraciones del sistema nervioso central y depresin cardiovascular. El uso terapetico se ha asociado con infarto agudo de miocardio, apnea del sueo y muerte sbita tanto en el nio como en el adulto 76. 4.1. FARMACOLOGIA Y FARMACOCINETICA Actualmente, los neurolpticos se pueden clasificar en cinco grupos (TABLA 4): fenotiazinas, tioxantenos, butiroferonas, indoles y difenzoxapinas 77. Su mecanismo de accin es complejo y no se conoce del todo bien. Estos frmacos son bloqueantes de los receptores dopaminrgicos (subtipos 1 y 2), receptores de la histamina (subtipos 1 y 2), receptores alfa-adrenrgicos (subtipos 1 y 2), receptores muscarnicos y receptores serotoninrgicos. La actividad antipsictica parece ser debida a la interferencia a nivel cortical, sistema limbico y ganglios basales de la neurotransmisin dopaminrgica y se correlaciona bien con la afinidad por los receptores-2 de la dopamina. Su accin antiemtica y la capacidad para aumentar la secrecin de prolactina tambin parece ser debidas a la inhibicin de estos receptores a nivel de la zona trigger del hipotlamo. La disfuncin hipotalmica puede ser responsable de los trastornos de la temperatura. Los efectos anticolinrgicos (taquicardia, hipotensin, ileo, midriasis, retencin urinaria, sequedad de mucosas) se correlacionan bien con la actividad depresora del SNC e inversamente con la incidencia de reacciones extrapiramidales 78. Con respecto a las alteraciones cardiovasculares, la hipotensin es debido a un bloqueo adrenrgico alfa-1, y se relaciona bien con el efecto sedante. Las fenotiacinas tienen tambin efecto anestsico local, antiarrtmico quinidinlike y son depresores miocrdicos. Los efectos cardiacos son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir tanto a dosis terapeticas como txicas 79. Los neurolpticos tienen una curva dosis respuesta bastante aplanada. Las dosis teraputicas tienen un rango de valores muy amplios; as, la dosis ptima se determina por la respuesta teraputica ms que por los niveles sricos del frmaco. La mayora de estos frmacos se absorben desde el tracto gastrointestinal de forma muy irregular, con un pico srico que se produce de 2 a 4 horas despus de la ingestin. Tras su absorcin, los neurolpticos se fijan en un 90-99% a las proteinas plasmticas. Sin embargo, debido a su alta liposolubilidad, tienen un volumen de distribucin de 10 a 40 L/Kg, siendo sus niveles sricos despus de una dosis teraputica bastante bajos. Su vida media es larga, de 20 a 40 horas, son metabolizados lentamente por el hgado y una pequea cantidad es excretada practicamente sin cambios por el rion. A nivel heptico se producen una serie de metabolitos, algunos de los cuales son farmacolgicamente activos (la mesodirazina es un metabolito activo de la tioridazina). Estos metabolitos son eliminados por la orina, y una cierta cantidad excretados por via biliar; pudiendo ser detectados en orina varios das despus de una dosis teraputica e incluso varios meses o ms despus de suspender un tratamiento crnico. En caso de insuficiencia renal, puede

producirse un incremento de los niveles y de la toxicidad de estos frmacos 75. 4.2. CUADRO CLINICO Tras la ingestin los primeros sntomas que aparecen son nuseas y vmitos. Aunque, los efectos cardiovasculares y neurolgicos son los que dominan el cuadro clnico. En los casos de intoxicaciones leves se observa ataxia, confusin, letargia, disartria, taquicardia e hipotensin. Tambin se pueden observar sntomas anticolinrgicos (sequedad de piel y mucosas, disminucin del peristaltismo intestinal) e hiperrreflexia. En el electrocardiograma se observan cambios 79, 80, como alteraciones de la repolarizacin, aparicin de una onda U ensanchada y prolongacin del intervalo QTc. Asi, como, alteraciones de la conduccin, arritmias supraventriculares y ventriculares como Torsades de Pointes y fibrilacin ventricular. En los casos de intoxicacin moderada se puede observar disminucin del nivel de conciencia con un grado de coma bajo, depresin respiratoria e hipotensin sistlica. La miosis es frecuente, pero tambin se puede observar midriasis. Se ha decrito una oftalmopleja internuclear 81, as como crisis de agitacin, delirio, alucinaciones y psicosis 82 . En los casos graves, se produce coma profundo con prdida de todos los reflejos, apnea, hipotensin y arritmias cardiacas. Alteraciones de la temperatura con hipotermia o bien hipertermia. Aunque el sndrome neurolptico maligno es raro despus de una intoxicacin aguda, s se puede observar hipertensin, hipertermia e hipertonia 83. La intoxicacin por loxapina da lugar a un cuadro clnico atpico, donde los efectos cardiovasculares son leves o estan ausentes y en cambio se producen frecuentes convulsiones que pueden dar lugar a un cuadro de rabdomiolisis y fracaso renal 84. Las muertes que se producen de forma precoz se deben a arritmias, shock, aspiracin o fallo respiratorio. Las complicaciones tardas incluyen edema pulmonar y cerebral, coagulacin vascular diseminada, fracaso renal e infeccin. Se debe realizar una historia completa, interrogando al paciente y a las personas que lo acompaan. Y como en toda intoxicacin hay que determinar el nombre, la cantidad, y el tiempo transcurrido desde la ingestin de la droga. En pacientes que toman de forma crnica neurolpticos y que acuden con signos de intoxicacin, una medicacin nueva o un cambio en la dosis puede ser el resposable de la intoxicacin. Con respecto a las pruebas complementarias, debemos hacer un electrocardiograma de 12 derivaciones, gases arteriales y una radiografa de trax y abdomen; en esta ltima podemos observar algunas densidades radioopacas en el tracto gastrointestinal que pueden ser debidas a intoxicacin por fenotiacinas. En cuanto al anlisis toxicolgico de suero y orina por cromatografa o inmunoanlisis

puede ser de utilidad para identificar la sustancia y descartar otras, aunque los niveles cuantitativos de drogas no son de utilidad para guiar el tratamiento 75. 4.2.1. Sndrome extrapiramidal. 4.2.1.1. Reaccin distnica aguda. Las reacciones distnicas se caracterizan por un comienzo agudo, intermitente y repetitivo, con una exploracin fisica normal excepto por los hallazgos musculares; existiendo el antecedente de ingesta de alguno de los frmacos que la pueden producir y responde rpidamente a la administracin de frmacos colinrgicos. La contraccin muscular a veces puede ser mantenida, pero lo habitual, es que dure solo segundos o minutos. El nivel de conciencia de los pacientes es normal. Aunque la distona puede afectar a cualquier msculo estriado, lo tpico es que afecte una de las siguientes cinco areas: Reaccin distnica aguda que afecta a los musculos oculares (crisis oculgira), con desviacin de la mirada hacia arriba, rotacin de los ojos y espasmo de los parpados. Afectacin de los msculos de la lengua y de la mandbula con produccin de trismus, protrusin de la lengua, disfagia, disartria y muecas faciales. Contraccin de los msculos del cuello, con posiciones anormales de la cabeza. Afectacin de los msculos de la espalda, dando lugar a posiciones que recuerdan el opisttono. Cuando se afectan los msculos de la pared abdominal el paciente puede presentar un cuadro de dolor abdominal. Los grupos musculares que con mas frecuencia se afectan son los bucolinguales y los del cuello. Aunque estas reacciones distnicas agudas no son mortales, cuando afectan a los msculos de la lengua, mandbula, cuello y torx pueden dar lugar a un compromiso de las vas areas superiores y alteraciones respiratorias de origen mecnico. Se han descrito algunos casos de muerte por fallo respiratorio 80. 4.2.1.2. Acatisia Los pacientes se quejan de intranquilidad, nerviosismo y tensin, no pudiendo estar sentados ni de pie. En la exploracin puede observarse movimientos no intencionados, sobre todo, de las piernas y de los pies, temblor y movimientos mioclnicos bruscos, sobre todo de las extremidades inferiores. Como en el caso anterior, el diagnstico se basa en la historia de la ingesta del frmaco y el examen fsico 80. 4.2.1.3. Parkinsonismo El pakinson inducido por drogas es indistinguible del de otra etiologa, salvo por el antecedente de la administracin de una serie de frmacos especficos. Se caracteriza por un incremento del tono motor (rigidez), disminucin de la actividad motora (bradicinesia), temblor e inestabilidad postural. El temblor se produce de forma caracterstica a nivel de antebrazos y manos, est presente en reposo y empeora con la

agitacin o la excitacin, desapareciendo con el sueo. Los pacientes se quejan de fatiga, rigidez, dolores musculares e incoordinacin. El diagnstico se basa en la historia clnica y en el examen fsico 85. 4.3. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Las intoxicaciones por frmacos antiarrtmicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, opiceos, y agentes hipntico-sedantes pueden producir un cuadro clnico similar al producido por los neurolpticos. Puede ser imposible distinguir una intoxicacin por antidepresivos cclicos de la intoxicacin producida por tioridacina o mesoridacina sin un anlisis toxicolgico. Las infecciones del sistema nervioso central y los traumatismos tambien deben formar parte del diagnstico diferencial. En caso de una reaccin distnica aguda, el diagnstico diferencial debe incluir las distonas primarias, convulsiones, accidente cerebro vascular, encefalitis, tetanos, hipocalcemia, intoxicaciones por drogas (fundamentalmente estricnina y frmacos anticolnrgicos), reacciones histricas de conversin, meningitis, hipomagnesemia y alcalosis. En cuanto a la acatisia, sta puede confundirse con diferentes estados de ansiedad o agitacin relacionados con algn problema psiquitrico de base. Con respecto al parkisonismo, debemos valorar otras causas como la encefalitis, traumatismos y tumores del SNC, accidentes vasculocerebrales 75. 4.4. TRATAMIENTO La mayora de los pacientes con intoxicacin aguda por neurolpticos suelen permanecer asintomticos y desarrollan slo una intoxicacin leve, por lo que no suelen requerir hospitalizacin. Los casos de intoxicacin moderada pueden ser observados en el servicio de urgencias hasta que esten despiertos. Pero aquellos que presentan hipotensin, depresin significativa del nivel de conciencia, convulsiones o arritmias deben ser ingresados en una UCI. El tratamiento inicial es de soporte. Todo paciente requiere de una monitorizacin cardiaca y respiratoria. La intubacin orotraqueal puede ser necesaria, bien para proteccin de la va area o porque precise apoyo ventilatorio. En los pacientes con convulsiones o hipertemia es necesaria la monitorizacin de la temperatura. A los pacientes que presentan disminucin del nivel de conciencia se les administrar oxigeno suplementario, naloxona, glucosa y tiamina intravenosa 75. La hipotensin se revertir inicialmente mediante la reposicin de volumen con suero salino, y si con esto no se consigue alcanzar unas cifras normales, los frmacos de eleccin son la noradrenalina y dopamina. En los pacientes inestables, la monitorizacin

de la presin venosa central o la presin arterial pulmonar puede ser til. La taquicardia sinusal y supraventricular generalmente no necesitan tratamiento a no ser que se asocien a hipotensin. La taquicardia ventricular se tratar con lidocaina, fenitoina o desfibrilacin elctrica, dependiendo de la estabilidad hemodinmica. Se puede administrar bicarbonato sdico ( 1 mEq/Kg ) si el QRS esta ancho. Se deben evitar los antiarrtmicos de tipo IA y II ( por ejemplo beta-bloqueantes ). Las torsades de pointes pueden responder a la administracin de sulfato magnsico ( 50 a 100 mg/Kg IV en 1 hora ) o aumentando la frecuencia cardiaca. Las bradiarritmias asociadas a compromiso hemodinmico pueden ser tratadas con atropina o isoproterenol, y el bloqueo cardiaco completo con la colocacin de un marcapaso transitorio. Las convulsiones se tratarn con dosis progresivas de benzodiacepinas, seguidas de una dosis de carga de fenitona (18 mg/Kg IV a una frecuencia maxima de 50 mg/mn). En ocasiones, puede ser necesario aadir al tratamiento un barbitrico de accin corta (amobarbital, de 10 a 15 mg/kg IV a una dosis mxima de 100 mg/mn) o de accin larga ( fenobarbital, 20 mg/Kg IV a una dosis mxima de 30 mg/mn ). En los casos de convulsiones refractarias al tratamiento, como puede ocurrir en las intoxicaciones por loxapina, puede ser necesaria la utilizacin de un relajante muscular no despolarizante como el pancuronio o el vecuronio, para evitar complicaciones como hipertemia y rabdomiolisis. La diuresis forzada y la alcalinizacin de la orina puede ser til para prevenir el fallo renal en pacientes con rabdomiolisis. Despus de la estabilizacin, es importante la descontaminacin gstrica, mediante los metodos habituales de lavado gstrico y carbn activado. Debido al riesgo de aspiracin en pacientes que pueden sufrir disminucin del nivel de conciencia, convulsiones o reacciones distnicas agudas y que las fenotiacinas son potentes antiemticos, el jarabe de ipecacuana esta contraindicado. Debido a la disminucin de la motilidad gastrointestinal secundario a la intoxicacin, la descontaminacin gstrica puede ser til incluso varias horas despues de la ingestin. Con respecto a las medidas de depuracin extrarenal, la dilisis y la hemoperfusin no se han mostrado efectivas. Las alteraciones del sistema extrapiramidal se tratarn con difenhidramina IV a dosis de 2 mg/Kg hasta un mximo de 50 mg. Este tratamiento deber mantenerse durante 24-72 horas para evitar las recaidas. Tambien se puede utilizar el mesilato de benzotropina a dosis de 10 mg IV 75.

Captulo 10.3. Intoxicacin por Psicofrmacos


5. FENITONA Y OTROS ANTICONVULSIVANTES.

5.1. FENITOINA La fenitona fue sintetizada en 1908 por Bilz, pero su actividad anticonvulsivante no fue descubierta hasta 1938. Desde entonces es el frmaco ms utilizado para el tratamiento de las convulsiones, estando indicada en las crisis tonicoclnicas generalizadas, crisis parciales, convulsiones focales y neuralgia del trigmino. Aunque qumicamente esta relacionada con los barbitricos, no pertenece a esa clase de frmacos. La fenitoina tiene tambin propiedades antiarritmicas tipo IB y fue el antiarrtmico de eleccin en la intoxicacin digitlica antes de la utilizacin de los fragmentos Fab 86. 5.1.1. Farmacologa y farmacocintica.

La fenitona es un cido dbil con un pKa de 8.3,soluble solo en medio alcalino, por lo que las formulaciones parenterales deben ser preparadas en propilenglicol; las formas solubles precipitan en medio cido pero pueden ser diludas en suero fisiolgico (pH 5.0) si se administra inmediatamente. Ya que la fenitona es soluble en medio alcalino, su absorcin en un medio cido como el estmago es muy baja, absorbiendose fundamentalmente en el duodeno. Los niveles pico se alcanzan de dos a ocho horas despues de la administracin de una dosis oral. En los casos de intoxicacin, la absorcin puede mantenerse hasta 7 dias despues, debido a la disminucin del vaciamiento gstrico y a la formacin de farmacobezoar 87. El 90% de la fenitona absorbida se une a las proteinas plasmticas, principalmente a la albmina; aunque esto es muy variable, y por lo tanto la concentracin de frmaco libre vara de una persona a otra. La fenitona tiene un volumen de distribucin de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fcilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el cerebelo). El 90% de la fenitona se metaboliza a nivel del sistema enzimtico microsomial heptico. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugacin siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina. Existe una alta variabilidad genetica en la tasa de metabolizacion de este frmaco. Generalmente, los nios lo metabolizan rpidamente, y por lo tanto su vida media es ms corta que en los adultos. En estos ltimos, la vida media de la fenitona es de 22 horas. Aunque esto es extraordinariamente variable, con un rango entre 4 horas y varios dias. Esto puede ser debido a disfuncin heptica, induccin enzimatica o factores genticos. Cuando los niveles sricos de fenitona se acercan a valores txicos, la vida media se alarga. Esto se debe a que el mecanismo de eliminacin de la fenitona cambia. As, cuando su concentracin plasmtica es de menos de 10 microgr/ml, la eliminacin es exponencial (de primer orden). Mientras que si las concentraciones son ms elevadas, la eliminacin depende de la dosis y la vida media plasmtica aumenta con la concentracin, tal vez debido a que la reaccin de hidroxilacin se aproxima a la saturacin o es inhibida por los metabolitos 88. Los efectos anticonvulsivantes de la fenitona se consiguen con niveles plasmticos de 10 a 20 microgr/ml. Esto se alcanza a los 45-60 min. de la administracin intravenosa de una dosis de carga de 15 a 20 mg/kg, o tras una carga oral de 15 a 20 mg/Kg administrada durante 24 horas. No debe administrarse por via intravenosa a ms de 50 mg por minuto debido a los efectos txicos del propilenglicol. La dosis de mantenimiento es de 4-6 mg/Kg de peso, administrada bien en una sola dosis o fraccionada en varias 89. La ingestin de ms de 20 mg/Kg de peso en una sola dosis puede dar lugar a cuadros txicos. De todas formas los casos de muerte tras la ingestin aislada de fenitoina son raros, asi se ha descrito el fallecimiento de un joven tras haber ingerido de 100 a 220 mg/Kg. De

la misma forma, se ha descrito un caso de un nio que sobrevivio tras la ingestion de 249 mg/Kg. La muerte generalmente se produce por depresin del sistema nervioso central con insuficiencia respiratoria y las complicaciones relacionadas con la hipoxia 90. 5.1.2. Cuadro clnico. El cuadro clnico de una intoxicacin aguda o crnica son similares. Inicialmente, la fenitona afecta a la funcin cerebelosa y vestibular, si aumenta la concentracin se afecta la funcin cerebral. Con niveles entre 20 y 40 microgr/ml la intoxicacin es leve, pudiendo observarse como sntomas ms frecuentes mareos, visin borrosa, diplopia y nauseas; adems se puede producir ataxia, temblor, letargia, vmitos, dificultad para hablar, las pupilas pueden estar normales o dilatadas y nistagmo en todas direcciones. Con niveles ms altos de frmaco el paciente estar confuso, con alucinaciones o presentar un comportamiento psictico, progresando hasta que se produce depresin del SNC, con pupilas que reaccionan lentamente y disminucin de la respuesta de los reflejos tendinosos profundos. Por encima de 90 microgr/Kg la intoxicacin es grave y se produce coma y depresin repiratoria 90. El electroencefalograma realizado durante la intoxicacin con fenitona muestra un enlentecimiento de la actividad alfa. Pudiendo estar suprimidos e incluso ausentes los potenciales evocados de tronco. En pacientes intoxicados con dficit neurolgico de base el cuadro clnico puede presentarse con distona, discinesia, movimientos coreoatetsicos , rigidez de descerebracin y un incremento en la actividad convulsivante. Los pacientes se recuperaran completamente, excepto aquellos que han sufrido complicaciones secundarias a la hipoxia durante la intoxicacin aguda. Sin embargo hay un caso descrito de atrofia cerebelosa despues de una intoxicacin aguda y que no se pudo atribuir a complicaciones hipoxicas 89, 91. Los adultos en tratamiento crnico con fenitona, pueden desarrollar un coma hipernatrmico severo asociado con niveles elevados de fenitona en suero, que puede ser debido a la inhibicin de la secrecin de ADH por parte de la fenitona 92. El uso crnico de fenitona puede producir hiperglucemia, deficiencia de vitamina D y osteomalacia, depleccin de folatos y anemia megaloblstica. Otros efectos indeseables serian las alteraciones del metabolismo del colgeno que producirian hirsutismo, hipertrofia gingival, queratocono e hipertricosis 93. Los efectos cardiacos producidos por la fenitona durante la administracin intravenosa se deben al propilenglicol. Si se administra a una tasa de infusin mayor de 50 mg/mn puede aparecer bradicardia, hipotensin, fibrilacin ventricular, alteraciones de la conduccin, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria y asistolia. Si la tasa de infusion se enlentece o temporalmente se interrumpe, estos efectos suelen desaparecer espontaneamente 88. 5.1.3. Diagnstico diferencial.

En el diagnstico diferencial de la intoxicacin por fenitona debemos incluir las intoxicaciones por otras drogas como agentes hipntico-sedantes, otros anticonvulsivantes, fenciclidina, neurolpticos y otras sustancias depresoras del SNC. Y cuadros clnicos como sepsis, infecciones del SNC, tumores, traumatismos, sndromes extrapiramidales y convulsiones. En la cetoacidosis diabtica y en el coma hiperosmolar no cetsico puede haber hallazgos similares. El nistagmo puede observarse con niveles teraputicos de fenitona, intoxicacin por fenciclidina y alteraciones cerebelosas 88. 5.1.4. Tratamiento. Los pacientes intoxicados con fenitona deben ser inmediatamente valorados desde el punto de vista respiratorio, debiendo ser intubados si estan hipxicos o hay riesgo de broncoaspiracin. Se debe tener una via venosa canalizada y monitorizada la funcin cardiaca. Si hay disminucin del nivel de conciencia se administrara glucosa al 50%, tiamina y naloxona. No se debe administrar flumazenil en los pacientes con antecedentes de convulsiones, ni siquiera cuando las benzodiacepinas formen parte de una intoxicacin por varias drogas. El uso del flumazenil en estos casos puede incrementar el riesgo de estatus epilptico. La hipotensin que puede ocurrir durante la infusin de fenitona, se tratara suspendiendo dicha infusin y administrando cristaloides; si con esto no se consigue aumentar las cifras de tensin arterial puede ser necesario el uso de drogas vasopresoras. Las arritmias cardiacas en los casos de intoxicacin por fenitona suelen ser raras y se producen sobre todo en pacientes con cardiopatas de base. El tratamiento es de soporte y la administracin de un antiarrtmico cuando est indicado, se deben evitar los antiarrtmicos de la clase IB. Las convulsiones se tratarn con benzodiacepinas y la administracin de un frmaco anticonvulsivante diferente. La descontaminacin gastrointestinal incluir lavado gstrico y administracin de carbn activado. Como la fenitona tiene circulacion enteroheptica, la administracin de dosis mltiples de carbn activado incrementara la tasa de eliminacin 94. Debido a que la fenitona tiene un alto grado de unin a las protenas plasmticas y se metaboliza a nivel del higado, la diuresis forzada, la hemodilisis y hemoperfusin no tienen utilidad 90. 5.2. ACIDO VALPROICO El acido valprico (VA) y sus derivados representan un grupo de anticonvulsivantes nuevos, comercializados en EEUU a partir de 1978, por lo que solo existen datos clnicos publicados desde 1980. Se utiliza en monoterapia para el tratamiento de las ausencias y junto a otros anticonvulsivantes para el manejo de otros tipos de convulsiones ya sean

parciales o generalizadas, y es un frmaco secundario para el tratamiento del estatus epileptico 95. 5.2.1. Farmacologa y farmacocintica. El perfil farmacocintico del AV se altera significativamente en los casos de intoxicacin. Dentro de sus niveles sricos teraputicos que varan entre 50 y 100 microgr/ml, el 80-95% esta unido a las protenas plasmticas; este porcentaje disminuye cuando la concentracin srica excede de los 90 microgr/ml, debido a la saturacin de los lugares de unin, incrementndose la concentracin de cido valprico libre y aumentando su distribucin en los rganos diana. La cantidad de AV unido a las protenas plasmticas puede estar disminuido en la uremia ( como ocurre con la fenitona ) y en presencia de otras sustancias con gran afinidad por las protenas plasmticas, como el cido acetil saliclico. Siempre que la fraccin libre aumente, los efectos clnicos del paciente seran mayores para una determinada concentracin srica. El AV es metabolizado fundamentalmente en el hgado, siendo excretado de 1-4% por la orina sin metabolizar. Sus metabolitos sufren posteriormente un proceso de glucuronoconjugacin y excrecin biliar con circulacin enteroheptica. A niveles teraputicos, la vida media del cido valprico oscila entre 5 y 20 horas, pero en los casos de intoxicacin puede ser incluso de 30 horas 88. La dosis mortal ms baja ingerida de forma aguda descrita es de 15 gr en un nio de 20 meses. Los adultos han sobrevivido a dosis tan altas como 75 gr 96. En una serie importante de pacientes intoxicados con AV, aquellos que habian ingerido ms de 200 mg/Kg de peso, tenan un mayor riesgo de complicaciones neurolgicas graves. Los pacientes que murieron tras una intoxicacin aguda por este frmaco, tuvieron unos niveles picos en sangre entre 106-2728 migrogr/ml, mientras que entre los supervivientes se haba descrito un caso con unos niveles picos en sangre de 2120 microgr/ml. En general, niveles sricos de 180 microgr/ml o mayores se asocian a coma y depresin respiratoria, niveles por encima de 1000 microgr/mn usualmente se asocian con alteraciones neurolgicas graves, incluyendo coma profundo y apnea, asi como alteraciones metablicas graves ( acidosis, hipocalcemia ) 97. La toxicidad depender de los mtodos utilizados para acelerar la eliminacin del frmaco asi como el desarrollo de complicaciones secundarias a la hipoxia. En general y basndose en una poblacin normal y solo con el aclaramiento endgeno del AV, un paciente con un nivel srico mayor de 1000 microgr/ml, tardar aproximadamente 3 dias para que los valores sricos estuviesen dentro del rango teraputico. 5.2.2. Cuadro clnico. La intoxicacin por AV se caracteriza por una disminucin global de la funcin del SNC, depresin respiratoria asi como una serie de alteraciones metablicas. Con respecto a los efectos txicos no relacionados con la dosis ( fallo heptico, pancreatitis, aplasia de la serie roja, neutropenia y alopecia ) no se han descrito en los casos de

intoxicacin aguda con niveles sricos elevados de AV. Aunque la pancreatitis se considera una complicacin no relacionada con la dosis, se ha comunicado un caso de pancreatitis en una intoxicacin grave. En la intoxicacin aguda, se producira hipotensin, taquicardia moderada, disminucin de la frecuencia respiratoria y disminucin o elevacin de la temperatura corporal. Alteracin del nivel de conciencia que variar desde desorientacin hasta obnubilacin y coma profundo con depresin respiratoria. Tambien, se han descrito cuadros de confusin, temor, alucinaciones e hiperactividad, asi como miosis. Se ha observado un aumento transitorio de los niveles sericos de transaminasas sin evidencia de alteracin de la funcin heptica. Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio consistiran en acidosis metablica con anion GAP aumentado, hiperosmolaridad, hipocalcemia e hipernatremia. Hiperamoniemia asociada con vmitos, letargia y encefalopata que puede ocurrir incluso a niveles teraputicos. Las complicaciones tardas de la intoxicacin grave incluyen atrofia del nervio ptico, edema cerebral, sndrome de distres respiratorio del adulto y pancreatitis hemorrgica. Aunque an no est claro si estos son efectos directos del AV o bien son efectos secundarios a la hipoxia, de todos modos estas alteraciones se han descrito en pocos casos 88 . 5.2.3. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial es amplio y debe incluir a la mayoria de las drogas depresoras del SNC. La intoxicacin por AV puede ser indistinguible de la intoxicacin por opiceos ( coma, miosis y depresin respiratoria ), y los pacientes intoxicados con AV pueden de forma ocasional responder a la administracin de naloxona. Ya que el AV puede alterar la determinacin de cetonas en orina, hacindola positiva, la intoxicacin por salicilatos, cetoacidosis alcohlica y otras causas de cetonuria deben incluirse en el diagnstico diferencial. Tambien se debe incluir en la lista de sustancias que producen acidosis metablica con anin gap aumentado ( salicilatos, metanol, uremia, diabetes, paraldehido, fenformina, ibuprofen, hierro e isoniazida ). 5.2.4. Tratamiento. Como en cualquier paciente intoxicado se debe realizar una evaluacin inmediata y proteger la via area. Puesto que el AV produce depresin respiratoria, la intubacin electiva y la ventilacin puede ayudar a prevenir las secuelas tardas de la hipoxia. Canalizar una via venosa y monitorizar la frecuencia cardiaca. Si se produce una disminucin del nivel de conciencia se administrara glucosa y tiamina. La naloxona se ha descrito que aumenta el nivel de conciencia en determinados pacientes intoxicados con AV. En aquellos casos en los que se produce una respuesta positiva a la naloxona, el paciente presenta unas caracteristicas clnicas similares a la intoxicacin por opiaceos (miosis, coma, depresin respiratoria) y unos niveles sricos entre 185 y 190 microgr/ml. Pacientes con niveles sricos ms altos no respondieron a la administracin de dosis altas de naloxona.

De forma experimental se ha demostrado que la naloxona antagoniza los efectos del GABA, que sera el neurotransmisor inhibidor sobre el que actuara el AV. Por ello se ha especulado o bien que el AV a dosis altas tendra un mecanismo de accin alternativo, que la dosis de naloxona necesaria para actuar sobre el sistema GABArgico a niveles mayores debe ser ms alta o bien que los pacientes que responden a la administracion de naloxona tienen una intoxicacin oculta con opiceos. Por lo tanto en todo paciente intoxicado con AV y en coma se debe hacer una prueba con naloxona a dosis altas ( hasta 10 mg ) 98. El flumacenil no debe utilizarse en los pacientes con historia previa de convulsiones. A todo paciente con sospecha de intoxicacin por AV se debe realizar una descontaminacin gastrointestinal, an si han pasado varias horas desde la ingestin. Se realizar lavado gstrico y administracin de carbn activado, en la intoxicacin grave, el perfil farmacocintico del AV cambia, aumentando la fraccin de AV libre en el plasma y prolongando su vida media. La administracin de mltiples dosis de carbn activado puede aumentar el aclaramiento de AV al interrumpir la circulacion enterohpatica, al igual que la dilisis peritoneal. Aunque no hay datos claros que valoren este efecto. En los pacientes con intoxicaciones muy graves, se debe valorar la utilizacin de mtodos de depuracin extracorporal, tales como la hemodilisis y hemoperfusin. La hemodilisis tendra ademas el efecto beneficioso aadido de corregir la alteraciones metablicas secundarias a la intoxicacin por AV. En un caso descrito, un paciente con un nivel srico superior a 2000 microgr/ml, la instauracin precoz de la hemodilisis permiti la resolucin del cuadro a los tres dias. A pesar de ello, las indicaciones para la hemodialisis no estan claras y hay que valorar la relacin riesgo/beneficio. Pero en pacientes con niveles sricos superiores a 1000 microgr/ml esta indicacin debe ser valorada y en los pacientes cuyos niveles sean superiores a 2000 microgr/ml, la dilisis debe considerarse una de los principales mtodos de tratamiento. La hemodilisis instaurada precozmente puede acortar el periodo de coma y prevenir cualquiera de las complicaciones neurolgicas tardas. Debido a su unin a las protenas plasmticas y a su metabolismo fundamentalmente hpatico, la diuresis forzada y las modificaciones del pH urinario no tendran utilidad en el tratamiento de la intoxicacin por cido valprico. La hemoperfusin con carbn activado tiene un aclaramiento similar a la hemodilisis 99. 5.3. CARBAMACEPINA La carbamacepina (CBZ) fue sintetizada a principios de 1950 y durante todo este tiempo ha sido considerada como una droga efectiva y bien tolerada para el tratamiento de varios tipos de alteraciones convulsivas, incluyendo crisis generalizadas tnico-clnicas, simples parciales o convulsiones parciales complejas. Esta indicada tambien para el tratamiento de la neuralgia del trigmino y del glosofarngeo, dolor tabtico y otras alteraciones afectivas 88 . La mayora de los casos descritos de intoxicaciones agudas son voluntarias. La intoxicacin por s misma no es grave, y salvo complicaciones sobreaadidas, los pacientes se recuperan a las 48 horas an despus de la ingesta de dosis masivas. En los casos descritos de

evolucin fatal, aparecen complicaciones respiratorias, siendo la ms frecuente la insuficiencia respiratoria aguda por aspiracin del contenido gastrico. 5.3.1. Farmacologa y farmacocintica. Es un derivado del iminoestilbeno con un grupo carbamato en posicin 5. Los niveles teraputicos oscilan entre 6-12 microgr/ml del frmaco original y de 1-4 microgr/ml de su metabolito epxido. La absorcin digestiva es rpida pero con gran variabilidad individual, y tambien vara con las diferentes preparaciones comerciales. La absorcin de la CBZ est limitada por el grado de disolucin del frmaco. Puede volver al intestino despus de su absorcin, por la circulacin enterohpatica. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre las 4 y 8 horas de su ingesta oral, aunque puede tardar hasta 24 horas tras la ingesta de grandes dosis. La CBZ se une a las protenas plasmticas en un 75%. Su volumen de distribucin es de 0.8-1.4 l/Kg. La vida media de eliminacin es de 18-65 horas para los adultos y de 8-19 horas para los nios. Se metaboliza en el hgado mediante un mecanismo oxidativo. La biotransformacin de la CBZ da lugar a ocho metabolitos, uno de los cuales ( carbamacepina 10-11 epxido ) es tan activo como el compuesto original, este metabolito se fija a las protenas plasmticas en un 50%, se acumula en el plasma y posee actividad anticonvulsivante y efectos txicos comparables a la droga inicial. Sus concentraciones en plasma y encfalo pueden llegar a ser del 50% de la concentracin de CBZ. Tambin se metaboliza mediante conjugacin e hidroxilacin 100. La CBZ no fijada a las protenas se filtra en el glomrulo y prcticamente toda es reabsorbida. Menos del 3% se excreta intacta por la orina. Con respecto a su mecanismo de accin , la CBZ disminuye la capacidad de las neuronas centrales de mantener potenciales de accin de descarga repetida a altas frecuencias. Parece que la CBZ afecta las estructuras del tronco cerebral y el cerebelo, mediante un mecanismo anticolinrgico central semejante a los antidepresivos tricclicos. En animales de experimentacin, la CBZ aumenta significativamente los niveles de acetilcolina del ncleo estriado 101. Adems, posee un efecto antidiurtico por aumento de la secrecin de la hormona antidiurtica a dosis teraputicas y ha sido utilizada con xito en el tratamiento de la diabetes inspida por lo que, a dosis elevadas, podra producir hiponatremia y retencin acuosa. Tiene un efecto estabilizador de membrana parecido al de la quinidina y la procainamida,

pudiendo suprimir los ritmos idioventriculares en los pacientes con alguna alteracin del sistema de conduccin, por lo que no es de extraar que a dosis elevadas produzca efectos similares: alargamiento del QT, bloqueos,etc. La toxicidad de la CBZ puede ser bien dependiente o independiente de la dosis. Con respecto a esta ltima son reacciones inmunolgicas e idiosincrasicas, las cuales son responsables de la mayoria de las muertes y se producen durante tratamientos crnicos. Estos efectos txicos incluyen supresin de la actividad de la mdula sea, hepatitis, nefritis tubulointersticial, miocardiopata, hiponatremia y dermatitis exfoliativa. Con respecto a los efectos txicos relacionados con la dosis en las intoxicaciones agudas, se han descrito casos que han sobrevivido despues de la ingestin de 80 gm. La mayora de los casos fatales descritos han sido despues de la ingestin de 60 gm de forma aguda o bien despus de la ingestin de 6 gm en un paciente con un tratamiento crnico 102. 5.3.2. Cuadro clnico. Los pacientes con una intoxicacin aguda o crnica tienen unos hallazgos clnicos similares, excepto para los trastornos del movimiento. Los hallazgos clnicos sugestivos de una intoxicacin por CBZ incluyen la triada coma, sndrome anticolinrgico y alteraciones del movimiento. El examen fsico revelar caracteristicas comunes con la intoxicacin por frmacos hipntico-sedantes aunque con mayor efecto sobre el sistema cerebelo-vestibular, central y anticolinrgico perifrico, y alteraciones del movimiento caractersticos de la intoxicacin por neurolpticos. Los signos y sntomas incluyen hipotensin, hipotermia, depresin respiratoria, obnubilacin que progresara al coma, disminucin o exaltacin de los reflejos tendinosos profundos y disartria. El paciente puede estar tambien agitado, intranquilo, irritable, con alucinaciones o puede tambien tener convulsiones. Los signos de la disfuncin cerebelovestibular seran nistagmo, ataxia, oftalmopleja, diplopia y ausencia de los reflejos de ojos de mueca. Los signos anticolinrgicos seran hipertermia, taquicardia sinusal, hipertensin, retencin urinaria, midriasis e ileo. Los hallazgos fsicos debido a la alteracin de los neurotransmisores incluiran crisis oculgira, distona, opisttono, coreoatetosis y balismo 88. Con respecto a los efectos adversos sobre la conduccin miocrdica, incluira prolongacin del segmento P-R, QRS y del intervalo Q-T, asi como bloqueo cardiaco completo. Los pacientes con alteraciones de la conduccin de base tienen un mayor riesgo de estas complicaciones. Se ha descrito un caso de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con CBZ y un caso de edema agudo de pulmn secundario probablemente al efecto antidiurtico de la CBZ 103. Al evaluar a un paciente con sospecha de una intoxicacin con CBZ, es importante

identificar aquellos con mayor riesgo de toxicidad neurolgica y cardiovascular. Puesto que las complicaciones respiratorias son frecuentes, es importante realizar un estudio radiolgico y determinaciones de gases arteriales en pacientes con riesgo de broncoaspiracin o episodio de apnea. Una parte importante de la evaluacin de estos pacientes es determinar cuantitativamente los niveles de CBZ y su metabolito CBZ-epxido. Usando la relacin entre la concentracin de CBZ y CBZ-epxido, podemos tener un ndice que refleja la rapidez de absorcin de la CBZ desde el tracto gastrointestinal. Una ratio mayor de 2.5 es evidencia de que la absorcin contina desde el tracto gastrointestinal. As en los casos en los cuales los pacientes se deterioran bruscamente puede ser debido a un incremento agudo de la absorcin que puede ocurrir hasta 48 horas despues de la ingesta inicial 103. 5.3.3. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial de la intoxicacin por CBZ es extenso, debido a que su cuadro clnico inicial puede ser similar a las intoxicaciones por frmacos hipntico-sedantes, anticolinrgicos y otros anticonvulsivantes. En pacientes en tratamiento con CBZ para un un cuadro convulsivo es difcil distinguir entre una exacerbacin de su enfermedad de base y un cuadro txico por la CBZ. El diagnstico definitivo de la toxicidad dependiente de la dosis se realiza por demostracin cuantitativa de niveles elevados de CBZ y CBZ-epxido en el suero 88. 5.3.4. Tratamiento. En pacientes con sospecha de ingesta de CBZ, a los que han tomado una cantidad mnima o estn asintomaticos se les realizar vaciamiento gstrico y administracin de carbn activado; ingreso hospitalario hasta que los niveles de CBZ se encuentren dentro de los lmites teraputicos y se haya eliminado la posibilidad de acumulacin. En los pacientes que han ingerido varios gramos de CBZ, que presentan signos evidentes de intoxicacin o niveles plasmticos muy elevados, se aconseja su ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos, aunque el tratamiento es practicamente sintomtico, no existiendo antdotos. Se debe mantener una monitorizacin electrocardiogrfica contnua para detectar arritmias o trastornos de la conduccin. El mtodo ms eficaz para disminuir la absorcin de la CBZ es el lavado gstrico, previa proteccin de la via area si es preciso, para evitar la posibilidad de broncoaspiracin de contenido gstrico. Al final del lavado gstrico se administrara carbn activado por sonda nasogstrica, a una dosis de 50-100 gr y posteriormente cada dos horas a dosis de 12,5 gr hasta que los niveles plasmticos se encuentren dentro de los lmites teraputicos. La administracin de mltiples dosis de carbn activado aunque se inicie hasta 10 horas despus de la ingesta de CBZ, reduce la vida media y es tan eficaz como la hemoperfusin 104. Se debe considerar la posibilidad de formacin de conglomerados de pastillas a nivel gstrico que pueden producir cuadros pseudooclusivos.

La diuresis forzada no tiene utilidad dada la baja hidrosolubilidad y la gran fijacin a las protenas plasmticas. La dilisis peritoneal tambien es ineficaz para eliminar cantidades importantes del frmaco o sus metabolitos. La hemodilis no ayuda a su eliminacin. En pacientes urmicos, el aclaramiento mediante hemodilisis es dos veces superior al aclaramiento plasmtico endgeno, pero su aplicacin clnica en el tratamiento de la sobredosis todavia no se ha establecido. La hemoperfusin elimina aproximadamente un 5% de la droga ingerida, y en algn caso se ha descrito que mejora la hipotensin y disminuye la incidencia de arritmias. Podra considerarse su utilizacin en casos de niveles plasmticos elevados, complicaciones cardiovasculares o insuficiencia heptica. En un caso de ingesta de 80 gr de CBZ, la hemoperfusin con carbn activado consigui una tasa de aclaramiento de la CBZ de 80-90 ml/mn, aunque debido a la circulacin enteroheptica se recomiendan ms sesiones. Hay un caso descrito de un paciente intoxicado por CBZ (niveles sricos de 27.8 microgr/ml) quien respondi a una dosis de flumazenil. Aunque este ltimo frmaco debe evitarse en los pacientes intoxicados con CBZ ya que puede precipitar un episodio convulsivo en pacientes con alteraciones de este tipo. Tambien se ha descrito que la fisostigmina por su efecto anticolinestersico podra acortar la distona inducida por la CBZ, aunque no se recomienda su utilizacin. Las convulsiones y dems complicaciones, como las alteraciones hemodinmicas, deben tratarse con las medidas convencionales. 5.4. NUEVOS ANTICONVULSIVANTES Actuamente se han comenzado a utilizar una serie de nuevos anticonvulsivantes como el Felbamato indicado en el tratamiento de los trastornos convulsivos parciales en el adulto y en las convulsiones asociadas al sindrome de Lennox-Gastaut en los nios. La Lamotrigina estaria indicada en las convulsiones parciales complejas. Gabapentina que puede ser utilizado en las convulsiones parciales complejas y en las convulsiones secundarias generalizadas tnico-clnicas. Otros medicamentos que estan siendo estudiados son la flunarizina, oxcarbacepina, remacemida, tiagabino, stiripentol, topiramato y vigabatrin. 5.4.1. Felbamato. Tiene una estructura similar al meprobamato que es un agente hipntico-sedante. Su mecanismo de accin no es del todo conocido, aunque parece actuar a nivel del receptor supramolecular del GABA. El 90% de la dosis oral administrada es absorbida, con una tasa de fijacin a las proteinas plasmticas de solo un 20-30%. La droga sufre una metabolizacin parcial a nivel de hgado, excretndose sin metabolizar entre un 40-50% del frmaco, la vida media es de aproximadamente 20 horas.

El felbamato tiene mltiples interacciones con otras drogas. Asi puede tanto inhibir como inducir el sistema del citocromo P-450. Lo cual afecta al metabolismo de otras drogas administradas conjuntamente. As la administracin conjunta con carbamacepina produce una disminucion del metabolismo en los niveles sericos de CBZ de aproximadamente un 30% pero al mismo tiempo, produce una inhibicin de la actividad de la hidrolasa epxido, incrementando los niveles de CBZ-epxido en un 60%. La inhibicin de la actividad de la hidrolasa-epxido puede producir signos de toxicidad por CBZ con niveles normales o bajos. El felbamato puede aumentar los niveles de la fenitona y cido valprico . Los efectos indeseables del felbamato incluyen cefalea, nauseas, dispepsia, vmitos, somnolencia, anorexia, prdida de peso, constipacin o diarrea. Cuando el felbamato se aade a otros anticonvulsivantes aumenta la incidencia de ataxia y somnolencia. Tambien se ha descrito rash, fiebre, agitacin, elevacin de las transaminasas, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y sndrome de Stevens-Johnson. Estos ltimos efectos secundarios solo se han descrito cuando el felbamato se administra conjuntamente con otros frmacos. Puesto que no hay datos disponibles sobre episodios de intoxicacin o sobredosis, en estos casos se deber de actuar de forma general en cualquier intoxicacin. La descontaminacin gastrointestinal con lavado gstrico y la administracin de carbn activado parece una medida razonable. Se evitar la administracin conjunta de frmacos que puedan afectar al sistema microsomal P-450 ( cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino ). No hay evidencias que la actuacin sobre la tasa de filtracin glomerular o el pH urinario afecte al aclaramiento del felbamato 88, 107. 5.4.2. Lamotrigina. La lamotrigina tiene un mecanismo de accin parecido a la fenitona y la carbamacepina, no tiene efecto sobre la produccin de GABA, acetilcolina, norepinefrina ni dopamina. Por via oral se absorbe rpida y completamente, unindose a las protenas plasmticas en un 55% y con un volumen de distribucin de 1.1 a 1.5 l/Kg. Se metaboliza a nivel heptico. Sus efectos secundarios incluyen somnolencia, vertigo, cefalea, temblor. La interaccin con otras drogas es importante, asi la fenitona y la CBZ incrementan su metabolismo acortando su vida media. El cido valprico inhibe el metabolismo de la lamotrigina, doblando casi su vida media. Al igual que con el farmco anterior no hay datos sobre casos de intoxicacin ni sobredosis 88, 104. 5.4.3. Gabapentina. Al igual que los dos farmcos anteriores el gabapentin es un nuevo anticonvulsivante efectivo en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas y las convulsiones secundarias generalizadas tnico-clnicas. Parece ser tan efectiva como la fenitona y la

CBZ. El 60% de la dosis oral es absorbida y no se une a las protenas plasmticas. El volumen de distribucin es de 1L/Kg, el pico srico se alcanza a las 2-3 horas de la ingestin, y la vida media es de 5-7 horas. Se excreta sin metabolizar por la orina. No hay casos descritos de interaccin con fenitona, CBZ, CBZ-epxido, fenobarbital ni cido valprico. Sus efectos secundarios incluyen fatiga, nauseas, somnolencia, vrtigos, disartria y marcha inestable. No hay datos sobre casos de intoxicacin ni sobredosis, pero parece que los cuidados de soporte son la mejor forma de tratamiento. No hay datos sobre la efectividad del carbn activado, aunque parece razonable pensar que debe limitar su absorcin. Puesto que es una molcula pequea y relativamente no polar, puede ser susceptible de hemodilisis 88, 104.

Captulo 10. 4. Intoxicacin por drogas de abuso


1. INTRODUCCIN
1.1. DEFINICION El abuso de drogas ilcitas o bien de otras substancias lcitas, se puede definir como el uso de un producto qumico para conseguir un efecto farmacolgico deseado en una forma impropia (efectos psquicos, enteognico, dependencia, intentos de suicidio), estableciendo a su vez un patrn patolgico de uso, deterioro de la actividad social o laboral y una duracin mnima del trastorno de por lo menos un mes 1, 2. El uso compulsivo de estas drogas de abuso viene producido y produce: dependencia psicolgica (satisfaccin y deseo vehemente de consumir), dependencia fisiolgica

(sntomas de deprivacin) y tolerancia (necesidad de aumentar la dosis para obtener los efectos deseados). La intoxicacin por drogas, bien de una forma aguda (sobredosis, intoxicacin por adulterantes) o crnica, produce problemas fsicos y psquicos que pueden conducir a la muerte o bien a secuelas permanentes (mdico-sociales, laborales, etc). Aunque para algunos de los expertos ms optimistas, puede que estemos en la fase de declinacin de la epidemia de drogas que comenz hace 30 aos 3, por ahora y dentro de unos aos va a ser unos de los problemas ms acuciantes del pas, no solamente por sus costes sanitarios y asistenciales, sino tambin con su ligazn con los problemas de seguridad ciudadana (crmenes y robos, implicados en un 80% con las drogas), violencia familiar, abuso de menores, delicuencia infantil y juvenil, abandono de la escuela, mendicidad, los llamados "sin hogar", la relacin con el SIDA, disminucin de la competividad, perdida de horas de trabajo, inseguridad vial, accidentes laborales etc, acarreando una gran carga econmica para el individuo y la sociedad. 1.2. EPIDEMIOLOGIA Presente en la historia de la humanidad desde sus albores, donde medicina, magia y religin eran inseparables 4, el abuso y la dependencia de drogas se ha convertido en las dos ltimas dcadas en uno de los problemas ms importantes de la salud del mundo en general y del occidental especialmente, siendo una epidemia internacional y un grave problema de salud pblica: En EE.UU. el nmero de drogodependientes que mueren directa o indirectamente por el abuso de drogas se ha elevado tremndamente desde los ochenta. En los aos 60, menos del 5% de los americanos haban tenido una experiencia con una droga ilcita, por los aos 70 el porcentaje se dobl al 10% y en 1991 se estimaba que el 37.1% de la americanos de 12 o ms aos (75.4 millones) haban utilizado drogas ilcitas 5. Una estimacin de 1988 refiere que unos 28 millones de americanos haban consumido en algn momento drogas ilegales y de ellos 21 millones haban probado cocana al menos una vez, estando aproximadamente 3.5 millones entre los 18 y 25 aos 6. En la pasada dcada 12 millones de americanos fueron arrestados por posesin o venta de drogas, llenando un 60% de las plazas carcelarias 7 . El problema es mucho ms grave enfocado en la juventud, pues la mitad de los adolescentes han utilizado una droga ilcita antes de haber acabado su escuela superior, siendo en un 25% de los casos distinta a la marihuana 8. Las cifras globales son espeluznates, actualmente en EE.UU. de 200 millones de personas mayores de 12 aos, hay 170 de consumidores de cafena, 106 de alcohol, 18 millones de alcohlicos o con problemas relacionados con el alcohol, 50 de nicotina, 12 de marihuana, 3 de cocana, casi 2 de herona y aproximadamente 1 milln de diversas drogas entegenas o alucingenas y disolventes diversos. Se calcula que mueren aproximadamente 320.000 anualmente a causa del tabaco y 200.000 a consecuencias del alcohol. Existen unas 750.000 detenciones anuales por violacin de la ley antidroga, siendo un 75% de ellos por simple

posesin 3, 9. Aproximadamente la mitad de los accidentes mortales de trfico y de los homicidios estn relacionados con el consumo de alcohol y otras drogas. Cada ao se producen entre 3 y 6 millones de enfermedades de transmisin sexual entre los adolescentes, favorecidas o relacionadas con el consumo de drogas. La incidencia entre los traumas pequeos y el consumo de droga es desconocida pero puede ser enorme por la influencia de las drogas en la percepcin y en el control motor fino. Existe una asociacin creciente entre violencia, traumatismos y muertes con el consumo de alcohol, cocana y marihuana. Entre un 15 a un 30% de los pacientes hospitalizados tienen problemas con el abuso de alcohol o bien sufren las consecuencias desastrosas del hbito tabquico. En Europa el consumo de drogas inici su gran escalada en la segunda mitad de los 60, apareciendo unos aos despus en Espaa y coincidiendo con los ultimos aos de la dictadura y la transicin poltica. En aquella poca, la droga ms utilizada era el cannabis, se usaba fundamentalmente en medios universitarios (actualmente sigue siendo la droga ms consumida). Tambin se utilizaban, especialmente en el mundo estudiantil las anfetaminas con fines exclusivamente estimulantes, para aumentar el rendimiento acadmico. A finales de los aos 70 se desarroll el consumo de la herona y fue en 1982 cuando se diagnostica el primer caso de SIDA en relacin con ADVP. La mortalidad por herona aument en la segunda mitad de la dcada, en relacin probablemente a envejecimiento de la poblacin, al uso de otras drogas asociadas, como benzodiacepinas (flunitrazepam y cloracepato potsico) y cocana, as como a la irrupcin del SIDA. Actualmente, la herona es la droga que ms consultas motiva a los servicios sanitarios y la que genera mayor morbi-mortalidad. La cocana se suele consumir de forma espordica y en pocas ocasiones, por ahora, se utiliza el crack (cocana base libre), no obstante parece haber un incremento del consumo de esta entre los heroinmanos 10. El nmero de los consumidores de cocana continua siendo superior al de los de herona. No existe an un mercado negro de crack. Desde finales de los aos 80 hay un descenso de los consumidores problemticos de herona, contina descendiendo el nmero de fallecimientos relacionados con ella, aunque se mantenga estable en nmero de muertos por reaccin aguda y aumenta la edad media de los consumidores, as como la edad de iniciacin (figura 1). Es frecuente con esta droga el policonsumo estando presente la cocana en un 40%. La proporcin de varones es 4 de 5. Parece que existe una ligera disminucin de los adictos a drogas intravenosas para un desvio a formas de consumo ms seguras y as evitar las terribles enfermedades infecciosas (no solo las enfermedades infecto-contagiosas transmisible sino las derivados de la propia contaminacin bacteriana de la droga por Candida, Staphylococcus, Aspergillius, Coli 11. Los derivados del cannabis siguen siendo las drogas ilegales ms consumidas y parecen haber aumentado en los ltimos tiempos el consumo de algunas drogas alucingenas como el LSD y algunas drogas de sntesis, afectando a jvenes de 20-25 aos, varones en su

mayora y de diferentes condiciones y niveles sociales y educativos. En cuanto al alcohol, parece disminuir el consumo per capita absoluto, si bien subsisten situaciones de consumo excesivo por parte de los jvenes, en fiestas, fines de semana, vacaciones, etc 12, 13. En los ltimos aos se han producido decomisos de MDMA o metilenodioximetilanfetamina (xtasis) y con menor frecuencia metilenodioxianfetamina o MDA (droga del amor) y metilendioxietilanfetamina (Eva) y derivados de la triptamina fundamentalmente ET o etiltriptamina (figura n 2). El consumo de estas drogas esta asociado a determinadas culturas (ruta del bacalao, macroconciertos, etc) 13. Segn el ltimo estudio realizado en Andaluca de 1994 14, existen unos 32.000 consumidores de cannabis habituales, aunque espordicamente lo hayan utilizado muchos ms, cifras que tiene tendencia a estabilizarse. 200.000 andaluces haban consumido cocana en los seis meses anteriores a la realizacin del estudio y 12.000 la consumen muy regularmente. Esta adiccin va en aumento, de estos un 18.9% tambin usan herona. Unos 20.000 andaluces son adictos a la herona, la droga de ms alarma social, grupo este que va en descenso. Se esta apreciando un envejecimiento de este grupo. Los inhalables, alucingenos anfetaminas y las drogas de diseo son de consumo minoritario y espordico. Estas ultimas las podran haber consumido en alguna ocasin unos 46.000 . Pueden consumir anfetaminas alrededor de 20.000. Unas 100.000 personas tienen un ndice muy alto de policonsumo, mezclando drogas legales e ilegales. Las drogas que mas predisponen al policonsumo son la herona, las drogas de diseo, la cocana y los alucingenos, siendo el grupo ms comn el formado por la herona, cocana y el cannabis 14. Las tres cuartas partes de los toxicmanos son politoxicmanos, existiendo muchas veces un compuesto medicamentoso entre ellos. En el informe presentado por la Consejera de Asuntos Sociales de Andaluca en Enero de 1997, el 0.2% de los andaluces mayores de 12 aos toman drogas sintticas de 2 a 6 veces por semana y otro 1.1% las consumi al menos una vez en los ltimos 30 das. De los consumidores, un 43.4% muestran no querer abandonar la droga. Tambin estn aumentado los alucingenos, anfetaminas y el hachis y disminuyendo el alcohol, tabaco, herona y cocana. Seala el estudio que el 85% de los heroinmanos inhalan ahora la droga en vez de inyectarsela. 1.3. CONSECUENCIAS SANITARIAS Y SOCIALES La mayora de los problemas relacionados con el consumo de drogas ilegales siguen atribuyndose a la herona y al uso de la va parenteral. Ms del 90% de las admisiones a tratamiento y de las urgencias registradas por el SEIT se relacionan con el consumo de la herona y en ms del 90% de las muestras de sangre de los fallecidos por reaccin aguda a drogas se detecta morfina u otros productos metablicos derivados de la herona, bien solos o acompaados de cocana. La edad de los fallecidos se sita en la tercera dcada de la vida. En un 75% de los casos se detecta adems alcohol etlico o algn frmaco asociado, siendo las benzodiacepinas el ms frecuente 11. El nmero de tratamientos por abuso o dependencia de cocana es 20.3 veces menor que el de tratamiento por herona, as como el

nmero de urgencias. En 1994 fueron admitidas a tratamiento unas 40.000 personas por abuso o dependencia de opiceos o cocana. Por lo que respecta a las drogas de sntesis, alucingenos y anfetaminas se atiende poco en urgencias. Frecuentemente hay un uso concomitante de otras drogas recuperndose casi siempre sin necesidad de ingreso hospitalario. Las infecciones relacionadas con la drogadiccin aparte del SIDA son: flebitis, endocarditis, neumonias aspirativas, bronquitis, hepatitis, celulitis, abscesos cutaneos, osteomielitis, tromboflebitis, embolismos pulmonares spticos, artritis spticas, ttanos, botulismo 12. Tambin se pueden producir hospitalizaciones derivadas de traumas, por alteraciones neuropsiquitricas, depresiones, sndromes de abstinencia o por efecto directo de la intoxicacin o sobredosis. Existe una asociacin entre abuso de drogas (especialmente el alcohol) e intento de suicidio. El crimen y la violencia se asocian con intoxicaciones con alcohol, anfetaminas, cocana y fenciclidina as como con toda la fase de produccin de la droga (venta, posesin, pagos, intoxicaciones y corrupcin). Se genera violencia contra la propia familia y abuso de menores, as como cambios en la vida de las personas relacionadas, como miedo al asalto, robo y crimen. Los nios pueden ser afectados de muy diversas maneras, bien con el sndrome de abstinencia (opiceos, barbitricos, cocana, hipnticos, sedantes, antidepresivos) o bien con diferentes taras al nacer, como bajo peso, defectos congnitos defectos neurolgicos persistentes y SIDA neonatal. 1.4. SIDA E INFECCION POR VIH Hasta finales de Junio de 1995 la tasa de casos de SIDA acumulados en Espaa era de 33.105. Segn el Registro Nacional de Casos de SIDA hasta finales de 1994 se haban diagnosticado en Espaa 19.012 casos relacionados con el consumo de drogas por va parenteral, lo que representa el 64.4% de todos los diagnosticados hasta entonces. Espaa es el pas europeo con mayor nmero y tasa acumulada por cien mil habitantes de SIDA en relacin con el consumo de drogas por va parenteral. La poblacin de consumidores de droga por esta va infectados por el VIH alcanza el 40-75% en algunos grupos. En EE.UU. un tercio de las muertes relacionadas con el SIDA esta implicado el uso de drogas 15. Sin embargo hay evidencia de que est empezando a disminuir el nmero de usuarios de drogas de va parenteral as como la incidencia de la enfermedad en este grupo.

Captulo 10. 4. Intoxicacin por drogas de abuso


2. INTOXICACION POR ETANOL
2.1. EPIDEMIOLOGIA El alcohol (CH3CH2OH) es probablemente la droga ms antigua que se conoce. En la Biblia, es referido el vino en los episodios de No y Lot. Una tablilla cuneiforme del 2.200 a.C, recomienda la cerveza como tnico para las mujeres en estado de lactancia 4. Actualmente es un gran problema mdico y social. En EE.UU. cerca de 100 millones de personas beben alcohol regularmente, de ellos un 10% se pueden considerar alcohlicos 15. La intoxicacin alcohlica aguda es frecuente entre los bebedores sociales y en los alcohlicos. En aquel pas, de cerca de 36.000 accidentes de trafico mortales anuales, la mitad estn relacionados con el alcohol, siendo

especialmente alto el riesgo para los conductores ms jovenes. La embriaguez tambin est relacionada con otro tipo de accidentes mortales como son: incendios, cadas, ahogados. Adems, el alcohol est implicado en la mayora de los homicidios, muchos suicidios, violencia domstica y abandono del hogar. La ingestin crnica es la causa numero 11 de muerte en Amrica y est asociada con enfermedades como pancreatitis, cardiomiopata, neuropata perifrica, demencia y otras alteraciones del SNC, cncer y sndrome alcohlico fetal. Todas estas causas en conjunto producen la muerte de 100.000 americanos anualmente con un costo aproximado de 100 a 130 billones de dlares 15. En Francia se calcula que el nmero de bebedores excesivos es de 5 millones y el nmero de enfermos alcohlicos de 2 millones. El alcoholismo en aquel pas es el responsable de 37.000 muertes anuales, de las cuales 3.500 se producen por una intoxicacin aguda 16. En nuestro pas, su consumo tiene un predominio en varones. Segn las diferentes encuestas entre los escolares de 14-18 aos, el 78.5% lo ha consumido en el mes anterior, generalmente en mbitos pblicos, lugares de diversin y casi exclusivamente el fin de semana y con frecuentes episodios de embriaguez (el 24%). Por encima de los 16 aos el 53% de los espaoles lo han consumido durante el ltimo mes anterior a la entrevista. El consumo absoluto per cpita est descendiendo segn los productores. En la poblacin adolescente a los peligros de la intoxicacin aguda se le aaden la combinacin con otras drogas (mezclado con la herona incluso en cantidades pequeas es un factor de riesgo de muerte relacionada con el consumo de la herona 17) y la presencia de traumatismos y accidentes relacionados con este habito. El alcohol est presente en un gran nmero de productos farmacuticos, cosmticos, detergentes y bebidas, siendo frecuente la ingestin accidental de estos productos por los nios, debiendo de sospecharse en todo coma en esta poblacin que produzca hipoglucemia sobre todo. La intoxicacin aguda de alcohol tiene la misma importancia que cualquier otra intoxicacin, es tan frecuente y est tan impregnada en nuestra cultura que se tiene tendencia a la banalidad, por lo que deben de evitarse trminos como "borrachera" etc, que pueden muchas veces minimizar el problema y levantar la vigilancia de una intoxicacin que puede ser mortal y que por otro lado puede coexistir con otras lesiones o intoxicaciones. Un 16% de esas "borracheras" no son tales o estn complicadas por ejemplo con un TCE. Por otro lado la mitad de estos estn asociados con una intoxicacin etlica 18. Tambin los bebedores con problemas suelen abusar de otras sustancias como anfetaminas, cannabis, sedantes, opiceos, etc. 2.2. FISIOPATOLOGIA La cantidad de alcohol ingerida con una bebida determinada, es proporcional a su grado alcohlico y al volumen ingerido, multiplicado por 0.8 que es la densidad del alcohol.

gr = graduacin x Volumen x 0.8 / 100 Tras su ingestin es rpidamente absorbido por la mucosa del estmago en un 30% y despus por el intestino delgado proximal en el 70% restante. Se puede absorber por el colon y se han descrito casos mortales por absorcin pulmonar por alcohol vaporizado 19. Se distribuye por los tejidos siguiendo el espacio del agua corporal y es casi completamente oxidado en el hgado siguiendo una cintica de orden cero (independiente de la concentracin) a un ritmo de 15 a 20 mg/dl/hora dependiendo del peso corporal y probablemente del peso del hgado. Los alcohlicos crnicos pueden metabolizar el alcohol con doble rapidez. Sufre un primer y dbil paso metablico en la mucosa gstrica que contiene alcoholato deshidrogenasa y despus difunde a todo el organismo por su coeficiente grasa/agua favorable. Su degradacin es esencialmente por oxidacin heptica en un 90% y un 10% puede ser eliminado por vas accesorias como son el rin y el pulmn. La oxidacin metablica se hace en dos etapas, el primer paso metablico es la oxidacin por la va principal de la alcoholato deshidrogenasa a acetaldehido que es muy voltil y txico. La segunda etapa es la formacin de acetato por la acetaldehido deshidrogenasa, enzima que es inhibida por el disulfiran. Al convertirse el alcohol en acetaldehido primero y en acetato despus, aumenta mucho la concentracin de la forma reducida de dinucletido de nicotinamida adenina (NADH), a expensas de dinucletido de nicotinamida adenina (NAD). El acetato a su vez se metaboliza a acetil CoA, pero esto entraa la conversin de adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofosfato (AMP). Muchos cambios consecutivos al consumo de alcohol, como la mayor produccin de lactato y cidos grasos, la probable disminucin del metabolismo del ciclo del cido ctrico heptico y la menor oxidacin de los cidos grasos, son consecuencia directa de la mayor relacin NADH/NAD producida por la oxidacin del alcohol. La hiperuricemia causada por el consumo de alcohol obedecera al recambio acelerado del AMP, parte del cual ingresa en la va para la degradacin de los nucletidos purnicos 19. El alcohol tambin puede oxidarse a acetaldehido por las oxidasas microsmicas de funcin mixta que estn en el retculo endoplsmico liso del hgado (hasta un 10% del total en las grandes ingestiones) y por la va accesoria del sistema catalasa heptico (figura 3). Normalmente un 2% escapa a la oxidacin y en circunstancias especiales, como cuando se consume grandes cantidades puede aumentar al 10%, aunque pequeas cantidades se puede aislar en sudor, saliva, lgrimas, bilis, jugo gstrico y otras secreciones. La mayora del que escapa a la oxidacin se elimina por el pulmn y el rin, la concentracin en el aire alveolar representa solamente un 0.05% de la sangunea y en la orina un 130% de la sangunea haciendo intiles los intentos de forzar la eliminacin por estas dos vas 19. Despus de la absorcin se distribuye de un modo ms o menos uniforme en todos los tejidos y lquidos del cuerpo. Los signos clnicos observados despus de la absorcin son la consecuencia de una parte de los niveles de alcoholemia alcanzados y por otra de los

efectos de esta sobre los diferentes rganos especialmente el SNC. El nivel de alcoholemia es el resultado de la absorcin digestiva, de la distribucin tisular, de la oxidacin y de su eliminacin. Se determina, bien por la medida directa de la concentracin de etanol en sangre o bien indirectamente por la medida de la tasa en el aire espirado. La cintica del alcohol es compleja y no del todo bien conocida, existe una primera fase que corresponde a la primera hora tras la ingesta, donde existe una fuerte pendiente o cada de la concentracin (por la intervencin de isoenzimas y el sistema microsomial de oxidacin del alcohol), entre la 1 y 6 hora hay una cada ms lineal de las concentraciones medias que es debido a la accin de la alcoholato deshidrogenasa y que se ajusta a la ecuacin de Widmark. Existe una tercera fase trascurrida la 6 hora de una cada ms lenta para concentraciones bajas (inferiores a 0.2-0.3 g/L)20(figura 4). La etanolemia varia segn diferentes factores dietticos, genticos, hormonales y farmacolgicos. En general aumentan la absorcin y su nivel sanguneo: el mayor flujo sanguneo esplcnico, la bebidas de moderada graduacin (vinos), la motilidad intestinal aumentada, el ayuno, la ingestin de alimentos en pequea cantidad, los alimentos ricos en hidratos de carbono, despus de ciruga gstrica. Por otro lado disminuyen la absorcin o los niveles de etanol: las bebidas de alta graduacin (inhiben la motilidad intestinal), el aumento del pH gstrico, la ingestin de grandes comidas, algunos aminocidos (asparagina, alanina, fenilalanina, glutamina a etc), el aumento de la diuresis. Tambin la actividad de la alcoholato deshidrogenasa est disminuida tras ayunos prolongados, los regmenes hipocalricos o pobres en protenas, carencias de zinc, la ingestin de pirazolonas. El glucagn, la hipofisectoma y la tiroidectoma aumentan la actividad de la alcoholato deshidrogenasa. El sistema microsomal de oxidacin del etanol es inducible por la ingestin crnica de alcohol etlico y por la toma regular de ciertos inductores enzimticos (fenobarbital, fenitoina, rifampicina). La actividad de la acetaldehido-deshidrogenasa disminuye en caso de enfermedad heptica con el consiguiente aumento de la concentracin sangunea de acetaldehido. La oxidacin del alcohol esta aumentada cuando aumenta la regeneracin de NAD como sucede tras la ingestin de glucosa o por el esfuerzo muscular. Tambin existen factores genticos: en extremo oriente existen poblaciones con dficit de ALDH2 mitocondrial (el 40% de los Japoneses tienen dficit y son mas susceptibles a los efectos del alcohol, especialmente el enrojecimiento facial), que tiene una alta afinidad por el acetaldehido con el consiguiente aumento de los niveles de este lo que provoca un efecto antabus 20. El alcohol es un depresor del S.N.C. Sus efectos son una consecuencia directa de su

accin sobre las membranas celulares y sobre los neurotransmisores. Puede modificar la estructura fsica de las membranas, as como su composicin qumica de una forma reversible. Al interactuar con la bicapa lipdica afecta al funcionamiento de determinas enzimas con la bomba Na-K o bien de los receptores de los neurotransmisores y el contenido de calcio intracelular y de la membrana. Tambin la oxidacin del alcohol produce un aumento de los radicales libres de oxgeno. El alcohol lesiona la clula por precipitacin y deshidratacin del protoplasma 19. El sistema nervioso central es el rgano mas afectado por el alcohol que cualquier otro sistema del organismo, siendo depresor primario y continuo del SNC. La acetilcolina cerebral, as como las aminas bigenas (dopamina, noradrenalina, serotonina) aumentan inicialmente su liberacin lo cual explicara el efecto estimulante inicial sobre la actividad psicomotriz para pasar despus a una fase de depresin. El cido gammaaminobutirico (GABA) es un potente inhibidor del SNC y est aumentado en casos de etilismo agudo. Tambin el alcohol es capaz de aumentar la afinidad del GABA por su receptor responsable del efecto depresor. Puede ser que el alcohol tambin influya en el enlace entre los opiides endgenos (encefalinas y endorfinas) con sus receptores y sobre las aminocidos estimulantes (aspartato y glutamato). Los resultados finales en lneas generales seran estimulacin inicial a pequeas dosis e inhibicin a grandes dosis 19. Los efectos son proporcionales a la concentracin de alcohol y son ms marcados cuando la concentracin est en ascenso que en descenso. Se potencian cuando el etanol se consume junto con otras drogas: sedantes, hipnticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, tranquilizantes, analgsicos, opiceos etc. Sin embargo, tomado con otros medicamentos pueden aparecer sntomas tipo antabus: algunos hipoglucemiantes, metronidazol, cefalosporinas etc. El alcohol produce tolerancia y aparte de sus efectos sobre el SNC, hipoglucemias, hepatitis aguda, trastornos cardacos, etc. 2.3. CLINICA La intoxicacin etlica aguda se puede presentar de tres formas: -no complicada (75%): aliento alcohlico, incoordinacin psicomotriz y de marcha, imprecisin de gestos, vrtigo, vmitos (origen central, gastritis y piloroespasmo), logorrea, inyeccin conjuntival, euforia, locuacidad, exaltacin de la imaginacin, embotamiento, desinhibicin, trastornos de la atencin que van desde la somnolencia a la torpeza. Al sndrome cerebeloso se asocian trastornos de la visin (diplopia, alteracin de la agudeza, disminucin de la acomodacin) taquicardia, taquipnea, trastornos vasomotores de la cara y de las extremidades. -intoxicacin aguda con agitacin psicomotriz (18%) alternando con fases de tristeza y agresividad, logorrea, familiaridad excesiva. Afectacin de las funciones cognitivas

(vigilia, percepcin, memoria) y -coma alcohlico (7%). Suele ser profundo sin signos de focalidad. Hipotermia, midriasis bilateral poco reactiva, hipotona, abolicin de los reflejos osteotendinosos, bradicardia, hipotensin 21 y depresin respiratoria 18. La evolucin es habitualmente benigna y breve, acompandose de amnesia lacunar ms o menos extensa en relacin con la duracin y profundidad del coma. La intoxicacin puede manifestarse de una forma u otra segn los niveles sanguneos. As con 20-30 mg/dl se afecta el control motor fino, el tiempo de reaccin y hay deterioro de la facultad crtica y del estado de humor. Entre 50-100 mg/dl hay deterioro leve o moderado de las funciones cognitivas, dificultad para grandes habilidades motoras. Con ms de 150 mg/dl el 50% de las personas pueden estar muy intoxicadas con ataxia y disartria, grave deterioro mental y fsico, euforia, combatividad. Entre 200-300 mg/dl, nauseas, vmitos, diplopia, alteraciones del estado mental y por encima de 300 mg/dl generalmente produce coma, adems de hipotensin e hipotermia en personas que no beben habitualmente. El rango letal oscila entre 400 mg/dl y 900 mg/dl independientemente de que sea o no un alcohlico crnico. En casos graves, la sobredosis puede producir depresin respiratoria, estupor, convulsiones, shock, coma y muerte. La depresin vascular se debe a factores vosodepresores centrales y a depresin respiratoria. En caso de consumo crnico, suele haber miocardiopata asociadas con trastornos de la conduccin y del ritmo cardaco, especialmente fibrilacin auricular. La hipotermia est favorecida por la primera fase de vasodilatacin cutanea y sensacin de calor, con aumento de las perdidas calricas y tambin perdida de termostato central de la temperatura. La intoxicacin alcohlica junto con las drogas de abuso y los trastornos psiquitricos son las causas ms frecuentes de hipotermia. El diagnostico se basa en una anamnesis que constate la ingestin de bebida alcohlica, la eliminacin de afecciones responsables de sntomas similares (hipoglucemia, TCE, encefalopata metablica, infecciones etc) y de la evolucin (regresin de lo sntomas a las 3-6 horas siguientes). La gravedad va ligada a la profundidad del coma y a las consecuencias del mismo, sobre todo las respiratorias (insuficiencia respiratoria aguda y broncoaspiracin). Las complicaciones ms frecuentes y graves son la aspiracin que suele ser la causa de la mayora de las muertes, las crisis convulsivas y la hipotermia seguidas de ms lejos por los trastornos del ritmo supraventricular, la hipoglucemia (etilismo crnico o diabetes), la cetoacidosis alcohlica (etilismo crnico), gastritis aguda, sndrome de Mallory-Weiss, hepatitis aguda alcohlica, rabdomiolisis. La intoxicacin crnica y excesiva de alcohol se asocia a graves trastornos neurolgicos y

mentales (daos enceflicos, perdida de la memoria, perturbaciones del sueo y psicosis) Por otro lado las deficiencias nutricionales tan frecuentes en estos enfermos se asocian a sndromes neuropsiquitricos como la encefalopata de Wernicke, psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopata por deficiencia por cido nicotnico 19. En general se suele decir que no hay rgano que no afecte el alcohol. Adems no solo produce enfermedades sino problemas sociales relacionados con su uso (accidentes laborales, malas relaciones etc) Se han descrito cuando se presente junto a un TCE, deficit precoces (en las primera 8 horas) de los iones de Mg y Ca, as como un aumento de la relacin Ca/Mg (un signo de reactividad vascular aumentada y del tono vascular), datos estos que podran ser utilizados como marcadores en casos de TCE e ingestin alcohlica. Tambin se ha visto que cuando se dan estos dos factores el tiempo de hospitalizacin aumenta 22. El traumatismo CE, frecuente en estos pacientes es causa de hematomas subdurales, epidurales o intracraneales agudos o crnicos y lo mas peligrosos es la mezcla de los signos de ambas patologas bien del TCE con al alcoholismo agudo o con la abstinencia, siendo causa de muchos errores diagnsticos, estando a veces enmascarados y superpuestos los efectos de ambos, siendo difcil en ocasiones ante traumas pequeos cuando decidir hacer una TAC. Se pueden determinar niveles de adrenalina (> 218 pg/dl) y dopamina (>140 pg/dl) que se encuentran elevados en las lesiones intracraneales y pueden servir como marcadores 23. En cuanto al pronostico de los pacientes traumatizados graves bajo intoxicacin alcohlica aguda no parece que cambien significativamente (pero si es posible que necesiten mas exploraciones y cuidados). Aunque el pronostico puede empeorar si los accidentados son alcohlicos crnicos. Tienen el doble de complicaciones especialmente las infecciosas y dentro de ellas la neumona 24. Hay una serie de complicaciones frecuentes que por su gravedad relacionamos a continuacin por separado: 2.3.1. Crisis convulsivas El alcohol es la primera causa de convulsiones en el adulto masculino de 30-50 aos 25. Ejerce un papel desencadenante de patologas que puedan desencadenar crisis. Un consumo diario de 50 a 300 gramos multiplica por 10 el riesgo de crisis provocadas por un traumatismo, un ACVA, o un trastorno metablico en relacin con la abstinencia. Los ACVA son la causa ms frecuente de crisis convulsiva despus de los 50 aos. El consumo de ms de 60 gramos de alcohol al da multiplica por 2 el riesgo de ACVA isqumico y el consumo de alcohol cualquiera que sea la cantidad multiplica por 2-4 el riesgo de accidente hemorrgico. Tambin puede potenciar el riesgo de convulsiones en el seno de otras intoxicaciones medicamentosas o no medicamentosas, en la hipoglucemias, en las hiponatremias (bebedores de cerveza y prdidas de sodio). El alcohol por s solo puede ser causa de convulsiones y es el caso de la embriaguez

convulsiva que es un cuadro raro. Tambin en el caso de convulsiones asociadas a abstinencia alcohlica y en el caso de la llamada epilepsia alcohlica. Esta, aparece despus de muchos aos de intoxicacin siendo de 2-3 crisis por ao y suele desaparecer despus de un ao de abstinencia. La posibilidad aumenta en relacin con la ingesta. El EEG postcrisis no muestra paroxismos ni asimetras. Las convulsiones asociadas a la abstinencia suelen ser aisladas o en salvas de 2-4 crisis en unas 6 horas, producindose en el 10-15% de los alcohlicos crnicos, en la mayora de los casos entre las 7-72 horas de la ltima toma alcohlica. Las crisis suelen ser generalizas entrando en estado epilptico entre el 1-7% de los casos, probablemente por una regulacin a la alta de los receptores de glutamato en detrimento de los GABA. Las indicaciones para realizar TAC craneal son: En caso de TCE o en presencia de focalidad neurolgica. Aumento de la frecuencia de las crisis. Cuando no exista concordancia clnica o duda se debe de realizar una TAC craneal. El tratamiento se debe de enfocar al mantenimiento de las funciones vitales y de la causa desencadenante y en caso de repeticin, la administracin de diazepam 10-20 mg intravenosos lentos, no siendo en la mayora de los casos necesario continuar con tratamiento anticomicial de base salvo cuando exista epilepsia primaria. 2.3.2. Otras urgencias neurolgicas El etilismo agudo puede ser causa de complicaciones neurolgica graves: TCE (trastorno focal, coma persistente), compresiones nerviosas (dficit sensitivo-motor) o musculares, hasta un ACVA. Tambin los TCE junto a la depresin inmunitaria de los alcohlicos hace que estos tengan un frecuencia elevada de infecciones del SNC siendo el neumococo el germen mas frecuentemente encontrado 25. En el etlico crnico puede descompensarse una encefalopata de Gayet-Wernicke (triada: confusin, ataxia y oftalmopleja), enfermedad de Marchiafava-Bignami (deterioro mental progresivo, con ataxia, apraxia, reflejo de prensin, hipertona difusa, epilepsia, trastornos psicticos), mielinosis centropontina (aparece despus de trastornos hidroelectrolticos severos - cuadro pseudobulbar, risa y llanto espasmdicos, tetraparesia o tetraplejia), sndrome cerebeloso, hasta una polineuropata grave simtrica y severa simulando un Sndrome de Guillain-Barr (pero liquido CLR normal, electromiograma diferente y recuperacin casi siempre incompleta) 26. Tambin se asocian la psicosis de Korsakoff, caracterizada por amnesia antergrada y retrgrada as como las urgencias psiquitricas asociadas al consumo de alcohol. Suelen ser estados de agitacin o crisis de angustia agudas, el suicidio o tentativas de suicidio. Se han descrito alucinaciones alcohlicas caracterizadas por una psicosis paranoide, con

temblores, confusin, sensorio obnubilado y alucinaciones auditivas, especialmente persecutorias convirtindolo a veces en agresivo. Existe una embriaguez patolgica que suele sobrevenir en enfermos con trastornos de base de la personalidad y/o trastornos orgnicos cerebrales y que se puede presentar en diferentes formas: embriaguez excitomotriz (gran estado de agitacin acompaado de violencia fsica a veces difcil de controlar), alucinaciones (sobretodo visuales o acompaadas de acsticas u olfatorias con trastornos confuso-onricos), o bien en forma de delirio (megalomanaco, de persecucin, celotpias, autoculpabilidad). Las alucinaciones alcohlica agudas se deben de hacer el diagnstico diferencial con otros estados paranoides, como la psicosis por anfetaminas y/o la esquizofrenia paranoide. Adems de estos problemas agudos pueden haber sntomas a largo plazo caracterizados por ansiedad, trastornos del sueo, depresin, fatiga, excitabilidad, trastornos afectivos que puede duran 2-3 meses o hacerse crnicos. La elevacin de la gamma-glutamil transpeptidasa en suero se considera un marcador de abuso crnico de alcohol y puede ayudar en el diagnstico diferencial de estos procesos. 2.3.3. Sndrome de abstinencia Existe un amplio espectro de las manifestaciones tras la retirada del consumo crnico de alcohol que oscilan desde cuadros de ansiedad y temblor con ms o menos problemas cognitivos hasta el cuadro florido de delirium tremens. Generalmente sobrevienen a las 12-72 horas de la ltima bebida, pero tambin pueden aparecer hasta despus de haber transcurrido el 7-10 das. Es una consecuencia de las modificaciones del estado bioqumico de las membranas celulares, existiendo una hiperactividad catecolaminrgica y una hipoactividad del sistema GABA, por eso su tratamiento se hace con inhibidores de los primeros (betabloqueantes, clonidina) y estimulantes de los segundos (benzodiacepinas). Es producto de la detencin o la disminucin importante del consumo de alcohol, lo puede provocar tanto la retirada brusca de la bebida como solo una disminucin relativa de la concentracin sangunea (de 300 a 100 mg/dl). Se caracteriza por una primera fase de sudores nocturno o matinales seguidos de temblores e incluso mioclonias. A veces nauseas, vmitos y diarreas, necesidad imperiosa de beber, agitacin, hipertona, hiperrreflexia, irritabilidad, ansiedad, insomnio, calambres, tendencia depresiva. Suele evolucionar favorablemente despus de 2-3 das. En casos ms graves o despus de un desencadenante como un traumatismo, infeccin, ciruga o de un proceso digestivo se aaden signos neuropsiquitricos entrando en un predelirium: cefaleas, hipertona extrapiramidal, desorientacin temporoespacial, confusin, alucinaciones visuales (chinches, serpientes,) auditivas y tctiles, as como taquicardia e hipertensin arterial moderada, pero sin gran afectacin del estado general.

Puede abocar en un delirium tremens: cuadro florido de alucinaciones, sobretodo zoonopsias, agitacin incesante, deshidratacin, gran hiparcatabolismo con un balance nitrogenado muy negativo, hipertermia, diaforesis, alteraciones electrolticas (hipocaliemia, hipomagnesemia) y aparicin de crisis convulsivas generalizadas. Este cuadro implica mayor gravedad y una mortalidad del 10%., casi siempre debida a infecciones (generalmente por broncoaspiraciones), perdida de lquidos y electrlitos, colapso circulatorio e iatrogenia en un intento de controlar la agitacin y las convulsiones 27 . 2.3.4. Hepatitis aguda alcohlica Aparecen despus de una intoxicacin aguda importante. Se caracteriza por una lesin inflamatoria con infiltracin del hgado por leucocitos, necrosis hepatocelular y balonizacin de clulas. La clnica es muy variable, existen formas asintomticas y formas muy agudas que pueden abocar en una insuficiencia heptica letal. Los signos clnicos simulan a los de las hepatitis virales o txicas: anorexia nauseas, malestar general, dolores abdominales, enflaquecimiento. Puede haber fiebre en la mitad de los casos. La hepatoesplenomegalia se puede encontrar en un tercio de los casos. Tambin puede aparecer ictericia y angiomas estelares. En ocasiones ascitis y sndrome hemorrgico cutaneo mucoso y encefalopatia con una mortalidad del 60-80%. La citolisis se traduce por una elevacin de las transaminasas, colostasis ictrica o anictrica manifestada con aumento de la bilirrubina, de las fosfatasas alcalinas, de la gamma-GT, tambin alargamiento del tiempo de Quick y del factor V, hipoalbuminemia, hiperleucocitosis. El tratamiento es esencialmente sintomtico. Prohibir absolutamente la ingesta de alcohol y pautar un rgimen diettico de 2.000-3.000 caloras con un aporte de 1 gr de protenas/kg, correccin de los dficit de vitaminas B1, B6, PP, de la hipopotasemia y de la hipofosferemia. La corticoterapia puede utilizarse en casos muy agudo y en el coma 16. 2.3.5. Trastornos metablicos Se deben a la interferencia entre el metabolismo del alcohol y el metabolismo general. La cetoacidosis alcohlica ocurre fundamentalmente en el seno de los alcohlicos crnicos desnutridos y sucede tras unos das de ayuno y de aumento de la ingesta alcohlica. Aparecen dolores abdominales y vmitos, deshidratacin, taquicardia, abdomen en tabla, olor a frutas, acidosis metablica moderada con aumento del pozo aninico y presencia de cuerpos cetnicos en la orina. El tratamiento consiste en la administracin de glucosa y descartar otras causa de acidosis 16. La hipoglucemia es muy rara en la intoxicacin aguda en el adulto. La oxidacin del etanol en el hgado engendra la produccin de grandes cantidades de NADH y el aumento del cociente NADH/NAD bloquea la va normal de la gluconeognesis a partir del piruvato, disminuyendo la capacidad de produccin de glucosa heptica. La hipoglucemia inducida por el etanol esta favorecida por la desnutricin, el ayuno prolongado y la

existencia de lesiones hepticas. De hecho es una complicacin de la intoxicacin subaguda de los etlicos crnicos. El cuadro clnico asocia confusin e inquietud, hipertonia muscular, reflejos osteotendinosos vivos y a veces convulsiones. Se acompaa de una cetonuria sin glucosuria y a veces de acidosis predominantemente lctica. La hipoglucemia prolongada puede ser origen de secuelas neurolgicas definitivas. La inyeccin de glucosa hipertnica (50 cc de glucosa al 30%) corrige rpidamente el cuadro 16 . El alcohol eleva las catecolaminas sanguneas, responsables de la hiperglucemia, de la dilatacin pupilar y del ligero aumento de la tensin arterial que ocurre a veces en las etapas iniciales de la intoxicacin 19. 2.3.6. Hiponatremia Se ve en los bebedores de cerveza. Esta, es rica en hidratos de carbono y alcohol etlico, con una alta carga osmtica, produciendo una poliuria osmtica con prdidas obligatorias de cloro y sodio. Las prdidas hdricas se compensan con la bebida de cerveza si prosigue, pero no as las prdidas de sal con lo que se constituira una intoxicacin hdrica. La hiponatremia ocasiona edema cerebral y el cuadro clnico consiste de obnubilacin, coma, o signos de hiperexcitabilidad: contracciones musculares, irritabilidad o crisis convulsivas. El equilibrio hidroelectroltico se debe de corregir lentamente para evitar la mielinosis centropontina (sndrome pseudobulbar con trastornos de la deglucin, cuadripleja piramidal, sndrome confusional progresivo o pseudomutismo aquintico) 16. Por otro lado el alcohol en grandes cantidades produce inhibicin de la secrecin de la hormona antidiurtica (vasopresina) provocando poliria 19. En la abstinencia alcohlica la vasopresina se estimula producindose antidiuresis. 2.3.7. Rabdomiolisis Es una forma aguda de la miopata alcohlica y corresponde a una necrosis muscular. El alcohol y sus metabolitos son txicos directos para el msculo estriado: anomalas del transporte inico transmembrana, perturbacin funcional de las protenas contrctiles por modificacin de la ATPasa, inhibicin de la fijacin y de la liberacin del calcio y a alteracin del metabolismo muscular de los hidratos de carbono, siendo el conjunto de estos trastornos los que conducen a necrosis de las fibras musculares. La actividad muscular intensa en el curso de una convulsin o de un delirium tremens es un factor desencadenante o favorecedor; asimismo los traumatismos o las compresiones musculares son igualmente responsables debido a la hipoperfusin. Parece que tambin juegan un papel la hiponatremia y la hipofosforemia encontrada en los alcohlicos. La rabdomiolisis se manifiesta por mialgias, impotencia funcional, edema focalizado o generalizado de las masas musculares. El aumento de las masas musculares, puede causar

compresiones vasculares o nerviosas con las consecuentes secuelas funcionales. La mayora de los casos de rabdomiolisis sern asintomticos y su descubrimiento ser biolgico (elevacin de CPK, GOT, mioglobinemia y mioglobinuria). Puede aparecer insuficiencia renal en un 30-40% de los casos. El potasio liberado por los msculos puede producir hiperpotasemia. El tratamiento es sintomtico: hidratar bien as como alcalinizar para evitar la insuficiencia renal, vigilar las cifras de potasio y valorar la posibilidad de una aponeurotomia 16. 2.3.8. Infecciones graves El etanol es un txico medular. Produce leuconeutropenia, disminuye la fagocitosis y la migracin de los leucocitos, lo que conduce a una disminucin del aclaramiento bacteriano a nivel del sistema reticuloleucocitario. Adems, los trastornos de la consciencia que sobrevienen en la intoxicacin aguda favorecen las broncoaspiraciones por inhibicin del reflejo de la tos y de la glotis. Las neumonas que aparecen suelen ser polimicrobianas, enfocando el tratamiento emprico inicial a neumococos, bacilos gram negativos y anaerbios. Las septicemias espontaneas por grmenes intestinales que no son filtrados por el sistema retculo endotelial del hgado ocurren preferentemente en los cirrticos. La infeccin del liquido asctico se manifiesta por: fiebre, diarrea, dolores abdominales, meteorismo y a veces signos de encefalopatia. El examen del lquido muestra ms de 250 clulas por mm3 con ms del 75% de polimorfonucleares. Este se debe de mandar a cultivar e iniciar tratamiento antibitico16. 2.3.9. Shoshin-Beriberi El beriberi es una traduccin clnica de un dficit de tiamina. Las manifestaciones clnicas de esta carencia solo aparecen en un 7% de los alcohlicos. La afectacin del SNC son propias del beriberi seco y las cardacas del hmedo, su aparicin estn favorecidas por un aporte glucdico exclusivo o por una infeccin. El shoshin beriberi es una forma aguda fulminante del beriberi cardaco o hmedo. La tiamina es una coenzima indispensable de las reacciones de decarboxilacin del metabolismo de la glucosa, de algunos aminocidos y del etanol. Su carencia entraa un bloqueo del ciclo de Krebs y de la produccin de ATP, acumulndose cido lctico. La carencia de vitamina produce una vasodilatacin del lecho esplcnico y muscular que explicara la bajada de las resistencias perifricas potenciada por el dficit de fsforo, la acidosis y la hiperventilacin, entraando un aumento del trabajo cardaco por un aumento de las catecolaminas que explica la vasoconstricin paradjica de las extremidades.

Tras unos das de disnea de esfuerzo, trastornos digestivos, vmitos y dolores abdominales se instaura un cuadro brusco con agitacin, respiracin de Kussmaul, colapso y cianosis de extremidades. A la exploracin destaca cianosis en calcetines y en dedos de guante, pulsos femorales y corotdeos amplios y pulsos perifricos muy disminuidos, taquicardia importante con tercer ruido, signos de insuficiencia cardaca y cardiomegalia en la Rx de Trax. En la analtica destaca acidosis metablica severa, insaciable de bicarbonatos, con pozo aninico muy elevado y lactacidemia mayor de 10 mEq/l, niveles de tiamina bajos y alteracin de la actividad trasquetolasa del hemate. El tratamiento consiste en la administracin de tiamina 200 mg intravenoso inicialmente y despus 100 mg da, disminuyendo la frecuencia cardaca, recuperando la diuresis, desapareciendo la acidosis metablica y la cardiomegalia. Se aconseja suplementar con fsforo y magnesio. La gravedad de estos sndromes justifica la administracin profilctica de tiamina 100 mg intramuscular en los enfermos con episodios de alcoholizacin aguda sobretodo cuando se perfunde sueros glucosados 16. 2.4. TRATAMIENTO Es de sostn, intentando proteger al paciente de traumatismos secundarios. Vigilancia estrecha de las posibles complicaciones como vmitos y trastornos respiratorios. Exploracin fsica adecuada y completa, para evitar dejar pasar una patologa acompaante. 1. Ante coma con aspiracin o convulsiones se har intubacin y ventilacin mecnica as como tratamiento anticonvulsivante. Se administrar glucosa intravenosa en todo paciente con alteracin del estado mental previa tira reactiva y se trasladar al hospital. Se debe de atender en un lugar tranquilo y vigilarlo. Adoptar posicin de seguridad. Control neurolgico frecuente. 2. Constantes vitales tomadas frecuentemente para despistar otro proceso grave asociado. Vigilar va area, respiracin y hemodinmica. Si fiebre Rx de Trax. 3. Despistaje de TCE u otro traumatismo. Indagar por la existencia de otros posibles txicos. Utilizar Naloxona y Flumazenil en caso de duda. 4. Vigilar hipoglucemia y acidosis metablica en los nios. Si hipoglucemia en el nio: 0.5 mg/kg de glucosa intravenosa, seguida de perfusin de glucosado al 10%.

5. Mantenerlo bien abrigado para evitar la hipotermia 6. Si agitacin psicomotriz clorazepato dipotsico 100 mg oral o 10 mg/min intravenoso, hasta que se inicie un principio de sedacin y valorar si es necesaria la contencin fsica. Son frecuentes en estos enfermos las complicaciones respiratorias derivadas de un exceso de sedacin, realizndose un estrecha monitorizacin cardiorespiratoria, evitando siempre el exceso de frmacos sedantes por las frecuentes depresiones respiratorias que se producen. Tambin en casos ms difciles se puede pautar butirofenonas. En casos de estados agudos de angustia: carbamatos, benzodiacepinas. 7. En casos de intoxicacin letales se puede considerar la hemodilisis para aumentar la tasa de eliminacin de etanol. Especialmente en nios, cuando no mejoran con el tratamiento de soporte y ante convulsiones persistentes, trastornos metablicos, hipoglucemia persistente y posibilidad de intoxicacin con otras drogas. 8. Indicaciones de TAC de Crneo: Existencia de focalidad. Crisis convulsiva. Persistencia a agravacin del coma mas de 6-12 horas. 9. Criterios de ingreso y hospitalizacin en observacin: En caso de intoxicacin en nios. Presencia de insuficiencia cardaca, renal, heptica. Ingestin de otros txicos o medicamentos que pueden potenciar los efectos del alcohol. Exposicin prolongada al fro o al calor. Los que presenten: HDA, neumona o encefalopatia. Una vez resuelto el problema agudo motivar al paciente para iniciar deshabituacin alcohlica. El lavado gstrico, la descontaminacin intestinal con carbn activado y los antagonistas no tienen beneficio en esta intoxicacin. 2.5. TRATAMIENTO DEL DELIRIUM TREMENS Las benzodiacepinas (clorazepato o diazepan), se pueden utilizar de forma intravenosa de 5-10 mg dependiendo de la clnica y del estado cardiovascular y respiratorio, para pasarlo despus a oral cuando se haya estabilizado cada 8-12 horas y reducir gradualmente un 20% diario cuando se ha alcanzado el control. Tambin se pueden utilizar el clometiazol y el tiapride. La clonidina a dosis de 5 microgramos/kg oral cada 2 horas suprime las signos cardiovasculares de la deprivacin Tambin se ha utilizado en lugar de la benzodiacepinas el Tegretol a 400-800 mg diarios. Se debe de hidratar adecuadamente, administrar altas dosis de vitaminas: 50-100 mg de

tiamina intravenosa inicialmente, despus intramuscular, cido flico 1 mg/da, cido ascrbico 100 mg cada 12 horas. Tratar la fiebre y si esta es superior a 38C investigar foco infeccioso. Considerar la intubacin y ventilacin mecnica en casos de agitacin-sedacinhipoventilacin.

Captulo 10. 4. Intoxicacin por drogas de abuso


3. INTOXICACION POR OPIACEOS
Las propiedades del opio se han conocido desde hace cientos de aos. Las plantaciones de adormidera en el Sur de Espaa y en el resto de la cuenca del Mediterrneo eran probablemente las ms antiguas del planeta. En jeroglficos Egipcios y en el papiro de Ebers se menciona el jugo de opio como analgsico y para acallar el llanto de los nios. Estaba presente en casi todas las triacas de la antigua Roma 4. Se ha utilizado siempre con dos fines: para calmar diferentes tipos de dolores-enfermedades y de forma ldica y recreacional. El primer preparado de gran xito fue el Laudano de Paracelso. Su mayor alcaloide es la morfina seguido de codena, tebana y papaverina. Su mayor efecto indeseable es el desarrollo de tolerancia y producir dependencia fsica y psquica 28. La morfina comenz a utilizarse como potente analgsico en las guerras civil

americana y en la franco-prusiana de 1870 4. En nuestro medio esta intoxicacin se presenta casi siempre como consecuencia de una sobredosis accidental de un derivado opiceo, preferentemente la herona por inyeccin, al utilizarla por primera vez o al consumir droga con mayor pureza o cantidad y al reiniciar el uso antiguos consumidores que presentaban tolerancia, que vuelven al consumo con las mismas cantidades que lo dejaron. Es frecuente la intoxicacin concomitante con otras sustancias y puede verse la intoxicacion accidental en el nio y en el seno de enfermos con tratamiento crnico para el dolor de enfermedades sistmicas (cncer). En nuestro pas la mayora de las muertes en relacin con las drogas es debida al consumo y sobredosis de herona y la consiguiente depresin respiratoria con o sin aspiracin pulmonar o bien por un mecanismo anafilctico y por potenciacin y combinacin con otras drogas. Otras formas de intoxicacin de las que no somos ajenos son las llamados correos de drogas ("body packers") que transportan la droga tragada o bien va rectal o vaginal, generalmente en condones, que pueden contener herona o cocana. Su rotura puede conducir a toxicidad severa y letal 29, 30. Los antecedente de un viaje reciente en avin en un intoxicado, pueden indicar un Rx de abdomen e incluso la ciruga para limpieza intestinal 31 . La metadona tambin est presente en el caso de intoxicaciones complicadas con otros frmacos como el Flunitrazepan, siendo en otros pases como en Dinamarca la segunda causa de muerte por mrficos 32. 3.1. FISIOPATOLOGIA Los opioides incluyen a los 20 alcaloides naturales de la amapola del opio, adormidera o Papaver somniferum o de algunas otras de la misma familia botnica y los derivados semisintticos y sintticos, los cuales tienen alguna o todas las propiedades originales. Se absorben rpidamente por todas la vas excepto por la piel. La mayora se metabolizan por conjugacin heptica siendo excretado el 90% de forma inactiva por la orina. Son depresores del SNC. Tienen propiedades analgsica e hipnticas, sedantes y euforizantes. Se clasifican en agonistas puros (codena, meperidina, metadona, herona, morfina, oxicodona, fentanilo, difenoxilato, propoxifeno), agonistas parciales (buprenorfina), antagonistas/agonistas (butorfanol, nalbufina, pentazocina) y antagonistas puros (naloxona, naltrexona, nalmefene). Producen dependencia fsica, psquica y sndrome de abstinencia, bien con la supresin o con la administracin de un antagonista. Interactan con receptores especficos del SNC inhibiendo la actividad de las fibras dolorosas. Estos receptores estn distribuidos ampliamente en el SNC, perifrico y en el tracto gastrointestinal. La potencia y los efectos de los opiceos varian en relacin con la diferente afinidad a los receptores en el SNC. Existen al menos cinco grandes receptores: mu, kappa, sigma, delta y epsilon y se encuentran concentrados en reas relacionadas con la percepcin del dolor. La estimulacin de los receptores mu, situados en areas cerebrales encargadas de las sensaciones dolorosas, produce analgesia, euforia, depresin respiratoria

y miosis y se activan por los opioides similares a la morfina. Estos receptores son bloqueados por los antagonistas puros y por los agonistas-antagonistas. Los Kappa situados en la mdula espinal y cerebro producen analgesia, miosis, depresin respiratoria y sedacin y se estimulan fundamentalmente por los agonistas-antagonistas. La estimulacin de los receptores sigma y delta producen disforia, alucinaciones, psicosis y convulsiones. Los antagonistas puros (naloxona, naltrexona y nalmefene) interactan con los receptores. Los pptidos endgenos encontrados en el SNC (betaendorfinas, dinorfinas, metioninaencefalinas y leucinoencefalinas) actan como neurotransmisores y son agonistas opiceos en esos receptores, jugando un papel importante en la tolerancia y en la abstinencia. Con los opiceos se consigue tolerancia en los efectos eufricos, analgsico y sedante y no con los efectos de constipacin y miosis. La administracin repetida de opiceos disminuye la produccin y secrecin de encefalinas y si aquellos se suspende sbitamente, no existen opioides endgenos que impidan o aminoren el estado de excitabilidad neuronal 28, 33. Los efectos mximos se ven a los 10 minutos tras la administracin intravenosa, a las 30 despus de intramuscular y a los 90 despus de ingestin oral. Son metabolizados rpidamente por el hgado y excretados por la orina, la mayora no se depositan salvo el propoxifeno y la brupenorfina que son solubles en las grasas y tienen una duracin prolongada en la sobredosis 28. 3.2. CLINICA La intoxicacin por opioides viene presentada por la triada: depresin del sistema nervioso central, miosis y depresin respiratoria. El diagnostico se confirma buscando sitios de venopuncin y al revertir los sntomas con naloxona o bien por determinacin analtica. La depresin del SNC oscila desde el adormecimiento, al coma profundo y arreactivo. En algunos casos se puede ver excitacin paradjica. La pentazocina y el butorfanol pueden producir reacciones disfrica y psicosis y alguno de los agonistas puros producen convulsiones a consecuencias del estimulo de los receptores delta (propoxifeno y meperidina) fundamentalmente en nios y en sujetos que tomen IMAO. La meperidina y el fentanilo pueden aumentar el tono muscular, los dems producen hipotonia y disminucin de los reflejos osteotendinosos. La intoxicacin con mrficos cuando existe tolerancia se puede presentar con euforia. El fentanilo, sus derivados y la metadona pueden tener efectos superiores a las 24 horas, tambin hay que sospechar ante un coma prolongado o subintrante la posibilidad de ser portadores de droga camuflada, "body packers". La miosis est presente en la mayora de los casos, aunque puede haber midriasis en el caso de coingestin de otras drogas, o ser consecuencia de la hipoxia, hipoglucemia, estado preagnico o del efecto propio de algunos opioides (meperidina, difenoxilato, propoxifeno, pentazocina). En fin no se pueden descartar mrficos si en la intoxicacin est ausente la miosis.

Existe depresin respiratoria con disminucin de la frecuencia e incluso la parada respiratoria, ingresando muchos de ellos en esta situacin en lo servicios de urgencias con cianosis generalizadas y gasometrias arteriales con hipoxia y acidosis respiratorias extremas e inexplicablemente latiendo sus corazones. El edema agudo de pulmn no cardiognico ocurre en mayor o menor grado hasta en un 50% de los casos de intoxicacin por herona, aunque tambin es una complicacin de ingestin excesiva de cierto nmero de otros depresores del SNC e implica una alta mortalidad. Puede ser secundario a la hipoxia e hipertensin pulmonar secundaria con aumento de la permeabilidad capilar, a reacciones de hipersensibilidad a la herona o de origen central por aumento de la PIC. El examen fsico revela roncus y sibilancias, estertores crepitantes, pero ausencia de ingurgitacin yugular y hepatomegalia. En la Rx presencia de edema alveolointersticial uni o bilateral (fig. 5), en el cateterismo derecho presin diastlica de VI normal. Se presenta con acidosis respiratoria, hipoxia y es causa de muchas de las muertes. La depresin respiratoria tambin puede contribuir a la broncoaspiracin e insuficiencia respiratoria junto a un edema pulmonar plenamente desarrollado. Tambin pueden ocurrir crisis broncoespsticas. Los opioides producen aumento de la capacitancia venosa y disminucin de la presin arterial, utilizndose en el tratamiento del edema agudo de pulmn cardiognico. Pueden producir hipotensin y bradicardia aunque tambin hipertensin arterial reactiva en algunos casos de hipoxia y acidosis importantes. No tienen efecto depresor miocrdico inotrpico ni cronotrpico salvo el propoxifeno, la meperidina y la pentazocina. El propoxifeno puede producir alteraciones de la conduccin cardaca debido a bloqueo de los canales de sodio (ensanchamiento del QRS, diferentes grados y tipos de bloqueos, fibrilacin ventricular, hipotensin, EV, disminucin de la contractilidad). Estos efectos pueden responder al tratamiento con bicarbonato sdico. Si aparece hipotensiones significativas, salvo en la intoxicacin con propoxifeno hay que buscar otras drogas causantes u otro tipo de shock (traumatismo, etc). Los opioides producen estimulacin de los receptores medulares con nauseas y vmitos lo que asociado a la depresin neurolgico supone un gran riesgo de broncoaspiracin. Disminucin de la motilidad intestinal, aumento del tono de los esfnteres intestinales, retencin urinaria, hipoglucemia, hipotermia y mioglobinuria por rabdomiolisis 34. Esta ltima puede tener un origen multifactorial, hipoxia, acidosis, presiones musculares, agitacin y contracturas. Pueden tener tromboflebitis, linfangitis, linfadenitis y celulitis que causan obstruccin del drenaje venoso y linftico apareciendo manos hinchadas y contracturas en flexin de los dedos. La inyeccin intrarterial involuntaria producen inflamacin y dolor sbito y pueden progresar hasta gangrena en la regin regada por la arteria. Las inyecciones intradermicas pueden causar abscesos locales, necrosis y ulceras. Los principales problemas orgnicos del uso crnico de opiceos derivan

fundamentalmente del uso de la va intravenosa y del habito de los drogadictos de compartir el material inyectable: hepatitis, endocarditis, abscesos y lceras cutneas, celulitis, candidiasis, septicemia, embolias pulmonares y retinianas de talco, ttanos, aneurismas micticos, abscesos de cuello, arritmias, amiloidosis y sndrome nefrtico, mioglobinuria, disminucin de la agudeza visual, escotomas, y los sntomas y sndromes relacionados con el SIDA 11. En caso de intoxicacin por adulterantes, estos pueden producir una anafilaxia con shock, edema de laringe, hipoxemia y acidosis grave. El Flunitrazepan (RohipnolR) y el Triazolam (HalcinR) son utilizados mucho por los toxicmanos como sustituto de la herona y como potenciador. En cualquier caso, las benzodiacepinas son unas drogas multipresente en su mundo y a tener en cuenta en los cuadros de intoxicaciones complicadas. Debiendo tener disponible al antdoto Flumazenil. 3.2.1. Fentanilo Cien veces mas potente que la morfina y causante de cientos de sobredosis en EE.UU en usuarios de herona cuando se les venda como "China White"((3-metil-fentanilo) 35. Produce sedacin profunda, bradicardia, rigidez muscular y convulsiones. Acta rpidamente a los 90 segundos de la administracin intravenosa. Es altamente lipoflico y produce coma prolongado y depresin respiratoria. 3.2.2. Herona Es la 3-6-diacetilmorfina o diamorfina (caballo, sugar, papelina, chute). Potente derivado opiceo sinttico y es el mas utilizado como droga de abuso. Fue lanzada por Bayer en 1898, tiene un alto poder adictgeno. Se presenta como herona blanca y herona marrn, de menor pureza y mayor toxicidad. La riqueza media oscila entre un 2-40% en nuestro medio 10. La herona se diluye habitualmente con azucares (glucosa, lactosa, sacarosa etc) y se adultera para aumentar su volumen con cafena, pirazetam, procana, quinina, fenobarbital y escopolamina entre otras sustancias. La quinina tiene toxicidad auditiva, oftlmica, gastrointestinal, neurolgica y renal y puede ser por si misma causa de algunas de las muertes relacionadas con la droga1. La herona es autoadministrada por va intranasal, esnifada-inhalada, subcutnea o intravenosa. Por cualquiera de ellas su comienza de accin es rpido, durando su efecto de tres a cuatro horas. En dosis excesivas la toxicidad se prolonga 24 horas aproximadamente. Tiene una vida media de 5-9 minutos, se metaboliza rpidamente a monoacetilmorfina por la esterasas sanguneas. La MAM a su vez tiene una vida media de 40 minutos y se metaboliza a morfina. Se elimina fundamentalmente por el rin de una forma libre o conjugada a las 72 horas y tiene circulacin enteroheptica 11. Su sintomatologa es similar a la que produce otro cualquier opiceo pero de una forma ms rpida y con mayores efectos a nivel del SNC, que desaparecen progresivamente a partir de

las dos horas. Produce nuseas y vmitos, disforia y sensacin de tranquilidad y placer, analgesia, falta de apetito, constipacin, dificultad para la miccin, miosis, bradipnea, espasmos biliares y vasodilatacin perifrica. A dosis altas somnolencia, coma, convulsiones, delirio 11, depresin respiratoria y apnea. La TA inicialmente puede elevarse debido a la hipoxia y finalmente sobrevenir el colapso cardiorrespiratorio. Tambin se han descrito encefalopatia postanxica, ACVA, mielitis transversa, plexitis, neuritis, rabdomiolisis, insuficiencia renal, miositis osificante, artralgias, mialgias espinales, osteitis, trastornos psquicos. El edema agudo de pulmn es la complicacin ms frecuente de la sobredosis de herona. Los esnifadores, al igual que con la coca pueden sufrir necrosis del tabique nasal. Se han visto complicaciones en la embarazada herondependiente: abortos, abruptio placentae, amnionitis placental, corioamnionitis, eclampsia, diabetes gestacional, muerte intrautrerina, retraso de la maduracin, insuficiencia placentaria, hemorragia postparto, ruptura prematura de las membranas, tramboflebitis. El sndrome de abstinencia postnatal consiste en hiperactividad, irritabilidad, temblores, mala alimentacin, poca ganancia de peso, abrasiones cutaneas, vmitos repetidos, diarreas, hipertermia, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipotiroidismo 11. El pronostico de la intoxicacin por herona es malo con baja tasa de deshabituacin y alta mortalidad a corto plazo 11. Las determinaciones analticas se pueden hacer antes de las 72-96 horas por examen en orina por enzimoinmunoensayo (semicuantitativo) y por cromatografa de gasesespectmetro de masas para la determinacin cualitativa y cuantitativa. La herona por su escasa vida media es prcticamente indetectable en muestras biolgicas11. 3.2.3. Metadona El clorhidrato de metadona es un opiceo sinttico derivado del difenilheptano. Es un polvo blanco amargo y soluble en agua y alcohol. La metadona es distinta a la morfina desde el punto de vista qumico, pero con efectos clnicos similares. La biodisponibilidad por va bucal y la duracin de accin es ms prolongada que la herona. Se usa en programas de desintoxicacin y mantenimiento, pero ha surgido tambin como droga de abuso. Tiene una farmacocintica similar a la morfina pero cuando se da por va oral tiene una vida media de 15 horas. Por va oral sus efectos duran unas 36-48 horas. El 80% se metaboliza en el hgado y se excreta por la bilis y la orina. Sus principales propiedades son su efectividad analgsica y la eficacia por va oral adems de la parenteral. Su uso continuado produce dependencia psquica y fsica. Aunque el mantenimiento con metadona es una ayuda incuestionable para evitar la progresin del SIDA, su uso se asocia con el de otras drogas ilcitas apareciendo implicada ocasionalmente en intoxicaciones mixtas. 3.2.4. Naloxona Es un derivado de la oximorfona, antagonista puro de los cuatro receptores. Puede producir

vmitos, por la que hay que extremar la vigilancia sobre la va area. Tambin puede desencadenar un sndrome de abstinencia. Se comercializa en ampollas con 0.4 mg en 1 ml. 3.2.5. Propoxifeno Se ha utilizado como analgsico. Su sobredosis o la ingestin de ms de 1 gr al da produce la clnica de la intoxicacin por opioides. Puede producir convulsiones generalizadas y trastornos de la conduccin cardaco en forma de bloqueo de rama, ensanchamientos del QRS, bigeminismo y trastornos inespecficos de la repolarizacin. Pueden ser necesarias grandes dosis de naloxona para revertirlo. 3.2.6. Otros Recientemente ha surgido un anlogo sinttico de la meperidina, la metilfeniltetrahidropirina (MPTP) como sustancia de abuso y que produce lesiones destructivas de la sustancia nigra o locus niger y un sndrome clnico similar al parkinsonismo. 3.3. SINDROME DE ABSTINENCIA A tener en cuenta porque la dependencia de los opiceos es un proceso recurrente, que alterna perodos de abstinencia y de recidivas de consumo. Consiste en los sntomas fsicos que se desarrollan al suspender la administracin. Surge un deseo vehemente de consumir el opiceo: a las 8-12 horas del ltimo consumo aparece ansiedad, anhelo por la droga, sensacin de debilidad, tos, lagrimeo, rinorrea, sialorrea, estornudos, irritabilidad e hipersudoracin y nauseas. Es seguido de una segunda fase de intranquilidad bostezos e insomnio y aumento de los sntomas anteriores. Una tercera fase a las 20-30 horas que llega a un mximo a las 36-72 horas y que desaparece lentamente entre los 7 y 14 das y que consiste en escalofrios, aumento de la temperatura corporal, hipertensin arterial, taquicardia, palidez, taquipnea, piloereccin, sudoracin profusa, conducta agitada, midriasis, estrabismo, hiperglucemia, ereccin y eyaculacin espontaneas, hipermenorrea, nauseas, vmitos, salivacin, molestias gastrointestinales en forma de retortijones y diarreas, perdida de peso, dolores musculares, temblores, rigidez, paresias y convulsiones clnico episdicas. No es obligado que aparezcan todos los sntomas pero si una parte de ellos11 y se deben de excluir otras causas, por ejemplo el traumatismo que es frecuente en la intoxicacin por opioides. Los frmacos ms adecuados para tratar la abstinencia son las benzodiacepinas (diazepam o clodiazepxido). 3.4. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Con situaciones que puedan producir miosis como la intoxicacin con fenciclidina (adems: taquicardia, hipertensin, trmor y rigidez), el ACV de tronco de encfalo (hiperventilacin neurgena e hipertensin), la intoxicacin con organofosforados

(generalmente existen fasciculaciones, hiperperistaltismo intestinal con vmitos, diarrea, broncorrea y olor caracterstico), la intoxicacin con fenotiacinas (trastornos ECG, taquicardia e hipotensin) y la intoxicacin con clonidina (bradicardia, bradipnea e hipotonia y gran labilidad hemodinmica). La intoxicacin por Zolpidem un inductor del sueo que acta a nivel de los receptores de las benzodiacepinas 36. Tambin se debe de hacer el diagnostico diferencial con los trastornos hidroelectrolticos (hipo e hipernatremia, hipercalcemia), hipotermia, hipoglucemia, infecciones y traumatismo del SNC y ACV. 3.5. TRATAMIENTO El tratamiento se basa en el adecuado uso de la va area y en el empleo del antdoto naloxona. 1. Mantenimiento de la permeabilidad de la va area y ventilacin. Traslado en posicin de seguridad (decubito lateral si no hay TCE). Ante esta posibilidad inmovilizacin del cuello y valorar radiogrficamente despus. La intubacin suele ser evitada con la administracin de naloxona y la ventilacin temporal con bolsa autohinchable y mascarilla. Se debe de administrar oxgeno y ventilacin si es necesario y tener preparado equipo para intubacin orotraqueal, as como de aspiracin por si ocurre un vmito tras la administracin de la naloxona. 2. Si es preciso, utilizar la resucitacin cardiopulmonar. Activar sistema de emergencias y traslado urgente al hospital. Indagar sobre el tipo de txico, va de administracin, tiempo y efectos. 3. Utilizacion del antagonista especfico lo ms pronto posible: Si se sospecha que es adicto Naloxona 0.4 mg va intravenosa o subcutanea, que se puede repetir cada minuto para evitar el sndrome de abstinencia y hasta los 2 mg. Si no se sospecha que sea adicto se administrar 2 mg como dosis inicial. En caso de buena respuesta, recuperara la frecuencia respiratoria y el color, desaparecer la miosis y finalmente se despertar o mejorar el nivel de conciencia. Si hay poca respuesta inicial (como puede ocurrir con la metadona, buprenorfina, petidina o el propoxifeno) el antagonismo puede requerir grandes dosis, se pueden administrar 2 mg cada 2-5 minutos hasta un total de 10 mg. En el nio la dosis es de 0.001 mg/kg y si no hay reaccin debe de aumentarse a 0.01 mg/kg. La vida media de la naloxona es de 30 a 100 minutos, mucho mas corta que la mayora de opioides (la herona 3-4 horas) por lo que se requiere que el paciente con sobredosis por va intravenosa sea observado como mnimo 6 horas. Todos los pacientes que han precisado de naloxona despus de una sobredosis oral deben de ser vigilados como mnimo 12 horas y solamente 6 horas si estn asintomticos y no han necesitado de naloxona y son adultos. Si son nios deben de ser ingresados y monitorizados durante 12-24 horas. En intoxicaciones con opioides con larga vida media como metadona o difenoxilato (hasta 15 horas) se puede continuar con un goteo de naloxona a un ritmo de 2/3 de la dosis inicial requerida para revertir la depresin respiratoria, cada hora en infusin continua 33. La

naloxona se puede administrar va plexo venoso sublingual, subcutnea, intramuscular o intratraqueal (esta a 2-3 veces la dosis inicial diluidos en 5 ml de suero fisiolgico). La Naloxona es un antagonista opioide eficaz y especfico, sin embargo el establecimiento de una va area, la ventilacin alveolar y un estado circulatorio adecuado constituyen las maniobras teraputicas adecuadas y no deben de ser olvidadas 1. Es frecuente que coexista con la intoxicacin el trauma, la hipoxia o desequilibrios electrolticos que pueden producir dilatacin pupilar. As, incluso en la presencia de esta se debe de administrar el antagonista Naloxona ante la sospecha de opioides. Muchas veces es necesario la contencin fsica despus de la administracin de naloxona, por sobrevenir un gran sndrome de abstinencia durante el tiempo que acta la naloxona. 4. Si no hay respuesta, pensar en la posibilidad de que haya benzodiacepinas involucradas en la intoxicacin. En este caso recurrir a Flumazenil a dosis de 0.2 mg intravenoso en 15 segundos hasta un mximo de 1 mg y si hay respuesta o es efmera se recurrir a la perfusin de 0.2 mg por hora. Si tampoco hay respuesta pensar en otro depresor del SNC y administrar Tiamina 100 mg intramuscular o intravenosa diluidos lentamente. Glucosa al 50% y Oxgeno. Si no hay respuesta, el paciente persiste en coma y con depresin respiratoria, valorar intubacin en este caso e investigar otras posibles causas o lesiones asociadas. 5. En las sobredosis por va oral se administrar carbn activado con o sin lavado gstrico segn el nivel de consciencia. Se debe de evitar el jarabe de ipecacuana, pero en el paciente consciente se intentar provocar el vmito. En caso de coma prolongado o cclico sospechar la posibilidad de ser un "body packers" debiendo de estudiarse con Rx de abdomen con contraste y en su caso administrar mltiples dosis de carbn activado con catrticos o bien administrar una irrigacin intestinal por sonda nasogstrica o boca con una solucin hidroelectroltica de polietilen glicol 2 litros por hora hasta que sea efectiva. 6. En caso de edema pulmonar no cardiognico y segn el grado de consciencia y de insuficiencia respiratoria, hemos utilizado la ventilacin no invasiva en modo BiPAP con buenos resultados. Tambin se puede utilizar la ventilacin invasiva con soporte de PEEP. 7. Si convulsiones, se administraran benzodiacepinas. Las convulsiones prolongadas o resistentes al tratamiento son debidas generalmente a otra causa. 8. La hipotensin generalmente responde bien a sobrecarga de cristaloides, si no es as se debe de investigar otra causa. El propoxifeno puede producir hipotensin por su efecto inotrpico y cronotrpico negativo necesitando ocasionalmente del uso de dopamina. En caso de depresin miocrdica con otros opioides distintos se debe de buscar otras causas

diferentes 33. 9. Monitorizacin ECG y de la saturacin arterial con pulso-oximetra y una vez establecida la va venosa solicitar analtica con glucosa, urea, creatinina, iones, hematimetra con pruebas de coagulacin y determinacin de txicos. Las determinaciones analticas se pueden hacer antes de las 72-96 horas con examen en orina por enzimoinmunoensayo (semicuantitativo) y por cromatografa de gasesespectmetro de masas para la determinacin cualitativa y cuantitativa. La herona por su escasa vida media es prcticamente indetectable en muestras biolgicas 11. 10. En ocasiones, las diferentes sustancias con que se cortan o adulteran pueden producir intoxicacin sobreaadida: estricnina, talco, detergentes. Por la alta incidencia de infecciones en estos pacientes, especialmente la hepatitis y SIDA se recomienda atenderlos con las mximas precauciones de proteccin (guantes, evitar pinchazos).

Captulo 10. 4. Intoxicacin por drogas de abuso


4. INTOXICACION POR PSICOESTIMULANTES
Son drogas que tienen la capacidad de aumentar el tono general del organismo, la capacidad de trabajo, de concentracin y disminuyendo la sensacin de cansancio. Se agrupan en tres grandes grupos farmacolgicos: Anfetaminas, Cocana y Metilxantinas . 4.1. INTOXICACION POR ANFETAMINAS Compuestos relacionados ente s y fciles de sintetizar. La fenilisopropilamina fue el primer miembro. Sintetizada por primera vez en 1887 por Edeleano y denominada anfetamina. Gordon Alles la resintetizara a primeros de los aos 30. Inicialmente fueron desarrolladas para tratar el asma y como descongestionantes nasales, se emplearon en la guerra civil espaola y masivamente por los ejrcitos contendientes en la II guerra mundial, fundamentalmente Japn, para aumentar la produccin de la industria blica. Despus de la guerra hubo una epidemia de abuso en aquel pas, as como en Suecia, Australia y Reino Unido. En EE.UU. se comenzaron a utilizar en los aos 50 para combatir el sueo. Posteriormente a finales de los 60 empiezan a utilizarse por su poder psicoestimulante en medios estudiantiles 37, 38. En la actualidad su prescripcin mdica no est justificada salvo casos muy limitados de narcolepsia, hiperactividad infantil, dficit de atencin crnica y en

cortos tratamientos de la obesidad exgena. 4.1.1. Fisiopatologa Estimulantes del sistema nervioso central, de efecto simpaticomimtico, actuando vertiendo dopamina y serotonina en la terminal sinaptico-dopaminrgica o bien estimulando los receptores catecolaminrgicos 11. Sus efectos duran ms tiempo que los producidos por la cocana.Producen fuerte dependencia psquica y tolerancia. El sndrome de abstinencia es considerablemente ms bajo que el producido por los opiceos. Por va oral, la absorcin suele oscilar en 3 y 6 horas, conseguindose unos picos plasmticos en unas 2 horas, tiene una vida media de unas 6 a 123 horas, variando segn el pH urinario. El metabolismo es heptico por deaminacin y oxidacin, excretndose por va renal en forma de conjugados glucornicos y glicnicos. Normalmente el 30% de la dosis absorbida se elimina sin metabolizar por la orina en 24 horas. La acidificacin urinaria aumenta 3 o 4 veces su eliminacin Las anfetaminas pueden ser inyectadas, inhaladas o tomadas oralmente. Su consumo en la calle abarca a la anfetaminas y afines comercializadas, al speed (formas adulteradas de anfetaminas) y a los derivados de diseo. Los adulterantes que se suelen utilizar son cafena, efedrina, piracetm, paracetamol, lidocaina y AAS. 4.1.2. Clases de anfetaminas La benzedrina era la anfetamina base y se utilizaba como vasoconstrictor nasal. La desedrina es el D-ismero de la enfetamina o dextroanfetamina. El "speed" en el mercado ilcito, es el sulfato de anfetamina (hay que distinguirla del "speed ball" o "revuelto", que es una mezcla de cocana y herona). La fenilpropanolamina est relacionada qumicamente con la anfetamina y con la efedrina. Sus efectos qumicos son similares, combinada con cafena potencia sus efectos. La manipulacin de la molcula de anfetamina ha conducido al derivado dextrometilanfetamina ("ice"). Disponible en cristales, es de gran poder adictivo y neurotxica, se consume fumado. Es una droga de la calle utilizada preferentemente en el Este de EE.UU que es dos veces ms txica que la anfetamina. Sus efectos clnicos son similares a los de la cocana 39. Su accin dura horas, puede ser fumada y tiene un alto poder de adiccin. Las llamadas ahora drogas de "diseo" son derivados sustitutos metoxi del anillo fenil de la d-anfetamina y metanfetamina, existiendo ms de 50 anlogos. Son referidas en la literatura como anfetaminas alucingenas, incluyen al 3,4-metilendioxianfetamina (MDA, droga del amor, armonia, semillas para amar), contenida en el alcanfor y nuez moscada. La 3,4metilendioximetilanfetamina (MDMA, xtasis, Adam), la 3,4-metilendioxietilanfetamina

(MDEA o MDE, Eva) y la 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM, SPT) de alto poder adictgeno. De las ms utilizadas, una es el MDMA por sus efectos mixtos alucingeno y estimulantes 38, tiene menos efectos colaterales pero se han descrito muertes sbitas por fibrilacin ventricular. La Methcathinona es una anfetamina de diseo originaria de Rusia que se ha extendido a Estados Unidos y que puede producir perodos de bradicardia e hipotensin despus de resolverse el cuadro agudo 40. Las intoxicaciones por estas sustancias pueden ser bien accidentales o bien por intento de autolisis 41. La presentacin clnica de esta intoxicacin es similar a la de cocana. 4.1.3. Clnica Aunque se han dado reacciones idiosincsicas a partir de los 2 mg, la intoxicacin aguda es consecuencia de una sobredosis y suele presentarse con dosis de anfetaminas superiores a 15 mg. La clnica de la intoxicacin grave comienza a partir de los 30 mg, a los 30-60 minutos de la ingestin y suele durar unas 6 horas. Es producto de la gran estimulacin simptica, apareciendo al mismo tiempo unos sntomas sistmicos llamativos con otros neurolgicos. Sntomas sistmicos: Palidez o enrojecimiento de la piel, cefalea, escalofros, hiperactividad, hipertermia acompaada de una gran sudoracin, palpitaciones, taquicardia, taquipnea, hipertensin, midriasis con reflejo fotomotor conservado y visin borrosa, puede haber perdida de consciencia, crisis convulsivas y muerte. A veces bradicardia refleja secundaria a vasoconstriccin perifrica, en ocasiones bloqueos cardacos, arritmias ventriculares y anomalas de la repolarizacin, se ha descrito miocarditis, IAM 42, ruptura de aneurismas, y en algn caso edema agudo de pulmn de evolucin fatal. La hipertermia puede ser letal si no se trata agresivamente y es independiente de las convulsiones y del aumento de la actividad motora 43, puede conducir a rabdomiolisis. Los sntomas gastrointestinales no son raros, nauseas, vmitos, lesiones hepatocelulares 44, calambres abdominales, sequedad de boca y sabor metlico. El efecto estimulador de las anfetaminas origina en ocasiones alteraciones electrolticas a consecuencia de la perdida de iones, agua y la acidosis producida. Algunos sntomas pueden estar amortiguados por la coingestin con otras drogas como la herona 45. Los efectos neurolgicos, se manifiestan por una desorientacin inicial seguida de cambios del tono de humor (euforia, disforia), sensacin de aumento de energa y del estado de elerta, disminucin de la sensacin de cansancio, Estos son los efectos deseados por el consumo ilcito. Tambin se acompaa de temblores finos, cefalea, insomnio, disminucin del apetito y a veces estados de ansiedad, irritabilidad y comportamientos agresivos con alteraciones en los sentimientos y emociones. Rara vez se han producido episodios psicticos a dosis teraputica y en algunas ocasiones un sndrome de Gilles de la Tourette. A dosis elevadas pueden causar desorientacin, depresin psquica, alucinaciones, delirio, catatonia, convulsiones o coma. Las alucinaciones se caracterizan por visiones bastante

realistas siendo tpicas las auditivas y las tctiles. Tambin puede aparecer crisis de pnico, ideacin paranoide, gran agitacin psicomotriz, perdida asociativa y cambios afectivos todo ello con un sensorio relativamente conservado. El sndrome psictico puede aparecer hasta 36-48 horas despus de haberse producido una nica sobredosis, pudiendo durar estos cuadros una semana 11, 46. Se han descrito casos de muerte sbita por sobredosis masiva de 1-1 2 gramos de "crank" (metanfetamina) similar a las de cocana por "body packer", por ingestin de bolsas conteniendo metamfetamina y rotura de las mismas, que debutaron con somnolencia, falta de respuesta a estmulos, taquicardia, convulsiones, pupilas fijas y dilatadas, depresin del pulso y de la presin arterial as como edema pulmonar, encontrndose niveles postmorten tan altos como de 65.7 mg/L de matanfetamnia y 0.70 mg/L de anfetamina en sangre. Los niveles en los usuarios recreacionales oscilan entre 0.15 y 0.56 mg/L y se han asociado a violencia y conducta irracional) 47. La intoxicacin por metanfetamina (tambin por cocana), contribuyen a la formacin y a la ruptura de aneurismas cerebrales y muerte por hemorragia subaracnoidea. Las crisis transitorias hipertensivas y de taquicardia producen fatiga (perdida o fallo de la capacidad de un rgano) por el estres hemodinmico, esta fatiga es acumulada, conduciendo finalmente a cambios degenerativos (disrupcin y perdida de la lamina interna elstica) en los puntos de las ramificaciones arteriales. La matanfetamina se asocia a mayor nmero de aneurisma que la cocana quizs debido a su mayor vida media (12 horas contra 40 minutos). Como la fatiga vascular es acumulativa, el uso crnico previo puede ser un factor significativo en el desarrollo de los aneurismas cerebrales 48. Las muertes pueden producirse bien por causa violenta o bien por hemorragias cerebrales, insuficiencia cardaca, hipertermia, edema cerebral y convulsiones. El uso crnico puede producir a la larga una psicosis paranoide txica anfetamnica, con ideacin paranoide, alucinaciones, conducta violenta o arriesgada que remeda a la esquizofrnica, adems de afectaciones orgnicas como dermatitis y miocardiopatia crnica. Pueden producir necrosis local arterial a nivel del punto de inyeccin, granulomas y abscesos locales, fibrosis pulmonar, granulomas pulmonares, rabdomiolisis, hepatopatas inespecficas. Producen tolerancia rpidamente, dependencia fsica y psquica, as como un sndrome de abstinencia no muy evidente y al que son ms proclives los usuarios de la va parenteral. Este se caracteriza por: por un inicial derrumbamiento con depresin, agitacin, fatigabilidad, trastornos del sueo, apata, confusin, irritabilidad, ansiedad, desorientacin, agitacin psicomotriz, mialgias, mioclonas, midriasis y tendencia a la autolisis 11. 4.1.4. Tratamiento

El tratamiento es similar al de la intoxicacin por cocana. No existen antagonistas especficos, por lo que el tratamiento de la intoxicacin ser sintomtico intentando regular la hiperestimulacin simptica.Se basa en los siguientes puntos: 1. Mantenimiento de la permeabilidad de la va area 2. Utilizar si es preciso la resucitacin cardiopulmonar 3. Traslado urgente a centro hospitalario en casos graves 4. Si est consciente y no han transcurrido 6 horas de la ingestin oral: lavado gstrico o provocacin de vmito, seguido de carbn activado y forzar diuresis. Observacin 12-24 horas. 5. Tratar agresivamente la hipertermia, la agitacin y las convulsiones con Diazepam a dosis de 10-20 mg intramuscular. El Cloracepato potsico 20-50 mg intramuscular que aunque tiene una absorcin ms errtica puede ser eficaz. La va intravenosa puede ser ms eficaz pero a dosis inferiores, debiendo estar siempre dispuesto en estos casos a una reanimacin urgente. Neurolpticos en casos de fuerte agitacin: Haloperidol 2-4 mg intramuscular. Evitar la Clorpromacina por hipotensin ortosttica. 6. Debe de mantenerse en un ambiente tranquilo y evitar los estmulos y movimientos bruscos. 7. La acidificacin de la orina puede ser peligrosa y no suele ser necesaria. Debe de ser evitada en presencia de rabdomiolisis. 4.2. INTOXICACION POR COCAINA La cocana o benzoilmetilecgonina es un alcaloide obtenido a partir de las hojas de la planta de coca, Erithroxilum Coca, arbusto de Amrica. Estas fueron utilizadas por la civilizacin inca para fines religiosos y sagrados, tambin para mitigar el hambre y el esfuerzo. Hay esculturas del siglo III a.C. en los Andes con rostros mascndolas 4. Despus de la conquista por los espaoles se extendi su uso al resto de la poblacin. El neurlogo Paolo Mantengazza en el siglo XIX populariz su utilizacin en Europa. En 1860, Albert Niemann aisl el principio activo, la cocana, que se emple 24 aos mas tarde como anestsico local y vasoconstrictor en ciruga ORL. Se utiliz en la formula de muchos vinos, licores (Mariani) e incluso en la formula genuina de la Coca-Cola ideada en 1886 por John Pemberton hasta 1906, que fue sustituida por cafena 4, 37. En 1985 en EE.UU, unos 25 millones de personas referan haber tenido contacto en al menos una ocasin, estimndose en en 3 millones el de adictos. Inicialmente el grupo era de una edad media de 30 aos, tena alto poder adquisitivo y sin grandes problemas sociales, perfil que ha cambiado en los ultimos aos para extenderse a capas sociales ms bajas y a los ms jvenes. Actualmente en aquel pas la consumen 1.6 millones de

habitantes 15. El uso intranasal mayoritario ha pasado a un uso preferentemente en una forma de base libre fumada ("crack" o "rock"). Este ltimo apareci en 1983 y con ello un aumento de los problemas mdicos. En Espaa tambin ha ido aumentando la disponibilidad y la utilizacin de cocana desde los aos 70, siendo probablemente junto con las anfetaminas el segundo grupo de drogas ilegales consumidas despus del cannabis 37. Se han decomisado hasta ahora pocas cantidades de base libre y parece que se fabrica por los mismos consumidores a raz de el clorhidrato de cocana 10. Es frecuente su uso con otras drogas, con herona ("revuelto") y con alcohol adems su venta suele ser adulterada con otras sustancias peligrosas. La cocana tiene tendencia a la paranoia y la agresin por lo que existe una violencia asociada a su uso. 4.2.1. Fisiopatologa De las hojas de coca se obtiene la pasta base de color marrn ("bazooka", "pasta") que es sulfato de cocana y de esta, el clorhidrato de cocana ("lady", "coke", "blow") que es una sustancia blanca, en forma de cristalitos, hojuelas, o en polvo blanco (nieve), soluble en agua y de sabor amrgo, se destruye por el calor. De esta a su vez se obtiene el crack (por el crujido que forman los cristales blancos al calentarse), que es una forma de base libre mucho ms purificada y con mayor poder de intoxicacin y de adiccin. Se puede fabricar caseramente por medio de la alcalinizacin, calentando la anterior con agua y soda hervida. Es soluble en alcohol, acetona, eter y aceites, insoluble en agua y de aspecto cristalino, incolora e inodora y no se destruye por el calor por lo que se puede consumir fumada, bien sola en pipas de coca o bien con cigarrillos de marihuana. Por esta va alcanza niveles sanguneos casi tan rpidamente como con la va venosa 49. La cocana del la calle varia en pureza de un 12% a un 95%, siendo la media de un 36% 10. Una raya de cocana puede contener de 20 mg a 100 mg, una pipa de 50 a 100 mg y un cigarro hasta 300 mg. Es absorbida por todas las mucosas al mismo tiempo que provoca anestesia local y generalmente consumida intravenosa, (muchas veces mezclada con herona-"speedball"), intranasal, esnifada en rayas o fumando los vapores de la base libre ("basuco", el "crack" en EE.UU.). Cuando es inhalada, produce en pocos minutos niveles altos en plasma, el pico de accin ocurre a los 30 minutos y dura de 60 minutos a 4-6 horas. El crack es un alcaloide pobremente soluble en agua. Fumado su accin se produce en 7-10 minutos y desaparece en 20 minutos. Su vida media en el plasma es de 90 minutos. La va intravenosa alcanza un pico a los 5 minutos pero tambin desaparece mucho ms rpida. La forma oral tienen un efecto pico de 60 minutos con una vida media que puede ser de horas debido a una absorcin continua. Debido a que la cocana es una base dbil su absorcin en el estmago es pobre, pero es rpida por el duodeno. Los efectos anestsicos locales comienzan en un minuto y duran unos 30 minuto a 1 hora.

El pico plasmtico oscila entre 0.06 a 0.41 mg/L dependiendo de la dosis y vas de administracin. Es metabolizada rpidamente en el hgado por medio de las colinesterasa, la pseudocolinesterasa plasmtica y por hidrlisis no enzimticas, dando lugar a productos hidrosolubles como la benzoilcgonina y el metilester de ecgonina. Una pequea cantidad es metilada a norcocaina y tanto la cocana en una pequea cantidad (del 1% al 9%), como sus metabolitos pueden identificarse en orina por inmunoensayo durante 48-72 horas 11. Los pacientes con dficit de pseudocolinesterasa tienen mayor riesgo de desarrollar toxicidad por el uso de la cocana a causa de la capacidad reducida de hidrolizar rpidamente cocana y mostrar reacciones txica incluso con dosis bajas 50. Experimentalmente se ha visto que la administracin exgena de colinesterasa plasmtica humana en ratones intoxicados disminuye la mortalidad en un 30% y las convulsiones en un 40% 51. La administracin concomitante de inhibidores de la colinesterasa (insecticidas carbamatos y organofosforados) prolonga sus efectos. Tambin drogas como las IMAO, antidepresivos tricclicos, metildopa y reserpina. En ocasiones se utiliza alcohol al mismo tiempo, para balancear sus efectos estimulantes a nivel del SNC. La utilizacin de alcohol y cocana produce un metabolito activo, el cocaetileno, el cual tiene una mayor vida media que la cocana. Los "body packers" (traficantes profesionales) y "body stuffers" (la tragan al verse acosados por la polica) pueden intoxicarse si llegan a romperse los envoltorios, por absorcin masiva transmucosa de cocana (o bien herona o cannabis que suelen ser las sustancias transportadas) 52, conduciendo a una alta mortalidad (56%) o bien producir oclusiones intestinales 31, 53. La determinacin cuantitativa de cocana y sus metabolitos no tienen inters clnico. Los niveles en casos fatales puede oscilar entre 0.1 a 20.9 mg/L. La muerte puede ocurrir con solo 20 mg de forma intravenosa, mientras que los habituados pueden ingerir por encima de 10 gr/da sin reacciones txicas 49. Aunque la excreccin de cocana est aumentada con el pH urinario bajo, la excreccin urinaria solo representa una fraccin baja de la eliminacin global y la acidificacin teraputica no tiene efectos significativos 49. Su efecto estimulante del sistema nervioso central se produce al fijarse al transportador de la dopamina, evitando la recaptacin sinptica, potenciando la neurotransmisin en las vas dopaminrgicas a nivel de la sinapsis y en menor medida tambin sobre la noradrenalina y la serotonina, conduciendo a una estimulacin no especfica del sistema nervioso central y perifrico. Tpicamente produce vasoconstriccin y anestesia local. Al igual que otros anestsicos la cocana bloquea la iniciacin y la conduccin de los impulsos nerviosos por la disminucin de la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio 54. Al contrario de lo que hacen los sedantes, los cuales deprimen su uso durante horas, la utilizacin de la cocana estimula su posterior consumo. En la droga vendida en la calle se suelen encontrar adulterantes que aumentan su toxicidad

y enmascaran el cuadro clnico: estimulantes (cafena, anfetamnina, fenciclidina), anestsicos (benzocana, lidocana, procana, tetracana) fenitona 55, escopolamina 56, talio 57 y sustancias inertes (lactosa, manosa, glucosa, inositol, talco, almidon de maiz). 4.2.2. Clnica Depende de la estimulacin difusa sobre el sistema nervioso central y perifrico (reaccin cocanica) 49. Los rganos diana de su toxicidad son el cerebro, el corazn y la va de entrada 11. La intoxicacin aguda suele ocurrir a dosis superiores al medio gramo y se presenta con los mismo sntomas que la intoxicacin por anfetaminas. Produce sensacin gratificante al proporcionar locuacidad, hiperagudeza mental, elimina la sensacin de cansancio y sueo, aumenta la actividad, la comunicacin y la seguridad en si mismo. Los efectos pueden durar de 5 minutos hasta 2 horas, segn la cantidad y va de consumo. Tras ello una depresin de sus efectos (el crash). La intoxicacin leve induce un elevacin discreta de la presin arterial, pulso y temperatura, cefalea, hiperreflexia, nauseas, vmitos, bochornos, midriasis, palidez, diaforesis, temblor y sacudidas, agitacin, ansiedad, euforia, conducta esterotipada. La cefalea es una manifestacin muy frecuente y suele ser de causa multifactorial (hipertensin, migraa, o en casos persistentes un ACVA). Las nuseas, vmitos y taquipnea son debidos a estimulacin central. La intoxicacin moderada: hipertensin, taquipnea, disnea, taquicardia, hipertermia, sudoracin profusa, trastornos metablicos 58, confusin, alucinaciones tctiles que pueden conducir a la autoexcoriacin por ver bichos bajo la piel (Sndrome de Magnan), delirios paranoides que simulan la esquizofrenia, hiperactividad marcada, aumento del tono muscular y de los reflejos tendinosos, calambres musculares, eyaculacin espontanea y convulsiones generalizadas que puede seguirse de depresin del SNC. Antes de las convulsiones preceden ansiedad extrema, desorientacin y crisis de pnico. La intoxicacin severa: palidez, hipotensin, taquicardia (o bradicardia preterminal), arritmias ventriculares y paro cardaco (se han dado casos de "body packet" que pasan cocana de contrabando en preservativos ingeridos y que al romperse se produce una absorcin masiva de cocana a travs de la mucosa gastrointestinal) (fig. 6), respiracin de Cheyne-Stokes, apnea, cianosis, edema agudo de pulmn, hipertermia maligna, coma, parlisis flcida con perdida de reflejos, estatus epilptico y muerte. En ocasiones puede dar un cuadro delirante agudo. Puede producir la muerte por estatus epilticos con obstruccin de va area, arritmias o hemorragia cerebral. El riesgo se ve incrementado para la va inhalatoria-fumada, la intravenosa y la toma conjunta con otras frmacos simpaticomimticos o con herona. La hipertensin es consecuencia de aumento del gasto cardaco y del aumento de las resistencias vasculares y puede producir hemorragia intracraneal o subaracnoidea, diseccin artica y edema pulmonar 54. Las arritmias suelen ser frecuentes en la

intoxicacin por cocana y son consecuencia de la estimulacin simptica, de isquemia miocrdica o miocarditis. La mas frecuente es la taquicardia sinusal, siendo la fibrilacin ventricular la causa de muchas muertes sbitas 54 o incluso bloqueos cardacos en el caso de miocarditis. Otra complicacin es el infarto agudo de miocardio, condicionado quizs por las vas de consumo (venosa o pulmonar) y la presencia de algunas patologas, as como por el policonsumo 11. La etiologa de la isquemia miocrdica inducida por la cocana es multifactorial: espasmo coronario, toxicidad miocrdica directa, aumento de la demanda de oxgeno miocardico, proliferacin no arteriosclertica de la ntima, aumento de la agregacin plaquetaria, trombosis y vasculitis. El inicio de los sntomas puede ser variable y puede ocurrir en las primeras 3 horas de su uso hasta varios das (rango entre 1 minuto y 4 das). Los pacientes que tienen enfermedad coronaria y utilizan alcohol y cocana habitualmente tienen 21.5 veces ms posibilidad de muerte sbita que los usuarios de cocana solos 49. Otras complicaciones vasculares: cefaleas migraosas, ataques isqumicos transitorios, manifestados como vrtigos, tinnitus, visin borrosa, trmor, ataxia, hemiparesia transitoria probablemente por vasoespasmo o trombosis. Tambin ACVA por infarto cerebral, hemorragia intracraneal o hemorragia subaracnoidea, estos ultimos ms frecuentes y asociados a malformaciones cerebrales y el mecanismo es por aumento de la presin arterial o por vasculitis cerebral. Epstaxis, diseccin artica (dolor de espalda), trombosis pulmonar, isqumia mesentrica (dolor abdominal) e infarto renal (dolor de espalda), isquemia de miembros por vasoconstriccin intensa 49, 59. Se han descrito lesiones pulmonares en forma de neumotrax, neumomediastino, neumopericardio como consecuencia de las maniobras de Valsalva. Los enfermos con barotrauma pueden quejarse de dolor en el cuello, en el trax y taquipnea, enfisema subcutaneo o signo de Hamman. Edema pulmonar por disfuncin miocrdica o por aumento de la precarga y postcarga por vasoconstricccin sistmica y venosa y edema pulmonar no cardiognico y un sndrome llamado "pulmn de crack" que consiste en fiebre, disnea, tos persistente o hemoptisis, infiltrados pulmonares y broncospasmo 54. La hipertermia puede ser debida bien a consecuencia de la actividad metablica y motora aumentada, a la vasoconstriccin y a estimulacin talmica. Puede producir por si misma coagulacin intravascular diseminada, edema cerebral y rabdomiolisis con fallo renal agudo y posterior fallo multiorgnico e incluso pancreatitis 11, 43, 60, 61. La rabdomiolisis es consecuencia de la hipertermia y de la actividad muscular, pero tambin puede ser causada por vasoconstriccin de las arteriolas musculares. Las convulsiones suelen ser autolimitadas y breves. Las convulsiones repetidas sugieren hipertermia, hemorragia intracraneal, trastornos metablicos y ruptura de envoltorios y absorcin masiva. Se han visto despus de administracin intranasal, intravenosa, oral e intravaginal. La mayora ocurren dentro de las dos horas pero pueden retrasarse hasta 12 horas. Se han documentado convulsiones tnico-clnicas hasta en un 14% de los usuarios.

Las convulsiones parciales complejas pueden ser debidas a isquemia focal. En nios pequeos, la inhalacin pasiva de cocana proveniente del crack y la alimentacin materna de una madre cocainmana puede precipitar convulsiones. El aumento de las susceptibilidad a la cocana en esta poblacin puede ser debido al dficit de colinesterasas hepticas. Otras formas de presentacin que puede producir la utilizacin de cocana por cualquier va son los trastornos de la conducta (agitacin, conducta combativa) y como victimas de traumas o de violencia asociados con el uso de la droga. Los usuarios de la va intravenosa pueden manifestar fiebre y malestar secundario a complicaciones infecciosas como celulitis, endocarditis, hepatitis, neumona o SIDA. El uso de la va nasal conduce al desarrollo de rinorrea persistente y en ocasiones erosiones y perforaciones del tabique nasal, rinolicuorrea por destruccin del hueso etmoides, sinusitis frontal y absceso cerebral, neuropata ptica asociada con sinusitis crnica. El uso materno de cocana se ha asociado con abruptio placentae, aborto espontaneo, retardo de crecimiento intrauterino, parto prematuro y lesin cerebrovascular fetal. Aunque no se han hecho seguimientos a largo plazo, los nios expuesto a la cocana exhiben afectacin de la orientacin y de la conducta motora y mayor incidencia de sndrome de muerte sbita 49. Se han dado casos de presentacin como una preeclamsia o eclampsia y que se debe de sospechar ante una embarazada en el tercer trimestre con hipertensin que se controla fcilmente a las pocas horas de su ingreso 62(determinacin de cocana en orina). En nios puede producir diarrea sanguinolenta y shock 63. Tras el uso crnico: anorexia, insomnio, disminucin de la memoria, dificultad de concentracin, eyaculaciones espontaneas, impotencia, perdida de peso, deshidratacin, temblores finos y eventuales convulsiones. Complicaciones psiquitricas como euforia, disforia, trastornos de la personalidad, hasta la psicosis y la esquizofrenia, ideacin paranoide, agitacin, irritabilidad, cansancio e impulsividad y en ocasiones una conducta agresiva. La psicosis aguda se caracteriza por alucinaciones de tipo tctil y visual que pueden tardar varios das en desaparecer y en ocasiones una ansiedad y depresin severa despus del uso de la cocana. Tambin se han descrito la visin en halo (luz alrededor de los objetos) y estrellitas volantes 49. Produce dependencia psquica importante y un sndrome de abstinencia con escasos sntomas poco especficos: depresin, enlentecimiento psicomotor, ansiedad, fatiga, letargia, irritabilidad y trastornos del sueo, agitacin, sialorrea, nauseas y vmitos, sensacin de opresin, taquicardia y vrtigo. A veces ideas de suicidio y paranoia. Probablemente estos sntomas son debidos a depleccin dopaminrgica tras el consumo crnico. 4.2.3. Diagnstico Diferencial

Los sntomas cardinales son: midriasis, agitacin, sudoracin, hipertensin y taquicardia hallazgo que lo pueden producir otras drogas. El D.D. se debe de hacer con las intoxicaciones de otros simpaticomimticos, de alucingenos, anfetaminas, fenciclidina, xantinas y anticolinrgicos. Las anfetaminas pueden producir intoxicacin durante varias horas. La fenciclidina se presenta con pupilas normales o pequeas, nistagmo multidireccional y encefalopata subintrante. Los anticolinrgicos producen piel seca y roja. Con causas que producen hipoxia, convulsiones o ambos, la sepsis, ACVA, feocromocitoma, hipoglucemia, tirotoxicosis, hipertensin maligna. El cuadro clnico puede simular el sndrome neurolptico maligno, hipertermia maligna o el sndrome de abstinencia aguda de sedantes, hipnticos o etanol y enfermedades psiquitricas como la esquizofrenia 49. Para confirmar el diagnostico se determina en orina por inmunoensayo y por cromatografa de gases-espectometra de masas los metabolitos benzoilecgonina y metilecgonina. 4.2.4. Tratamiento Se basa en una concienzuda historia clnica y exploracin mientras se empieza a tratar al paciente. No se dispone de antagonistas. Se deben de excluir otras causas de agitacin (hipoxia, meningitis, sepsis etc), controlar la agitacin psicomotriz y prevenir las complicaciones. Historia clnica: Indagar acerca de la cantidad de cocana consumida y tiempo de la ingestin. Preguntar a amigos y familia a cerca de las antecedentes personales (sncopes, convulsiones etc). La epstaxis, convulsiones, hipertensin, IAM, hemorragia intracraneal o enfermedad psiquitrica especialmente en jvenes debe de sugerir la posibilidad del uso de cocana. Exploracin: debe de incluir un examen completo y detallado especialmente de los sistemas cardaco, pulmonar y nervioso. Se tomar la temperatura rectal ya que los pacientes pueden tener la piel fra y hmeda y al mismo tiempo hipertermia. Todos los enfermos deben de monitorizarse ECG continuo. 1. Permeabilidad de va area. 2. Utilizar si es preciso de resucitacin cardiopulmonar bsica. Posicin de decubito lateral, si no hay lesin medular y vigilar estrechamente. Administrar oxgeno a alto flujo y si es preciso intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica. 3. Traslado urgente a centro hospitalario 4. Monitorizacin ECG y Sat arterial con pulso-oximetra. Constantes vitales. 5. La agitacin, ansiedad o psicosis se debe de tratar con sedacin: se pueden administrar

benzodiacepinas intravenosas, Diazepan 5-10 mg o midazolan (2 a 10 mg). Es preferible la sedacin farmacolgica a la contencin fsica para evitar la hipertermia, no obstante se debe de vigilar la depresin respiratoria. La psicosis puede necesitar de administracin de neurolpticos como clorpromacina 0.5 mg/kg intramuscular o intravenoso muy lentamente. Usar excepcionalmente el Haloperidol, en especial si hay situaciones psicticas delirantes con o sin alucinaciones, dosis de 2 y 4 mg intramuscular. 6. Si convulsiones: Oxgeno, glucosa, Tiamina y Diazepam 10-20 mg/intravenoso (0.1 mg/kg), midazolan (0.005-0.1 mg/kg) tambin amobarbital o fenobarbital (15 a 20 mg/kg intravenoso en no menos de 30 minutos). Al igual que las convulsiones causadas por la toxicidad de las teofilinas, la fenitona es menos eficaz, pero se debe de considerar si es refractario a los anteriores. Dosis de 15 mg/kg en no menos de 30 minutos. La agitacin o las convulsiones refractarias al tratamiento con benzodiacepinas o barbitricos puede necesitar de la administracin de relajantes musculares para prevenir la hipertermia y la rabdomiolisis, mantenindose monitorizado el EEG de una forma continua y en ventilacin mecnica. En este caso al igual que si aparece focalidad neurolgica o coma persistente, se debe de hacer TAC de craneo. 7. Sueroterapia para rehidratacin. Forzar diuresis. La utilizacin de diuresis alcalina puede ser eficaz para prevenir el fallo renal en los pacientes con rabdomiolisis. 8. Tranquilizar y ambiente relajado. 9. Si hipertermia: lavados externos con agua fra y ventilador. En casos extremos estara indicada la relajacin muscular con pancuronio (0.1 mg/kg) con la consiguiente intubacin orotraqueal y VM. 10. La hipertensin arterial discreta responde bien a sedacin, la moderada responde a nifedipina 10 a 20 mg oral. La hipertensin severa que no cede tras sedacin, se debe de tratar con Nitroprusiato sdico (0.5-5 mg/kg/min), fentolamina (0.05-0.1 mg/kg/min) o labetalol 10 a 20 mg IV. Los betabloqueantes puros se deben de evitar, salvo que el paciente est fuertemente sedado pues puede conducir a una hiperactividad alfadrenrgica aumentado la hipertensin 64. La taquicardia sinusal, las arritmias supraventriculares o la hipertensin son generalmente transitorias y deben de ser tratadas con vigilancia o con sedacin con benzodiacepinas. Si la taquicardia es severa y se asocia con dolor torcico o existe evidencia ECG o clnica de isqumia se debe de iniciar tratamiento especfico. La taquicardia sinusal severa o sintomtica se debe de tratar con betabloqueantes o bloqueantes de los canales del calcio. Se han utilizado con xito en animales el esmolol, labetalol, proanolol, diltiazen y verapamil. Se debe de tomar precaucin con la utilizacin de betabloqueantes solos en los pacientes con dolor torcico e hipertensin concomitante o hipotensin ya que puede conducir a una estimulacin alfa con paradjico aumento de la TA, aumento del vasoespasmo coronario y disminucin del gasto cardaco. Por esto se recomienda que se utilice con el propanolol un alfabloqueante como fentolamina (5 mg intravenoso cada 15 o

30 minutos en infusin intravenosa rpida) o vasodilatadores como la nitroglicerina o el nitroprusiato para el tratamiento de la taquicardia asociada con hipertensin o dolor torcico. Se ha recomendado el Labetalol, un betabloqueante con dbil afecto alfabloqueante a dosis de 10 a 20 mg intravenoso cada 15 o 30 minutos o por infusin continua. 11. En caso de arritmias ventriculares: lidocana, labetalol, propanolol o atenolol. La taquicardia ventricular se tratar inicialmente con sedacin y oxigenacin. Si la disritmia persiste y se utiliza lidocana se debe de administrar benzodiacepinas profilcticas pues puede inducirse convulsiones. En caso de trastornos de la conduccin puede ser til la administracin de bicarbonato sdico. Si existe colapso vascular y en casos extremos se puede utilizar noradrenalina. 12. Isqumia miocrdica: nitroglicerina o bloqueante de los canales del calcio. En el dolor torcico compatible con isqumia miocrdica: oxgeno, opioides y aspirina. En los pacientes con IAM se debe de considerar la trombolisis y la coronariografia. La fentolamina se ha utilizado en humanos en revertir la vosoconstriccin arterial coronaria y parece efectiva en reducir las demandas de oxgeno miocrdico y en mejorar el flujo coronario. No obstante la nitroglicerina se ha utilizado con xito en este consideracin y es de eleccin. 13. Indicaciones para intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica son la hipertermia incontrolable, agitacin extrema, convulsiones incontrolables, coma profundo con peligro de aspiracin. 14. En caso de coingestin con herona, la naloxona se debe de utilizar con precaucin pues puede exacerbar los efectos de la cocana. Igual ocurre si los pacientes han tomado benzodiacepinas y se utiliza Flumazenil. 15. Se deben de hacer investigaciones adicionales: CPK, mioglobina en orina, examen para drogas en sangre y orina. TAC de crneo para excluir patologa cerebral 31. 16. En los enfermos que ingieren cocana sin envoltorios, se administraran dosis mximas de carbn activado y quizs lavado de estmago. No se debe de dar jarabe de ipecacuana por la posibilidad de convulsiones. Los envoltorios de cocana en vagina o en el recto se retiraran con visualizacin directa o manualmente. Los pacientes asintomticos que ingieren cocana envuelta deben tratarse conservadoramente con laxantes (sulfato sdico, sulfato magnsico) o irrigacin completa intestinal con una solucin electroltica de polietilen glicol, multidosis con carbn activado (previas a la anterior para no disminuir la adsorcin) y observacin estrecha hasta que los haya eliminado. Aquellos que demuestran signos y sntomas de toxicidad o que evidencia obstruccin intestinal necesitan de intervencin quirrgica. 17. Los mdicos no familiarizados con la intoxicacin con cocana deben de consultar con el centro de toxicologa. Los enfermos con intoxicacin leve o con una simple y breve

convulsin que estn asintomticos despus de un perodo de observacin de 3-6 horas pueden ser dados de alta. Aquellos con intoxicacin moderada o grave o que tienen complicaciones isqumicas deben de ingresarse en una UCI. Todos los pacientes que han ingerido paquetes de cocana deben de ingresarse con vigilancia intensiva hasta que no haya evidencia de cuerpos extraos. Despus del alta, se remitirn a un centro de consejo y tratamiento de drogodependencia. A los usuarios de forma intravenosa debe de sugerirse investigacin de VIH y hepatitis 49. Cuando la historia es clara y los sntomas leves no es necesario la evaluacin de laboratorio. Sin embargo, si los sntomas son graves o no existe historia clnica compatible se debe de realizar un examen de bioqumica y hematimetra general as como anlisis cuantitativo de cocana en sangre y en orina para confirmar y descartar otras intoxicaciones. Se realizar Rx de trax y ECG completo en los casos moderados y graves. Los dolores torcicos inexplicables exigen ECG y determinaciones enzimticas seriadas. La cefalea persistente a pesar de la normalizacin de la presin arterial exige la realizacin de TAC craneal y/o puncin lumbar para descartar hemorragia subaracnoidea. En el paciente con dolor abdominal o de espalda se debe de evaluar la isqumia intestinal o renal. Se analizar la orina y los niveles de CK para descartar mioblobinuria que puedan desencadenar fallo renal. En los enfermos con fiebre se deben de descartar infecciones ocultas. Las convulsiones breves claramente relacionadas con la utilizacin de la cocana, si el paciente esta consciente y alerta no necesitan de posteriores estudios. Los pacientes con sospecha de ser portadores de cocana deben de realizarse Rx de abdomen con contraste. La intoxicaciones que perduran por ms de 4 horas sugieren absorcin continua de cocana y necesitan evaluacin Rx y digital de las cavidades (recto y vagina) 49.

Captulo 10. 4. Intoxicacin por drogas de abuso


5. INTOXICACION POR ALUCINOGENOS
Son un grupo heterogneo de compuestos qumicos, que producen ilusiones o alteraciones de las percepciones sensoriales, alteraciones de los procesos del pensamiento y cambios del humor. Tambin son conocidos como psicodlicos, psicomimticos, pseudoalucingenos, dislpticos, entegenos y expansores de la mente 9, 65, 66. Se incluyen en esta categora un amplio grupo (fig. 7): Los primeros usos documentados de los alucingenos datan de 3500 a.c., utilizados como medicina y en rituales religiosos. El Kykeon sacramental de los Misterios de Eleusis en la antigua Grecia poda contener cornezuelo de centeno y se ofreca en una ceremonia de iniciacin 4. En la poca de los aztecas se usaban unas semillas llamadas ololiuhqui (cosas redondas) de la familia de las Convolvulaceae (enredaderas y dondiegos) para inducir alucinaciones. La semilla de estas plantas contiene amida del cido D-lisrgico, la cual tiene una potencia del 10% del LSD 66. Las semillas del dondiego de da se han utilizado muchos aos despus en Europa con fines alucingenos. En 1580 los compuestos del ergot o cornezuelo del centeno (Claviceps purpurea) era usados para aliviar los dolores uterinos y producir alucinaciones.

En 1938, Albert Hoffmann sintetiz el LSD-25, comprobando el mismo sus efectos de una forma accidental. La popularidad de estas sustancias impuls el desarrollo de muchas otras como las feniletilaminas. La sustancia activa de la mescalina fue identificada en 1896 y era sintetizada en 1918 66. El primer anlogo, la 3,4,5-trimetoxianfetamina (TMA) se sintetiz en 1947. Despus se desarroll la DOM, tambin llamado STP (serenity, tranquility and peace) posteriormente el MDMA o xtasis, Adam y el MDEA o Eva. Las arilhexilaminas (PCP) y muchos otros anlogos sintticos se desarrollaron en los 60 66. Durante el verano del Amor (1967) lleg en EE.UU. la Fenciclidina o PCP (PeaCe Pill) calculndose en la dcada de los 70 que la utilizaron unos 7 millones de americanos. En 1975 un 11% de estudiantes de escuelas superiores haban utilizado al menos una vez el LSD. Las demanda de alucingenos hizo desarrollar muchos compuestos como el DMT y el DOM y ltimamente ha emergido un numeroso grupo ms nuevo de "drogas de diseo" dentro del grupo de las fenilalquilaminas e indolalquilaminas y continua la lista de nuevos agentes. La mayora de las intoxicaciones agudas por alucingenos estn presididas por: cuadro de alucinaciones y delirio, desorientacin temporoespacial, agitacin psicomotriz y suelen ceder espontneamente en 12 horas. Las alucinaciones son distorsiones subjetivas de la realidad que conducen a una percepcin de cosas que no existen realmente, apareciendo como reales. Los colores aparecen ms vivos y los sonidos son percibidos exageradamente. Son frecuentes las sinestesias, sensaciones de ver sonidos y oler colores. Aunque el LSD ha sido clasificado como un alucingeno, tambin se le ha denominado junto con la mescalina, psilocibina y anfetaminas como psicodlicos por producir distorsiones perceptuales y alteraciones marcadas de los procesos del pensamiento. Generalmente los enfermos bajo los efectos de estas drogas estn conscientes y orientados, siendo raras la alteraciones del estado mental y el coma. Las alteraciones fsicas suelen ser productos de la respuesta adrenrgica o bien resultado de la mala experiencia de un "mal viaje". Sntomas simpticos: midriasis, taquicardia, taquipnea, hipertensin, diaforesis, piloereccin, debilidad, vrtigo, hiperactividad, ataxia. Sntomas parasimpticos: salivacin, lagrimeo, diarrea, nauseas, vmitos, broncoconstriccin, y hipertensin. El LSD, la mescalina y sus anlogos son estructuralmente similares a los neurotransmisores endgenos serotonina (5-hidroxi-triptamina), dopamina y noradrenalina y actan estimulando los receptores del SNC. La estructura pirrlica del anillo indlico de los derivados de la triptamina y la estructura del anillo metoxilado o metilendioxilado de los derivados de la anfetamina son esenciales para su actividad alucinognica. Los derivados de la triptamina parecen que producen estimulacin de los receptores tipo 2 de la serotonina primariamente, siendo menor su efecto debido a su accin sobre la estimulacin dopaminrgica y a la inhibicin de las monoaminooxidasas. Los derivados de

la anfetamina pueden actuar directamente estimulando los receptores de las catecolaminas o indirectamente, causando la liberacin presinptica de transmisores endgenos por inhibicin de su recaptacin presinptica o bien previniendo su destruccin sinptica por la degradacin de la monoaminoxidasa. Por otro lado, las anfetaminas alucinognicas pueden sufrir biotransformacin posterior a anlogos triptamnicos. Los derivados anfetamnicos pueden activar el sistema nervioso simptico por estimulacin directa de los alfa y beta receptores adrenrgicos perifricos y por accin sobre el SNC67. Las alucinaciones y el cuadro somtico las pueden producir una gran variedad de causas: estructurales, funcionales, txicos, infecciones, y metablicos, aunque los mas frecuente es el origen txico, abarcando el diagnostico diferencial a todas ellas 65, 66 (hipoxia, hipoglucemia, hiponatremia, encefalopatia, encefalitis, meningitis, traumatismo CE, abstinencia de drogas, tirotoxicosis, sndrome neurolptico maligno, sndrome serotoninrgico, esquizofrenia, enfermedad maniaco-depresiva e intoxicaciones fundamentalmente por estimulantes y otros alucingenos). 5.1. LSD La mayora de los episodios de intoxicacin, al ser intencionales y sus efectos esperados, no necesitan de asistencia mdica, por lo que es difcil saber la verdadera incidencia de la intoxicacin. Cuando necesitan de asistencia lo suelen hacer por presentar un estado de ansiedad severa conocida como "mal viaje". Esto es frecuente en los nios despus de ingestiones accidentales. Las intoxicaciones cuando se presentan suelen ser accidentales o bien deliberadas y muchas veces relacionadas con la coingestin de otros frmacos o txicos. Tambin se pueden presentar como traumatismo concomitante bien accidental o asociado con intento de suicidio. Otra forma de presentacin es en forma de psicosis y conducta violenta inducida por LSD, la cual puede ser prolongada o permanente y es comnmente asociada con alteraciones psiquitricos subyacentes (individuos predispuestos). Otras causas raras de presentacin pueden ser: la autoenucleacin, homidicio, coma/hipertermia. Hay una fase somtica que aparece en la primera hora de la ingestin: nauseas, enrojecimiento cutneo, escalofros, sudoracin, taquicardia, hipertensin, piloereccin, midriasis intensa, exaltacin de los reflejos, sacudidas musculares e incordinacin, somnolencia, parestesias, ataxia y temblores 67. No existen apenas cambios pupilares en las ingestiones moderadas. Ocasionalmente la hipertona muscular y la agitacin extrema culminan en acidosis e hipertermia 1. Los clsicos efectos psicodlicos aparecen rpidamente a los 30-60 minutos y generalmente incluyen labilidad afectiva, y distorsiones de la percepcin; produce distorsin de los estmulos ms que crear un nuevo estmulo: ilusiones visuales (colores brillantes en todos los objetos y personas), magnificacin de los sonidos y una mezcla de modalidades sensoriales llamadas sinestesias (sienten colores o ven sonidos), distorsiones del color, del olfato y gusto, de la distancia, del tamao y de la forma de los objetos, sobreimposicin de imgenes. Los movimiento pueden ser percibidos como una estela de imgenes

individuales. Es comn la percepcin del rpido envejecimiento propio o de otros y puede ser una experiencia terrorfica. Alteraciones del sentido del tiempo, ilusiones de movimiento, alteraciones del juicio y memoria y conducta francamente psictica. En ocasiones estados catatnicos, paranoicos y conducta suicida y homicida as como anorexia. Aunque la duracin del cuadro no suele ser superior a 24 horas, algunos pacientes pueden desarrollar psicosis persistentes y flashbacks 68, 69. Durante esta fase los sntomas y signos simpaticomimticos suelen persistir y las pupilas estn invariablemente dilatadas. Posteriormente aparecen alteraciones psquicas: depersonalizacin, perdida de los lmites y de la imagen corporal, cambios de humor, introspeccin y ensimismamiento con pensamientos msticos y csmicos. La desorganizacin de la personalidad puede producir intensa ansiedad. La intoxicacin dura tpicamente de 6 a 12 horas y es dosis dependiente. A continuacin sobreviene una fase de insomnio, debilidad e ilusiones aunque ya menos pronunciadas. El llamado "mal viaje" (reacciones psicolgicas adversas) ocurre incluso en usuarios experimentados y el paciente puede presentar un estado de pnico o brotes psicticos. Los ataques de pnico generalmente duran 24 horas, pero pueden degenerar en estados psicticos prolongados. Existen fuertes similitudes entre la psicosis por LSD y la esquizofrenia. Los "flashback" de LSD son experiencias similares, pero menos intensas que la intoxicacin original sin nueva exposicin 67 ; son pues recurrencias espontaneas de fases psquicas, somticas o perceptivas de una experiencia anterior con LSD y que pueden aparecer incluso a los 5 aos de la abstinencia. Puede desencadenarse por el estres o por la utilizacin de otras drogas. Otras manifestaciones crnicas incluyen estados paranoides, depresin o psicosis y un sndrome amotivacional que est discutido 1. La ingestin masiva exacerba el cuadro somtico y puede producir complicaciones vitales que incluyen el coma, convulsiones, edema pulmonar no cardiognico, parada respiratoria, crisis hipertensivas, taquicardia, hipertermia, rabdomiolisis y coagulopata con pupilas extraordinariamente dilatadas 67. Tratamiento: El manejo del paciente intoxicado con LSD se basa en: Historia clnica: enfocada en el tipo de droga, hora de la ingestin y cantidad tomada, as como la hora del principio de la accin y los sntomas notados. Historia de uso previo de drogas. Antecedentes psiquitricos. Antecedentes mdicos (especialmente cardiovaculares). Lesiones traumticas presentes. Examen fsico: Estado mental, evaluacin neurolgica, sistema cardiovascular. Revaluacin y toma de constantes vitales, cuidadosa evaluacin de probables traumatismos. Pruebas complementarias en casos de intoxicaciones graves: Rx de trax, ECG, hemograma, electrlitos, glucosa, urea, creatinina, CK, sedimento urinario y

miogloglobinuria. Determinacin de otros txicos. Las decisiones de tratamiento son generalmente hechas antes de la confirmacin del diagnostico. Los alucingenos no se determinan habitualmente en examen de orina de forma rutinaria, hay que utilizar tcnicas mas sofisticadas de tipo ELISA, radioistopos o cromatografa liquida o espectometra de masas 67. El radioinmunoensayo puede determinar LSD o su principal metabolito el 2-oxo-LSD en orina cuando las concentraciones exceden de 0.5 nanogramos por ml antes de las 24 horas de la ingestin. 1. La prioridad como con cualquier paciente intoxicado incluye el soporte de la va area y la estabilizacin de los sntomas vitales. Los signos vitales deben de incluir siempre la temperatura y deben ser medidos frecuentemente. Los pacientes graves deben de tener una va venosa, 02 y deben de monitorizarse electrocardiogrficamente. Se debe de descartar traumatismo asociado. 2. En casos de depresin del SNC o alteraciones hemodinmicas severas puede estar indicada la intubacin orotraqueal y la VM. Si convulsiones: diacepan o barbitricos. 3. En caso de marcada taquicardia e hipertensin: labetalol 20 mg intravenoso, con dosis adicionales si es preciso o una combinacin de vasodilatador y betabloqueante (propanolol o esmolol y nitroprusiato) o bien fentolamina, nifedipina o nitroprusiato 66. La hipotensin generalmente responde a la administracin de lquidos, necesitando en ocasiones la administracin de dopamina o noradrenalina en casos de hipotensin refractaria. La hipertermia se debe de tratar agresivamente enfriando al enfermo e hidratacin. Los espasmos vasculares con nitroprusiato o nifedipina y heparina. En casos de rabdomiolisis se puede iniciar diuresis alcalina para prevenir el fallo renal 67. Aquellos en coma o con alteraciones de los signos vitales deben de ser admitidos para tratamiento intensivo en una UCI 67. 4. La mayora de los casos de intoxicaciones por LSD son benignos y autolimitados resolvindose sin problema espontneamente en unas 12 horas. El apoyo psicolgico puede ser til para las victimas con desorganizacin de la personalidad. Se debe de tratar en un lugar tranquilo que no ofrezca desconfianza 65. 5. La intoxicacin oral raramente requiere vaciamiento gstrico, salvo que sea masiva y acuda muy precozmente. Entonces se debe de hacer incluso en los pacientes asintomticos. Se debe de administrar carbn activado, aunque por ser una gran molcula no polar no parece que se adsorbe bien. 6. No es necesaria farmacoterapia generalmente. La intoxicacin moderada se har solo observacin. A los pacientes severamente agitados se puede administrar 5-10 mg de diazepan. El clordiazepoxido intramuscular 50-100 mg en el adulto puede ser una alternativa en los paciente no colaboradores. La fenotiacinas no deben de ser administradas

a causa de los efectos secundarios. El haloperidol 5-20 mg, intravenoso, intramuscular u oral puede ser utilizado en casos de extrema agitacin y alucinaciones 70. 7. Las reacciones agudas de pnico y estimulacin motora extrema se tratarn bien con apoyo psicoteraputico, quitndole importancia, evitando conductas represivas y evitar estmulos (movimientos y actitudes que puedan ser consideradas como peligrosas o amenazantes). El lavado gstrico o va venosa en estas situaciones deben de evitarse salvo que haya ingerido otras drogas o se encuentre con complicaciones graves. Los ataques de pnico refractarios pueden ser tratados con benzodiacepinas preferentemente va oral: Diazepam 10-20 mg o cloracepato dipotsico 25-50 mg. En esta situaciones se ha recomendado clorpromacina pero debe de usarse con cautela debido al riesgo de hipotensin. Con toda probabilidad no sern tiles las tentativas de descontaminacin gastrointestinal si el paciente estaba ya sintomtico 1. La psicosis persistente de LSD: 100 mg al da de carbidopa. Los que presentan alucinaciones persistentes o psicosis y signos vitales estables deben de remitirse al psiquiatra para ingreso u observacin. La psicosis por LSD se puede tratar con clorpromacina, que esta contraindicada en caso de "flashbacks" ya que puede exacerbarlos, indicndose en este caso haloperidol. Los episodios recurrentes de "flashback" pueden tratarse con apoyo psicoterpico, benzodiacepinas, haloperidol 65. 8. El ingreso no es necesario en la mayora de los casos, solamente debe de ingresarse los pacientes que necesiten ms de 24 horas de Observacin de Urgencias, si presentan riesgo de suicidio o si el diagnostico est cuestionado. En la mayora de los casos basta una observacin de varias horas en la sala de Observacin con o sin sedacin seguida de instrucciones a su alta a un familiar o acompaante adulto responsable que debe de evitar dejarlo solo durante las primeras 24 horas 70. 5.2. FENILALQUILAMINAS (PEYOTE / MESCALINA) Puede causar estimulacin del SNC y alucinaciones. Los efectos comienzan con nuseas y vmitos seguido de midriasis, fotofobia secundaria, visin borrosa, moderada taquicardia y taquipnea, hipertermia, piloereccin, enrojecimiento, calambres abdominales, diarreas. Adormecimiento, vrtigo, ataxia, nistagmo, debilidad, tremor, fasciculaciones y parestesias. Las alucinaciones puden ser olfatorias, tctiles, auditivas (raras), visuales y gustatorias, manteniendo buena memoria de las sensaciones experimentadas. Puede haber desorientacin temporoespacial, labilidad emocional, paranoia y miedo. Se han documentado flashback, adems de psicosis, ansiedad, depresin. Estos efectos psicolgicos duran entre 6 y 12 horas 65. Aunque la intoxicaciones no suelen ser mortales, s pueden derivar en homicidios por

conducta psictica o suicidio 71. Dosis de 20-60 mg/kg han producido depresin respiratoria y del SNC. El tratamiento es de soporte: Necesita observacin en un lugar tranquilo y ocasionalmente administrar Diazepam, haloperidol o clorpromacina para la agitacin. El haloperidol se debe de evitar en nios. Las fenotiacinas pueden exacerbar los flashback, siendo las benzodiazepinas el tratamiento de eleccin. Adems, como son frecuentes las adulteraciones, las fenotiacinas pueden interactuar con PCP, DOM y anticolinrgicos. Si se encuentran asintomticos 4 horas despus de la ingestin se pueden dar de alta. Los paciente sintomticos deben de quedar ingresados mientras tengan sntomas 71. 5.3. ARILCICLOHEXILAMINAS (FENCICLIDINA) No hay signos patognomnicos de toxicidad por PCP y la presentacin clnica puede ser muy variable, presentndose los pacientes con combinaciones de alteraciones del estado mental junto a efectos colinrgicos, efectos anticolinrgicos y efectos adrenrgicos. Tambin se pueden presentar con conducta violenta y agresiva y por lesiones producidas durante la intoxicacin. El estado clnico suele ser muy fluctuante y durar desde horas hasta, das o semanas. Suele haber elevaciones de la TA, particularmente de la diastlica, taquicardia, taquipnea, rubor y diaforesis, hipsersalivacin y babeo, broncorrea, vmitos, miosis (sndrome colinrgico) o pupilas en posicin intermedia, habla farfullante y dispersa, hiperreflexia osteotendinosa, ataxia, mioclonias, posturas bizarras, distonas, alteraciones mentales, rigidez muscular y fuerza herclea durante la fase de agresividad. Nistagmo horizontal, vertical o rotatorio en 2/3 de los casos. En casos de moderada intoxicacin, hipoestesia o anestesia en las extremidades y edema. Tambin hipertermia y rabdomiolisis a consecuencias de la gran agresividad que pueden conducir a fracaso renal. En casos de ingestin de ms de 10 mg pueden aparecer disfuncin profunda del SNC, variando el nivel de conciencia desde absolutamente normal hasta confusin, desorientacin o el coma profundo que puede durar de varias horas a una semana. Junto al coma pueden aparecer convulsiones generalizadas, mioclonos, distonas, opisttonos y posiciones de descerebracin y finlmente parada respiratoria. El coma puede durar varias horas o das. En ocasiones el paciente parece estar catatnico adoptando posturas extraas. Pueden aparecer alucinaciones complejas similares a la psicosis paranoide; tambien experimentar micropsias y macropsias, prdida de los lmites corporales, y disociacin anestsica. Esto les produce sensacin de gran fuerza e invulnerabilidad dando lugar a grandes exhibiciones y agresividad, lo que conduce a una alta incidencia de traumas. Algunos presentan disforia y prdida de memoria. Las muertes suelen ser derivadas de las alteraciones de la conducta y los accidentes, aunque tambin pueden ser despus de convulsiones, hemorragia

intracraneal, hipertermia con fracaso heptico y CID. En la fase postaguda aparecen trastornos del sueo, percepciones errneas, desorientacin y alucinaciones. A largo plazo problemas de la memoria, dificultades del habla, irritabilidad, depresin severa, anorexia y psicosis esquizofrnica 1,65, 72. La recuperacin de esta suele ser muy gradual sobre semanas o meses 73. Con su uso se desarrolla tolerancia y dependencia teniendo un sndrome de abstinencia que consta de: sensacin de miedo, tremor y contracturas faciales, ansiedad, nerviosismo y conducta antisocial. La intoxicacin en los nios suele ser accidental. Son ms sensibles a la intoxicacin, siendo el sndrome ms comn la letargia, alternando con perodos de agitacin, ataxia, nistagmo, convulsiones, coma hipertensin y opisttonos 65. Frecuentemente las pupilas son miticas 73. En la analtica puede haber: acidosis metablica, hipoxemia, hipoglucemia, elevacin de las enzimas hepticas, del cido rico, de CK y mioglobinurias. Se puede determinar por radioinmunoensayo y espectrometra/cromatografa de masas; se consideran letales los niveles de 2-2.5 microgramos/ml. En resumen las pistas de esta intoxicacin son: sndrome simptico, alucinaciones, nistagmo, amnesia, gran agresividad, anestesia sensorial y finalmente convulsiones y muerte. El diagnostico diferencial se hace fundamentalmente con causas de alteraciones de la consciencia, nistagmo e hipertensin. Las alteraciones de la consciencia, agitacin y sndrome simptico se ven en intoxicaciones con anfetaminas, cocana y anticolinrgicos y en el sndrome de abstinencia alcohlica. En estos casos suele existir midriasis que a su vez es rara en la intoxicacin con PCP. Los intoxicados con otros alucingenos (LSD, PAA y IAA) generalmente estn conscientes y con el ego intacto siendo receptivos a las sugerencias. El nistagmo puede ser visto en intoxicaciones con sedantes e hipnticos pero generalmente hay hipotensin arterial. Tambin puede ser visto en la intoxicacin con alcohol y anticonvulsivantes as como en procesos neurolgicos. Se debe de hacer el diagnstico diferencial con otras causas mdicas como: alteraciones psiquitricas primarias, hipoglucemias, hiponatremia, sepsis, meningo-encefalitis, hipertermia, tormenta tiroidea, sndrome neurolptico maligno, traumatismo craneoencefalico, hematoma subdural crnico, etc., donde es dificil que coexistan estupor o coma con hiperreflexia e hipertensin. Tratamiento:

1. En primer lugar realizar las medidas de soporte vital: Permeabilidad de va area, ventilacin y estabilidad hemodinmica. Los pacientes incapaces de proteger su va area (hipersecrecin, laringospasmo, distonias etc) deben de ser intubados. Se debe de evitar la atropina por interactuar con la PCP a nivel del SNC. No existe antdoto. 2. Deben de tratarse en un ambiente tranquilo y evitarse la contencin fsica si existe una conducta no demasiado agresiva para prevenir la lucha y la rabdomiolisis. Se puede administrar Diazepam oral, intravenoso o Haloperidol 5-10 mg oral o intramuscular. Las fenotiacinas estn contraindicadas por bajar el nivel de las convulsiones, potenciando adems los efectos anticolinrgicos de la PCP y causan hipotensin y distonia 65 . Las convulsiones se deben de tratar con Diazepam o fenobarbital. Las reacciones distnicas se pueden tratar con Difenhidramina 50 a 100 mg. 3. En caso de coma o estupor se puede administrar Naloxona por coexistir frecuentemente la intoxicacin con narcticos 4. La hipertensin generalmente no requiere tratamiento por ser moderada. Se ha utilizado nitroprusiato, hidralazina (0.15 mg/kg), propanolol. 5. En caso de hipertermia: sbanas fras o compresas empapadas. 6. Debido a la recirculacin gastroentrica: carbn activado 0.5 a 1 gr/kg cada 4-6 horas. 7. La eliminacin urinaria se puede aumentar con la acidificacin o aumentando la diuresis con manitol o furosemida. No se debe de realizar acidificacin en presencia de mioglobinuria ya que aumenta la posibilidad de fracaso renal. En caso de rabdomiolisis, hidratacin y bicarbonato sdico. 8. En los casos no graves se debe de hacer solo psicoterapia y vigilancia 1. 5.4. TETRAHIDROCANNABINOL Los efectos que suelen ser dosis dependiente 74 dependen adems del estado psicolgico previo, de la escena y de la vulnerabilidad de los individuos. Comienzan pasados 20-60 minutos tras la ingestin y unos 10 minutos despus de la inhalacin. Aparece euforia y la taquicardia mxima as como discreta elevacin de la tensin arterial a los 20 minutos y duran los efectos unas 3 horas. Por va oral la sintomatologa mxima se retrasa unos dos horas y la duracin se alarga unas 6 horas. Los efectos se controlan mejor si se fuma que si se ingiere. En la intoxicacin por cannabis predominan los efectos del sistema nervioso central con trastornos del humor, cognitivos, de percepcin temporoespacial y despersonalizacin. Con dosis muy pequeas produce sntomas psquicos en forma de sensacin de extraeza y puede aparecer un estado de somnolencia. Con dosis moderadas tiene dos fases: moderada

euforia, exaltacin de la psique, tendencia a la risa fcil y desmotivada, despersonalizacin (sensacin de extraeza e irrealidad sobre el propio ser), fuga de ideas, alteracin de la percepcin del tiempo (el tiempo parece fluir ms lentamente) o de la secuencia de los acontecimientos, confundiendo pasado, presente y futuro, alteraciones de la memoria a corto plazo o del juicio, aumento a la percepcin de los colores o de los sonidos, como una mejor percepcin de la msica, del olfato o del gusto. Le sigue una segunda fase de sensacin de bienestar acompaada de relajacin, somnolencia y perdida de la memoria reciente. Las alteraciones de la percepcin y atencin se pueden potenciar con el deterioro inducido por el alcohol. A dosis muy elevadas, crisis de pnico, alucinaciones, delirio1, estado psictico de tipo paranoide o bien pueden exacerbar una esquizofrenia, terminando en una fase depresiva, con ansiedad e incluso trastornos variables de la conciencia hasta el coma profundo con hipotonia e hiporeflexia y la depresin respiratoria fundamentalmente en ingestiones muy masivas y en caso de intoxicaciones en nios y sobre todo por va digestiva 74, 75, 76, 77. Los trastornos psicticos pueden aparecer a dosis aparentemente pequeas pero con variedades de cnnabis ms enriquecidas de THC de 10%-15% 78 y tambin el uso crnico los puede poner de manifiesto as como un sndrome amotivacional 79 . Los sntomas fsicos son: tos seca e irritativa, sequedad de boca y de garganta, broncodilatacin, irritacin de la mucosa nasal y larngea. Palidez cutanea, sudoracin, taquicardia (30 a 60 latidos por encima de su frecuencia basal), aumento del gasto cardaco con poco o nulo aumento de la TA 80, hipotensin ortosttica 81, cambios inespecficos del ST, extrasstoles ventriculares. Sntomas de irritacin del trato digestivo (nauseas y vmitos). Hipoglucemia y a veces cetoacidosis del tipo diabtico. Inyeccin conjuntival que es muy caracterstica (a veces el nico signo de consumo de cnnabis). Parestesias en miembros, temblor fino, estimulacin del apetito, alteraciones del equilibrio, de la marcha, nistagmo, desorientacin e incapacidad para la concentracin. Las pupilas pueden estar midriticas por efecto del txico, en posicin intermedia con reflejo fotomotor disminuido 82 , ligeramente constreidas o miticas por un predominio del sueo en el cuadro clnico, visin amarilllenta y centelleo de los colores, disminucin de la presin intraocular. En el caso de intoxicacin en nios es frecuente la bradicardia y la hipoglucemia 83. Se han descrito casos de pneumotrax, pneumomediastino y pneumopericardio despus de fumar marihuana. La infusin endovenosa produce nauseas, vmitos, cefalea, visin borrosa, disnea, dolor abdominal y diarrea, acompaados de fiebre, rigidez, mialgias, hipotensin, insuficiencia renal aguda, ictericia colesttica, edema de pulmn, dolor y debilidad muscular, leucocitosis, trombocitopenia y en ocasiones hipoglucemia 1, 11, 80. A dosis muy elevadas puede producir pnico, paranoia, depresin, desorientacin temporoespacial y alucinaciones francas en ocasiones psicosis aguda con idea de suicidio ansiedad, delirio, que puede durar entre uno y once das. El consumo crnico se asocia con rinitis, irritacin pulmonar y bronquial, ligero aumento de la temperatura por disminucin de la sudoracin, ginecomastia, disminucin de

espermatognesis y de las hormonas sexuales y bajo peso al nacer en los hijos de madres consumidoras crnicas, as como un sndrome amotivacional, agravando enfermedades mentales preexistentes. Aunque esto ltimo pueda estar ms o menos discutido lo que si es indudable es que el adolescente que conduce bajo los efectos del hachs y del alcohol corre un gran riesgo al tener disminuidos la capacidad de reaccin as como la percepcin y la coordinacin 1. Por otro lado su consumo crnico no parece producir un dependencia notable ni un cuadro florido de abstinencia: nuseas, mialgia e irritabilidad de 3-4 das de evolucin. Pueden experimentar "flashback" o escenas retrospectivas aunque es raro. Puede detectarse en sangre y en orina. Los niveles en sangre tienen poca correlacin con los efectos clnicos ni con las dosis iniciales de intoxicacin. El examen de la orina con cromatografa de capa fina o bien espectrometra de masas es capaz de determinar niveles de estas sustancias una vez transcurrido un mes 11. Tratamiento: La intoxicacin aguda por cnnabis salvo en nios, es una urgencia poco frecuente a pesar del alto nmero de consumidores, de tal forma que se deben de investigar otras drogas (alcohol y sedantes) o la posibilidad de adulteracin con otros productos en casos de fuerte sedacin o cualquier complicacin cardiorespiratoria. No existen antdotos o formas para aumentar su eliminacin y el tratamiento es sintomtico y de soporte de las funciones vitales. 1.- Monitorizacin y apoyo multisistmico en los casos muy graves.(Va area, ventilacin y circulatorio). 2.- Las complicaciones psquicas no suelen necesitar tratamiento salvo en caso de un "mal viaje" donde es fundamental el apoyo psicolgico y el tratamiento es igual que el de las intoxicaciones por otros psicodlicos. El cuadro es autolimitado en 3-6 horas. La ansiedad moderada y los ataques de pnico responden bien a benzodiacepinas o neurolpticos (haloperidol), tranquilizacin y ambiente relajado y sin ruidos. Si agitacin Clorpromacina intramuscular 25-50 mg o Haloperidol intramuscular 2-4 mg 11. En caso de psicosis aguda se debe de descartar otras drogas: anfetaminas, cocana, o fenciclidina. 3.- En caso de convulsiones Diazepam 10-20 mg intravenoso y proteccin de la va area si es necesario. 4.- En caso de ingestin oral se puede intentar la descontaminacin con carbn activado y un catrtico 1. 5.- Igual que en otra intoxicaciones se debe de tomar muestras de sangre, orina y jugo gstrico para examen de esta y otras drogas.

5.5. DATURA STRAMONIUM Las manifestaciones clnicas de su intoxicacin son las de una intoxicacin aguda anticolinrgica con sus efectos centrales y perifricos. Produce un cuadro de taquicardia, hipertensin, hiperreflexia, midriasis y visin borrosa, sequedad de boca, enrojecimiento, retencin urinaria y enlentecimiento gastrointestinal. Se asocia a un cuadro de desorientacin, alucinaciones visuales y auditivas, micronopsias, vrtigo, a veces agitacin, conducta agresiva, estupor, convulsiones y en ocasiones ataxia y fiebre. A dosis elevadas coma y parada cardiorespiratoria. En la analtica una hiponatremia moderada 84, 85. Como en otras intoxicaciones por alucingenos puede haber accidentes traumticos fatales 71. Se debe de hacer diagnostico diferencial con la intoxicacin con otros alucingenos, como con LSD (mayor perdida de memoria) y con la esquizofrenia ya que est contraindicado el uso de la fenotiacinas por potenciar los efectos atropnicos. Con otras causas de delirio: encefalitis viral, delirium tremens y frmacos anticolinrgicos. Tratamiento: El tratamiento ser de soporte y en casos muy graves la fisostigmina como antdoto. Reservada solo para los pacientes con sntomas anticolinrgicos muy severos (alucinaciones y agresividad severa, hipertensin, arritmias y convulsiones no controladas). En adultos se debe de dar 2 mg disueltos en 10 ml en no menos de 5 minutos y si los sntomas anticolinrgicos persisten y no se han desarrollado sntomas colinrgicos repetir de 1 a 2 mg cada 20 minutos. En nios las dosis ser de 0.5 mg hasta un mximo de 2 mg. La fisiostigmina se metaboliza en 30-60 minutos. Administrada muy rpidamente puede producir convulsiones, bradicardia o asistolia 71. Se puede intentar administrar carbn activado y catrticos y evitar el jarabe de ipecacuana por la posibilidad de convulsiones. 5.6. HONGOS ALUCINOGENOS Se han descrito en la intoxicacin gran variedad de sntomas: ansiedad, ataques de pnico, agitacin. Las especies Amanita muscaria o phanterina pueden contener cantidades variables de sustancias colinrgicas o anticolinrgicas que a veces producen un cuadro clnico muy complicado. Efectos anticolinrgicos: sequedad de boca y piel, fiebre, taquicardia, midriasis con visin borrosa, disminucin de los ruidos intestinales, retencin urinaria y alucinaciones. Efectos colinrgicos: miosis, bradicardia, salivacin, lagrimeo, miccin, defecacin, clicos y mesis. Lo ms importante en la valoracin de estos pacientes es indagar si ha ingerido una variedad mortal (vmitos, diarrea y dolor abdominal que comienza a las 6-12 horas de la ingestin) o una variedad psicotrpica 1. En general la intoxicacin por una sola especie que comienza dos o tres horas despus de la ingestin no es probable que sea causada por

un hongo mortfero. 5.6.1. Psilocibina La psilocibina es la 4-fosforiloxi-N,N-dimetiltriptamina y la psilocina es la 4-hidroxi-N,Ndimetiltriptamina. Se encuentra adems en casi 100 especias de hongos. Otros anlogos a estos es la baecistina (4-fosforiloxi-N-metiltriptamina). Es activa a dosis de 5-50 mg, de inicio ms rpido que la LSD y sus efectos mayores se sienten a los 30 minutos durando unas 3-4 horas. La psilocina es casi dos veces ms potente. El efecto comienza a los 15 minutos de la ingestin, con un pico a los 90 y duran no menos de 4 horas y un mximo de 12. Los sntomas son similares a la intoxicacin por LSD. Consisten en enrojecimiento facial, moderada taquicardia, hipertensin, taquipnea, hipertermia, midriasis y visin borrosa, movimientos musculares compulsivos, hiperreactividad de los reflejos osteotendinosos, vrtigo, ataxia, vmitos y parestesias. En nios se han visto convulsiones y la intoxicacin generalmente termina en un sopor. La mortalidad es rara, se han producido muertes especialmente en nios que han tenido hipertermia y estatus epilptico. El abuso intravenoso ha producido vmitos persistentes, hipoxemia transitoria, cianosis perioral, elevacin de LDH, transaminasas y fosfatasas alcalinas, fiebre, mialgias severas, con metahemoglobinemia y artralgia. Los efectos psquicos dependen del estado emocional del usuario. Existen alteraciones de los colores, risas inapropiadas, distorsiones del tiempo y del espacio, afectacin de la capacidad crtica, sentimiento de despersonalizacin y estado de adormecimiento y alucinaciones visuales y auditivas 1. Aunque los efectos duran solo 12 horas, algunos pueden tener alucinaciones durante 4 das. Pueden producir flashback, ataques de pnico y agitacin extrema. Existe tolerancia cruzada en estos efectos con la mescalina y con el LSD. El tratamiento es de apoyo y sintomtico no existiendo antdoto especfico. Se debe de dar ambiente relajado y vigilancia. La psicosis txica se puede tratar con haloperidol 5-10 mg intramuscular. La agitacin y las convulsiones se tratan con Diazepam (0.1 -0.3 mg/kg). Si estn extremadamente disfricos y muestran signos de anticolinrgicos se puede administrar fisostigmina (0.5 mg en nios o hasta 2 mg en adultos) de forma intravenosa lenta. Si crisis colinrgica, atropina 0.01-0.03 mg/kg intravenoso. La hipertermia responde bien a los mtodos de enfriamiento y la aspirina est contraindicada 65. Recurrir a un experto que catalogue el hongo. 5.6.2. Acido ibotnico El cido ibotnico es una alcaloide de la Amanita panterina, A. muscaria y A. cothurnata. Tambin se ha encontrado en Tricholona muscarium y en algunas especies de Paneolus.

Desde hace tiempo se ha utilizado las especies de Amanita en Siberia como embriagantes y por sus efectos alucinognicos. Estos hongos contienen otros derivados isoxazlicos del cido ibotnico, el muscinol y la muscazona. Estas especies de amanita no contienen las ciclopeptidos txicos o amatoxinas por lo que no pueden producir toxicidad heptica. Un simple hongo puede contener 30 a 60 mg de cido ibotnico o 6 mg de muscinol. El cido ibotnico y similares simula muchos de los efectos del cido glutmico. Es el alfaamino-3-hidroxi-5-isoxazolil-actico, siendo el muscinol su producto activo de descarboxilacin, el cual recuerda al GABA y tiene una alta afinidad por sus receptores. Es activo a dosis de 50-100 mg equivalente a 10-15 de muscinol. Los efectos se inician lentamente siendo el pico a las 2-3 horas y duran 6-8 horas. Eliminndose casi sin metabolizar por la orina 1. Los sntomas son parecidos a los de la intoxicacin etlica, producen distorsiones visuales (macropsias, micropsias), auditivas, embriaguez, mareo, cefalea, disforia y espasmos musculares, alteraciones de la percepcin y sueo profundo. La intoxicacin termina en unas 4-8 horas seguidos de un sueo profundo. Los vmitos pueden aparecer en algunos casos. Las muertes son raras y cuando ocurren son nios. En el tratamiento es sintomtico y de apoyo, tranquilizndolo y con vigilancia en un lugar tranquilo. No se debe de administrar atropina como antagonista muscarnica ya que puede interferir en sus efectos. Si no existen contraindicaciones se puede administrar jarabe de ipecacuana seguido de carbn activado. No existe antdoto especifico. Las convulsiones se pueden tratar con diazepam, fenobarbital o fenitoina 71. 5.6.3. Muscarina Los sntomas de esta intoxicacin se desarrollan a los 30 minutos de la ingestin con un cuadro de estimulacin colinrgica: salivacin, lagrimeo, nauseas, vmitos, cefaleas, miosis, alteraciones visuales, retortijones abdominales, diarreas, miccin, broncoespasmo, bradicardia, hipotensin y shock. El tratamiento es la administracin de atropina de 1 a 2 mg intravenosa. 5.7. INHALANTES Son un grupo muy heterogneo de sustancias qumicas que se caracterizan por ser gaseosos o evaporizarse a temperatura ambiente. La mayora son derivados hidrocarbonados que pertenecen a diferentes grupos (fig. 8). Se encuentran ampliamente distribuidos: gas natural, derivados del petrleo (butano, propano), gasolinas, queroseno, como solventes de grasas, pegamentos y pinturas. Como propelentes de aerosoles, extintores, lquidos refrigerantes y de frenos. Con lacas, barnices, tintes, quitamanchas, cementos, aceites, plsticos y resinas. Los usuarios suelen ser nios o adolescentes con problemas escolares, familiares o de nivel

socioeconmico bajo, generalmente viviendo en barrios marginales en las grandes ciudades. Suelen utilizar diferentes tipos de productos esnifndolos o bien inhalndolos en bolsas, cajas o trapos impregnados de ellos. La mayora de estos productos son altamente lipoflicos por lo que difunden rpidamente en el SNC. Tienen despus de la absorcin pulmonar, unos niveles pico en 15 o 30 minutos dependiendo de la concentracin, del gasto cardaco y del volumen respiratorio, hacindose notar sus efectos en pocos minutos y pueden durar horas. La eliminacin suele ser pulmonar, renal y por metabolismo heptico en menor o mayor medida. Se utilizan por las propiedades euforizantes de sus vapores. Al inicio, producen hiperactividad y euforia posteriormente son depresores del SNC hasta llegar a la anestesia profunda. Generalmente producen alteraciones del estado mental con excitacin, euforia, alucinaciones visuales y auditivas, hiperactividad, paranoia, conducta extraa y agresiva, y pueden llegar al coma con depresin respiratoria, hipotensin y convulsiones. Otras manifestaciones son ataxia, confusin, visin borrosa, diplopia, cefalea, incordinacin, letargia, midriasis, nistagmo, habla confusa y tinnitus. Pueden tener molestias gastrointestinales, como nuseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea. Tambin pueden tener una historia crnica de tos, estornudos, disnea, palpitaciones, y dolor torcico. Su inhalacin puede producir diferentes grados de hipoxemia por disminucin de la FiO2 y tambin neumonitis al ser fuertemente irritantes, presentndose con sntomas respiratorios como roncus, sibilancias y cianosis. La cianosis es debida a asfixia, neumonitis, fallo cardaco o metahemoglobinemia. En algunos casos sncope por hipoxemia, arritmias, hipotensin, intoxicacin por CO o metahemoglobinemia. Algunos pueden ser arritmognicos y producir efectos depresores cardiocirculatorios. Se puede producir la muerte despus de un estado de coma por depresin respiratoria o aspiracin de vmitos y obstruccin de la va area, as como por arritmias, depresin cardiovascular y traumas 72, 86. En la exploracin es facil encontrar inyeccin conjuntival y al ser potentes irritantes cutneos y de las mucosas evidenciar marcas y manchas cutneas en la cara, alrededor de boca y nariz, as mismo halitosis caracterstica al solvente. En la Rx puede haber infiltrados difusos. La intoxicacin por tolueno produce debilidad generalizada incluso tetraparesia, nuseas, vmitos, dolor abdominal y hematemesis por gastritis irritativa, moderada acidosis metablica, hipopotasemia e hipofosforemia, elevacin de CPK, proteinuria, hematuria, piuria y acidosis renal tubular distal. No producen dependencia fsica, pero si psquica y tolerancia. El sndrome de abstinencia consta de cefaleas, vmitos, contracciones musculares y calambres. La utilizacin crnica acarrea manifestaciones neuropsiquitricas como ataxia, confusin, ilusiones, alucinaciones, afectacin de la memoria, paranoia, movimientos incontrolados, trastornos visuales, demencia y neuropata perifrica sensitivo-motora. Trastornos gastrointestinales en forma de dolor abdominal, hematemesis por gastritis crnica, depresin medular,

disfunciones heptica, renal, cardaca y rabdomiolisis. En los casos leves es necesaria una observacin de 4-6 horas y se puede dar de alta si se resuelve sin secuelas. Tratamiento de soporte en casos graves con instauracin de va venosa, monitorizacin ECG, administracin de 02 o bien intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica especialmente si a la insuficiencia respiratoria se le asocia coma o convulsiones. En casos extremos ser necesario la realizacin de resucitacin cardiopulmonar utilizando un dispositivo de barrera en caso de no disponer de material de soporte vital avanzado. Si aparecen convulsiones la droga de eleccin es el Diazepam intravenoso. Si hay hipotensin, administracin de fluidos antes de iniciar vasoactivos por la posibilidad de toxicidad miocrdica y desencadenar arritmias graves. En casos de intoxicacin por tetracloruro de carbono se tratar con hemoperfusin con carbn activado, oxigenacin hiperbrica y N-acetilcisteina. Si hay elevada carboxihemoglobinemia, administracin de 02 a alto flujo en los pacientes conscientes y en caso de coma por medio de intubacin y ventilacin mecnica 86. Si hay metahemoglobinemia, azul de metileno a razn de 2 mg/kg en dosis repetidas pero sin sobrepasar la dosis total de 7 mg/kg. El azul de metileno est contraindicado en casos de deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa, en estos se podra intentar exsanguinotransfusin y oxgeno hiperbrico y se puede asociar cido ascrbico de 0.5 a 1 gr por va oral o intravenosa cuatro veces al da. 5.8. DROGAS DE DISEO El termino "drogas de diseo" o drogas de sntesis, fue introducido en los aos 60 en California por Gary Henderson refirindose a un conjunto nuevo de drogas de abuso diseadas y sintetizadas por qumicos clandestinos y que son semejantes farmacolgicamente a sustancias controladas, generalmente opioides o derivados fundamentalmente de las anfetaminas alucinognicas 87. Son conocidas en la subcultura de la "New-Age" como "X" o "E" 88. Han proliferado en los ultimos 20 aos manufacturadas en laboratorios clandestinos, inicialmente extranjeros y en los ultimos aos tambin nacionales. Tienen diferentes nombres segn la geografa, efectos y forma de presentacin. A principios de los aos 70 se disearon variantes de la metacualona, derivados fenciclidnicos y anfetaminas. En los 80 se produjeron varias muertes inexplicables en Orange County (California) debida a sobredosis de alfa-metil-fentanil, el cual es un anlogo del citrato de fentanilo y que se venda como herona (China White).

En nuestro medio entre las ms famosas y utilizadas estn las anfetaminas alucingenas. Derivadas de las feniletilaminas tiene una estructura parecida a la anfetamina con un anillo bencnico y un grupo metilo. Presenta muchas posibilidades de modificacin utilizando sus radicales libres, consiguiendo as sustancias diferentes que mantienen unos efectos psicoactivos comunes bsicos pero con mltiples tonalidades psicodlicas. Son probablemente las de ms amplia difusin: MDMA (xtasis, Adan), MDA (pldora del amor), MDEA (Eva). Introducidas con la falsa aureola de ser atxicas y excitantes sexuales. Se usan en ambientes de fiesta y baile, por jvenes y adolescentes con ciertas msicas ("acid") y rutas ("bakalao") y en condiciones de insomnio, estres, agotamiento fsico y bajo determinadas condiciones psicolgicas 11. Desde 1987 en que se decomisaron en Ibiza 120 pastillas de MDMA, las drogas de diseo han desarrollado un continuo y ascendente protagonismo en los medios de comunicacin, debido al aumento de las cantidades decomisadas, las circunstancias de su consumo y la especulacin de su relacin con espectaculares accidentes mortales de trafico (kamikaces de la autopista). Aparte de estas existe en el mercado negro otros grupos que son derivados de los opioides y de las indolalquilaminas. En un ltimo estudio epidemiolgico realizado 89 obtenido de datos de encuestas hechas en el territorio nacional y por los datos de las cantidades decomisadas y su posterior anlisis por el Ministerio de Sanidad y Consumo, se deduce que de las personas encuestadas entre los 16-40 aos el 4.5% dice haber consumido alguna vez drogas sintticas, el 2.1% haberlas consumido en ms de una ocasin y el 0.6% las consume actualmente con alguna frecuencia. La mayora de las personas que las consumen refieren hacerlo ocasionalmante (89.4%) y solo un 5.5% dice hacerlo casi todas las semanas. La forma ms frecuente de consumo es con alguna bebida, la media de edad son los 26 aos. Los consumidores se iniciaron a una media de 20 aos. Su uso est asociado al consumo de otras drogas ilegales especialmente si no se utiliza la va parenteral, como son el hachis, crack y cocana. Se reparte su consumo por igual en todas las capas de la sociedad y no se asocia a situaciones de privacin social como la herona. La prevalencia del consumo de drogas de diseo en los usuarios de cocana y/o herona en los ltimos 30 das es del 20.4%. La mayora de los consumidores son de tipo experimental o de tipo social-ocasional. Se presentan en comprimidos con llamativos colores y anagramas (corazones, pjaros, cerdos, Adn, Palomita, Eva, Elefante, Ovni, Droga del Amor, Dogo, Fido Dido, Pinocho, Coronas, Play Boy, Canal Plus, Trbol) tambien en polvo y muy raramente en cpsulas. El precio oscila entre las 1.500 a 2.000 pesetas. El peso por comprimido suele tener unos 300 mg con una riqueza media entre el 15% y el 42%, por lo que la medida de sustancia activa por comprimido oscila en 100 mg para el MDMA y MDEA y algo menos para la MDA, siendo frecuente que estn adulteradas con cafena y piracetam. Debido a la variedad de estas drogas y a los cambios de su presentacin es imposible que puedan ser conocidos por esta el producto contenido, pudiendo ser cualquiera de ellas 89. 5.8.1. Derivados anfetamnicos

En los ltimos diez aos han irrumpido en el mercado negro de nuestro pas estas mal llamadas nuevas drogas de diseo, ya que muchas de ellas se conocen desde primeros de siglo 11. Son viejos productos con nuevos usos. Por ejemplo, el MDA se sintetiz en 1910 y el xtasis fue sintetizado en 1914. Junto a estas se han sintetizado alrededor de unas 50 ms, algunas de las cuales muy famosas como la MDM, MDEA, STP o DOM. Todas ellas son variaciones sobre la molcula de anfetamina. Son sustitutos metoxi del anillo fenil de la molcula de la anfetamina y son referidas en la literatura como anfetaminas alucinognicas. Esta drogas son similares a la mescalina y tienen accin estimulante central y sistmica as como alucingena. Parece ser que sus efectos estn en relacin con la liberacin presinaptica de 5-HT y de dopamina, a la vez que inhibe la actividad de la monoaminooxidasa. Se ha visto en los animales de experimentacin que produce una degeneracin selectiva de las neuronas serotoninrgicas. El MDMA ( Extasis, Adan, E), el mejor conocido de los derivados 3,4-metilendioxi de las anfetaminas, fue aislado de modo accidental por los laboratorios Merck de Darmstadt en 1912 y patentada en 1914 como supresor del apetito e investigada por muchos psiquiatras americanos como modificador del comportamiento en los aos 50. Redescubierta en 1960 suele ser vendida con sustancias adulterantes como el MDA de mayor toxicidad, su uso se generaliz en los 80 en los campus universitarios americanos. Se presenta en forma de polvo cristalino o de comprimidos o tabletas, administrndose por va oral y ocasionalmente inhalada. Se toma con el estmago vaco para aumentar la absorcin. Las dosis habituales oscilan ente 16 y 150 mg, producindose efectos txicos a partir de los 100 mg. Sufre deaminacin heptica e hidroxilacin aromtica con cido benzoico y la excreccin urinaria es altamente variable, dependiendo del pH urinario. La vida media de eliminacin es de 10 horas que se prolongan 2-3 veces cuando el pH urinario est por encima de 7.5 90. A dosis de 100-125 mg produce ligera intoxicacin con sensacin de euforia, empata, creciente autoestima y ocasionalmente leves alteraciones en la percepcin visual pero no alucinaciones verdaderas. Los efectos comienzan de una forma sbita e intensa a los 20-60 minutos de la ingesta con desorientacin y agitacin, posteriormente este perodo de agitacin intensa se convierte es un estado de euforia, aumento de la actividad corporal y empata que puede durar 2-3 horas, seguidos de un declive gradual, pudindose prolongar hasta 48 horas con dosis de 100-300 mg. El MDA, "pildora del Amor" la 3,4-metilendioxianfetamina puede ser producida en vivo por N-demetilacin del MDMA, llegando a ser tan alto como un 40% de las primera a las 4 horas de la ingestin de MDMA. Sus dosis oscilan entre 60 y 150 mg. La accin comienza a los 40-60 minutos de la ingestin oral, teniendo el pico de efectos a los 90 minutos y durando unas 8 horas. Produce un aumento de la empatia y sentimientos, favoreciendo la comunicacin, por lo que ha sido mal llamado droga del amor. No hay evidencia de que tenga poderes afrodisacos 65. Es sensiblemente ms txica que la MDMA adems de producir unos efectos alucinatorios de los que carece la otra. Ambas se han vendido en Espaa como Extasis o Droga del Amor.

Otras potentes fenetilaminas artificiales son los 2,5-dimetoxianfetaminas. El DOM (2,5dimetoxi-4-metilanfetamina) sintetizada en 1964, fue llamado STP (serenidad, tranquilidad y paz). Su dosis activa es de 3-10 mg, su vida media es ms larga que el LSD, pudiendo durar el viaje 24 horas, lo que unido a sus efectos secundarios puede constituir una experiencia muy desagradable. Es 100 veces ms potente que la mescalina y 50 ms que el LSD, siendo sus efectos dosis dependientes. Menos de 3 mg producen euforia y ms de 5 son alucingenos. Se consume oralmente y sus efectos comienzan a las 1-2 horas. Presenta tolerancia 65. El 2,3-dimetoxi-4-etilanfetamina (DOET) es un homologo del anterior y se consume a dosis de 0.75-4 mg. Produce menos actividad psicomimtica . El BromaDMA (2,5-dimetoxi-bromoanfetamina) es an ms potente y tiene un margen de actividad de 1-4 mg habiendose registrado muertes con su consumo. El incicio de la accin comienza a los 45 minutos y el viaje dura 12-24 horas. Posee afectos alucingenos y simpaticomimticos. El DOI (2,5-dimetoxi-yodo-anfetamina) es activa a 1.5-3 mg. Sus efectos duran 16-30 horas. El 2C-B (2,5-dimetoxi-4-bromo-fenetilamina) a dosis activa de 12-24 mg 9. Los efectos y la toxicidad de este grupo son similares. Sus efectos son: sensacin gratificante y una falsa sensacin de fuerza herclea, aumentando la actividad corporal, facilita la comunicacin, mayor capacidad verbal, disminucin del miedo y alteraciones de la percepcin del tiempo. Alteraciones de la atencin, sensacin de objetos en movimiento con alteraciones del color y la intensidad y alucinaciones visuales con formas geomtricas en blanco y negro a veces diplopia o poliopia, dismegalopsia y sensaciones auditivas transitorias. Los efectos sistmicos simpticos son consecuencia de la estimulacin de los receptores alfa y beta en diversos grados: taquicardia, palpitaciones, hipertensin arterial, hiperreflexia, hipertermia, midriasis, diaforesis, vmitos, nauseas, ansiedad, agitacin, anorexia, nauseas, temblores, rigidez muscular, tensin de las mandbulas, estremecimiento, contraccin nerviosa de los prpados, sensacin de flotacin, tics nerviosos en la boca, la cara, cuello, bruxismo, sequedad de boca, temblor, rigidez muscular, parestesias, visin borrosa y dificultades para la acomodacin 1. Se han descrito en casos graves psicosis aguda, ataques de pnico, cuadros de espasticidad y opisttonos, anemia aplsica, hiperpirexia, sudoracin profusa, deshidratacin y rabdomiolisis, SDRA, insuficiencia renal aguda, fallo heptico, CID y fracaso multiorgnico, edema cerebral, IAM, arritmias, asistolia, fibrilacin ventricular y hemorragias cerebrales que pueden desarrollarse incluso con dosis pequeas y casos mortales 87, 91, 92, 93, 94, 89 y otros accidentes como convulsiones y broncoaspiraciones 100. En el Reino Unido se han documentado 53 muertes debidos al xtasis desde octubre de 1988 hasta enero de 1996. Muchas de las personas que lo consumen beben importantes cantidades de agua y esta practica se ha asociado a casos graves de hiponatremia dilucional o bien como relacionados con un sndrome de secreccion inadecuada de hormona

antidiuretica, por estimulo de la propia MDMA 94, 95, manifestndose clnicamente como un cuadro de coma profundo con hipertona, movimientos distnicos, agitacin y sudoracin. En la TAC de craneo se suele encontrar moderado edema cerebral. A largo plazo degeneracin neuronal a consecuencia de la produccin de radicales libres de oxgeno de parte de sus metabolitos y degeneracin de las terminales serotoninrgicas del cerebro que pueden conducir a trastornos psiquiatricos 96. Los efectos subagudos son: somnolencia, dolores musculares, fatigabilidad, depresin, dificultad para la concentracin, dolor de cabeza, irritabilidad y miedo, psicosis paranoide, estados ansiosos, depresiones, ataques de pnico, confusin, agresividad, esquizofrenia paranoide, alucinaciones visuales, tctiles, olfatorias, flashbacks, delirio persecutorio, trastornos cognitivos y de memoria, alteraciones del sueo 87. Comportamientos estereotipados como bruxismo, pellizcamiento de la cara y extremidades. El consumo crnico tambin puede producir cardiomiopatias, espasmos vasculares y reacciones pirgenas. Se puede determinar en el laboratorio de una forma semicuantitativa con enzimoinmunoensayo seguida de cromatografa de gases-espectometra de masas para confirmar. El tratamiento es de soporte no habiendo antdotos y es similar a la intoxicacin con LSD y las indolalquilaminas descrito anteriormente. Para la psicosis aguda el halperidol es la droga de eleccin. Las fenotiacinas estn contraindicadas por haberse documentado colapso cardiovascular. 5.8.2. Derivados opioides El fentanilo es un opioide sinttico fenilpiperidina que acta como agonista en los receptores opiceos mu. Tiene un inicio de la accin de 90 segundos y de 30 a 60 minutos de duracin de sus efectos. Es un potente anestsico de accin corta con efectos de depresin respiratoria y rigidez muscular, puede revertirse con Naloxona. Sus derivados 3metil (100 veces ms potente que la morfina) y alfa-metlicos (3.000 veces ms potente) se han utilizado como droga de abuso debido a su gran potencia y a la rapidez de los sntomas. Son tambin anlogos sintticos los llamados "China White" o "Synthetic", un polvo blanco-amarillo vendido en ocasiones como la herona pura Asitica y de resultados catastrficos produciendo muchas veces a dosis pequeas la muerte instantnea por parada respiratoria 90, 97. Las dosis sedantes son tan bajas como 0.005 mg. Su accin es muy rpida, producen ms analgesia que euforia, durando esta 3-4 horas. Tambin han aparecido derivados de la meperidina, como el MPPP(1-Metil-propionoxi-4fenilpiridina) que es 25 veces ms potente y 3 veces ms que la herona o el MPTP (1Metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina). Son potentes neurotxicos que tienen un efecto deletreo sobre las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra. Puede producir destruccin de los receptores dopaminrgicos ocasionando movimientos extrapiramidales o

coreiformes. Este efecto no es dosis dependiente y una vez que los sntomas aparecen son irreversibles, aunque puede haber mejora clnica con el tratamiento con L-Dopa. El abuso de MPTP se debe de considerar en cualquier joven con movimientos coreiformes o parkinsonianos 90. Producen al inyectarse una sensacin de quemadura y estado eufrico y es a la semana cuando aparecen espasmos de las extremidades seguidos de bradiquinesia y total inmovilidad (adicto congelado) 97. A la exploracin signos y sntomas de parkinsonismo con tremor postural con mayor afectacin de los musculaturas proximales de los miembros 97 . El tratamiento con L-dopa, bromocriptina y anticolinrgicos puede mejorar el cuadro. 5.8.3. Otras drogas de diseo Tambin se est extendiendo como droga de abuso, derivado de su costumbre en los pases anglosajones el clorhidrato de ketamina, un anestsico general congnere de la fenciclidina, que produce en ocasiones alucinaciones con sensaciones de vivencias extraas o pesadillas y con posibilidad de producir cuadros psicticos, confusionales y de conducta irracional. Otras de reciente aparicin son las llamadas drogas verdes o ecodrogas, de moda en Holanda y de aparicin en Espaa en 1996. Son productos que se comercializan por correo generalmente y que pueden tratarse de hongos alucingenos de Mxico y Hawai o bien otras plantas como la Hrbal xtasis importada de EE.UU. cuya materia prima es efedrina y cafena. El Cloud 9 lleva Ma huang que es el xtasis natural. Tratamiento: El tratamiento se basa en una buena historia clnica y en un examen detallado que nos proporcione pistas sobre un determinado txico 98. Una historia previa de cambios de comportamiento, disminucin de rendimiento escolar, perdida de peso, problemas en el trabajo o matrimonio, depresin, trastornos del sueo, etc, pueden ser signos de drogadiccin. Las complicaciones vitales de la intoxicacin aguda como la hipertermia, convulsiones, conducta psictica y combativa as como el colapso cardiorrespiratorio requieren una actuacin rpida que ser fundamentalmente de soporte de las funciones vitales y un tratamiento sintomtico existiendo solamente un antdoto, la Naloxona para los derivados opiceos 99. En caso de intoxicacin con anfetaminas psicodlicas tratamiento sintomtico de los efectos simpticos y sedacin generalmente con benzodiazepinas 90. 1. Mantenimiento de la permeabilidad de la va area y medidas de soporte vital. 2. Traslado urgente a centro hospitalario en casos graves 3. Si est consciente y no han transcurrido 6 horas de la ingestin oral: lavado gstrico o provocacin de vmito, seguido de carbn activado y forzar diuresis. Observacin 12-24 horas.

4. Tratar agresivamente la hipertermia, la agitacin y las convulsiones con Diazepam a dosis de 10-20 mg. 5. Debe de mantenerse en un ambiente tranquilo y evitar los estmulos y movimientos bruscos.

Captulo 10. 5. Intoxicacin por organofosforados


1. PRINCIPIOS GENERALES
1. 1. INTRODUCCIN Se denominan compuestos organofosforados (COF) a aquellas sustancias organicas derivadas de la estructura quimica del fsforo. Es muy amplia la lista de utilidades de estas sustancias. En Medicina los COF se han utilizado clsicamente para el tratamiento de la miastenia gravis, el glaucoma, el leo paralitico y la atonia vesical , y ms, recientemente para tratar algunos tumores (1) la enfermedad de Alzheimer (2) y la retinitis por citomegalovirus (3). Algunos paises utilizan los COF como armas de guerra quimica (4). En la industria los COF se utilizan como aditivos del petroleo, disolventes, en las industrias de colorantes, barnices, cuero artificial, aislantes electricos, impermeabilizantes, ignfugos, ablandadores de plsticos, plastificantes del caucho etc. En el mbito domstico los COF forman parte de la formulacin de muchos insecticidas para cucarachas y hormigas (5). Sin embargo el uso ms relevante de los COF es en la agricultura fundamentalmente como insecticidas, y en menor grado como helminticidas, acaricidas, nematocidas, fungicidas y herbicidas. En la actualidad los insecticides organofosforados (IOF) son los plaguicidas

empleados con mayor frecuencia en todo el mundo, y por ello son frecuentes las intoxicaciones por estas sustancias. 1. 2. HISTORIA La qumica del fsforo se remonta a 1820, cuando Lassaigne estudi por primera vez las reacciones del alcohol con el acido fosforico. El primer agente anticolinesterasico, el tetraetil pirofosfato, se sintetiz en 1854 por Clermont (6) ; sin embargo las propiedades insecticidas de este compuesto no fueron descubiertas hasta unos 80 aos despus. Estas investigaciones tuvieron su continuacin durante el mismo siglo en Alemania con Michaelis, que estudio los compuestos nitrofosforados, y en Rusia con Arbuznov, que describi los COF trivalentes (7). Las investigaciones modernas sobre los IOF datan de 1932, ao en que Lange y Krueger sintetizaron los dimetil y dietil fosfofluoridatos, y describieron por vez primera los efectos nocivos de los COF sobre los seres vivos. La declaracin de los autores de que la inhalacin de los vapores de estos compuestos causaba una persistente sensacin de ahogo y visin borrosa fue lo que llev al alemn Schrader, un investigador de la I. G. Farbenindustrie, a explorar la actividad insecticida de estos compuestos. A este investigador debemos el descubrimiento de los dos primeros IOF sistmicos: el OMPA o schradan (1941) y el TEFP o bladan (1944) (7). Los descubrimientos sobre la toxicidad de los IOF llev a muchos investigadores a pensar en su uso como armas de guerra qumica. Por ello los COF fueron prohibidos como armamento qumico por la Convencin de Gnova de la Liga de las Naciones en 1925, aunque algunos paises se reservaron el derecho a utilizarlos si eran atacados primero con ellos (8). A pesar de tal prohibicin, a finales de los aos 30 y principios de los 40 los COF fueron ampliamente investigados por el mismo Schrader (9), y otros muchos como armas de guerra quimica (31). Este investigador llego a sintetizar unos 300 COF con fines militares, de los cuales uno de los ms conocidos es el DFP. Durante la II Guerra Mundial se crearon en Alemania nuevos COF como el tabn, el sarin y el somn; debido a su elevada toxicidad, su descubrimiento fue mantenido en secreto por el gobierno aleman (18). Aunque con menor empeo, los aliados tambin buscaron COF txicos. Sin embargo, ya fuera por la prohibicn de la Liga de las Naciones o por el miedo a represalias, no fueron empleados durante la II Guerra Mundial (8) . En 1944 Schrader obtuvo la sntesis del paratin, un IOF ampliamente utilizado en la agricultura por su elevada potencia insecticida, su baja volatilidad y su buena estabilidad en el agua (34). En 1950 se descubri el malatin, tambin de amplio espectro pero de menor toxicidad para los mamferos (8). Estos dos IOF han sido ampliamente utilizados, y an hoy son los dos IOF que a nivel mundial producen mayor nmero de IA. En 1947 la compaia suiza Geigy descubri un nuevo grupo de insecticidas, los carbamatos,

que actuaban de forma similar a los IOF, aunque con efectos menos duraderos. Desde entonces hasta nuestro das se han sintetizado ms de 35.000 COF (8), de los que unos 50 son los habitualmente utilizados en la agricultura. A pesar de que el acuerdo de la Convencin de Gnova fue ratificado por la Conferencia de Pars de 1989 (10), en la ltima dcada algunos paises y grupos terroristas han vuelto a utilizarlos como armas de guerra. Debido a su elevado poder mortfero y al relativo bajo precio que cuesta fabricarlos, han sido denominados " el armamento nuclear de los paises pobres". Los iraques utilizaron COF en las guerras contra Irn y los kurdos. Grupos terroristas japoneses utilizaron el COF sarin en Junio de 1994 en la ciudad de Matsumoto (11) y en Marzo de 1995 en el metro de Japn (12). Incluso los EE.UU. tienen almacenados COF como armas qumicas, que estn siendo destrudos por mandato del Congreso (13). Por ello recientes trabajos alertan sobre el uso de los COF en la guerra qumica o en atentados terroristas (15) , y se ha estudiado el uso de inhibidores reversibles de la colinesterasa (CE), como la piridostigmina, en la profilaxis de soldados expuestos a la guerra qumica en la Guerra del Golfo Persa (15). 1. 3. QUIMICA Y COMPUESTOS MAS UTILIZADOS En 1937 Schrader describi la frmula general de los COF (FIGURA 1), donde Rl y R2 pueden ser un grupo alquil, alcoxi, ariloxi, amido o mercapto, y X un halgeno, cianuro, tiocianato, fenoxi, tiofenoxi, fosfato o carboxilo. Segn sea el grupo sustituido, se han propuesto diversas clasificaciones de los COF, aunque la ms empleada es la de Holmstedt (16) . Este autor clasifica los COF en 4 categorias de acuerdo con el carcter del grupo X: I (X contiene un nitrgeno cuaternario), II (X es flor), III (X es un grupo CN, OCN, SCN u otro halogenado que no sea flor) y IV (X es otra molcula). Los compuestos de la categoria I (fosforilcolinas) no slo son potentes inhibidores de la CE, sino que adems tienen accin colinrgica directa. Por ello son los compuestos ms txicos. No se utilizan como insecticidas. Uno de ellos, el ecotiofato, se utiliza en el tratamiento del glaucoma. Los compuestos de la categoria II (fluorofosfatos), aunque tambin son muy txicos, lo son menos que los anteriores. Adems son muy voltiles, y por ello se han empleado fundamentalmente como gases de guerra. Se han denominado "gases nerviosos" porque su efecto predominante es sobre el sistema nervioso central (SNC). Quizs la sustancia ms representativa de esta categoria es el sarn, que fue creado como arma qumica durante la II Guerra Mundial y recientemente fue empleado por grupos terroristas en Japn (11, 12) .Muchos de los datos que conocemos sobre los COF es por el estudio de los txicos de esta categora. S1o unos pocos compuestos de este grupo se han utilizado como insecticidas. Los compuestos de la categoria III son menos txicos que los anteriores. No se utilizan como insecticidas y si como gases nerviosos de guerra, como el tabn.

En la categoria IV se incluyen la mayoria de los compuestos que hoy se utilizan como IOF. Estos se subdividen en 8 grupos en relacin a los sustituyentes Rl y R2: IV.1. dimetoxi, IV.2. dietoxi, IV.3. otros dialkoxi, IV.4. diamino, IV.5. clorados y otros dialkoxi (cloretoxi), IV.6. tritioalquil (tritiobutil), IV.7. trifenil y IV.8. sustituyentes mixtos. La mayoria de los IOF y los acaricidas actuales son derivados dimetoxi o dietoxi. Aunque algunos IOF pertenecen a los otros subgrupos, en ellos se incluyen bsicamente defoliantes, fungicidas, antihelmnticos y rodenticidas. En la categoria IV tambin se incluyen otros compuestos que no tienen inters como pesticidas, Como el triortocresilfosfato (TOCF) (7) (16) que es un aditivo para gasolinas y lubricantes(7) (16). 1. 4. METABOLISMO En general los COF son sustancias muy liposolubles (17) . Su volatilidad es variable, aunque se suelen utilizar como IOF los compuestos menos voltiles. Una vez que entran en un organismo vivo, poseen una corta vida media en el plasma y un elevado volumen de distribucin en los tejidos (18) . Los COF son atacados por una serie de enzimas (esterasas, enzimas microsomiales, transferasas), fundamentalmente en el hgado, sufriendo una serie de transformaciones quimicas. Estas transformaciones tienden a aumentar la hidrosolubilidad del plaguicida, y por consiguiente facilitan su excrecin (19) . Pero a veces el metabolismo aumenta su toxicidad, como sucede con las formas oxn en que son transformadas el paratin y el malatin. Debido a su alta liposolubilidad los COF se acumulan en tejidos ricos en grasas, como el paniculo adiposo o el tejido nervioso, desde donde pueden ser liberados nuevamente al torrente sanguineo. Los COF se eliminan por via urinaria y heces, en su forma activa o previa metabolizacin heptica (20). 1. 5. MECANISMO DE ACCION Los COF pueden producir cuatro tipos de efectos txicos: 1) Inhibicin de la enzima CE, produciendo una sobreestimulacin colinrgica, que ser la que dominar el cuadro. 2) Accin txica directa sobre distintos parnquimas, al igual que cualquier otro txico. 3) Disfuncin de la placa neuromuscular postsinptica, dando lugar al llamado "sndrome intermedio". 4) Inhibicin de la enzima esterasa neurotxica (ENT), produciendo una neuropata retardada (NR).

La acetilcolina acta como neurotransmisor de todas las fibras autonmicas preganglionares, de todas las fibras parasimpticas postganglionares y de algunas fibras simpticas postganglionares; adems es un neurotransmisor de la placa motora y de alguna sinapsis interneuronal del SNC (21) . La enzima CE liberada desde las terminaciones nerviosas hidroliza la acelticolina a dos fragmentos inactivos, colina y cido actico. La CE tiene un centro activo con dos sitios reactivos principales: un sitio aninico (por el que se une a la acetilcolina), y un sitio estersico ( al que se une los COF). Hay dos tipos de CE : CE eritrocitaria (CEE) o verdadera ( presente en eritrocitos y en tejido nervioso) y CE srica (CES) Pseudocolinesterasa (presente en hgado y plasma). Tras la exposicin a un COF ste o sus metabolitos se unen mediante su radical fosfrico al lugar estersico de la CE, produciendo una inactivacin de la misma, con la consiguiente sobreestimulacin colinrgica. Tanto la CEE como la CES son inhibidos por los COF (22) , La unin COF-CE es inicialmente fuerte, aunque es todava susceptible de ser reactivada mediante la administracin precoz de unos frmacos denominados oximas. En las primeras horas se producen unas reacciones qumicas que hacen la unin COF-CE ms estable, hasta quedar una unin irreversible que tarda entre 60 minutos y varias semanas en deshacerse. La velocidad de este proceso se denomina " envejecimiento de la enzima" , y vara en funcin de la estructura qumica del COF. El comienzo, la intensidad y la duracin de los efectos farmacolgicos que ocurren despus de la intoxicacin por COF vienen determinados en gran parte por la naturaleza del txico, su va y velocidad de entrada en el organismo, su liposolubilidad y su velocidad de la degradacin metablica. Los COF muy liposolubles pueden producir sntomas y signos de hiperactividad colinrgica durante un largo periodo de das o semanas, a pesar de un tratamiento aparentemente exitoso. Este fenmeno se debe al almacenamiento del COF en la grasa, en el tejido celular subcutneo o en el tubo digestivo, que se sigue de liberaciones repetidas del mismo. Al proceso se le denomina "reintoxicacin endgena", Unos pocos COF bicclicos no inhiben la CE; son antagonistas especficos del gammaaminobutirato (GABA).

Captulo 10. 5. Intoxicaciones por organofosforados


2. INTOXICACIONES AGUDAS POR INSECTICIDAS
2. 1. EPIDEMIOLOGIA Los IOF no solo son txicos para las plagas a las que combaten, sino tambin para el ser humano. Debido a su uso creciente, cada vez cobran ms importancia las IA por IOF (23) , siendo en la actualidad un importante problema de Salud Pblica en muchos paises. Aunque globalmente los IOF suponen cerca del 30% de los plaguicidas que se emplean en la actualidad, son los responsables de casi el 80% de las intoxicaciones por plaguicidas que requieren atencin mdica y del 75% de las muertes por plaguicidas. Las IA por IOF son especialmente frecuentes en las zonas agrcolas, donde estos txicos se usan de forma habitual . Debido a su progresivo uso en los hogares como insecticidas para las viviendas o para aplicarlos en pequeos jardines, cada vez son ms frecuentes las intoxicaciones domsticas. Los paises que mayor nmero de IA por IOF comunican son los asiticos (Sri Lanka, India, Pakistn,China). Le siguen en frecuencia los africanos (Rhodesia, Sudfrica), los de la cuenca mediterrnea (Espaa , Italia , Israel) y ciertos estados de los EE.UU (24, 25, 26). En nuestro pas las IA por IOF son especialmente frecuentes en las zonas agrcolas de

Almeria, y con menor frecuencia en el Levante y en las Islas Baleares y Canarias (23, 27). Es difcil calcular el nmero mundial de IA por IOF, pero parece que supera los dos millones y medio de casos anuales (28). Esta cifra seria ms elevada si aadiramos las intoxicaciones leves que no requieren asistencia mdica, y las intoxicaciones subclnicas que suceden en el 20-50% de los sujetos que trabajan con estas sustancias (29). Las IA por IOF afectan con preferencia a varones jvenes, que son los que suelen estar en contacto en el mbito agrcola con estos txicos. Sin embargo en los ltimos aos asistimos a un aumento de las IA en mujeres, por intentos suicidas o por la progresiva incorporaci6n de la mujer al trabajo. En los nios hubo un aumento progresivo de casos hasta finales de los aos 70, pero desde entonces se ha observado un descenso en su incidencia (30). 2.2. TOXICOS IMPLICADOS Los agentes etiolgicos responsables de las IA por IOF suelen corresponderse con los txicos empleados con mayor frecuencia en cada zona geogrfica. En nuestro pas se han comunicado el metamidofos, paratin y dimetoato (62), como los agentes ms comunes, mientras que a nivel mundial lo son el paratin y el malatin. En los ltimos aos se estn diversificando los IOF que producen IA en el ser humano, puesto que cada vez es mayor el nmero de formulaciones qumicas conocidas. Sin embargo los agricultores manifiestan seguir prefiriendo los IOF ms antiguos, puesto que son los ms txicos y los ms eficaces (31) , aunque tambin son los que producen intoxicaciones ms graves. 2. 3. COMPUESTOS MAS UTILIZADOS (23, 32, 33) 2. 3. 1. Clorpirifos (etil clorpirifos, tiofosfato de 0,0-dietilo y de O- (3, 5, 6-tricloro 22-piridilo): Fue descubierto en 1956. Es un insecticida-acaricida activo por ingestin, contacto e inhalacin. Pertenece al grupo IV.2 (dietoxi). Su toxicidad es moderada (DL50 oral para la rata de 96-270 mg/kg). Posee un amplio campo de actividad. Se utiliza no solo en la agricultura sino tambin en los hogares, contra las cucarachas. La marca comercial ms utilizada es Dursban . 2. 3. 2. Dimetoato (ditiofosfato de O,O-dimetilo y de S- (N-metilcarbamoil) metilo): Es un insecticidaacaricida sistmico con actividad por ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.1 (dimetoxi). Su toxicidad es moderada (DL50 oral para la rata de 255-310 mg/kg). Se utiliza con frecuencia en las zonas olivareras de nuestro pais. Las marcas comerciales ms utilizadas son Cekutoato y Dafene . 2. 3. 3. Fention (3-metil 4-metiltiofenil dimetil tionofosfato): Es un insecticida penetrante, con accin por

ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.1 (dimetoxi). Su toxicidad es moderada (DL50 oral para la rata de 250 mg/kg). Es muy txico para abejas- y aves. La marca comercial ms utilizada es Lebaycid . 2. 3. 4. Isofenfos (isopropil fosforoamidotioato de O-etilo y de 2-isopropoxi carbonil fenilo): Es un insecticida sistmico con actividad por ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.2 (dietoxi). Su toxicidad es alta (DL50 oral para la rata de 20 mg/kg). La marca comercial ms utilizada es Oftanol . 2. 3. 5. Malation (ditiofosfato de O,O-dimetilo y de S-(1,2- dietoxicarboniletilo): Su descubrimiento en 1950 fue un hito en la historia de los IOF, puesto que fue el primer IOF que mostr un amplio espectro de accin y una baja toxicidad para los mamiferos. Es un insecticidaacaricida con accin por ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.1 (dimetoxi). En los organismos vivos se metaboliza a maloxn, su forma ms txica. Su toxicidad es baja (DL50 oral para la rata de 1.000-2.800 mg/kg). Las marcas comerciales ms utilizadas son Benatin y Exatin 2. 3. 6. metamidofos (tiofosforamidato de 0,S-dimetilo): Es un insecticida-acaricida con actividad por va sistmica, ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.8 (sustituyentes mixtos). Su toxicidad es alta (DL50 oral para la rata de 20 mg/kg), por lo que est prohibido su uso en invernaderos y en recintos cerrados. Ha sido comunicado como el IOF ms utilizado en la provincia de Almeria (23). Las marcas comerciales ms utilizadas son Orthomonitor y Tamarn . 2. 3. 7. Monocrotofos (fosfato de dimetilo y de cis 1-metil 2-(N-metilcarbamoil) vinilo): Es un insecticidaacaricida con actividad por va sistmica y por contacto. Pertenece al grupo IV.1 (dimetoxi). Su toxicidad es alta (DL50 oral para la rata de 8-23 mg/kg). Las marcas comerciales ms utilizadas son Ceku y Nuvacrn . 2. 3. 8. Paration (etil paratin, tiofosfato de O,O-dietilo y de O-(4-nitrofenilo): Fue descubierto en 1946, y pronto pas a ser el plaguicida ms utilizado debido a su gran eficacia. Es un insecticidaacaricida con actividad por ingestin y contacto. Pertenece al grupo IV.2 (dietoxi). En organismos vivos se metabolize a maloxn, su forma ms txica. Su toxicidad es muy alta (DL50 oral para la rata de 2 mg/kg), por lo que est prohibido su uso en invernaderos y en recintos cerrados. La marca comercial ms utilizada es Folidol . 2. 4. VIA DE ENTRADA DEL TOXICO La va de entrada del IOF en el organismo puede ser digestiva, cutneo-mucosa,

respiratoria o parenteral (34) . 2. 4. 1. Via digestiva Es la habitual en los intentos suicidas. Con menor frecuencia es la responsable de intoxicaciones involuntarias, al consumir alimentos contaminados accidentalmente con IOF (35). En nuestro medio el 20% de las intoxicaciones ocurren por esta va. La entrada digestiva del txico se ha asociado a intoxicaciones graves. 2. 4. 2. Vias cutaneo-mucosa y respiratoria Se asocian a intoxicaciones profesionales, al no guardar las medidas de seguridad aconsejadas al manejar los IOF. En nuestro medio el 80% de las intoxicaciones son por estas vas. Habitualmente son intoxicaciones menos graves que las anteriores (23) 2.4.3. Via parenteral La entrada del txico por va parenteral es excepcional (36). Se suele asociar a intentos autolticos en pacientes que utilizan drogas por va parenteral. 2. 5. INTENCIONALIDAD El motivo de la IA puede ser accidental o suicida. 2. 5. 1. Intoxicaciones accidentales Son las responsables del 80% de las IA por IOF en nuestro medio. Su mortalidad oscila alrededor del 1%. En el 70% de las ocasiones son profesionales y suceden durante los procesos de fumigacin o durante la manipulacin de los IOF. La va de entrada suele ser cutneomucosa o respiratoria. En la mayoria de ellas es la negligencia del trabajador la causante de la IA, lo que desgraciadamente suele ser comn: el 75% de los trabaiadores en contacto con IOF manifiestan conocer las medidas que hay que guardar para evitar las IA (trajes impermeables, mascarilla, guantes), pero solo el 30% de ellos las guardan con regularidad. Si los IOF se utilizaran adecuadamente, las IA profesionales serian muy infrecuentes (37) . En los ltimos aos se aprecia un descenso alentador en el nmero de IA profesionales por los IOF. Las intoxicaciones accidentales tambin pueden suceder al confundir los IOF con alimentos y mezclarlos con ellos (35) , al consumir alimentos que tengan residuos de pesticidas (38) o en nios que los ingieren por descuido. La entrada digestiva es lo habitual en estos casos.

2. 5. 2. Intoxicaciones voluntarias Las IA por IOF con nimo autoltico son menos frecuentes en nuestro medio (88), aunque en algunos pases en desarrollo pueden ser una de las principales causas de suicidio y llegar a suponer el 76% de todas las IA por IOF. La va de entrada del txico en el organismo es casi siempre la digestiva, aunque excepcionalmente puede ser la parenteral (29) . Debido a la gran cantidad del txico que entra en el organismo, son intoxicaciones muy graves con una mortalidad superior al 20% (39). Las intoxicaciones con nimo homicida son infrecuentes, aunque ya se ha comentado la utilizacin de los COF como armas de guerra quimica (4) y en atentados terroristas como los de 1994 y 1995 en Japn (11, 12). 2. 6. MANIFESTACIONES CLINICAS El intervalo de tiempo entre la exposicin al IOF y la aparicin de los primeros sntomas varia entre 5 minutos y 12-24 horas, dependiendo del tipo, la cantidad y la va de entrada del txico (21) . Los sntomas y signos clnicos de la IA por IOF se clasifican en: manifestaciones colinrgicas, efectos txicos directos, sindrome intermedio y NR por IOF. 2. 6. 1. Manifestaciones colinergicas Las manifestaciones clnicas centrales de la IA por IOF son el resultado de la hiperactividad colinrgica en el organismo. Pueden ser clasificadas, siguiendo a Namba (40) , segn los efectos de hiperestimulacin de los receptores muscarnicos, nicotnicos y del SNC (TABLA 1). Los sntomas muscarnicos aparecen en las 4 primeras horas, y revierten con atropina (41) ; los ms comunes son: vmitos, miosis y sialorrea. Los sntomas nicotinicos aparecen algo ms tarde que los anteriores, y no revierten con atropina pero si con oximas (41), los ms comunes son: fasciculaciones, temblor y debilidad. Los sntomas del SNC ms comunes son: mareo, depresin del nivel de consciencia y parlisis respiratoria (42) En nios la clnica es similar a la de los adultos, aunque son ms frecuentes la depresin del SNC y las convulsiones, y menos frecuentes la bradicardia y las fasciculaciones (101) . 2. 6. 2. Efectos txicos directos Adems de las manifestaciones colinrgicas descritas, que son las que dominan el cuadro de la IA, algunos IOF pueden producir un efecto txico directo sobre diversos parnquimas. Se han comunicado casos de necrosis larngea, esofgica, gstrica y duodenal (si el txico ingres por va digestiva), necrosis laringotraqueal y pulmonar (si entr por va respiratoria), necrosis heptica centrolobulillar, pancreatitis aguda e

insuficiencia renal aguda (44, 45) . 2. 6. 3. Sindrome intermedio Despus de la fase inicial de la IA, pero antes de que aparezca la NR, algunos pacientes desarrollan un cuadro de parlisis de la musculatura proximal de las extremidades y de los flexores del cuello. Estos sntomas aparecen en intoxicados que ya no presentan manifestaciones colinrgicas. El cuadro conlleva un riesgo de muerte si se afecta la musculatura respiratoria, y es lo que ha sido bautizado por Senanayake en 1987 como "sindrome Intermedio" (46). 2. 6. 4. Neuropata retardada A las 2-4 semanas de la exposicin al txico, algunos IOF pueden producir una NR que ser estudiada ms adelante. 2. 7. DIAGNOSTICO El diagnstico de la IA por IOF se apoya en una serie de criterios: 1 Historia de exposicin al txico. 2 Manifestaciones clinicas de la IA por IOF. 3 Descenso en los niveles sricos de la CE. 4 Mejoria de los sntomas tras la administracin de atropina (40) . 2. 7. 1. Historia de la exposicion al txico. Una detallada historia de la entrada en el organisms del IOF es importante para el diagnstico precoz de la IA. Siempre vale la pena contactar con la familia o con los compaeros para obtener un completo relato de las acciones que desarroll el paciente antes de la intoxicacin 2. 7. 2. Manifestaciones clinicas Aunque muchos de los sntomas y signos de la IA por IOF no son especficos, la presencia conjunta de miosis, fasciculaciones musculares, sialorrea, lagrimeo y broncorrea, pueden ser una buena pista para el diagnstico (40, 21, 41) . En espera de la medida de la CE, la combinacin de estos.criterios servir para el diagnstico diferencial con otros procesos mrbidos. Los principales sern: intoxicaciones por otras sustancias (opiceos, fenotiacinas, nicotina, setas), envenenamientos por animales (araas, escorpiones, serpientes), infecciones (neumonaaspirativa, septicemia, meningitis, encefalitis, leptospirosis, shigelosis, botulismo), enfermedades neurolgicas (epilepsia, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, vasculitis del SNC), gastroenteritis o enfermedades metablicas (uremia, hipo/hiperglucemia, coma mixedematoso, crisis tireotxica, sindrome de Reye).

2. 7. 3. Inhibicion de la colinesterasa Es la prueba de laboratorio de mayor valor para confirmar el diagnstico de la IA por IOF (21, 40) . En casos de intoxicacin severa, la sensibilidad de la prueba es practicamente del 100% (47) . Se han correlacionado los valores muy bajos de la CE con la gravedad de la IA. Sin embargo en intoxicaciones leves no se ha demostrado tal correlacin, y la CE slo tendria un valor diagnstico pero no pronstico (48) . De los dos subtipos de CE, la medida de la CEE sera teoricamente preferible, puesto que es ms especfica e indicara con mayor fiabilidad el grado de inhibicin en las sinapsis colinrgicas. Sin embargo la medida de la CES es ms sensible, fcil y barata (40), y por ello es la que habitualmente se utiliza en la prctica clnica (48). La recuperacin de la actividad de la CE tras una IA por IOF es lenta. La CES puede tardar hasta varias semanas en regenerarse, e incluso ms tiempo la CEE. Adems de en las intoxicaciones por IOF, los valores de la CE pueden estar alterados en otros procesos, como queda recogido en la TABLA 2. Los dficits congnitos de la actividad de la CES afectan al 3% de la poblacin (49). En Espaa, las variantes atpicas genticas de la CE en las que se detecta una baja actividad de la enzima son superiores a las de otros pases, lo que quizs podra favorecer la severidad de la IA por IOF (50, 51) . 2. 7. 4. Respuesta a la administracion de atropina La administracin parenteral de atropina en bolos de 0,5-2 mg habitualmente causa un notable descenso en la cantidad de las secreciones bronquiales en sujetos sanos, mientras que no hay cambios o stos son inapreciables en sujetos con IA por IOF. Obviamente esto slo puede servir como guia, y el diagnstico definitivo debe realizarse por la combinacin de los hallazgos clnicos y de laboratorio (40). La respuesta al tratamiento con oximas no es aconsejable, puesto que no todos los IOF responden a las oximas. 2. 7. 5. Otras pruebas diagnsticas El laboratorio puede detectar de modo transitorio en pacientes con IA por IOF hiperglucemia, glucosuria, hipokaliemia, leucocitosis y proteinuria. Los estudios neurofisiolgicos (ENF) pueden servir de ayuda en el diagnstico de la IA por IOF. El electromiograma en la fase aguda de la intoxicacin muestra como signo ms sensible y precoz una descarga espontnea y repetitiva de potenciales de accin muscular (PA) en respuesta a estmulos nerviosos sencillos, debido a la hiperactividad colinrgica (52) . La velocidad de conduccin (VC) es normal (53), Estos hallazgos pueden ser muy tiles para determinar la severidad inicial yel curso clinico de la IA por IOF, y nos pueden ayudar a distinguirla de la miastenia gravis, el sndrome de Eaton-Lambert y el botulismo (52).

Los diferentes IOF pueden identificarse directamente o en muestras del jugo gstrico, sangre, orina, piel o ropa del intoxicado. Los txicos se suelen someter a tcnicas de cromatografa de gases yespectrofotometra de masas (40). Tambin pueden detectarse algunos metabolitos de los IOF en orina, como el p-nitrofenol . Estas tcnicas rara vez tienen valor en la clinica o en la teraputica, porque el tratamiento no se individualiza por el tipo especfico de OF; sin embargo, la identificacin del IOF puede tener inters forense o judicial (54) . Las lesiones que se encuentran en los cadveres de los intoxicados por IOF son inespecficas. Generalmente se aprecia edema pulmonar, dilatacin capilar e hiperemia en pulmones y cerebro, aunque otros rganos pueden verse igualmente afectados (56). En intoxicados por va digestive se han descrito ulceraciones y necrosis de la mucosa larngea, esofgica y gastroduodenal (41). 2.8. TRATAMIENTO El tratamiento inicial de la IA por IOF debe ir encaminado a asegurar la permeabilidad de la va area, aspirando las secreciones nasofarngeas o el vmito si ste se ha producido; la intubacin endotraqueal y la ventilacin mecnica son precisas con frecuencia. Junto a ello es esencial el tratamiento precoz de las bradiarritmias. Una vez asegurado el control de la va area y de la funcin cardiovascular, se iniciar sin demora el tratamiento especifico de la intoxicacin. 2. 8. 1. Tratamiento evacuante Las medidas terapeticas encaminadas a la eliminacin del txico del organismo son muy importantes. Si el paciente ingiri el IOF debe practicarse lavado gstrico con carbn activado, y posteriormente administrarse catrticos de forma enrgica (sulfato de magnesio, manitol ). En las intoxicaciones por va cutnea, el paciente debe ser lavado con abundante agua y jabn alcalino (55). Todo el personal involucrado en el tratamiento del paciente debe guardar precauciones para evitar contaminarse por el contacto con la piel o las ropas del intoxicado. 2. 8. 2. Atropina El sulfato de atropina combate los signos de hiperactividad colinrgica, y es la base del tratamiento de los pacientes con IA por IOF (56). La atropinizacin debe comenzarse tan pronto como la va area sea permeable . La dosis inicial ser de 1-5 mg IV (en nios, 0,02-0,05 mg/kg IV) (30), repetidos a intervalos de 5-10 min, o en perfusin continua en intoxicaciones graves. La atropinizacin slo es til frente a los sintomas muscarnicos, y ha de pretender unicamente combatir aqullos que comprometan la vida del paciente, como son la hipersecrecin bronquial y las bradiarritmias (57). La aparicin de signos de

atropinizacin, como la midriasis y la sequedad de la piel y las mucosas, pueden tambin servirnos como gua terapetica (57). Una atropinizacin excesiva no est exenta de riesgos, como son la paralizacin del intestino (con la dificultad para eliminar el txico alli acumulado) o la aparicin de un delirio atropinico (17). 2. 8. 3. Oximas Las oximas son tiles para combatir los sintomas nicotnicos en la IA por IOF (41). Aunque son efectivas frente a muchos IOF, su utilidad no est demostrada en las intoxicaciones por dimetoato y fenitrotin (40, 58) . El mecanismo de accin de las oximas consiste en reactivar la CE mediante la eliminacin del grupo fosfato de la enzima . Este mecanismo es diferente al de la atropina, y por tanto la administraci6n de las oximas debe complementarse con la de la atropina (53) . Las oximas deben emplearse preferiblemente en las primeras 6 horas, ya que una vez que se produzca la unin irreversible IOF-CE son poco efectivas (40) . A pesar de que estos frmacos nunca se han experimentado en un amplio estudio, e incluso recientes comunicaciones desaconsejaban su uso (59), hoy hay una tendencia general a utilizarlas (22, 40). Los efectos secundarios de las oximas incluyen los bloqueos aurculo-ventriculares y otras arritmias graves, adems de manifestaciones digestivas indeseables (27). La dosis recomendada de pralidoxima es 1-2 gr IV (58) . La dosis de obidoxima es de 250mg IV (21) . En la actualidad muchos autores prefieren la obidoxima a la pralidoxima, ya que es ms potente, ms rpida en actuar y atraviesa mejor la barrera hematoenceflica (21) . 2. 8. 4. Otras medidas teraputicas La hemoperfusin puede ser til en algunos casos de IA por IOF (60). Sin embargo, el elevado volumen de distribucin de los IOF provoca que con esta tcnica slo extraigamos una pequea cantidad del txico (14). Por ello sus indicaciones hoy son muy limitadas y muchos autores slo emplean la hemoperfusin como medida "heroica" ante la falta de respuesta al tratamiento convencional (61). En las IA por IOF estn contraindicadas la provocacin del vmito y la administracin de aminofilina, succinilcolina y morfina (34) . Se ha propuesto un protocolo de actuacin desde el inicio de la intoxicacin y su tratamiento en la medicina preventiva hasta su traslado al centro hospitalaro (32). (Figura 2) 2. 9. COMPLICACIONES Y MORTALIDAD

Las complicaciones de las IA por IOF se presentan en el 32-80% de los intoxicados (62) . El fallo respiratorio es la complicacin ms frecuente, afectando al 40% de los intoxicados graves. En su patogenia intervienen diversos factores, como el acumulo de las secreciones broncopulmonares, las neumonias y la parlisis de los msculos respiratorios. La mortalidad es muy elevada, afectando hasta al 57% de ellos. Las complicaciones neurolgicas siguen en importancia a las respiratorias (62, 100). Son ms frecuentes con los IOF liposolubles, que penetran bien en el SNC. Las ms comunes son las convulsiones, el coma y los delirios por atropina (82). Ocasionalmente se han comunicado casos de sindrome de Guillain-Barr tras una IA por IOF (53). Las complicaciones del ritmo cardaco ms frecuentes son las bradiarritmias, la fibrilacin auricular, las arritmias ventriculares y los bloqueos auriculo- ventriculares (45, 103) . En ocasiones son graves y llevan al colapso circulatorio. Adems pueden aparecer hasta 3 semanas despus de una IA severa, por lo que es aconsejable una monitorizacin prolongada de estos pacientes (103). La liberacin del txico acumulado en tejido graso o en el tubo digestivo puede dar lugar a fenmenos de reintoxicacin endgena. Con menor frecuencia se han descrito casos de insuficiencia heptica, pancreatitis aguda (44) , insuficiencia renal, coagulopatias, discrasias sanguineas y reacciones de hipersensibilidad a los IOF. La mortalidad de las IA por IOF oscila entre el 3% y el 20% (si consideramos slo los casos graves ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) (62). Se han asociado con una mayor mortalidad: la entrada del txico por via digestiva, la etiologa voluntaria y la aparicin de complicaciones respiratorias, del SNC o cardiocirculatorias (23) . La muerte ocurre en las primeras 24 horas en casos no tratados y en la primera semana en los pacientes hospitalizados, debido fundamentalmente a insuficiencia respiratoria (62). El conocimiento exhaustivo por parte de los sanitarios que tratan a los pacientes con IA por IOF de los mecanismos de la intoxicacin y la aplicacin correcta de las medidas terapeticas se ha asociado a un descenso de las complicaciones y la mortalidad de la (27) misma .

Captulo 10. 5. Intoxicaciones por organofosforados


3. INTOXICACIONES ORGANOFOSFORADOS CRONICAS POR INSECTICIDAS

En los ltimos aos se presta gran importancia a los posibles efectos crnicos que puedan ejerecer los IOF sobre los seres humanos (63). Es dificil calcular el nmero de intoxicaciones crnicas (IC) por IOF. La OMS calcula que a nivel mundial ms de 750.000 personas presentaran algn tipo de efecto crnico por plaguicidas. En Espaa, un estudio de seguimiento de 3 aos en 827 trabajadores agrcolas detect que un 13% de stos sufria problemas crnicos que podrian estar relacionados con el manejo de los IOF, y que el nmero de IC quintuplic al de IA (64). Las manifestaciones clinicas de la IC por IOF afectan con preferencia al rea neuropsicolgica (65). Los pacientes pueden presenter signos inespecificos, como ansiedad, astenia, depresin y alteraciones en el comportamiento; con menor frecuencia refieren parestesias y debilidad muscular. Se han demostrado alteraciones electroencefalogrficas cuyo significado est an por dilucidar (66) . Estos desrdenes neuromusculares pueden permanecer durante semanas o meses (67). Ocasionalmente se han relacionado ciertas alteraciones digestivas y respiratorias con la IC por IOF (66, 67). Recientemente se han publicado diversos trabajos sobre los posibles efectos carcinognicos y mutagnicos de los IOF, basados en su poder como agentes alquilantes. Aunque la International Agency for Research on Cancer concluy en 1983 que existe un bajo poder mutagnico de los IOF sobre los mamiferos (68), la interpretacin de sus resultados ha sido

controvertida y no hay estudios lo suficientemente amplios en humanos que confirmen esas sospechas. En estudios experimentales en animales, la administracin de IOF durante la gestacin ha causado aumento de las muertes perinatales y algunas anomalies congnitas (69) . Sin embargo estos efectos no se han comprobado en el hombre, y contactos repetidos e importantes con IOF durante los meses del embarazo se han seguido del nacimiento de bebs sanos (70). El diagnstico de la IC por IOF debe partir de una rigurosa historia laboral de exposicin a los IOF. No obstante la poca especificidad de las manifestaciones clnicas hace dificil el diagnstico. Recientemente se ha comunicado que el aumento en los umbrales sensitivos vibratorios puede ser til para el diagnstico precoz de la exposicin crnica a los IOF (71). Un descenso en los valores de la CE puede ser una inestimable ayuda para el diagnstico de la IC por IOF. Se suele preferir medir el valor de la CEE (31), aunque la CES tambin est disminuida. El descenso de la actividad de la CEE por debajo del 60% o de la CES por debajo del 70-80% de su valores normales se han considerado diagnsticos de la IC por IOF (72). Algunos autores defienden que la medida de los metabolitos de los IOF en la orina puede ser til para el diagnstico de exposicin ocupacional a los IOF. El indice de latencia distal podria ser un buen parmetro de exposicin (102) . No existe tratamiento para esta patologa. Por ello las medidas preventivas son el mejor arma que tenemos para evitar la IC por IOF.

Captulo 10. 5. Intoxicacin por organofosforados


4. NEUROPATIA ORGANOFOSFORADOS
4. 1.

RETARDADA

POR

INSECTICIDAS

INTRODUCCION

Algunos COF, adems de una intoxicacin colinrgica, una toxicidad directa y un sindrome intermedio, son capaces de provocar una neuropatia de aparicin retardada (23). Esta NR por IOF aparece despus de la fase aguda de la intoxicacin, alrededor de la 2-4 semana, o tras un periodo de tiempo indeterminado en la IC (73) . Se debe a la fosforilacin de una enzima denominada ENT (74) . Se caracteriza por ser una polineuropatia sensitivo- motora de predominio axonal, de caracter agudo y bilateral, afecta fundamentalmente a los nervios perifricos (75). Evoluciona de forma retrgrada y ascendente, pudiendo llegar a afectar al SNC. El nombre de NR por IOF es de acuacin reciente, y viene a corresponder con lo que anteriormente se habian denominado " parlisis flcidas por IOF" o "manifestaciones neurolgicas tipo III de Wadia de la IA por IOF" (41). Por lo tanto, tras el contacto con los IOF pueden aparecer diversas manifestaciones neurolgicas en los seres vivos, que cronolgicamente son: 1. Manifestaciones neurolgicas en la fase aguda de la intoxicacin. 2. Sindrome intermedio, a los 1-4 dias de la IA. 3. NR, a las 2-4 semanas de la IA, o despus de un tiempo indeterminado en la IC. 4. Manifestaciones neuropsicolgicas de la IC.

4. 2. HISTORIA Los primeros casos de neurotoxicidad por COF en humanos datan de finales del siglo XIX, en pacientes tuberculosos tratados con fosfato de Cresota (76). Sin embargo el diagnstico correcto no se hizo hasta unos 30 aos despus, al observar la similitud de esas polineuropatas con las producidas por el Triortocresil Fosfato (TOCF) comercial. Entonces se demostr que al fabricar fosfato de Cresota se formaba tambin TOCF (77) . En 1920 un obrero alemn utiliz el TOCF que habia robado de su fabrica para el consumo alimentario, enfermando l y toda su familia (77). Las series ms numerosas de NR por COF datan de 1929-30, aos en que se recogieron ms de 20.000 casos de parlisis flcidas en individuos que habian ingerido la bebida Jamaica Ginger Jake, consumida en los EE.UU. durante el periodo de la " Ley Seca" (78) . El TOCF se utiliz para mantener un color parecido al de la Jamaica Ginger natural, que es un extracto de cerveza de jengibre (79) . En 1931 se comunicaron algunos casos de NR en Holanda en sujetos que haban ingerido "Apiol", que era un extracto lquido de frutos de perejil utilizado como emenagogo y abortivo, que se adulter con TOCF para dar estabilidad al colorante (77) . Durante el perodo blico 1940-1945 se detectaron unos pocos casos de NR en soldados franceses que habian ingerido aceite contaminado con el TOCF. Algunos casos similares se describieron en las dcadas posteriores en Dubai, Fiji , Vietnam y Sri Lanka , al mezclar aceites comestibles con aceites minerales (80, 81) . En Diciembre de 1946 se registr la primera intoxicacin por TOCF en Espaa. Afect a 7 marineros del barco "Sandres", que haca la travesa entre Barcelona, Valencia y las Baleares, y que consumieron por error un aceite que Ilevaba TOCF. Todos ellos desarrollaron una NR, cuyas secuelas fueron seguidas durante 25 aos (77) . En 1953 se inform de dos casos de NR en un laboratorio destinado a la produccin de un nuevo IOF denominado mipafox . En 1959 se registraron en Marruecos al menos 10.000 casos de NR en personas que habian consumido aceite de oliva adulterado con aceites lubricantes para aviones que llevaban en su composicin TOCF (82). Desde entonces la mayoria de casos de NR por COF se han relacionado con el manejo de los IOF, habindose comunicado en todo el mundo numerosos incidentes aislados de NR por leptofos, tricloronato, clorpirifos, metamidofos y otros (83). Es posible que los COF juegue un papel oscuro pero importante en ciertas neuropatas ocasionales en trabajadores que manejan disolventes, adhesivos y otros materiales

plsticos. Aqui se incluira la denominada " neuropatia del calzado", descrita a finales de los 60 y principios de los 70 en Italia y Espaa , y que fue achacada (sin fundamento analtico suficiente) al TOCF. En Espaa se han comunicado tambin casos de NR por COF en trabajadores de impermeables, marroquinera, recauchutado, caucho sinttico y cintas adhesivas (77, 84),. Adems se ha demostrado la potenciacin sinrgica para producir neurotoxicidad al asociar los COF con otras sustancias habitualmente utilizadas en estas industrias, como el n-hexano (85) . En la dcada de los 80 trat de implicarse a los IOF como responsables del "sndrome txico", que produjo en Espaa como minimo 583 de fallecimientos entre ms de 25.000 individuos que haban consumido un aceite de colza adulterado. La teora se basaba en que en estos pacientes aparecian neuropatias que recordaban a las provocadas por los IOF, pero ni la clnica previa a la aparicin de las neuropatas ni los hallazgos de laboratorio sustentaron esta peregrina hiptesis. Tambin se pens que los IOF pudieran tener cierto papel etiolgico en una epidemia ocurrida en 1992 y 1993 en Cuba entre ms de 50.000 individuos que presentaron una neuropatia perifrica y una neuropata ptica, pero las determinaciones de IOF fueron repetidamente negativas. En la presente dcada, debido al uso progresivo de los IOF en los hogares, se han descrito casos aislados de NR en el mbito domstico, como los 8 casos por clorpirifos descritos por Kaplan en los EE.UU. en 1993. 4. 3. EPIDEMIOLOGIA Es dificil determinar el nmero de casos de NR por COF en el mundo, pero se calcula que hasta nuestros das se han comunicado unos 40.000 afectados. La distribucin seria: 20.000 casos en los EE.UU. durante la "Ley Seca" (78) . 10.000 casos en Marruecos por el consumo de aceite adulterado con lubricante para aviones (82) y otros 10.000 casos aislados por todo el mundo (86) . Sin embargo cabe considerar que los casos de NR por COF sean mucho ms numerosos, puesto que el diagnstico etiolgico puede permanecer oscuro por lo desconocido del proceso o porque este sea interpretado errneamente como una secuela de la IA (87) . En Espaa no llegan a 50 los casos de NR por COF bien documentados comunicados en humanos. En nuestros dias la mayora de casos de NR por COF se dan en el mbito agricola, al manejar de forma inadecuada los IOF o al utilizarlos en intentos suicidas (23) . Los casos de NR por COF durante su manufactura en las industrias no agricolas de colorantes, plastificantes o aislantes son afortunadamente poco comunes, ya que en la mayoria de los paises (no en Espaa) son obligatorios los estudios de neurotoxicidad en gallinas u otros alnimales durante la evaluacin de seguridad de los COF (87) . La incidencia de NR por IOF varia segn la gravedad de la IA. En intoxicaciones levesmoderadas la incidencia est por debajo del l % (62) . En casos graves ingresados en la UCI,

la incidencia puede llegar al 15-20% de los intoxicados (61). Sin embargo estos datos son orientativos, ya que hasta la actualidad no ha habido ningn estudio prospectivo destinado a evaluar la incidencia de la NR tras una IA por IOF. 4. 4. ETIOLOGIA Se han descrito casi un centenar de COF capaces de producir NR en el ser humano o en animales, incluyendo IOF, gases nerviosos, (4) . algunos carbamatos (88) ,y otros COF. De ellos el TOCF ha sido el que ms casos de NR ha producido a lo largo de la historian generalmen al utilizarlo como adulterante de diversos alimentos (77) . Los COF usados en la guerra qumica raramente producen NR (4) . En la actualidad los IOF son los COF que ms casos de NR producen en todo el mundo (7) . Se han comunicado casi medio centenar de IOF neurotxicos para el ser humano o los animales (TABLA 3), y el metamidofos es el ms comn de todos ellos (23) . Como ya se ha comentado, los casos de NR por IOF afectan casi exclusivamente a los pacientes intoxicados gravemente por IOF (61, 62) . Por ello la NR se asocia en el 70% de los casos a intentos autoliticos. La entrada del txico por va digestiva es, igualmente, lo ms comn (23) . 4. 5. MECANISMOS BIOQUIMICOS Aunque en diversos animales podemos provocar una NR al administrar experimentalmente IOF, los estudios de neurotoxicidad se han desarrollado bsicamente en gallinas adultas (Gallus domesticus), ya que en ellas se produce una neuropatia similar a la descrita en los humanos(89, 90) . Sin embargo no hay correspondencia exacta entre la NR de las gallinas y la del hombre, por lo que son fundamentales estudios de NR en humanos intoxicados por IOF
(91) .

Los IOF pueden ser neurotxicos per se o precisar transformarse en otra sustancia para desarrollar su poder lesivo. Una vez que el IOF o sus metabolitos neurotxicos circulan por el organismo, se producen una serie de mecanismos bioquimicos que van a desencadenar la NR. Estos procesos se pueden dividir segn Johnson en tres fases: iniciacin, desarrollo y expresin (74). 4. 5. 1. Fase de iniciacin El lugar de iniciacin en la neurona del proceso degenerativo se ha considerado durante muchos aos que estaria en el soma neuronal, y la NR por IOF se incluia en las degeneraciones que Cavanagh denomin en 1964 "dying back" (87) . Bajo este trmino se agrupaban las neuropatias en las que, debido a dficits energticos en el soma neuronal, se afectarian los segmentos ms distales de segmentos largos por las dificultades del transporte de materiales. Sin embargo posteriores estudios han demostrado que basta la accin bioquimica de un COF en un segmento localizado de 1,5 cm para producir los

efectos neurolgicos perifricos en un nervio con axones de hasta unos 25 cm; es decir, el lugar de iniciacin del mecanismo es la fibra, y no el cuerpo ni las terminaciones sensoriales o motoras (92) . Durante esta fase de iniciacin de la NR por IOF se producen dos fenmenos moleculares bien caracterizados por el italiano Lotti (93) . que son la fosforilacin de una protena diana, la ENT, y el envejecimiento de la misma. 4.5.1.1. Fosforilacin de la esterasa neurotxica La ENT es la protena diana de la NR por IOF, y fue descubierta por Johnson en 1969 (74) . La unin IOF-ENT produce la fosforilacin y la inhibicin de la enzima. Esta inhibicin de la ENT provoca una hiperfosforilacin de las protenas del citoesqueleto de la clula nerviosa, alterando el transporte intracelular y produciendo la NR (86) . Hoy estn bien estandarizadas las tcnicas para detectar la ENT en humanos y en animales (94) y sabemos que la ENT se encuentra distribuida fundamentalmente por el tejido nervioso (95) . Se ha comprobado in vivo que es necesario que el 70-80% de la ENT del cerebro, mdula espinal o nervio perifrico sea fosforilada para que se manifiesten los efectos neuropticos (93) . La NR por IOF afecta preferentemente a las porciones distales de los nervios perifricos, y en menor grado a las porciones proximales y al SNC. Sorprendentemente en los tejidos nerviosos diana de la NR por IOF la actividad de la ENT es menor: tomando como 100% la actividad de la ENT en cerebro humano completo, en mdula espinal es del 30% y en nervio perifrico slo del 2% (74). Adems en el nervio perifrico, la ENT sigue una distribucin prximo-distal, de forma que en las porciones distales del nervio citico la actividad de la ENT es alrededor del 70% de la existente en las zonas proximales. De ello se deduce que la sensibilidad de estos tejidos a la NR no est ligada a la cantidad de ENT que posean, sino a los efectos funcionales que en tales tejidos tenga la modificacin especifica de dicha proteina (87) . Se ha propuesto la existencia de un factor neurotrfico que se produciria al comienzo de la exposicin al IOF y.que intervendria en la progresin de la NR. Adems se han descrito distintos subtipos de ENT en el nervio perifrico, cuyo significado real esta an por descubrir (87) . Recientemente tambin se ha descubierto la presencia de la ENT en algunos msculos, placenta, linfocitos y plaquetas, lo que podria tener un gran inters para la biomonitorizacin de la ENT con vistas a la deteccin precoz de la NR por IOF (83) . 4.5.1.2. Envejeciminiento de la esterasa neurotxica Consiste en la separacin de un grupo R del tomo de fsforo, con lo que queda un residuo acdico cargado negativamente ligado a la proteina. No todos los complejos IOF-ENT permiten la separacin del grupo R, por lo que no todos los IOF son capaces de envejecer la

ENT. El envejecimiento de la ENT se consideraba hasta hace unos aos de capital importancia para el desarrollo de la NR, y se creia que los IOF que inhibian la ENT pero no eran capaces de envejecerla no producirian NR. Ms all, se lleg a administrar esos IOF no envejecedores para proteger a las clulas nerviosas de los IOF neurotxicos ("IOF protectores ") (74) . (FIGURA 3). Sin embargo el envejecimiento de la enzima quizs no sea tan importante como hasta ahora se pensaba (98) . Recientemente se ha demostrado que algunos IOF como el metamidofos y el mipafox, no son capaces de envejecer la ENT, y sin embargo s producen NR. Tambin se ha puesto en duda el papel de los "IOF protectores", al observar que dosis repetidas de estas sustancias pueden producir NR (96) . La teora hoy aceptada es que quizs no haya "IOF neurotxicos" e "IOF protectores", sino que todos ellos sean capaces de inhibir en mayor o menor grado la ENT; si la inhibicin es baja, (30-40%), actan como protectores, y si es alta (80%) actan como neurotxicos. Es decir, los IOF pueden actuar como agonistas, agonistas parciales o antagonistas de la ENT segn la dosis administrada (96) . Algunas sustancias son capaces de aumentar la accin txica de los IOF sin inhibir la ENT. A estas sustancias se les llama "promotores", y estn siendo objeto de mltiples investigaciones. En la actualidad se estn desarrollando estudios con diferentes IOF neurotxicos para intentar correlacionar la cantidad de txico con las lesiones que producen en el organismo. Otros autores estudian cmo actuarian algunas sustancias que no son COF y que son capaces de inhibir la ENT y producir una NR. Adems se estudia el papel de otras esterasas en la gnesis de la NR por IOF. 4. 5. 2. Fase de desarrollo Durante la fase de desarrollo de la NR por IOF ocurren una serie de acontecimientos a nivel celular y molecular con una extensin aproximada de una semana, de los que se tienen escasos conocimientos (87) . Las principales lneas de investigacin apuntan en diferentes direcciones: 1) Lpidos: se ha demostrado un incremento del 25% en la tasa de incorporacin de P 32 en el trifosfoinostido de nervio ciatico de gallinas tratadas con TOCF. 2) Protenas: en animales tratados con TOCF la fosforilacin de protenas aumenta tardiamente (85) . 3) Actividades enzimticas: aunque son muchos los enzimas estudiados en la NR por IOF,

los resultados son poco concluyentes. 4) Metabolismo energtico: puesto que el tejido nervioso es particularmente dependiente de glucosa como fuente de ATP, se ha sugerido que diversas neurotoxinas afectarian la glucolisis, por lo que habria una disminucin del aporte de energia en la fibra nerviosa, ocasionando la NR. En nuestro pas se ha demostrado una disminucin en la actividad de la enzima glucolitica fosfofructoquinasa tras su contacto con el TOCF (90) . 5) Transporte axonal: se ha comunicado que puede haber una inhibicin del transporte axonal retrgrado en los nervios de gallinas tratadas con COF. 4. 5. 3. Fase de expresin Durante la fase de expresin se manifiestan clinicamente los sntomas y signos de la NR por IOF, que a continuacin se describen. 4. 6. MANIFESTACIONES CLINICAS Las manifestaciones clnicas de la NR por IOF comienzan a aparecer habitualmente entre la 2 y la 4 semana tras una IA, o tras un tiempo indeterminado tras una IC. Cuando los sintomas y signos se hacen evidentes, el valor de la ENT yase ha normalizado (91) . 4. 6. 1. Sistema nervioso periferico El cuadro se inicia con sintomas sensitivos en forma de calambres y parestesias en las (87) extremidades inferiores (EI), sin manifestaciones dolorosas . Pero las manifestaciones que dominan el cuadro son las derivadas de la afectacin motora de las EI, que se desarrolla a continuacin. Asi aparece un cuadro tipico de segunda motoneurona o inferior, con debilidad muscular, ataxia bilateral y simtrica y, en casos graves, parlisis flcidas. La hiporreflexia es comn en todos ellos (77, 87). El cuadro progresa de forma retrgrada y ascendente, pudiendo llegar a afectar a las extremidades superiores (ES) en 3-10 dias, con una clnica similar a la de las EI . La afectacin del sistema nervioso perifrico (SNP) alcanza su pico mximo a las dos semanas del inicio de los sintomas: La intensidad del cuadro es de grado variable, pero puede llegar a dejar tetrapljico al paciente . La afectacin sensorial es escasa (77, 87). En casos evolucionados pueden aparecer atrofias bilaterales simtricas de los pequeos msculos de los pies y de los peroneos, y en menor grado de las manos, con trastornos trficos cutneos concomitantes. Las atrofias no son tan importantes como se sospecharia por la severidad de las paralisis. Recientemente se ha descrito la afectacin de las cuerdas vocales (CV) en el curso de la NR por IOF, que sigue un curso parecido a la afectacin de los nervios de las extremidades (18,

77, 87)

4. 6. 2. Sistema nervioso autonomo Algunos autores han descrito alteraciones en el sistema nervioso autnomo (SNA) en la NR por IOF, que se manifiestan en forma de frialdad y sudoracin en pies y piernas y otros fenmenos vasculares perifricos. Ms raramente se ha comunido la afectacin de los esfinteres vesical y rectal (77). 4. 6. 3. Sistema nervioso central La afectacin caracterstica del SNC en el curso de la NR por IOF consiste en un sindrome piramidal o de primera motoneurona o superior. Habitualmente suele presentarse a los 2-3 meses de la IA; a veces aparece antes, pero suele enmascararse por la afectacin del SNP (96) . El paciente comienza con signos de espasticidad. Los reflejos tendinosos profundos, que antes estaban disminuidos, ahora se vuelven hiperactivos, especialmente en los segmentos proximales de las extremidades; una excepcin es el reflejo aquileo, que est abolido o disminuido. Tambin aparecen clonus y el signo de Babinski. Ocasionalmente puede haber temblor intenso (61). El porcentaje de pacientes que presenta afectacin del SNC es variable, oscilando entre un 5% (si slo consideramos las manifestaciones severas), y un 50% (si consideramos las pequeas alteraciones). 4. 7. DIAGNOSTICO El rpido desarrollo de una polineuropatia distal y simtrica que sigue a una reciente exposicin a IOF se considera diagnstico de presuncin de la NR por IOF (74). La determinacin del valor de la ENT no tiene inters para el diagnstico, puesto que cuando aparecen las manifestaciones clnicas de la neuropatia la ENT ya se ha normalizado. El diagnstico de certeza de la NR por IOF requiere de la ayuda de los ENF. 4. 7. 1. Estudios neurofisiolgicos En la actualidad disponemos de muy pocos estudios que describan con detalle las alteraciones neurofisiolgicas (NF) en los pacientes que han desarrollado una NR por IOF (87) . Estos estudios tienen valor si se efectan de forma seriada, teniendo en cuenta los cambios evolutivos que puedan ser atribuidos al IOF y no a una polineuropatia previa (como puede observarse en los etilicos crnicos que ocasionalmente presentan intentos de (62) suicidio con IOF) . Los cambios NF que mejor se han correlacionado con las caracteristicas clinico-patolgicas de la NR son aqullos que indican un dficit funcional a nivel de las terminaciones nerviosas motoras, como son la prdida de hasta un 62% de la potenciacin postetnica y

de la repeticin postetnica en las terminaciones nerviosas ( 87). Adems existe una denervacin parcial de los msculos afectados, con incremento de la actividad de insercin, actividad espontnea anormal, potenciales de fibrilacin y positivos de denervacin y un reducido patrn de interferencia. A las pocas semanas pueden encontrarse grandes potenciales de unidad motora. Los potenciales evocados por estimulacin del nervio motor estn reducidos en amplitud y las latencias motoras distales retrasadas. La velocidad de conduccin motora (VCM) y sensitiva (VCS) es normal o discretamente reducida (53). Estos cambios NF aparecen inicialmente en las porciones distales de los nervios afectados, lo que se correlaciona con los hallazgos histopatolgicos . Habitualmente alcanzan su pico mximo alrededor de la 8 semana del inicio del cuadro. Algunos autores describen como signos precoces de la NR por IOF, incluso antes de que aparezca la clnica, algunos cambios en el periodo refractario de la clula nerviosa y un incremento en su umbral de intensidad. Otros autores describen cambios en la excitabilidad de las membranas axonales, consistentes en una disminucion en la duracin del PA y un aumento de la velocidad de elevacin del mismo.El periodo refractario relativo a veces se ha visto acortado y otras alargado. Tambin se ha comunicado un alargamiento del indice de latencia distal. Sin embargo la mayoria de estos hallazgos NF no han sido verificados (87) . 4. 7. 2. Histopatologa Los cambios histopatolgicos en la NR por IOF afectan con preferencia a los nervios perifricos. El proceso fundamental es una degeneracin axonal, aunque secundariamente se puede afectar la mielina . Las porciones distales del axn son las ms afectadas, mientras que en el cuerpo celular de la neurona las alteraciones no se dan o son pequeas. Los axones ms daados son los ms largos y de mayor dimetro de los nervios perifricos (53). En los nervios afectados se aprecian inicialmente por microscopa ptica unos hinchamientos por vacuolizaciones internodales, junto con una desmielinizacin paranodal en las mismas regiones de la fibra nerviosa que luego van a mostrar cambios degenerativos. Estas vacuolizaciones juegan un papel clave en la NR, ya que conducen a una degeneracin axonal de tipo multifocal y distal, que a su vez lleva a una degeneracin de tipo walleriano de toda la regin distal de la fibra. Otras estructuras como las uniones neuromusculares y el msculo muestran alteraciones histolgicas de tipo degenerativo y atrfico (87). Los cambios morfolgicos en la mdula espinal son similares a los descritos para los nervios perifricos; otros investigadores han detectado degeneracin de los cordones anteriores de la mdula torcica y lumbar. No hay ninguna anomalia definida en las neuronas del cerebelo ni del crtex cerebral. Despus de muchas semanas se pueden apreciar en el SNC hinchamientos eosinfilos de las fibras nerviosas, que podrian

representar intentos frustrados del SNC para reestablecer conexiones con las clulas efectoras. 4. 7. 3. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial ms importante de la N R por IOF es con el sindrome intermedio, que es un cuadro neurolgico descrito en 1987 por Senanayake (46). (TABLA 4) El sindrome intermedio aparece a los 1-4 dias de la IA por IOF, despus de la fase colinrgica pero antes que la NR. Consiste en parlisis de los msculos proximales de las extremidades, flexores del cuello, nervios craneales motores y msculos respiratorios. El sindrome intermedio es debido a una disfuncin de la placa neuromuscular postsinptica. Los ENF detectan una atenuacin de la estimulacin tetnica, una ausencia de atenuacin con la estimulacin a baja frecuencia y una ausencia de facilitacin postetnica, sugestivos de un defecto postsinptico. La VC est normal o muy moderadamente descendida. Hay ausencia de fibrilaciones y signos de denervacin, junto a una reduccin moderada de la amplitud de los PA motor (PAM) y sensitivo (PAS), y respuesta repetitiva a la estimulacin muscular nica, con desaparicin de la respuesta repetitiva al repetir la estimulacin. Estos hallazgos se han considerado caracteristicos del sindrome intermedio (53). Las paralisis del sindrome intermedio pueden persistir hasta 18 dias. En la serie de Senanayake, el 60% se recuperaron de forma total, el 30% fallecieron y el 10% desarrollaron una NR. No existe correlacin entre el sindrome intermedio y la NR por IOF. Otros cuadros que se prestan a diagnstico diferencial con la NR por IOF son el sindrome de Guillain-Barr, la encefalomielitis, la esclerosis multiple y las intoxicaciones por otros productos industriales (acrilamida, plomo, disolventes hexacarbonados, metilmercurio), 4. 8. TRATAMIENTO Ningn tratamiento farmacolgico para la NR por IOF ha demostrado su efectividad. Unicamente la rehabilitacin ha demostrado ser til (21, 83). Los frmacos ms ensayados para el tratamiento de la NR por IOF han sido los corticoides, pero la mayoria de los estudios han sido en animales y los resultados no han podido ser extrapolados a los humanos. Algunos autores han apreciado que dosis bajas de corticoides pueden ser beneficiosos en algunos casos de NR por IOF (97). No se sabe por qu mecanismo actuarian los corticoides, pero se ha propuesto que pudieran incrementar la velocidad de recuperacin de la ENT o que incrementaran en las neuronas la sintesis de sustancias esenciales para el mantenimiento de la integridad axonal. Sin embargo la mayoria de autores no han apreciado efecto beneficioso alguno en el uso de corticoides, e incluso se han descrito efectos negativos si se utilizan dosis ms elevadas (97). Otros frmacos que se han ensayado en el tratamiento de la NR por IOF han sido la

dopamina, el nifedipino, el verapamil y otros antagonistas del calcio 4. 9. EVOLUCION

(98)

La evolucin de la NR va a depender fundamentalmente de la gravedad inicial del cuadro clinico: si la NR es leve los pacientes suelen recuperarse totalmente, pero si es severa casi todos ellos quedan con secuelas de por vida (77). La edad de los intoxicados tambin puede influir en el pronstico, y se ha observado que los nios y los animales jvenes se recuperan de forma ms importante y rpida que los adultos . Tambin se ha afirmado que el metabolismo y la farmacocintica del IOF pueden intervenir en la evolucin de la NR. En cualquier caso la recuperacin es lenta, tardando varias semanas o meses en aparecer los primeros signos favorables. El examen clinico 1-2 aos despus de la intoxicacin revela una buena recuperacin de las lesiones del SNP, con recuperacin prcticamente total de las alteraciones sensoriales . Sin embargo la mejoria de los signos piramidales es prcticamente inexistente, e incluso las lesiones se extienden a las zonas distales de las extremidades, con predominio de las inferiores, al mejorar las lesiones del SNP que los enmascaraban (87). Por lo tanto el grado de afectacin piramidal va a ser el que determine en ltimo trmino el pronstico de recuperacin funcional de los pacientes. Los estudios a largo plazo no hacen sino confirmar lo ya referido. A los 12 aos de la intoxicacin por TOCF en los EE.UU. durante la "Ley Seca", Aring describi retracciones tendinosas de los dedos de los pies y manos en flexin, y de las rodillas tanto en flexin como en adduccin, junto con una marcha de tipo espastico. A los 47 aos de la mencionada intoxicacin, Morgan afirm que predominaban los sintomas de espasticidad y los reflejos anormales del sindrome de motoneurona superior. Resultados similares refiere en Espaa Mestre a los 25 aos de la intoxicacin por TOCF del barco "Sandres" (77). En una pequea serie de 6 casos de NR por IOF en Tenerife, Martinez Chuecos apreci recuperacin completa en uno de ellos, mejoria notable en dos y situacin estacionaria en los otros tres (61). 4. 10. PREVENCION Mientras no exista tratamiento para la NR por IOF debemos insistir en la necesidad de acentuar las medidas preventivas. El objetivo primordial seria intentar evitar las IA por IOF, y a este respecto serian aplicables las medidas generales para evitar las intoxicaciones por plaguicidas que se comento en el apartado correspondiente. Los gobiernos deben promulgar leyes que disminuyan el riesgo profesional en sujetos que trabajen con IOF. En muchos paises, pero no en el nuestro, son obligatorios los estudios de neurotoxicidad en gallinas durante la evaluacin de seguridad de los IOF. Afortunadamente la mayoria de los IOF que se utilizan en Espaa provienen de paises donde esas medidas s son obligatorias (87) .En Alemania, tras haberse detectado varios brotes de NR tras una IA por aceite contaminado con TOCF, se legisl hace aos la obligatoriedad de vender el

TOCF mezclado con un colorante azul para evitar que se aada al aceite alimentario (77). Una vez que se ha producido la IA por IOF muy poco podemos hacer para evitar el desarrollo de la NR. El correcto tratamiento de la IA con atropina y oximas no previene le desarrollo de la NR (21) . La administracin de IOF que no fueran capaces de envejecer la ENT ("IOF protectores") ya ha demostrado su ineficacia (15). En animales de experimentacin la administracin de corticoides o cimetidina (99) antes de administrar IOF neurotxicos ha prevenido o disminudo en algunos casos la intensidad de la NR, pero estos datos son dificilmente extrapolables a los humanos.

Captulo 10. 6. Intoxicacin Carbamatos y Herbicidas

por

Organoclorados,

1. INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS


1.1. INTRODUCCIN Los insecticidas organoclorados son molculas orgnicas cloradas con peso molecular de 291 a 545; su estructura cclica y su gran peso molecular los hace muy parecidos qumicamente a los compuestos hidrocarburos clorados utilizados como disolventes. Pero los insecticidas organoclorados se diferencian de los hidrocarburos clorados en que los primeros son estimulantes del sistema nervioso central y los segundos son depresores del mismo. En realidad esta distincin no es absoluta, el gamma ismero del hexaclorobenceno (Lindano) es un estimulante, pero hay otros ismeros que tienen un efecto opuesto. Estos compuestos fueron sintetizados a finales del siglo pasado; su poder como insecticida fue conocido y empleado durante la segunda guerra mundial. El representante mas importante es el diclorodifeniltricloroetano (DDT). Se usaron de forma indiscriminada contra los insectos en campaas como la de la malaria de 1.940 a 1.960 con resultados muy buenos, por su bajo precio y gran eficacia. En 1.948 se descubri que el DDT se acumulaba indefinidamente en tejidos humanos, en 1.970 varios estudios revelaron que se encontraba en la poblacin general de Estados Unidos; posteriormente se comprob que esto tambin suceda con otros insecticidas como hexaclorobenceno, diclorodifenildietano, heptaclor, aldrn y dieldrn 1. El Instituto Nacional del Cncer en USA relacion el heptaclor con tumores malignos en ratas 2. En 1.972 fue prohibido el DDT en Estados Unidos, posteriormente lo fueron tambin el heptaclor, kepone, mirex, endrn, aldrn, dieldrn, hexaclorobenceno, strobane, clorobencilato y clordano. El uso de toxafeno est muy restringido, estando disponibles el metoxiclor, keltane y lindano. Posteriormente al demostrarse su persistencia en el medio, su acumulacin en seres vivos y otros posibles

efectos nocivos a largo plazo, se prohibi su uso en la mayora de los pases. Su frecuencia es cada vez menor, llegando a ser raras en algunas zonas, utilizndose en otras a pesar de su prohibicin, el menor nmero de intoxicaciones se debe a su menor uso, al ser desplazado por otros insecticidas de similar eficacia pero que son biodegradables y no persisten en el medio ambiente. 1.2. CLASIFICACIN Se pueden dividir en varios grupos segn su estructura molecular: Grupo del DDT y anlogos como metoxicloro, pertano; Hexaclorociclohexano, con los ismeros alfa, beta y gamma o lindano; Ciclodienos, aldrn, endrn, dieldrn, clordano, endosulfn y heptaclor; y Canfenos clorados, toxafn y clordecona 3. Hay una tendencia entre los insectos a desarrollar resistencia para cada grupo en concreto, no producindose resistencia entre grupos. En la tabla 1 mostramos varios insecticidas organoclorados ordenados de mayor a menor toxicidad, siendo el mas txico el endrn y el menos el methoxychlor 4. La intoxicacin por estos insecticidas es cada vez menos frecuente, llegando a ser raras en algunas zonas, utilizndose en otras a pesar de su prohibicin, el menor nmero de intoxicaciones se debe a su menor uso, al ser desplazado por otros insecticidas de similar eficacia pero que son biodegradables y no persisten en el medio ambiente 5,6. En la actualidad el ms usado es el lindano que se usa contra garrapatas y piojos en champ y soluciones antiparasitarias. 1.3. MECANISMOS DE INTOXICACIN La mayora de las intoxicaciones son en zonas rurales. La intoxicacin puede ser a travs de la va digestiva de forma accidental o con fines suicidas, o a travs de la va cutnea en relacin con fumigaciones en actividades agrcolas sin guardar las medidas de seguridad. Aunque estos son los mas importantes hay otros mecanismos como el mal uso o reciclado de envases, el no respetar los plazos entre tratamiento y recoleccin de la cosecha de vegetales tratados. Otras veces hay intoxicaciones masivas por contaminacin de alimentos al transportarse o guardarse junto a algunos de estos productos. Ha habido contaminacin en fabricas de produccin de estas sustancias. Contaminacin por el empleo de lindano para tratar diversos parsitos. La exposicin a largo plazo de estos productos origina efectos crnicos txicos, en trabajadores en contacto con estos txicos y lo adquieren a travs de la va inhalatoria y cutnea. Debido tambin a su uso indiscriminado durante muchos aos, la poblacin est expuesta a estos productos y sus metabolitos, con acumulacin de este en el tejido adiposo, y cuyas consecuencias se desconocen.

1.4. CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS Y TOXICOCINTICA Son derivados clorados de hidrocarburos cclicos asociados en algunos casos a oxgeno y azufre. Son solubles en disolventes orgnicos, insolubles en agua. Con peso molecular entre 291 y 545 dalton. Son compuestos escasamente degradados en el organismo, y son lipfilos lo que favorece su depsito en tejido adiposo. Se han estimado las dosis letal en humanos para algunos insecticidas, as es de 2 a 7 g. para el toxafn, de 6 a 60 g. para el clordano, de 8 g. para el lindano, de 20 a 30 g. para el hexaclorociclohexano, 450 g para el metoxiclor. Para el lindano se calcula dosis letal de 20 a 70 mg/kg en animales y dosis txicas de 10 mg/kg 3. Estas sustancias en preparaciones acuosas se absorben mal, en cambio en disolventes orgnicos mejora mucho su absorcin. Desde el intestino pasa a la vena porta y llega al hgado donde sufre metabolizacin que vara segn la sustancia. As el lindano origina diversos metabolitos que se eliminan por va renal en forma de conjugados glucurnicos y sulfricos, y fenoles libres. Son potentes inductores enzimticos del sistema microsomal hepatocitario. Experimentan un ciclo enteroheptico, excretndose por la leche y las heces. Por el rin se excretan los metabolitos hidrosolubles 7. El DDT y sus metabolitos son los que se acumulan mas en los tejidos. Las vidas medias de eliminacin son prolongadas llegando a semanas o varios meses. 1.5. FISIOPATOLOGA Estos compuestos debido a su lipofilia se acumulan en el tejido adiposo y actan sobre el sistema nervioso central sobre el que producen un aumento de la excitabilidad de la membrana celular, ello facilita la transmisin del impulso nervioso. El DDT y sus anlogos actan sobre el axn nervioso interfiriendo con el transporte de Na+ y K+ forzando la apertura del canal de Na+ por inhibicin de la Ca++ -ATPasa 8. 1.6. CLNICA Tras la absorcin del txico aparecen los sntomas en un intervalo comprendido entre varios minutos a pocas horas, con duracin del cuadro de varias horas o das. El sntoma principal son las convulsiones. En el caso del DDT existe un temblor como prdromo principal. En otras aparece cefalea, alteraciones visuales, vrtigo, sudoracin, malestar nauseas y vmitos. Posteriormente hay convulsiones con prdida de conciencia, alternando con depresin neurolgica profunda. En el caso del Lindano aparecen nauseas, vmitos, alteracin del nivel de conciencia, ataxia, temblor, convulsiones generalizadas, pudiendo llegar incluso al estatus epilptico. Puede aparecer necrosis heptica centrolobulillar debido a su hepatotoxicidad, tambin fracaso renal por hialinizacin de las clulas tubulares y aplasias medulares tras exposiciones prolongadas. Existe una sensibilizacin del miocardio frente a catecolaminas

en intoxicaciones graves, pudiendo desencadenarse arritmias graves favorecidas por el uso de drogas inotropas, por ello estas se deben usar con cuidado. La causa principal de muerte es el fallo respiratorio por edema pulmonar no cardiognico, de origen probablemente neurognico, estando tambin favorecido por los solventes orgnicos 9. En cuanto a la intoxicacin crnica por exposicin profesional origina dermatitis, alteraciones digestivas, alteraciones respiratorias, astenia, anemia aplsica ligada al lindano, otras discrasias sanguneas y epilepsia. 1.7. DIAGNSTICO Se realiza en base a los datos de exposicin a estos productos. Debera investigarse la presencia del agente txico en el contenido gstrico (si hubo ingesta), en sangre y orina. La tcnica mas sensible para su deteccin es la cromatografa de gases acoplada a la espectrometra de masas. Realizaremos una analtica general con especial atencin sobre la funcin heptica, renal y alteraciones electrolticas. En la radiografa de trax podemos encontrar, en ocasiones, neumona aspirativa que conlleva gravedad o edema agudo de pulmn. Los signos del Electroencefalograma son indicativos de irritacin cortical inespecfica, pudiendo ser tiles para comprobar la persistencia de su efecto. Hay que realizar diagnstico diferencial con epilepsia y encefalitis entre otros cuadros. 1.8. TRATAMIENTO El tratamiento es de soporte y sintomtico, no existiendo antdoto. Ante la sospecha de intoxicacin por estos agentes situaremos al paciente en un ambiente exento de ruidos. Vigilaremos la aparicin de convulsiones, que trataremos con diacepan a dosis de 5-10 mg i.v. o fenobarbital a dosis de 100 mg i.v. Las intoxicaciones graves precisan ingreso en UCI. En caso de insuficiencia respiratoria procederemos a intubacin y ventilacin mecnica. Trataremos la deshidratacin con lquidos i.v., la acidosis. Se debe evitar las aminas simpaticomimticas como la dopamina por el peligro de desencadenar arritmias cardacas, aunque en ocasiones ser necesario utilizarlas para remontar una hipotensin que no cede a pesar de administrar lquidos i.v. Si la va de entrada es cutnea se proceder a realizar un lavado prolongado durante al menos diez minutos, con precauciones por parte del individuo que lo lava par evitar ser contaminado. Si la va es digestiva y estamos dentro de las primeras cuatro horas podremos realizar lavado gstrico, administracin de carbn activado y seguidamente de un catrtico, teniendo especial precaucin pues podemos provocar neumonitis qumica por broncoaspiracin, y favorecer las convulsiones, por ello a veces hay que hacerlo con

proteccin de la va area e impregnacin con anticonvulsivantes. Las medidas de depuracin renal y extrarrenal no son eficaces, al ser compuestos muy solubles en lpidos y con poca eliminacin renal.

Captulo 10. 6. Intoxicacin carbamatos y herbicidas

por

organoclorados,

2. INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS CARBAMATOS


2.1. INTRODUCCIN Son, junto con los insecticidas organofosforados, inhibidores de la colinesterasa pero con varias diferencias con estos. Causan una inhibicin reversible de dichas enzimas porque la unin enzima-carbamil es reversible, lo que origina un sndrome clnico mas benigno con una duracin mas corta, en las intoxicaciones por insecticidas organofosforados esta unin es irreversible. A diferencia de los organofosforados tienen muy mala penetracin al sistema nervioso central, por ello la presentacin clnica de esta intoxicacin recuerda la de las intoxicaciones por insecticidas organofosforados con la excepcin de originar pocos efectos sobre el sistema nervioso central, con convulsiones muy raras en la clnica. Los valores de colinesterasa en suero y hemates retornan a su valor normal a las pocas horas, por ello en muchas ocasiones su determinacin ser normal cuando el paciente acude al Hospital 3. 2.2. CLASIFICACIN Estos compuestos tienen una estructura qumica basada en el cido carbmico, con una serie de radicales que le dan la accin anticolinestersica, en el caso de aadir un radical bencnico al ter de oxgeno o bien un hidrgeno o un radical metomilo al tomo de nitrgeno dando lugar a los metil y dimetilcarbamatos. Los ditiocarbamatos tienen

actividad antifngica y herbicida, con poco efecto anticolinestersico. En la tabla 2 mostramos algunos de estos insecticidas. 2.3. CLNICA No existen diferencias importantes con respecto a la sintomatologa encontrada en las intoxicaciones por organofosforados, suele haber un predominio de sntomas muscarnicos debido a su mnima penetracin en le sistema nervioso central. Al ser la unin a la enzima colinesterasa reversible la duracin de estas manifestaciones es mucho menor. Se han descrito efectos txicos sobre distintos rganos sobre todo sobre el parnquima renal. Las intoxicaciones por ditiocarbamatos pueden ser graves, sobre todo si se asocian a consumo de alcohol. Pueden inhibir la dopamina hidroxilasa con la consiguiente disminucin de la sntesis de noradrenalina, lo que puede conducir a shock en ocasiones irreversible 10. Se han descrito casos con afectacin del sistema nervioso central y perifrico, as como fracaso renal agudo por accin directa del txico 11. La evolucin suele ser favorable en la mayora de los casos, siempre que no haya complicaciones intercurrentes, debido a la corta duracin del efecto txico. Algunos trabajos muestran neurotoxicidad retardada por carbamatos, que es infrecuente y con recuperacin completa en la mayora de los casos. 2.4. TRATAMIENTO El tratamiento de la intoxicacin por carbamatos incluye monitorizacin de signos vitales, mantenimiento de va area permeable con intubacin y ventilacin mecnica si ello fuera preciso, lavado gstrico o administracin de jarabe de ipecacuana para retirar el txico del tubo digestivo si hubo ingesta, con las precauciones habituales. La administracin de carbn activado y catrticos est indicada si hubo ingestin. Si el contacto con el txico fue a travs de la piel, retiraremos toda la ropa y lavaremos al paciente con agua y jabn de cabeza a pies durante al menos diez minutos. Atropina es la droga de eleccin en estas intoxicaciones. En adultos la dosis es de 0,4 a 2.0 mg i.v. repetidos cada 15-30 min. hasta que aparezcan los signos de atropinizacin, pupilas dilatadas (si estaban previamente miticas), rubefaccin facial, disminucin de la sialorrea y broncorrea, aumento de la frecuencia cardaca. La mayora de los pacientes precisan dosis de atropina durante las 6-12 primeras horas. Los pacientes crticos deben ser bien oxigenados adems de recibir atropina. La dosis en nios es de 0,05 mg/kg inicialmente repitiendo la dosis en caso necesario con los mismos intervalos que en adultos. La observacin de los casos graves debe prolongarse durante al menos 24 horas. La intoxicacin leve no precisa observacin prolongada. No se debe usar morfina, fenotiacinas o clordiacepxido en estas intoxicaciones por el peligro de depresin respiratoria.

Los pacientes crticos que han sufrido una parada cardaca, edema pulmonar, requieren manejo en UCI con cuidados propios del paciente crtico, ventilacin mecnica, manejo de lquidos y drogas vasoactivas, monitorizacin hemodinmica invasiva, monitorizacin ECG. Oximas, no estn indicadas en estas intoxicaciones pues la unin carbamil-colinesterasa es reversible, regenerndose la enzima de forma rpida y espontnea.

Captulo 10. 6. Intoxicacin carbamatos y herbicidas


3. HERBICIDAS
3.1. INTRODUCCIN

por

organoclorados,

Tras la segunda guerra mundial se producen los primeros herbicidas para controlar la maleza, estos fueron los compuestos diclorofenlicos, siendo selectivos contra las plantas. En teora deberan ser poco txicos para el hombre, ya que la fisiologa de las plantas es muy diferente a la de los animales. Algunos de ellos son poco txicos para el hombre, otros en cambio son altamente txicos y son responsables de numerosos casos fatales. 3.2. CLASIFICACIN En funcin de su mecanismo de actuacin los podemos clasificar en dos grupos: selectivos y de contacto 12. Los herbicidas selectivos, destruyen la maleza por accin hormonal, actan sobre el desarrollo de la planta y son poco txicos. En este grupo se encuentra el dalaprn y los derivados diclorofenlicos. Los herbicidas de contacto son txicos para las plantas por su accin local y lo pueden ser para el hombre y animales. En este grupo encontramos las sales de cloro, derivados del dinitrofenol, derivados de atrazina y urea, derivados del bipiridilo, paraquat y diquat.

3.3. HERBICIDAS CLOROFENLICOS 3.3.1. Introduccin Las intoxicaciones por estos herbicidas es rara. Son reguladores del crecimiento, originan un menor crecimiento de las plantas y al final su destruccin. En la elaboracin de algunos de ellos se produce dioxina, que algunos estudios han relacionado con cambios teratognicos y carcinognicos en animales. La absorcin digestiva es buena, la cutnea escasa, siendo la eliminacin principalmente por va renal, en algunos casos fecal. 3.3.2. Fisiopatologa Los compuestos clorofenlicos son inhibidores dbiles de la fosforilacin oxidativa. Son txicos musculares directos, y probablemente de los nervios perifricos. A nivel cerebral se origina placas de desmielinizacin perivasculares agudas similares a las de la esclerosis mltiple y a las de las intoxicaciones por monxido de carbono y arsnico. 3.3.3. Clnica En el hombre la dosis que origina sntomas es de unos 3-4 g, apareciendo alteraciones gastrointestinales, debilidad muscular intensa y neuritis perifrica. Dosis mayores producen miotona, acidosis metablica, rabdomiolisis, acidosis metablica, fiebre, taquicardia, hiperventilacin, hipertermia, convulsiones, coma. Esto conllevar aumento de creatinkinasa srica, mioglobinuria, afectacin heptica y renal discretas 13. Pueden determinarse su presencia en plasma y orina por radioinmunoanlisis y cromatografa de gases. Debemos adems monitorizar otros parmetros como los que indican la funcin renal, heptica, creatnfofoquinasa srica, hemograma y anlisis de orina para albmina y mioglobina. 3.3.4. Tratamiento En las intoxicaciones digestivas y cutneas en las primeras horas son tiles las medidas de descontaminacin digestivas y cutneas. Para casos de ingestin realizaremos lavado gstrico, administracin de carbn activado y catrticos segn las pautas recomendadas anteriormente. En exposicin cutnea, desnudaremos completamente al paciente y realizaremos lavado con agua y jabn completo desde la cabeza a los pies durante un tiempo adecuado de al menos diez minutos. En caso de intoxicacin severa es recomendable la diuresis forzada alcalina, que facilita la eliminacin del txico, y elimina la mioglobinuria a travs del rin evitando fallo de este ltimo.

El manejo de la depresin respiratoria puede precisar intubacin y ventilacin mecnica, hipotensin con lquidos i.v. y aminas, arritmias con frmacos especficos, hipotermia con medios fsicos, tambin trataremos de forma especfica las convulsiones y acidosis. 3.4. DERIVADOS DEL DINITROFENOL En el pasado se usaron algunos derivados del dinitrofenol y cresol como herbicidas. El mismo dinitrofenol se us como adelgazante. 3.4.1. Clnica La intoxicacin puede ser digestiva, cutnea o pulmonar. Originan una interrupcin de la fosforilacin oxidativa, produciendo un estado hipermetablico parecido al golpe de calor. La temperatura ambiente elevada puede aumentar los sntomas. La presentacin clnica es variada desde cefalea, debilidad, sudoracin, fiebre, taquicardia, hasta disnea, delirio, coma y convulsiones. La piel puede tener color amarillento. 3.4.2. Tratamiento Realizaremos las medidas de descontaminacin digestivas previamente recomendadas en otros apartados, lavado cutneo si la va de intoxicacin es la piel. Al no existir antdotos, ni posibilidad de aumentar la eliminacin del txico, el tratamiento ser sintomtico, con reposicin hidroelectroltica y tratamiento de la hipertermia con medios exclusivamente fsicos, no se debe usar derivados del cido acetilsaliclico porque potencia la supresin de la fosforilacin oxidativa. 3.5. SALES DE CLORO Las sales de cloro se emplean en la fabricacin de explosivos, como colorante y como herbicida. Son solubles en agua y se presenta en forma de polvo blando que se puede confundir con azcar. Tras la ingestin aparecen nauseas, vmitos y dolor abdominal. Aparece metahemoglobina por oxidacin de la hemoglobina, puede aparecer hemlisis e insuficiencia respiratoria. Puede haber insuficiencia renal por accin directa y favorecida por la hemlisis. En el tratamiento son tiles la descontaminacin intestinal en las primeras horas, el carbn activado no ha demostrado su utilidad pero es recomendable utilizarlo. Es eficaz la diuresis forzada alcalina y en los casos graves la hemodilisis precoz, pues el clorato es dializable, con ello evitaremos la hemlisis sobre todo si hay fallo renal. El tiosulfato sdico al 1% oral, o intravenoso2-5 g en 200 cc de bicarbonato al 5% ha sido usado con xito 14. Para el tratamiento de la methemoglobinemia usaremos azul de

metileno, y si el nivel es superior al 40% practicaremos exanguinotransfusin. 3.6. PARAQUAT 3.6.1. Introduccin Los herbicidas del grupo de los biperidilos esta formado por paraquat, diquat y morfamquat. De ellos el paraquat es el mas potente y tambin el ms txico, el herbicida ms utilizado en la agricultura y que se desnaturaliza al contacto con la tierra, preservando de esta forma la semilla de su accin txica. Fue sintetizado en 1.930, comenzando a usarse como herbicida en 1.962. Numerosas muertes se han producido por ingestin accidental o suicida, ltimamente predominan las muertes con intencin suicida- En Almera es usado en los invernaderos y la intoxicacin por l casi siempre es con fines autolticos. En pases como Japn y Malasia han aumentando el nmero de muertes por este agente. La presentacin habitual es en forma de lquido concentrado, siendo el Gramoxone al 20% el producto ms empleado. Puede encontrarse en forma de grnulos como el Wedol , que contiene una mezcla de paraquat y diquat al 2%, tambin en forma de aerosol. 3.6.2. Toxicocintica La intoxicacin por paraquat es fundamentalmente por va digestiva. Por la piel solo produce al contacto lesiones locales por ser un compuesto fuertemente alcalino, apareciendo las alteraciones sistmicas solo cuando hay lesiones que permiten su absorcin. La inhalacin tampoco es peligrosa, debido a que el tamao de las partculas no permite que alcancen la membrana alveolar. La absorcin intestinal es del 10 %, alcanzando su concentracin sangunea pico a las 4 horas de la ingesta. El volumen de distribucin es amplio de unos 2-8 l/Kg, no se une a las protenas plasmticas y se distribuye rpidamente por los tejidos mas vascularizados como rin, hgado, corazn y pulmn. En este ltimo rgano tiende a alcanzar concentraciones de 10 a 15 veces superiores a las plasmticas, tiende a acumularse en clulas alveolares tipo II y I; estas concentraciones alcanzan su pico a los 4-5 das 15. El msculo es otro importante reservorio de paraquat. Su vida media de distribucin es de 5 horas y la de eliminacin de 80 horas. Se elimina por rin por filtracin glomerular y secrecin tubular activa, el 70 % en 48 horas, eliminndose el 30 % restante a lo largo de las 2-3 semanas siguientes. 3.6.3. Fisiopatologa El paraquat ejerce, durante su accin como herbicida, una interferencia en la transferencia de electrones, inhibiendo la reduccin de NADP a NADPH durante la fotosntesis 6, con

formacin de radicales superxido. Estos iones superxido son muy inestables y se producen en cantidades que no puede inactivar la superxidodismutasa, con depleccin de la misma 4, con lo que destruyen los lpidos de la membrana celular por polimerizacin de los compuestos lipdicos insaturados 1. Se cree que la actuacin sobre humanos es similar a su papel como herbicida. Recientemente se ha comprobado que la peroxidacin lipdica es un fenmeno relativamente tardo en el pulmn, entre 5 y 7 das, y paralelo al aumento del nmero de macrfagos del pulmn 16. Tambin se ha demostrado aumento de la enzima prolil hidroxilasa pulmonar que favorece la formacin de colgeno y la fibrosis pulmonar 17. El oxgeno potencia la fibrosis pulmonar. 3.6.4. Clnica La sintomatologa vara segn la cantidad de paraquat ingerida, puede tener efectos locales y generales 12. Efectos locales, son el resultado del poder custico del paraquat. Encontraremos ulceraciones en boca, lengua, faringe y esfago, con unas pseudomembranas que recubren las lceras que recuerdan la difteria. En ocasiones las ulceraciones esofgicas pueden perforarse. Estas manifestaciones aparecen a los pocos minutos-horas de la ingestin. Los sntomas iniciales son quemazn bucal o farngea, disfagia o dolor retroesternal. Puede haber tambin ulceraciones en piel o en cornea, pero son infrecuentes. La sintomatologa general variar segn el grado de intoxicacin. Las intoxicaciones leves son aquellas en las que se ingiere menos de 20 mg/kg, presentan vmitos, diarreas y alteracin de las pruebas funcionales respiratorias. En la intoxicacin moderada-severa, aparece con dosis de 20-40 mg/kg, lo que se alcanza con menos de 15 ml del concentrado al 20%, junto a los sntomas descritos anteriormente aparece fracaso renal por necrosis tubular, alteracin heptica y afectacin pulmonar con aparicin de edema pulmonar o sndrome de distres respiratorio del adulto y que en el transcurso de 2-3 semanas conduce a la fibrosis pulmonar y a la muerte. La intoxicacin aguda fulminante, se produce con dosis mayores de 40 mg/kg. Habr ulceraciones bucofarngeas y en ocasiones perforaciones esofgicas y mediastinitis. Aparece fallo cardaco con miocarditis txica que conlleva insuficiencia cardaca y arritmias cardacas graves, renal, heptico con aumento de transaminasas y bilirrubina, respiratorio, pancretico, adrenal por necrosis de las glndulas suprarrenales y neurolgico con hemorragias cerebrales, todo ello conlleva un fallo multiorgnico que origina la muerte. Puede haber coma y convulsiones por edema cerebral. Toxicidad subaguda, la ingestin de mas de 4 ml/kg de concentrado de paraquat origina fallo renal.

3.6.5. Diagnstico Se deben tomar muestras de jugo gstrico, orina y sangre, y remitirlas a un laboratorio que determine niveles de paraquat por radioinmunoensayo, lo que adems puede tener valor pronstico. Harst en 1.984 estableci unas curvas para determinar las posibilidades de supervivencia, as indicaran mal pronstico niveles de 2 mg a las 4 horas, 0,9 a las 6 h, 0,4 a las 12 h y 0,1 a las 24 h 18. Podemos utilizar el test de la ditionita, aadimos 1 ml de una solucin de ditionita sdica a una muestra de 5 ml jugo gstrico u orina alcalinizada con 1 ml de bicarbonato sdico. La positividad consiste en la aparicin de un color azul de mayor o menor intensidad y de un tinte verdoso en el caso del diquat. 3.6.6. Tratamiento El tratamiento ir encaminado a disminuir la absorcin del txico, aumentar su excrecin y disminuir los efectos del txico sobre los rganos dianas, de todas formas no es muy efectivo. La mayora de compuestos con paraquat llevan un emtico, pero no ha demostrado su utilidad. El lavado gstrico es til si se realiza antes de una hora tras la ingesta, en el resto de casos no ha mostrado una utilidad clara, adems hay riesgo de yatrogenia por las lesiones custicas originadas por el txico 19. Tampoco es til el lavado intestinal con solucin Hewitt, la cantidad de paraquat recobrado es poco importante y el riesgo de reabsorcin de lquido de lavado y de herbicida es importante 20. El uso de adsorbentes orales se ha mostrado til en investigacin; en la clnica no lo han sido tanto, sobre todo si se usan pasadas 6 horas. La tierra de Fuller se usa en solucin acuosa al 30 %, y es preferible a la bentonita. Okonek en 1.982 demostr que el carbn activado posee una capacidad de fijacin superior 16. La asociacin de un catrtico aumenta la eliminacin del complejo paraquat-adsorbente. El paraquat se elimina por va renal, con aclaramiento superior a 200 ml/min si la funcin renal est preservada, por ello es importante mantener la diuresis. Las tcnicas de depuracin como hemodilisis y sobre todo hemoperfusin con carbn activado disminuyen mucho las concentraciones de paraquat en sangre, pero al tener un volumen de distribucin muy grande la cantidad extrada tras una sesin es mnima con respecto a la cantidad acumulada en el organismo. Por ello Okonek propuso realizar hemoperfusin prolongada con 2-3 sesiones/da durante 2-3 semanas, pero sus resultados no han sido confirmados 21. Estos malos resultados pueden deberse a que usamos estas tcnicas cuando los niveles de paraquat son letales. Deberan usarse en curvas de supervivencia cercanas al 50%. No se dispone de antdoto especfico y eficaz. La administracin de antioxidantes como la superxidodismutasa, no ha conseguido beneficio clnico. No han sido tiles vitamina E, cido ascrbico, D-propanolol ni clofibrato. Los sulfatos sdicos de azucares

administrados de forma precoz disminuyen la supervivencia animal. La administracin de anticuerpos antiparaquat secuestran el mismo del plasma, pero no previenen el acmulo en los tejidos 22. Se han usado inmunosupresores como la ciclofosfamida sola o con corticoides, para reducir la fibrosis pulmonar. Algunos autores han obtenido buenos resultados (Addo, et al.) pero no han sido confirmados por otros autores 23. El trasplante pulmonar se ha usado en pocos casos y podra ser til en fibrosis pulmonar, es de esperar que sea usada en el futuro. 3.7. DIQUAT Es un herbicida que junto al paraquat forman el grupo de los biperidilos, es menos txico que el paraquat, tambin menos efectivo como herbicida y menos usado. Las vas de intoxicacin son similares al paraquat. Origina sintomatologa con nauseas, vmitos, diarrea, en ocasiones leo. Hipovolemia por prdida de lquidos. No da fibrosis pulmonar por no acumularse en clulas alveolares tipo II, la alteracin renal y heptica es leve. En intoxicaciones graves puede aparecer afectacin miocrdica, convulsiones y coma. El tratamiento es similar al de la intoxicacin por paraquat y el pronstico mejor que el de sta ltima.

Captulo 10. 6. Intoxicacin Carbamatos, y Herbicidas


4. RESUMEN

por

Organoclorados,

Los insecticidas organoclorados son molculas orgnicas cloradas con estructura cclica, lipfilos y estimulantes del sistema nervioso central. De este grupo el ms importante fue el Diclorodifeniltricloroetano, ms conocido como DDT; se usaron de forma indiscriminada en campaas como la de la malaria. Posteriormente fueron prohibidos y relegados a un segundo plano al demostrarse su persistencia en el medio ambiente y su acumulacin en seres vivos, siendo actualmente las intoxicaciones por estos agentes, infrecuentes. La intoxicacin se adquiere por va ingestin accidental o con fines suicidas; o a travs de la piel. El sntoma principal de la misma son la aparicin de convulsiones. En el caso del Lindano, todava se permite su uso, da naseas, vmitos, alteracin del nivel de conciencia, ataxia, temblor, convulsiones e incluso puede llegar a necrosis heptica centrolobulillar, insuficiencia renal y aplasia medular. La causa de muerte suele ser por edema pulmonar. Para el diagnstico tomaremos muestras de jugo gstrico, sangre y orina y las mandaremos analizar. El tratamiento es sintomtico y de soporte, tratamiento de las convulsiones. Lavado del paciente de cabeza a pies si la va de intoxicacin fue cutnea; y lavado gstrico,

administracin de carbn activado y catrtico si la va fue digestiva. Las medidas de depuracin renal y extrarrenal no son eficaces. Las intoxicaciones por carbamatos son similares en sintomatologa a las intoxicaciones por insecticidas organofosforados, al ser ambos inhibidores de la colinesterasa. Pero hay algunas diferencias: la unin carbamil-colinesterasa es reversible lo que origina cuadros mas breves, el carbamil no atraviesa la barrera hematoenceflica y por ello da pocos sntomas sobre el sistema nervioso central; por todo ello estas intoxicaciones son mas benignas. En el tratamiento usaremos lavado de piel si la intoxicacin fue por va cutnea, y lavado gstrico, carbn activado y catrticos si la va fue digestiva. La atropina es la droga de eleccin a dosis de 0,4 a 2 mg cada 15-30 minutos hasta que aparezcan signos de atropinizacin. Las oximas (pralidoxima, obidoxima) no estn indicadas al ser reversible la unin carbamil-colinesterasa. Los Herbicidas se utilizan para destruir plantas. Pueden ser selectivos, con accin hormonal que disminuye el crecimiento de las plantas, es el caso de los diclorofenlicos; y por contacto, txicos para el hombre y animales, es el caso del paraquat. Los clorofenlicos son inhibidores de la fosforilacin oxidativa, originando desmielinizacin perivascular; sobre las plantas determinan menor crecimiento y muerte de la misma. Producen alteraciones gastrointestinales, debilidad muscular intensa, neuritis perifrica, rabdomiolisis y coma. Para el tratamiento son tiles las medidas de descontaminacin digestiva y cutnea; y en intoxicaciones graves las diuresis forzada alcalina. Los herbicidas derivados del dinitrofenol originan un cuadro clnico parecido al golpe de calor. En el tratamiento aplicaremos medidas de descontaminacin digestiva y cutnea, y medios fsicos para disminuir la temperatura corporal por la hipertermia. Las sales de cloro dan sntomas gastrointestinales, metahemoglobinemia, incluso puede llegar a hemlisis, insuficiencia respiratoria y renal. En el tratamiento, adems de las medidas habituales de descontaminacin, utilizaremos la diuresis forzada alcalina, la hemodilisis en casos graves. El tiosulfato oral o i.v. es til. Para la methemoglobinemia usaremos el azul de metileno, y si esta es mayor del 40 % exanguinotransfusin. La intoxicacin por paraquat es la intoxicacin por herbicidas mas grave. Los preparados comerciales mas usados son Gramoxone que es un concentrado lquido al 20 %, Wedal o mezcla de paraquat-diquat al 2 % en grnulos. El paraquat inhibe la reduccin de NADP a NADPH, con la consiguiente formacin de radicales superxido y depleccin de la superxidodismutasa. Estos radicales destruyen los lpidos de la membrana celular. En la clnica origina lceras locales en boca, faringe, esfago, incluso perforaciones por ser custico. A nivel general, las intoxicaciones de menos de 20 mg/kg da sntomas gastrointestinales; intoxicaciones de 20 a 40 mg/kg da fallo renal, heptico, y a nivel pulmonar edema pulmonar y fibrosis a las 2-3 semanas. Las intoxicaciones de mas de 40 mg/kg dan un cuadro de fallo multiorgnico fulminante. En el tratamiento es til el lavado gstrico realizado en la primera hora, la administracin de carbn activado o tierras de Fuller. La hemoperfusin con carbn activado no se ha mostrado

eficaz, aunque algunos autores recomiendan pautas prolongadas de 2-3 sesiones/da durante 2-3 semanas. Tampoco han mostrado eficacia los antioxidantes (vitamina E, clofibrato, cido ascrbico, etc.) ni los anticuerpos antiparaquat.

Captulo 10. 6. Intoxicaciones por rodenticidas


1. INTRODUCCIN
Se denominan rodenticidas a aquellas sustancias que tienen como finalidad la destruccin de los roedores, y por extensin, la de todos los animales vertebrados indeseables (1). Dentro de los roedores los tres tipos ms frecuentes son la rata parda comn (Rattus norvegicus), la rata negra o rata de los barcos (Rattus rattus) y el ratn domstico (Mus musculis) (2). Los roedores son un importante problema de salud pblica, debido a que transmiten mltiples enfermedades y a que son voraces omnvoros. Adems se reproducen rpidamente, y la hembra procrea hasta 50 cras por ao. Los rodenticidas se utilizan ampliamente como plaguicidas en el medio rural, y con menor frecuencia en la industria; en estos casos los trabajadores que los manipulan son los que se suelen intoxicar (3, 4). Sin embargo, debido a su uso espordico en los hogares, tambin pueden ocasionar intoxicaciones en el mbito domstico (5); en este caso los nios sern los ms afectados (6). Los rodenticidas se clasifican en tres grupos: gaseosos, minerales y orgnicos (1).

Captulo 10. 7. Intoxicaciones por rodenticidas


2. RODENTICIDAS GASEOSOS
2. 1. ACIDO CIANHIDRICO El cido cianhdrico (CNH) es un compuesto qumico que se encuentra de forma natural en las semillas de ciertas frutas (manzana, pera, melocotn, ciruela, cereza) y formando parte de la esencia de almendras amargas. En el medio agrcola e industrial se utiliza como rodenticida y fumigante (7, 8). El CNH es un gas que se incluye dentro de los cianuros. Estos compuestos se denominan gases asfixiantes no irritantes, ya que producen hipoxia tisular sin afectar al pulmn ni al tracto respiratorio superior (8). El mecanismo de accin del CNH es a travs de su in CN, el cual se une al hierro frrico de la citocromooxidasa, a la que inhibe, con lo que se bloquea la utilizacin perifrica del oxgeno. Como consecuencia no se genera ATP, originndose excesivo cido lctico, que a su vez produce acidosis metablica, con hiperventilacin y taquipnea compensadora (7, 9). En intoxicaciones leves por CNH el paciente se queja de malestar general, ansiedad, cefalea, polipnea y vmitos; es tpico el olor del aliento a almendras amargas (7, 8). En intoxicaciones ms severas, a los 30-60 minutos se puede presentar una depresin respiratoria (con pausas de apnea), seguida de convulsiones tnico-clnicas, coma y muerte

(7, 8). La determinacin de niveles txicos de CNH en sangre, orina, contenido gstrico o tejidos puede ser una ayuda para el diagnstico (8). Tambin se puede medir el tiocianato potsico plasmtico, que es un marcador de la cantidad de desintoxicacin endgenea de cianuro (9); niveles superiores a 20 mg/dl se consideran peligrosos, y por encima de 100 mg/dl son letales (8). El tratamiento inicial de los intoxicados por CNH consiste en medidas de soporte ventilatorio (administracin de oxgeno al 100%), soporte hemodinmico y correccin de la acidosis (10). En intoxicaciones ms severas se puede emplear la hidroxicobalamina, que es un quelante de los iones CN. Se administrarn 5 g por va intravenosa en perfusin continua durante 10 minutos; la dosis puede repetirse a los 10 minutos. Este compuesto carece de efectos txicos, aunque se han descrito reacciones alrgicas (11, 12). El tiosulfato sdico es un compuesto que reacciona con el cianuro, formando tiocianato, compuesto atxico que se elimina por la orina. La dosis habitual en intoxicados por CNH es de 12,5 g por va intravenosa en 10 minutos; si no mejora puede repetirse a los 15 minutos la mitad de dosis. Este compuesto presenta dos problemas: por un lado, reacciona con la hidroxicobalamina, a la que resta efectividad; por otro lado, su accin es lenta (11, 13). Como alternativa a los anteriores antdotos se puede emplear el EDTA-dicobalto (600 mg por va intravenosa en 3 minutos; si no mejora puede repetirse a los 15 minutos la mitad de dosis). Este compuesto es muy efectivo, pero su utilidad queda restringida por su elevada toxicidad, que se manifiesta en forma de cefalea, vmitos, hipotensin y edema pulmonar, clnica similar a la que produce el propio cianuro. El EDTA-dicobalto no est comercializado en Espaa, pero puede conseguirse a travs del Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo (11). Los antdotos metahemoglobinizantes (nitrito de amilo y nitrito sdico), que an se utilizan en algunos pases, no deben emplearse en la actualidad, ya que afectan al transporte de oxgeno (11). 2. 2. BROMURO DE METILO El bromuro de metilo o bromometano es un derivado halogenado de los hidrocarburos. Su uso como rodenticida gaseoso debe realizarse exclusivamente por servicios oficiales o empresas autorizadas, y las zonas tratadas deben ser cubiertas con lonas o plsticos durante 2 das (14, 15). Se trata de un gas prcticamente inodoro y poco irritante, por lo que puede pasar desapercibido y ocasionar toxicidad (16). Por ello suele formularse comercialmente con

cloropicrina, una sustancia lacrimgena (15, 17). Las intoxicaciones ms leves slo cursan con irritacin bronquial. En intoxicaciones graves el bromuro de metilo es txico fundamentalmente para el sistema nervioso central, debido a su elevada liposolubilidad; inicialmente es euforizante, y posteriormente depresor (14). A elevadas concentraciones es txico sobre el sistema cardiocirculatorio, pudiendo ocasionar inestabilidad hemodinmica y shock (16). El tratamiento de la intoxicacin por bromuro de metilo es sintomtico. Las lesiones del sistema nervioso pueden tardar en resolverse y dejar secuelas (16, 17).

Captulo 10. 7. Intoxicaciones por rodenticidas


3. RODENTICIDAS MINERALES
3. 1. ARSENICO El arsnico es un mineral que se presenta en forma orgnica (melarsoprol) o inorgnica (trixido o arsnico blanco, pentxido). Las formas inorgnicas forman parte de algunos rodenticidas, y son habitualmente ms txicas que las inorgnicas (18). Existe tambin una forma gaseosa denominada arsina o arsenamida o hidrgeno arseniado, que es extremadamente txica (19). Ms del 80% de la dosis de arsnico ingerida por el tubo digestivo se absorbe. La dosis letal oscila entre 120 y 200 mg; en nios, dosis de 2 mg/kg pueden ser letales (18). El arsnico produce sus efectos txicos al unirse a los grupos sulfhidrilos tisulares y al interferir la fosforilacin oxidativa (20). La intoxicacin aguda por arsnico ocasiona manifestaciones clnicas entre media hora y dos horas despus de la ingesta (19). Las ms comunes son: gastrointestinales (quemazn bucofarngea, aliento con olor a ajo, disfagia, naseas, vmitos, dolor abdominal y diarreas que pueden ser coleriformes y/o hemticas), cardiovasculares (cianosis, insuficiencia respiratoria, hipotensin, depresin miocrdica y arritmias), del sistema nervioso central (delirio, coma y convulsiones), renal (oliguria y necrosis tubular aguda) y hematolgicas

(hemlisis y eosinofilia) (18, 21). La inhalacin del gas arsina produce tos y disnea, y posteriormente hemlisis (19, 22). La intoxicacin crnica por arsnico ocasiona manifestaciones clnicas entre 2 y 8 semanas despus de la ingestin. Las sntomas y signos ms frecuentes afectan a piel y uas (eritrodermia, hiperqueratosis, hiperpigmentacin, dermatitis exfoliativa, presencia de estras blancas transversales en las uas denominadas lneas de Mees), mucosas (laringitis, traquetis y bronquitis) y sistema nervioso perifrico (polineuritis sensitiva y motora) (18, 19, 21). Algunos tipos de carcinomas y otros cnceres se han asociado a exposiciones crnicas al arsnico (19). El arsnico es un mineral radioopaco; si la va de entrada fue digestiva, se puede visualizar en las radiografas de abdomen (20). La deteccin de la arseniuria puede ayudar al diagnstico de la intoxicacin; los niveles normales de arsnico urinario son generalmente inferiores a 67 nmol (5ug) diarios (19, 20). Puede tambin detectarse arsnico en los pelos y en las uas durante meses despus de la exposicin (18). El tratamiento de la intoxicacin aguda por arsnico consiste inicialmente en las medidas habituales de descontaminacin del tubo digestivo (19). El antdoto de eleccin es el dimercaprol o BAL, que es un quelante del arsnico, con el que produce un compuesto insoluble que se elimina por los riones (19). Si los sntomas son leves y las concentraciones sricas y urinarias de arsnico estn elevadas, se administrar dimercaprol a dosis de 2,5-3 mg/kg de peso por va intramuscular cada 4 horas durante 24 horas, y posteriormente cada 12 horas durante 7-10 das (23). El tratamiento debe continuar hasta que las cantidades de arsnico en orina de 24 horas sean inferiores a 67 nmol (5ug) diarios (24). Los efectos secundarios de dimercaprol consisten en hipertensin arterial, taquicardia, naseas, vmitos, cefalea, sensacin urente en labios (muy caracterstica), irritacin de mucosas, convulsiones y coma (23, 24). El anlogo hidrosoluble de dimercaprol, cido 2-3 dimercaptosuccnico (DMSA), puede ser ms eficaz y es menos txico que el dimercaprol; la dosis habitual es de 10 mg/kg de peso por va oral 3 veces al da durante 5 das, y luego 2 veces al da durante 14 das (25). La penicilamina tambin es til en la intoxicacin aguda y crnica por arsnico. La dosis habitual es de 10 mg/kg de peso al da, divididas en 4 dosis, durante 5 das (26). Los efectos colaterales de la penicilamina comprenden exantemas, leucopenia, trombocitopenia y nefrotoxicidad (18, 26). En intoxicaciones agudas la penicilamina se puede asociar al dimercaprol, mientras que en intoxicaciones crnicas se puede emplear exclusivamente la penicilamina (18). Ninguno de estos antdotos es til tras la exposicin al gas arsina. En caso de hemlisis masiva est indicada la exanguinotransfusin (18). Si existe insuficiencia renal se puede recurrir a la hemodilisis (24).

3. 2. FOSFORO El fsforo es una sustancia empleada para la fabricacin de cerillas, explosivos, abonos, compuestos electrnicos y plaguicidas (1). El fsforo rojo y el fsforo negro no se absorben por va oral, y por ello son poco txicos. En cambio el fsforo blanco o amarillo es un potente txico que se emplea como rodenticida; se presenta en forma de pasta, y se esparce en los cebos de comida (27, 28). La toxicidad del fsforo es muy elevada, siendo la dosis txica por va oral de 15 mg, y la potencialmente mortal de 1 mg/kg de peso (1). El fsforo es un txico protoplsmico que altera numerosas vas metablicas (22). Los sntomas y signos de la intoxicacin digestiva por fsforo se dividen clsicamente en 3 fases (22). En la fase 1 se afecta fundamentalmente el aparato digestivo en forma de quemazn orofarngea, aliento a ajo, naseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal intenso; en ocasiones los vmitos y las heces pueden ser luminiscentes (22, 27). Esta fase inicial dura entre 8 y 24 horas, y en ella pueden fallecer el 25% de los pacientes, mientras el 33% se recupera por completo (1). La fase 2 dura desde algunas horas a varios das, y en ella el paciente permanece asintomtico (22). Durante este perodo se puede objetivar una citlisis heptica, que servir de marcador pronstico (1). La fase 3 constituye el perodo de toxicidad generalizada, con insuficiencia renal y heptica, toxicidad miocrdica, convulsiones, coma y muerte por arritmias cardacas, paro cardaco o shock (28, 29). La mortalidad global es del 15% para los que han ingerido menos de 0,8 g y superior al 90% en los que han tomado ms de 1,5 g (1). Los xidos de fsforo son muy irritantes para las mucosas con las que contactan, pero apenas poseen efectos sistmicos (1). El fosfuro de cinc es un rodenticida muy popular en Espaa (comercialmente Nugat); al mezclarse en el estmago con cido clorhdrico, produce hidrgeno fosforado, que es un gas irritante para las vas respiratorias (1). El fosfuro de aluminio es tambin muy utilizado en Espaa (15); en otros pases como India es la principal causa de intoxicacin aguda por plaguicidas con intencionalidad suicida (30). El diagnstico de la intoxicacin por fsforo es clnico. Los niveles de fsforo en sangre y orina no son valorables (1, 27). La deteccin de algunos txicos en sangre puede tener valor forense, pero no clnico (31). El tratamiento de los pacientes intoxicados por va digestiva se debe iniciar con las medidas para neutralizar y eliminar el fsforo del tracto gastrointestinal. El lavado gstrico se efectuar, si es posible, con permanganato potsico al 1:5.000, que producir la oxidacin del fsforo, y su conversin en fosfato inactivo. Seguidamente se administrar carbn activado y, si no hay diarreas copiosas, purgantes (1, 22). El fsforo no tiene antdoto. Algunos autores han propuesto la prctica precoz de hemoperfusin o exanguinotransfusin en casos severos (1). En casos de contacto cutneo u ocular con fsforo se realizar un lavado de

descontaminacin copioso y prolongado (1). Si la entrada del txico fue por va area se vigilar el funcionalismo respiratorio (1). 3. 3. TALIO El talio es un metal pesado que se ha utilizado como rodenticida durante dcadas, aunque actualmente su uso est prohibido debido a su elevada toxicidad (1). Acta como un citotxico directo, consiguiendo entrar en la clula al confundirse con potasio (1, 32). La intoxicacin digestiva por talio debuta en forma de naseas, vmitos, dolor abdominal y diarrea; despus se entra en un perodo asintomtico durante 2-3 das, al cabo de los cuales comienza a aparecer la sintomatologa neurolgica, que ser la que domine el cuadro (32). El paciente comienza con una polineuritis de extremidades inferiores, donde predominan los sntomas sensitivos y la hiperpata. Estos sntomas se hacen ascendentes, pudiendo afectar a los pares craneales (parlisis, neuritis, oftalmopleja, ptosis, estrabismo) y al sistema nervioso central (agitacin, temblor, alucinaciones, ataxia, coreoatetosis, convulsiones); no suele afectarse el nivel de consciencia (33). En casos severos el paciente fallece por insuficiencia cardiorrespiratoria. Si sobrevive es muy caracterstica la presencia a las dos semanas de la ingesta de una alopecia progresiva pero reversible (32). Las lesiones neurolgicas pueden dejar secuelas (34). El talio es radioopaco y se puede visualizar en las radiografas simples de abdomen. La elevacin de la talemia (normal hasta 80 ng/ml) y la taliuria (normal hasta 5 ng/ml) nos dan el diagnstico definitivo. La taliuria puede permanecer elevada durante semanas (1). El tratamiento consiste en la evacuacin precoz del tubo digestivo mediante lavado gstrico y administracin de carbn activado y catrticos. El azul de Prusia a dosis de 10 g en 50 ml de manitol al 10% ha demostrado su efectividad (1). La diuresis forzada y el uso de furosemida y de dietildithiocarbamato han demostrado ser tiles para aumentar la eliminacin urinaria de talio (35). La dilisis peritoneal, la hemoperfusin y la hemodilisis se reservarn para los casos ms graves. La combinacin de diuresis forzada, diurticos y hemoperfusin consigue la mayor eficacia para el tratamiento de los pacientes intoxicados por talio (1).

Captulo 10. 7. Intoxicaciones por rodenticidas


4. RODENTICIDAS ORGANICOS
4. 1. ESTRICNINA La estricnina es un alcaloide de la nuez vmica o haba de San Ignacio que se utiliza como rodenticida y adulterante de algunas drogas (herona, cocana) (36). La intoxicacin por estricnina produce estimulacin del sistema nervioso central en forma de rigidez, hiperreflexia, convulsiones tetnicas y opisttonos, sin afectarse el nivel de consciencia (37, 38). Junto a ello se objetiva hipertermia severa, rabdomilisis, mioglobinuria y acidosis metablica. La muerte se produce por insuficiencia respiratoria (36, 38). Si el paciente no fallece se recupera espontneamente en unas 6 horas. El tratamiento es sintomtico, y se basa en las medidas de descontaminacin del tubo digestivo, en el tratamiento de las convulsiones y en el apoyo ventilatorio (36). 4. 2. ANTIVITAMINAS K Los antagonistas de la vitamina K son los rodenticidas ms utilizados en la actualidad (1, 15). Debido a su uso en los hogares no son raros los casos de intoxicacin domstica por

rodenticidas de este grupo, particularmente en nios (5, 6, 39). Los compuestos antivitamina K pueden ser derivados de la 4-hidroxicumarina o de la indano-1,3-diona (difacinona, clorfacinona, pindona, valona); a su vez los derivados de la hidroxicumarina pueden ser de primera generacin (warfarina, coumaclor, coumafuril) o de segunda generacin o superwarfarinas (brodifacoum, difenacoum) (40). El ms comn de todos ellos es la warfarina (22). Estas sustancias actan unindose al receptor proteico que tienen la membrana de los hepatocitos para la vitamina K, impidiendo la incorporacin de sta al interior de la clula heptica y por consiguiente de la sntesis de factores de coagulacin que dependen de ella (II, VII, IX y X) (41). La ingesta oral de antivitaminas K ocasiona inicialmente naseas y vmitos; despus de un intervalo libre de 36-48 horas se puede iniciar una ditesis hemorrgica en forma de petequias, epistaxis, gingivorragias, hematuria y riesgo de hemorragias internas (42, 43); estos trastornos son habitualmente leves (1). La intoxicacin grave se produce por dosis repetidas o por dosis nicas masivas (mayores de 15 g) (22). El diagnstico de la intoxicacin por rodenticidas antivitaminas K es clnico (1). La determinacin del txico especfico puede tener inters forense (44). El paciente debe ser vigilado durante 48-72 horas, controlando el tiempo de protrombina cada 12-24 horas (1, 40). En caso de que la ingestin haya sido por compuestos de vida media larga (como el brodifacoum) el riesgo puede ser de hasta varias semanas (45, 46). El tratamiento consiste en la descontaminacin gastrointestinal (vaciado gstrico, carbn activado y catrticos) si el agente se ingiri en las ltimas 3-4 horas (22). El antdoto de este grupo de rodenticidas es la vitamina K. Existen 3 tipos de vitamina K. La vitamina K1 o fitomenadiona (comercialmente Konakion) es la ms empleada. Para actuar precisa unirse a los receptor proteicos de la membrana de los hepatocitos, por los que posee una elevada afinidad. Por ello esta forma de vitamina K es la de eleccin en estos intoxicados. La dosis habitual es de 100 mg cada 6 horas. En intoxicaciones leves y moderadamente graves se administrar por va oral. En intoxicaciones graves se utilizar la va intramuscular (riesgo de hematomas en el sitio de la inyeccin) o intravenosa (disuelta en suero fisiolgico y administrada muy lentamente). En intoxicaciones por antivitamina K de vida media larga se aconseja mantener el tratamiento durante uno o dos meses (41). La vitamina K2 es una forma producida por bacterias. La vitamina K3 o menadiona (comercialmente Kaergona) es una provitamina. El hecho de que sea una forma inactiva y su escasa afinidad por los receptores de la membrana de los hepatocitos desaconseja su uso en estos intoxicados (41). Si existe un cuadro hemorrgico grave o si el tiempo de protrombina es inferior al 10% se administrar, adems de vitamina K, plasma fresco (1).

Captulo 10. 7. Intoxicaciones por rodenticidas


5. OTROS RODENTICIDAS
Los compuestos azufrados (particularmente sulfuros y sus derivados) se han empleado como rodenticidas. Son gases irritantes intensos que producen afectacin de las mucosas ocular y respiratoria, trastornos del sistema nervioso central y cianosis (16). En intoxicaciones por cido sulfhdrico el nitrito de amilo y el nitrito sdico han demostrado ser eficaces (47). El bario se emple espordicamente en la composicin de algunos rodenticidas. La intoxicacin por bario origina hipopotasemia e insuficiencia cardiorrespiratoria severa (48). El tratamiento es sintomtico (49). El flor es un gas muy txico que se ha utilizado como rodenticida. Tiene una accin corrosiva intensa, y produce con elevada frecuencia edema pulmonar (50). Adems puede ocasionar hipomagnesemia e hipocalcemia. El tratamiento es inespecfico (16). El vacor es un rodenticida cuyo uso queda restringido debido a su elevada toxicidad. La intoxicacin ocasiona naseas, vmitos, dolor abdominal y depresin del sistema nervioso. Es muy caracterstica la presencia de cetoacidosis diabtica ("diabetes producida por vacor") y con menor frecuencia hipoglucemia (50, 51). Junto a la medidas de

descontaminacin del tubo digestivo se puede utilizar su antdoto: la niacinamida. La dosis habitual es de 500 por va intravenosa y despus 400 mg por va intramuscular cada 4-6 horas durante 48 horas (22, 51). Los carbamatos son insecticidas inhibidores de la colinesterasa; algunos de ellos como el aldicarb han sido utilizados ilegalmente como rodenticidas (53). La intoxicacin por carbamatos ocasiona sntomas muscarnicos, nicotnicos y del sistema nervioso central similares a los que producen los organofosforados (54). El antdoto es la atropina. La alfanaftiltiourea (ANTU) es un rodenticida sinttico orgnico que puede originar trastornos digestivos, neurolgicos y edema agudo de pulmn (7, 55). El uso de diversos serotipos de Salmonella como rodenticida fue propuesto a finales del siglo XIX. El agente ms comn fue el denominado "virus de Liverpool", que se emple durante algn tiempo como agente causante de una enfermedad infecciosa especfica para las ratas; sin embargo hubo de abandonarse debido a que los roedores desarrollaron rpidamente inmunidad frente a esta este agente (2). En 1967 la Organizacin Mundial de la Salud desaconsej el uso de salmonellas como agentes rodenticidas por el riesgo de transmisin de enfermedades a los humanos (3); no obstante an se utilizan en algunos pases como Cuba (56).

Captulo 10. 9. Intoxicacin por productos de limpieza


1. INTRODUCCIN
No debemos perder de vista que una de las caractersticas que definen nuestra civilizacin es la enorme variedad de productos qumicos con los que de modo continuado y a lo largo de toda nuestra vida nos ponemos en contacto, tanto en el hogar, como en el trabajo e incluso cuando desarrollamos nuestro ocio. Ello explica la frecuencia con que especialmente en la primera infancia, por las caractersticas normales del desarrollo psicomotor del nio, se producen accidentes txicos en cuanto se dan circunstancias adicionales de falta de atencin, olvidos o imprudencias. Es por ello que la ingestin accidental de sustancias custicas es un problema sanitario importante, con una mayor incidencia en los primeros aos de la vida. La ingestin de ciertas sustancias qumicas da lugar a lesiones hsticas en los puntos de contacto tales como orofaringe, esfago, estmago y duodeno. Estas sustancias custicas incluyen cidos y lcalis, ingredientes comunes en detergentes, productos de limpieza e industriales, siendo los cidos concentrados y lcalis con pH entre 10.5 y 14 altamente corrosivos. El tratamiento de la esofagitis custica sigue siendo controvertido, particularmente la administracin de corticosteroides. Desde que Spain y colaboradores (1) en la dcada de los 50 comprobaron que su administracin disminua la respuesta

inflamatoria en ratones, su uso se extendi como base del tratamiento de la esofagitis custica y han sido mltiples los trabajos publicados sobre sus efectos con resultados contradictorios. Esta disparidad se extiende a otras medidas teraputicas como la utilizacin de antibiticos o la colocacin de una sonda nasogstrica.

Captulo 10. 9. Intoxicacin por productos de limpieza


2. EPIDEMIOLOGA
La actual legislacin limita las concentraciones en los productos custicos, mejorndose la formulacin de los productos de limpieza, a la vez que establece la norma en relacin al envase. No obstante la ingestin accidental es an un importante problema sanitario con una mayor incidencia en los primeros aos de la vida. La intoxicacin por productos de limpieza, es la emergencia mdica ms comn en la edad peditrica y constituye un problema frecuente en los servicios de urgencias de los hospitales. En nuestro pas no existen datos epidemiolgicos globales y tan slo se conocen los datos representativos de determinadas zonas geogrficas por publicaciones sobre el tema. La mayora de los productos de limpieza son de relativa baja toxicidad y las manifestaciones clnicas cuando ocurren suelen consistir en molestias gastrointrestinales, siendo importante conectar con el servicio mdico de informacin toxicolgica para la identificacin de los ingredientes y establecer los primeros dispositivos de ayuda.

2. 1. INCIDENCIA
El 80% de las lesiones por agentes custicos ocurren en nios menores de 5 aos quienes de forma accidental ingieren limpiadores de uso domstico (2). La edad ms frecuente

est en torno a los 2 aos y medio de edad. Pese a que la mortalidad suele ser baja, la presencia de estenosis y otras lesiones esofgicas asociadas suele ser alta, sometindose a dichos enfermos a mltiples intervenciones quirrgicas para restaurar la continuidad y funcionalidad del tracto digestivo (3). La mortalidad en relacin a la intoxicacin accidental de productos corrosivos acontece casi exclusivamente en enfermos mayores de 75 aos, y su incidencia es similar para las sustancias de tipo cido que alcalino (4). Las zonas de mayor peligro en la casa para la ingestin de productos de limpieza son la cocina (50%), el bao (20%) y el dormitorio (10%). Ms del 70% de las llamadas a los centros de toxicologa estn en relacin con ingestin de productos de limpieza ( 5). Cientos de nuevos productos de limpieza son introducidos cada ao en el mercado siendo habitual que las frmulas de los productos sean cambiantes, por lo tanto es importante conocer el producto de compra para poder identificar el agente txico. Los productos de limpieza a menudo contienen varios ingredientes, y las medidas teraputicas pueden no ser comunes a todos ellos, por lo que el consejo del instituto nacional de toxicologa es imprescindible para abordar el diagnstico, la evolucin y el tratamiento de tales pacientes.

2.2. SOSPECHA DE ENVENENAMIENTO


Circunstancias en las que debemos sospechar intoxicacin en nios: - historia de ingestin de una sustancia no reconocible y pertenecer el paciente a un grupo de alto riesgo. - inicio brusco de la enfermedad, sin fiebre , con convulsiones o coma, sin explicacin. - la enfermedad afecta mltiples sistemas sin explicacin aparente. - hay un inusual olor en la boca o manchas en la ropa, quemaduras alrededor de la boca o en la mucosa oral. - hematemesis no explicada.

2.3. INGESTIN ACCIDENTAL


La ingestin de txicos de forma "accidental" en nios mayores de cinco aos a menudo no son accidentales sino intencionadas, siendo necesario la investigacin sobre el motivo que lo causa (6). Este tipo de sucesos con frecuencia representa un grito de ayuda indicando una situacin familiar intolerable o bien mltiples alteraciones psicopatolgicas que pueden tambin representar un papel incluso en nios menores de cinco aos ( 7, 8). La ingestin "accidental" en nios menores de 1 ao necesita una adecuada investigacin dado que es improbable que tengan suficiente destreza para lograr tal propsito. El

maltrato con sustancias qumicas en nios pequeos es ms frecuente de lo descrito incialmente, as el sndrome de Munchaussen o la administracin de drogas por sus cuidadores se ha recogido con frecuencia en la literatura (9). La sospecha de ingestin "accidental" debe ser investigada en las siguientes circunstancias: - edad superior a los de cinco aos. - ms de un episodio de ingestin "accidental". - manifestaciones clnicas que sugieren sndrome de Munchaussen. - ingestin "accidental" en un nio menor de 1 ao de edad (10).

Captulo 10. 9. Intoxicacin por productos de limpieza


3. PRODUCTOS DE LIMPIEZA. FUENTES.
En la actualidad se advierte un cambio en el modelo de intoxicacin, aproximadamente el 90% de las mismas son accidentales (11), siendo las drogas y medicamentos la fuente principal seguida en segundo lugar por los productos de limpieza. En la edad peditrica dicha tendencia se invierte, siendo los productos de limpieza la principal fuente seguida por los medicamentos (12).
Tabla 1. Relacin de substancias cidas cido clorhdrico: limpiametales, limpiadores de W. C. limpiadores de piscinas. cido sulfrico: bateras de automviles, limpiadores de sumideros, agua fuerte (sulfrico + ntrico) Bisulfito sdico: limpiadores de W.C. cido oxlico: desinfectantes, pulidores de muebles. cido fluorhdrico: productos antiherrumbre. Formaldehdo (cido frmico): tabletas desodorantes, fumigantes, productos para reparar plsticos. cido carblico: antispticos, conservantes.

Tabla 2. Relacin de lcalis Hidrxido sdico o potsico: detergentes, decaptantes de pintura, limpiadores de sumideros, limpiahornos, tabletas de clinitest, limpiadentaduras. Hipoclorito sdico: lejas, limpiadores. sales sdicas (boratos, fosfatos): detergentes, productos para lavaplatos elctricos, reblandecedores del agua. Amonaco: limpiadores de W.C., limpieza y pulimento de metales, colorantes y tintes para el cabello, productos de antiherrumbre, productos para la limpieza de joyas. Permanganato sdico Fsforo: raticidas, insecticidas, pirotecnia.

3. 1. BLANQUEANTES. LEJAS
Las sustancias blanqueantes en presentacin lquida pueden contener hipoclorito en concentracin mayor del 10%, cido oxlico, o perborato pudiendo producir toxicidad. El hipoclorito en concentraciones del 20% produce dao esofgico. Los productos de limpieza que contienen menos del 10% de hipoclorito, no suelen producir lesiones salvo que una cantidad masiva sea ingerida o aparezcan vmitos (13. 14). Los blanqueantes de presentacin granular son ms txicos por ser ms concentrados. El cido oxlico presente en limpiadores de metal, manchas de tinta y xido, puede producir lesiones corrosivas y ms tarde dao renal e hipocalcemia. El perborato en gran cantidad ocasiona toxicidad por cido brico, produciendo convulsiones, dao renal y manifestaciones en piel. El hipoclorito combinado con amonaco o con cidos concentrados para limpieza de sanitarios libera humos que pueden producir de forma infrecuente edema pulmonar.

3. 2. CUSTICOS Y CORROSIVOS
Forman parte de las intoxicaciones por sustancias ms peligrosas del hogar. Se comentan en una seccin aparte.

3. 3. DETERGENTES Y JABONES. 3.3.1. Jabones


Suelen presentar efectos de baja toxicidad. Cuando los jabones de lavado tanto en forma lquida como slida son ingeridos presentan nuseas, vmitos y diarrea en pocos minutos. Cuando se produce lesin por contacto ocular, ste puede originar conjuntivitis leve. Finalmente, las manifestaciones en piel son debidas a propiedades irritativas o a reacciones de hipersensibilidad.

3.3.2. Detergentes.
Son productos de limpieza no jabonosa . Las formas de presentacin pueden ser lquida, granular o en spray. Contienen surfactantes, los cules disminuyen la tensin superficial y permiten una mayor penetracin en la superficie. Los surfactantes se pueden clasificar como aninicos, no inicos, catinicos y anfotricos basados en la carga elctrica. Suelen contener sales inorgnicas como constituyentes, para mantener un pH y combinarse con calcio y otros minerales en aguas duras que interfieren con la limpieza.

3.3.2.1. Detergentes aninicos y no aninicos.


La absorcin gastro-intestinal y sistmica son mnimas. Localmente pueden presentar irritacin de piel y mucosas cuando permanecen en contacto durante tiempo. En teora cuando la absorcin sistmica se produce pueden originar hipocalcemia y tetania. La mayora de los detergentes sin fosfatos contienen carbonatos o silicatos. En el ao 1972 se demostr que cuando el detergente contena ms del 30-35% de carbonato, ms del 10% de silicatos, o tena pH de 11.5 o mayor (15), produca una importante lesin corrosiva en el esfago y estmago de gatos. Sin embargo la mayora de detergentes sin fosfatos generalmente tienen valores de pH menores de 11. Aparecen lesiones respiratorias serias tras la ingestin e inhalacin de detergentes en polvo para lavadora, el sntoma ms frecuente es estridor y salivacin. Puede ser mnimo el dao esofgico. Los detergentes para lavadoras lquidos que contienen ethoxilato cuando son ingeridos en cantidad superior a 10 ml/Kg producen ataxia y depresin sistema nervioso central.

3.3.2.2. Detergentes para lavavajillas automticas.


Tienen potencial para producir lesiones custicas. Estn disponibles tanto en forma lquida como granular. Algunos incluso en ausencia de lesiones de irritacin oral pueden producir dao esofgico e incluso estenosis. La exposicin a pequeas cantidades de detergentes lquidos con pH entre 11.8- 12.7 no suele ser txica. Un anlisis de exposicin a detergentes lquidos mostr que en ms del 91% de los pacientes expuestos no tenan reacciones adversas, y solo 8% tenan irritacin oral. La exposicin ocular pueden producir irritacin y abrasin corneal (16)

3.3.2.3. Detergentes catinicos.


Son compuestos cuyas molculas en disolucin se disocian, quedando el grupo activo cargado positivamente (catin), utilizndose mayoritariamente en los suavizantes para la ropa. Algunas sales de amonio cuaternario se utilizan como agentes desinfectantes en productos de limpieza domstica e industrial. La dosis txica estimada corresponde a 30

mg/Kg, y la dosis potencialmente faltal 1-3 gr. Pueden causar toxicidad sistmica con convulsiones. Concentraciones mayores de 7.5% se pueden comportar como custicos. En general la mayora de estas sustancias se encuentran a concentraciones del 2% o menores y no son txicas salvo que cantidades excesivas sean ingeridas. Ante la situacin de ingesta se recomienda como medidas de tratamiento, dilucin con leche o agua y observacin en casa. Si la concentracin es < 7.5% suele ser suficiente con solo observacin; si la concentracin es > 7.5% se debe de hacer dilucin con agua o leche , descontaminacin de la piel y los ojos con agua y seguimiento. Se debe evitar el vmito, no hay datos a favor del uso de jabones (agua jabonosa ) para absorver el detergente catinico no absorvido, e incluso pueden resultar perjudiciales por favorecer el vmito.

3.4 . LESIONES POR AGUA OXIGENADA.


Las lesiones producidas por agua oxigenada, tanto en el tramo digestivo alto como en el colon son infrecuentes, ocurriendo la mayora de las veces de forma accidental. El perxido de hidrgeno es un antimicrobiano, se utiliza de forma comercial a una concentracin del 3% como desinfectante. Su accin antimicrobiana se limita al momento de la aplicacin, ya que es inmediatamente descompuesto por la accin de las catalasas de la sangre. El perxido de hidrgeno tiene la capacidad de comportarse como oxidante o reductor. Generalmente acta como oxidante, lesiona las proteinas de las membranas celulares produciendo la destruccin celular. Existen estudios experimentales que demuestran un efecto nocivo directo a nivel vascular local y citolisis endotelial. Adems de las complicaciones locales, tambin se han descrito varias complicaciones sistmicas secundarias a la ingestin de agua oxigenada, como embolismos gaseosos venosos, embolismos portales, embolismos pulmonares con parada respiratoria, defectos neurolgicos residuales secundarios a parada respiratoria e incluso muerte por embolia gaseosa. No obstante las lesiones suelen estar limitadas a la mucosa, generalmente no es necesaria la ciruga, reservndose sta para casos de perforacin, peritonitis y shock. Teniendo en cuenta adems que es una ciruga con alta tasa de morbi-mortalidad, el tratamiento de eleccin actual es el tratamiento conservador, administrndose nutricin parenteral para conseguir el reposo de la mucosa daada y antisecretores. Se discute la conveniencia de la corticoterapia y de la antibioterapia, sin que existan estudios que hayan probado definitivamente su eficacia. Existen algunos estudios in vitro que demuestran el efecto protector de las prostaglandinas y de la desferroxiamina frente a las lesiones producidas por el perxido de hidrgeno.

3.5. CIDO FLUORHDRICO.


Es un cido dbil, penetra profundamente en los tejidos, en los cuales tiene lugar la disociacin, lo que libera con lentitud los iones fluoruros intensamente negativos que se unen con avidez al calcio y el magnesio. Las quemaduras cutneas pueden ser tratadas con un gel tpico de gluconato de calcio. Si el dolor no cede, puede ser necesaria la infiltracin subcutnea de gluconato de calcio. A veces puede ser necesario administrar grandes

cantidades de cloruro o gluconato de calcio intravenoso para prevenir la hipocalcemia. Nunca se debe inyectar cloruro de calcio en lugar de gluconato de calcio subcutneo al ser muy irritante (17).

Captulo 10. 9. Intoxicacin por productos de limpieza


4. MEDIDAS DESTINADAS A PREVENIR LA INGESTIN
1. Los productos de limpieza deben presentarse en recipientes resistentes y seguros para los nios y trs ser utilizados deben ser desechados. 2. Mantener los productos en sus recipientes originales; el almacenamiento de alimentos, sustancias qumicas o frmacos debe ser de forma separada. 3. Se debe de comprar y guardar la menor cantidad posible de productos de limpieza. 4. No se deben de tomar o dar medicamentos frente a nios que no sean los pacientes ni hacer mencin a los frmacos como sustancias de sabor agradable. 5. Mantener los medicamentos fuera del alcance y la vista de los nios. 6. No obstante, la mejor actitud frente a este tipo de lesiones, sera una correcta educacin

sanitaria sobre los peligros de las sustancias custicas requiriendo un gran esfuerzo por parte de las autoridades sanitarias para prevenir este tipo de patologa.

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5. FISIOLOGA
La naturaleza del custico es uno de los primeros puntos de discusin a la hora de unificar nuestra actuacin. En este sentido recordaremos de forma breve algunas de sus propiedades. cido es todo compuesto de un elemento electronegativo con uno o ms tomos de hidrgeno reemplazables por tomos electropositivos. lcali es sinnimo de base porque todas estas sustancias aumentan la concentracin de iones oxhidrilo cuando estn en disolucin acuosa. El mecanismo de accin, con respecto a la mucosa del tracto digestivo es diferente. Los cidos producen una necrosis por coagulacin de la albmina formndose una escara firme y protectora sobre la mucosa que dificulta su penetracin salvo en concentraciones

elevadas y si el paso no es rpido. Las lesiones suelen verse en esfago inferior (sin ser tan destructivas como por lcalis) , cardias y cavidad gstrica (18). Los lcalis son altamente destructivos a nivel esofgico porque penetran profundamente en su capa muscular al provocar una necrosis por licuefaccin, con desnaturalizacin de las protenas, saponificacin de las grasas y trombosis de los capilares. Estas reacciones pueden originar perforacin esofgica (18). Los custicos alcalinos afectan con mayor intensidad la boca, faringe y tercio superior de esfago. Podemos distinguir cuatro fases en este proceso: - Primera fase ( de 1 a 4 dias): necrosis con saponificacin, trombosis vascular e intensa reaccin inflamatoria. -Segunda fase ( del 3 al 5 da): queda definida la ulceracin. - Tercera fase (del 5 al 12 da): se inician los procesos reparadores, edema inflamatorio y tejido de granulacin. Es el periodo de mxima debilidad de la pared. - Cuarta fase ( 3 a la 4 semana) : cicatrizacin. Se inicia la estenosis progresivamente. Hasta hace poco se tena la creeencia de que los lcalis afectaban preferentemente al esfago pues se contaba en parte con que el efecto tampn del contenido gstrico preservaba al estmago de parte de su accin. Hay pruebas suficientes para desterrar esta creencia, pues el tiempo de permanencia de la sustancia unido al espasmo pilrico que suele producirse, son los factores determinantes de que la lesin del estmago por lcalis sea importante. La mayora de trabajos no tienen en cuenta la cantidad ni la concentracin del lcali ingerido, la cul determina la extensin y severidad del dao gastro-intestinal. De este modo hay informes de lesiones severas contiguas de esfago a estmago causadas por la ingestin de lcalis fuertes ( 19). La incidencia de afectacin gstrica por lcalis probablemente ha sido infravalorada debido a las siguientes razones: 1. No suelen ser suficientemente valorados factores tales como el tipo de lcali, concentracin y cantidad, que determinan el lugar y extensin de la lesin gastrointestinal. 2. En la mayora de ocasiones durante la fase aguda se procede a esofagoscopia en detrimento de la esofagogastroduodenoscopia. En base a los hallazgos endoscpicos, la ingestin de lcalis fuertes produce severa lesin gstrica, ms importante de lo que es documentado en la literatura( 20. 21)

A diferencia, los lcalis dbiles tales como amonaco, producen lesiones leves solo en el esfago (19). De forma contraria a la creencia general de que el esfago es respetado en la ingestin de cidos, dicha lesin aparece en cifras prximas al 80% con posterior desarrollo de estenosis en el 38% (21). La incidencia de esofagitis corrosiva probablemente ha sido desestimada en la literatura por las siguientes razones: 1. Las revisiones sobre lesiones por cidos en el tracto gastrointestinal son pocas y basadas en un pequeo nmero de pacientes. 2. Factores tales como el tipo de cido, concentracin y cantidad, los cules determinan la extensin y lugar del dao gastrointestinal, han sido escasamente recogidos. 3. Escasa frecuencia en la utilizacin de la endoscopia durante la fase aguda. La localizacin de la afectacin gstrica ms frecuente es la mitad distal del estmago. Las secuelas tardas incluyen estenosis del antro pilrico, deformidad en reloj de arena, aspecto y deformidad similares a la linitis plstica. La escasez de lesin en el duodeno en contraste con el estmago y esfago es posiblemente debido a la combinacin del espasmo pilrico inducido por el cido irritante en el antro y el pH alcalino del duodeno. Dichas lesiones duodenales suelen ser leves o moderadas y curan en la mayora de las ocasiones.

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6. VALORACIN DIAGNOSTICA 6. 1. DIAGNOSTICO CLNICO
Alrededor de un 20% de pacientes con lesiones esofago-gstricas no presentan lesiones orofarngeas. De estos datos se desprende que no se debe adoptar la actitud de no proseguir la valoracin del paciente por el hecho de no hallar lesiones en la cavidad bucal. La variacin clnica es la norma, que puede ir desde sntomas absolutamente insignificantes hasta el shock o la perforacin. Si hay disfona y/o estridor nos indicarn afeccin de la laringe, epiglotis o hipofaringe. Si hay odinofagia y/o disfagia orientarn lesin localizada en esfago. La existencia de epigastralgias, nuseas o hematemesis orientan hacia una afectacin gstrica. La existencia de taquipnea, disnea, estridor y shock con o sin mediastinitis indican perforacin esofgica. Si se aprecian signos de irritacin peritoneal nos inclinaremos a pensar en perforacin gstrica.

A la lesin directa, se aade la producida por las altas temperaturas secundarias a reacciones qumicas con los lquidos orgnicos. Las repercusiones clnicas oscilan desde la ausencia de sntomas, al cuadro de fallo multiorgnico por el que se fallece en pocas horas, dependiendo de la dosis y el tiempo transcurrido. La fase aguda se caracteriza por disfagia, dolor en orofaringe, trax o abdomen; el edema de la va area superior o la broncoaspiracin, pueden condicionar insuficiencia respiratoria. La hemorragia gastrointestinal y la perforacin con mediastinitis o peritonitis son otras complicaciones severas. En ingestas masivas son frecuentes el shock, fracaso renal, acidosis metablica, hemlisis y anemia. En una fase tarda, puede ocurrir la estenosis o malignizacin de las lesiones. La endoscopia siempre est indicada, salvo en casos accidentales con ingestas mnimas, para valorar el grado de afectacin, la necesidad o no de ciruga e intervencin a realizar. Los cidos carecen de la capacidad de producir necrosis por licuefaccin de carcter penetrante. Los cidos fuertes provocan necrosis por coagulacin, que forma una escara protectora y retrasa la lesin por el custico. El grado de extensin de las lesiones por cidos depende de la duracin del contacto y de la concentracin del cido. Suelen pasar rpidamente sobre la mucosa esofgica y llegan al estmago. Las lesiones del esfago son generalmente leves, y consisten en ulceraciones superficiales. La mayora de las lesiones por ingestin de cido tienen lugar en el estmago, sobre todo en el antro pilrico. Si no existen alimentos en el estmago la lesin es ms difusa y grave; en estos casos tan solo queda indemne el fundus gstrico. Las quemaduras penetrantes y perforantes pueden ocasionar mediastinitis, peritonitis y shock. La penetracin en los tejidos suele ser insidiosa, y hacerse sintomtica al aparecer dolor abdominal y peritonitis al cabo de 3 a 14 dias despus de la ingestin. Pueden presentar estenosis antral y pilrica entre 2 semanas y seis meses despus de la ingestin. La lesin de los tejidos por lcalis es ms frecuente que la de cidos, se produce inmediatamente al contacto con la sustancia. Debido al mecanismo patognico de necrosis por licuefaccin, las sustancias qumicas penetran profundamente en el seno de los tejidos originando lesiones transmurales. La boca, la faringe y el esfago son las zonas que con ms frecuencia se lesionan en la ingestin de lcalis, no obstante entre el 20-30% de estos enfermos tambin presentan lesiones gstricas. Las soluciones de lcalis con un pH > 12 ocasionan ulceraciones esofgicas, debindose la mayora de los casos de ulceraciones profundas que progresan hacia la formacin de estenosis a soluciones de leja con un pH entre 13.5 - 14. Los lcalis en forma slida se adhieren a las mucosas al ponerse en contacto con las mismas. La lesin hstica en estos lugares contina hasta que se diluye la sustancia qumica, o bien se elimina con el vmito o se expulsa hacia abajo por el tramo gastrointestinal. Los lcalis lquidos, en cambio provocan lesiones hsticas concntricas usualmente en todo el esfago; tambin puede afectarse el estmago y el duodeno. La extensin de la lesin gstrica depende de la cantidad y concentracin de la sustancia custica ingerida, as como de la presencia o ausencia de alimentos en el estmago y de la duracin del contacto con la mucosa gstrica.

Puede provocar perforacin, ulceracin o hemorragias en el tramo gastrointestinal proximal; en las lesiones esofgicas graves es posible que se produzcan fstulas traqueoesofgicas. El distres respiratorio puede presentarse como resultado de la tumefaccin hstica en la epiglotis, laringe, cuerdas vocales o trquea. La complicacin tarda ms frecuente en la ingestin de leja es la formacin de estenosis esofgicas que pueden ser focales, mltiples o invadir totalmente el esfago. Algoritmo de valoracin en Urgencias

6. 2. DIAGNOSTICO RADIOLOGICO.
La exploracin radiolgica de urgencias deber incluir R.X de trax y abdomen para descartar signos de neumonitis, mediastinitis y perforacin. El examen radiolgico gastrointestinal alto usando bario o contrastes hidrosolubles es de escasa utilidad en el manejo inicial del paciente, dado que la profundidad y extensin de las quemaduras no puede ser determinado de forma exacta (22) y adems presenta menor sensiblidad que la endoscopia en visualizar lesiones de la mucosa.( 23). El estudio de las lesiones por tcnicas radiolgicas de contraste tiene su utilidad para detectar complicaciones como fibrosis y estenosis en esfago y estmago, valorar el grado de curacin y ante la sospecha de perforacin.

A los 21 dias del accidente se puede realizar la exploracin radiogrfica con contraste, este trnsito se adelantar en caso de aparicin de salivacin o regurgitacin. El primer estudio radiolgico nos marca la pauta de evolucin y pronstico de la lesin. Ante un trnsito con buen paso esofgico sin lesin residual no se realiza seguimiento, pero los familiares deben recibir informacin sobre los posibles signos de alarma, como regurgitaciones, disfagia, adelgazamiento, etc. La valoracin de un esfago con mnima lesin radiolgica residual como especulaciones, falta de elasticidad en los movimientos, etc, requiere repetir la exploracin pasadas tres semanas o antes si apareciesen signos clnicos de estenosis. La exploracin por medio TAC traco-abdominal en ocasiones puede resultar de utilidad al mostrar signos tales como dilatacin esofgica a nivel torcico, signos de mediastinitis, signos de perforacin de vscera hueca con aire libre en hipocondrio derecho y a nivel del espacio sub-heptico.

6. 3. DIAGNOSTICO POR ENDOSCOPIA.


En el pasado la evaluacin de las lesiones custicas por endoscopia era desalentador debido a la alta tasa de perforacin con el uso de endoscopios rgidos. De acuerdo con la mayora de los autores creemos que en los casos en que se sospeche la ingestin de agentes corrosivos, se debe realizar una endoscopia con tubo flexible de fibra ptica en las primeras 6-24 horas, pudindose demorar hasta 48 horas y debiendo ser evitada en la fase aguda entre los dias 5-15 (23). Realizada de forma muy precoz, puede conllevar la necesidad de ser repetida debido a que las lesiones pueden estar en progresin y no ser detectada la extensin y severidad de forma completa. Despus de este periodo puede existir una mayor incidencia de perforacin durante el procedimiento. Aunque la perforacin endoscpica de una zona friable del esfago ha sido documentada, este riesgo se minimiza cuando se utiliza un endoscopio flexible con dimetro externo menor de 1 cm, es pasado muy cuidadosamente al esfago con baja insuflacin y realizada por personal experto. Esto no parece suponer una mayor incidencia de complicaciones y permite tanto evitar tratamientos innecesarios, iniciarlos precozmente en pacientes que se puedan beneficiar de ello, como eliminar restos de material custicos que pudieran permanecer en el estmago. La endoscopia debe incluir, siempre que sea posible, la visualizacin de cricofaringe observando presencia de quemaduras larngeas, cmara gstrica y bulbo duodenal. El procedimiento debe darse por finalizado si el endoscopio presenta dificultad en atravesar un rea estrechada, as mismo deben evitarse los intentos de dilatacin de zonas estnoticas dado el riesgo perforacin. La profundidad de la lesin hstica se juzga por el aspecto visual que ofrece la superficie luminal de la vscera examinada. La gravedad de las lesiones producidas por la ingestin de custicos puede clasificarse de un modo similar al empleado para describir las quemaduras trmicas de la piel de tal forma que los hallazgos endoscpicos se clasifican de la siguiente manera: Grado 1: ligero edema e hiperemia de la mucosa detectable por prdida del

patrn vascular y desaparicin de los pliegues. Afectan solo a la mucosa. Grado 2: lesiones ulcerativas y formacin de vesculas o placas de un exudado membranoso en la mucosa que es friable y edematosa. Con frecuencia el cardias est irritado con ligeros signos de saponificacin con lesiones aisladas blanquecinas. Afecta a todas las capas de la vscera. Grado 3: mucosa escaldada, denodada y recubierta por un tejido de graduacin con evidentes signos de necrosis. Se extiende hacia los tejidos adyacentes.
Criterios endoscpicos: Esofaguitis custicas Grado 0 Grado 1 Grado 2A Grado 2B Grado 3 Examen normal Edema e hiperemia de la Ulceracin superficial localizada, friabilidad Ulceracin circumferencial Ulceracin profunda y reas extensas de necrosis mucosa ampollas

Criterios endoscpicos: Gastritis custicas Grado 0 Grado 1 Grado 2A Grado 2B Grado 3 Examen normal Hiperemia y edema Ulceraciones superficiales circunscritas y friabilidad Ulceraciones que afectan a la mayor parte de la superficie en antro o muy extensas en cuerpo Ulceraciones profundas de color negruzco y reas extensas de necrosis

La endoscopia precoz evita demoras en el tratamiento y obvia ste en los pacientes sin lesiones (24, 25). De igual modo, la endoscopia es recomendada para establecer o confirmar un pronstico o para identificar complicaciones respiratorias agudas tras una ingesta sintomtica de leja en nios con sntomas respiratorios y en los raros casos de ingesta con detergentes para lavadoras automticas que causen sintomas (26). Dicha actitud permite un diagnstico exacto de forma precoz. En pacientes causticados con leja comercial sin sintomatologa y sin lesiones orofarngeas se debera probar tolerancia y evitar la endoscopia. (18). Por lo tanto en nios sin clnica tras ingestin involuntaria el riesgo de complicaciones es mnimo y probablemente no necesitan de examen endoscpico. La ausencia de signos y sntomas no excluye la presencia de quemaduras gastrointestinales en pacientes con ingestin involuntaria, pero cundo se presentan , son siempre de escasa naturaleza, no requieren tratamiento y no conducen a complicaciones. No obstante la endoscopia debe ser considerada en pcientes con intoxicacin voluntaria con cidos o bases fuertes incluso en ausencia de sntomas (23). Podemos concluir, afirmando que la endoscopia en manos experimentadas es el mtodo de eleccin para el diagnstico, dado que el dao de la mucosa puede ocurrir con mnimos sntomas y sin hallazgos fsicos o radiolgicos, ayuda a plantear el tratamiento y evaluar el pronstico. Debe ser evitada en la fase subaguda (5-15 dias tras la ingestin del custico) dado que hay un aumento en la incidencia de perforacin por desprendimiento de las costras cicatricial (19) y no ocurren complicaciones relacionadas con la endoscopia realizada en las

primeras horas de la ingesta de custicos, o entre la tercera y dcima semana para la valorar el grado de curacin de las lesiones del tracto gastro-intestinal alto (19).

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7. TRATAMIENTO MEDICO 7. 1 MEDIDAS GENERALES
El tratamiento de los pacientes que han ingerido una sustancia custica debe realizarse bajo la supervisin conjunta de los equipos mdicos y quirrgicos. El paciente debe ingresar en la sala de observacin, prestndose especial atencin a la recuperacin de las constantes hemodinmicas y evaluacin inicial de las lesiones mediante estudio radiolgico simple. Se colocar un catter venoso perifrico. Se determinarn los gases en sangre arterial, recuento y frmula, grupo sanguneo y pruebas cruzadas. Si es necesario, se llevar a cabo una intubacin endotraqueal. La intubacin nasotraqueal a ciegas est contraindicada debido al riesgo elevado de perforacin. Se practicarn radiografas de trax y abdomen, a fin de descubrir la presencia de signos de aspiracin y/o perforacin esofgica o gstrica. Inicialmente los pacientes no deben recibir nada por boca. De forma general est contraindicado el lavado gstrico y la induccin del vmito, dado que estas medidas pueden provocar la aspiracin, as como una nueva exposicin al custico del esfago ya lesionado, lo que hace posible la perforacin. No debe usarse el carbn activado ni los purgantes. El carbn activado no es eficaz para absorber las sustancias qumicas custicas, y puesto que se adhiere a las mucosas hace imposible la visualizacin endoscpica de los tramos altos del aparato digestivo (27). Los purgantes pueden ocasionar distensin gstrica, meteorismo abdominal o vmitos, y pueden empeorar el estado del paciente. Si durante la endoscopia precoz se observa edema o ulceracin sobre la laringe, el enfermo debe ser intubado (28).

En resumen: 1. El vmito espontneo es frecuente. Sin embargo el vmito persistente, disfagia, estridor, dolor abdominal severo, vmito de aspecto sanguinolento, o una ingestin muy cuantiosa, necesitan atencin mdica inmediata (29). 2. El tiempo transcurrido entre la ingestin y las primeras medidas, influye en el manejo y pronstico. 3. Se debe de determinar si hay exposicin de la piel o los ojos, en cuyo caso deben ser irrigadas con agua al menos 15 minutos. 4. Si el detergente es ingerido, el paciente puede deglutir y no hay signos de insuficiencia respiratoria, se debe de hacer dilucin inmediata con agua o leche. La cantidad de lquido en dilucin se limitar a 60 ml en nios y 150 ml en adultos de cara a evitar la distensin gstrica. 5. El vaciado gstrico no est indicado dado que es innecesario y puede resultar en riesgos y daos posteriores. El carbn activado no se debe de administrar por ser inefectivo y dificultar la endoscopia posterior. Tampoco se indican sustancias catrticas. 6. No existen antdotos especficos, y la neutralizacin puede producir dao posterior por reaccin exotrmica. 7. La esofagoscopia debe hacerse de forma precoz si hay salivacin, disfagia persistente o vmitos sangrantes, quemaduras orales, o si hace referencia a una cantidad ingerida masiva. Generalmente realizada en las 24 horas y segn las circunstancias se podra demorar hasta 48h., siempre antes de que comience la fase necrtica de la lesin. 8. Persiste controvertido el empleo de corticoides. Los antibiticos no se deben administrar de forma rutinaria.

7. 2. CONTROVERSIAS
7. 2. 1. Sonda Nasogstrica. No existe acuerdo en relacin al papel de colocar una sonda nasogstrica para aspiracin gstrica, dilucin o lavado. La utilizacin de sonda nasogstrica ha sido recomendada en varias series (30) como una medida que dificulta la formacin de estenosis y permite la alimentacin a travs de ella. Tambin en este sentido existen opiniones controvertidas en relacin con el hipottico traumatismo que supondra su colocacin en un esfago previamente daado con el consiguiente riesgo de infeccin y estenosis (31). Una complicacin potencial es la perforacin esofgica, pero en una reciente revisin de ms de 4200 pacientes con ingestin de custicos revel la ausencia de perforacin en relacin con este procedimiento (32). La colocacin puede ser realizada mediante gua

endoscpica y bien fijada para evitar desplazamientos. Posteriormente se debe aspirar el contenido gstrico e incluso se puede proceder a administrar pequeas cantidades de agua 120- 250 ml con intencin de dilucin o lavado (33).

7. 2. 2. Empleo de diluyentes.
No existe acuerdo sobre el uso de los diluyentes en el tratamiento de las ingestiones de custicos. La dilucin con 250 ml de agua ( 120 ml en nios), leche o bebidas no gaseosas puede ser recomendable en determinados casos, dado que el agente puede quedar adherido a la pared del esfago. Aunque se dice que su empleo puede exponer al estmago a la accin custica del producto, sta ser diluida. El papel desempeado por los agentes diluyentes tras la ingestin de custicos lquidos est menos clara pero es habitualmente recomendada, aunque pueden favorecer el vmito y la re-exposicin del esfago a agentes corrosivos resultando en una reaccin exotrmica. En lneas generales el uso de diluyentes no suele ser efectivo en limitar el dao tisular, a menos que se empleen a los pocos minutos de haberse producido la ingesta (34).

7. 2. 3. Neutralizantes
No hay suficiente evidencia disponible para recomendar la neutralizacin de la ingestin de bases con solucin de cidos y viceversa. Ante una lesin oro-facial por mnima que sea, como edema de labios, depapilacin de lengua, etc., se debe de ingresar al paciente y realizar estudio endoscopico para valorar el tratamiento mdico, el cul ser diferente segn los hallazgos endoscpicos y la agresividad del agente custico. Se deben descartar posibles lesiones aspirativas con una radiografa de trax previa. La endoscopia la efectuamos entre las 6 y las 48 horas siguientes al accidente, preferiblemente en las 24 horas, buscndose lesiones en cavidad oral, hipofaringe, y esfago en todo su trayecto con especial atencin a cardias y revisndose sistemticamente el estmago. El hecho de desconocer estas lesiones es ms peligroso que el progresar el endoscopio hasta la cmara gstrica.

7. 2. 4. Corticoides.
A pesar de su relativa frecuencia y de las secuelas a que puede dar lugar , no existe un acuerdo sobre la actitud a seguir en los pacientes con esofagitis custica. Desde los estudios experimentales de Spain y colaboradores (1) y Haller y Bachman sobre la accin de los esteroides, stos se convirtieron en parte importante del tratamiento y han sido varios los autores que los relacionan con una disminucin en la incidencia y severidad de las secuelas (35, 36). Otros autores sin embargo, no aceptan estos beneficios potenciales (31) e incluso asocian su utilizacin a una mayor incidencia complicaciones, sobre todo cuando existe tambin afectacin gstrica. Su recomendacin se basa en estudios en animales que demuestran descenso en la formacin de colgeno y correspondiente estenosis. Las quemaduras esofgicas de primer grado no necesitan el uso de esteroides, dado que no desarrollan estenosis. En las

estenosis que ocurren pese a tratamiento resulta ms eficaz el tratamiento con dilataciones, siendo en estos casos menos necesario la ciruga (37). Hasta el momento actual, los diferentes estudios controlados en pacientes con quemaduras de segundo y tercer grado difieren en sus conclusiones. En un estudio prospectivo controlado, el tratamiento con esteroides no present efecto sobre la mortalidad, incidencia de hemorragia gastrointestinal o perforacin esofgica ( 38). En el supuesto de que sea considerado el tratamiento con esteroides las dosis que se recomiendan son de 0.1 mg/Kg/24h de dexametasona o 2 mg/Kg/ 24h de metilprednisolona durante tres semanas y luego ir disminuyendo (37). El sangrado activo y la perforacin son contraindicaciones para el empleo de corticoides.

7. 2. 5. Antibiticos.
Tampoco existe unanimidad en la utilizacin de antibioterapia en estos casos. El uso de tales frmacos surge de su papel profilctico en pacientes que reciben esteroides y en la alta incidencia de infeccin que se observa en estudios realizados en animales. Aquellos pacientes con ulceracin transmural o necrosis extensa presentan importante riesgo de perforacin, el papel de los esteroides en este grupo puede resultar muy peligroso. Mientras algunos autores preconizan su utilizacin conjuntamente con esteroides para prevenir las complicaciones asociadas a la infeccin, otros los rechazan por el riesgo de sobreinfeccin por hongos o grmenes multirresistentes, reservndolos slo como tratamiento en infecciones establecidas. El uso de antibiticos de amplio espectro tales como cefalosporinas de primera y segunda generacin debe ser tenido en cuenta en pacientes que estn recibiendo tratamiento con esteroides (39).

7. 2. 6. Tratamiento de la estenosis por custicos.


Son numerosos los trabajos emprendidos con intencin de identificar la formacin de estenosis esofgica. A pesar de los esfuerzos en la prevencin, entre 7%-15% de los nios con quemaduras de esfago desarrollan estenosis. El tratamiento de la estenosis esofgica por custicos permanece controvertido. Aunque algunos autores defienden el by-pass quirrgico como tratamiento de eleccin ( 40), la mayora consideran adecuado un programa de dilataciones de forma inicial y ciruga de by-pass si la estenosis no es resuelta en el plazo de 3-12 meses (41). Los intentos de dilatar las estenosis severas conllevan un alto riesgo de perforacin el cul es ms frecuente en las dilataciones iniciales. La amplia mayora de las perforaciones ocurren en intentos por va antergrada, siendo infrecuente por va retrograda. El tipo de custico ingerido es un factor determinante del buen resultado en la tcnica de dilatacin. Las estenosis que complican la esofagitis por leja, son ms resistentes y con peor resultado tras la dilatacin.

La edad es otro factor que influye en el pronstico. La dilatacin de la zona estentica en pacientes menores de ocho aos suele presentar mejor pronstico que en los mayores. Otro factor que influyen en el xito del tratamiento conservador es la extensin de la estenosis, cuando afecta a menos de 5 cm de la longitud esofgica y se localiza en el tercio superior del esfago son de mejor pronstico (42). Las dilataciones peridicas pueden conseguir una deglucin normal, aunque ello puede ocurrir despus de un intervalo de tiempo prolongado.

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8. CIRUGA 8. 1. CIRUGA DE URGENCIA
No existe acuerdo en relacin a la necesidad de la ciruga precoz en las lesiones de tercer grado tanto en el esfago como en el estmago. Algunos autores defienden la ciruga precoz para prevenir la muerte por hemorragia masiva, perforacin, y otras complicaciones, otros autores se separan de dicha actuacin cuando los tejidos estn marcadamente inflamados y necrticos. La mortalidad para la gastrectoma de urgencia supera el 40%. El manejo conservador puede ser suficiente para la mayora de secuelas que resultan de las quemaduras de grado 2b (21). Las indicaciones de tratamiento quirrgico urgente son: hematemesis severa, signos radiogrficos de perforacin visceral o abdomen agudo, necrosis custica digestiva extensa. Dicho tratamiento incluye realizar una esofagogastrectoma total, esofagostoma cervical y yeyunostoma de alimentacin. En todos los dems casos , la necesidad de intervencin quirrgica es indicada por la endoscopia precoz, preferiblemente en las primeras 24 horas (43). Si al ingreso no se considera indicada la ciruga, el seguimiento en UCI se debe centrar en detectar precozmente signos de perforacin de esfago o vsceras intrabdominales y/o sangrado agudo. Una vez superados todos los problemas agudos hay que plantearse la ciruga reconstructiva, pero son solo los exmenes endoscpicos los que nos permitirn indicar si sta es posible y el momento adecuado de practicarla, ya que es necesario una estabilizacin del proceso cicatricial que suele ocurrir entre 50 y 120 dias posteriores. Cuando existe estenosis grave de hipofaringe, el restablecimiento de la continuidad digestiva es muy difcil.

8. 2. CIRUGA DE RECONSTRUCCIN.
Las esofagoplastias son tcnicas de reconstruccin de la continuidad digestiva despus de una exresis parcial o total del esfago o de la derivacin del mismo, cuando no es posible o no est indicada su extirpacin. Las indicaciones incluyen patologa benigna

como lesiones irreversibles de origen pptico o custico que requieren exresis y patologa neoplsica del esfago y cardias. Si bien actualmente el estmago es el rgano ms utilizado para reemplazar al esfago, el colon debido a sus caractersticas anatmicas de longitud, tamao y vascularizacin es tambin un buen sustituto del esfago. La plastia clica estar indicada cuando no puede utilizarse el estmago. La existencia de patologa gstrica subyacente, ciruga gstrica previa o inviabilidad del rgano tras una agresin por custicos hacen imposible la utilizacin del estmago. En el post-operatorio ser necesario la prctica de un trnsito digestivo para apreciar la existencia o no de dificultad al paso del contraste a travs de la anastomosis. Si tras reiniciar la dieta oral se aprecia dificultad de la deglucin, as como reflujo alimentario a travs de la colostoma cervical, se debe de practicar una endoscopia y valorar la zona anastomtica. Es posible que exista una estenosis cicatrizal cuya solucin puede depender de progresivas dilataciones guiada con endoscopia bajo anestesia general, e incluso la exploracin quirrgica con apertura de la anastomosis.La situacin clnica precaria del paciente, as como el ambiente necrtico-sptico de toda la zona afectada tras la agresin, contraindican cualquier intento de ciruga reconstructiva en un mismo tiempo. Ms tarde, y cuando las condiciones del enfermo lo permitan, se proceder a la reconstruccin del trnsito digestivo. La coloplastia izquierda isoperistltica irrigada por la arteria clica superior izquierda es, a juicio de bastantes autores la plastia de eleccin (44).

8. 2. 1. Complicaciones de la ciruga de reconstruccin.


Existen dos importantes complicaciones postoperatorias tras la realizacin de coloplastia. La complicacin ms frecuente es el fallo de la anastomosis esofagoclica cervical y la consecuente fstula, aproximadamente 25% de los casos. El principal factor responsable de este hecho sera isqumico, frecuentemente por una mala vascularizacin de la plastia clica. En segundo lugar la aparicin de estenosis sobre la zona de la anastomosis aproximadamente en el 10% de los casos (45). En la prevencin, control y tratamiento de ambas complicaciones, la colostoma cervical (46) desempea un papel muy importante, ya que evita en muchos casos la necesidad de una reintervencin. Por todo ello, se recomienda la realizacin de una colostoma cervical como acto quirrgico asociada al procedimiento de la coloplastia. Segn el grado de cicatrizacin gstrica se puede plantear gastrectoma subtotal conanastomosis Bilroth II y gastroyeyunostoma (19).

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9. SOPORTE NUTRICIONAL
Las situaciones de lesin, agresin o estrs provocan una respuesta metablica del organismo para adaptarse a estas situaciones. Esta respuesta se caracteriza por hipermetabolismo, intensa protelisis y perjuicio de la sntesis proteica que da lugar a un balance nitrogenado negativo. Aunque es posible mantener a un paciente con nutricin parenteral total (NPT), sta resulta cara y no exenta de posibles complicaciones y, por otro lado, hoy est demostrado el gran beneficio del aporte de nutrientes al intestino para mantener su barrera local intacta, una tasa menor de complicaciones y un menor coste de la nutricin enteral (NE). La alimentacin a travs de yeyunostoma es una va segura para la NE despus de ciruga digestiva alta, con unas indicaciones precisas cuyo principal objetivo es disminuir el riesgo de aspiracin, y adems, presenta un ndice bajo de complicaciones (47). Resulta especialmente til en pacientes con quemaduras grado 2b y 3 (19). El tipo de nutricin artificial empleado puede consistir en un tipo mixto, es decir una combinacin de NPT y NE en el caso de haberse practicado una yeyunostoma de alimentacin, indicada fundamentalmente por dos razones, la primera, ausencia de esfago y estmago por quemadura qumica de los mismos, la segunda por tratarse de pacientes con necesidad de nutricin artificial a largo plazo.
Principales indicaciones para la utilizacin de una yeyunostoma de alimentacin 1. Aspiracin traqueal 2. Reflujo gastro-esofgico 3. Gastroparesia 4. Estmago insuficiente por reseccin previa 5. Alimentacin postoperatoria durante procedimientos quirrgicos mayores 6. Ocasionalmente, pacientes con cncer gstrico o pancretico irresecables

La NPT se recomienda en pacientes con lesin severa, tal tratamiento no es posible siempre. La nutricin enteral a travs de yeyunostoma es una alternativa satisfactoria.

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10. DILATACIONES
Si el diagnstico radiolgico es de estenosis esofgica se realiza fibroscopia para la comprobacin. Las estenosis nicas y centrales son en general ms benignas y solucionables con dilataciones neumticas bajo control visual. Se utiliza un equipo que incluye medidor de presin y diferentes tamaos de baln desde 5 Fr hasta el 54 Fr. La presin ejercida circularmente puede alcanzar hasta 60 PSI. Este tratamiento se repite entre los 7 y 10 das siguientes y 15 das despus, valorando entonces los resultados por nuevo control radiolgico. Esta pauta es orientativa y ser modificada siempre que se crea oportuno o aparezca una complicacin. Si el resultado obtenido es aceptable pero no definitivo, repetimos el proceso durante el mes siguiente. En las estenosis severas, el procedimiento de dilatacin neumtica puede no ser eficaz. Si los progresos obtenidos no son en absoluto alentadores, se recurre a una gastrostoma de Stamm por laparotoma.

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11. EVOLUCIN Y PRONOSTICO. La mayor parte de las consultas suelen ser enviadas a su domicilio para observacin y sin tratamiento, aproximadamente slo un 10% de estos accidentes reviste gravedad y requiere tratamiento quirrgico. En la severidad del cuadro influyen una serie de circunstancias que es preciso conocer para sentar un pronstico y elegir una modalidad teraputica. Hay que precisar la naturaleza del custico: cido o lcali y su marca comercial; el estado fsico del producto: lquido o slido; si se forz el vomito; la cantidad ingerida, la concentracin y sobre todo el pH. Con respecto al estado fsico, el trabajo de Anderson mostr una clara relacin entre la forma lquida y la existencia de quemaduras graves. La concentracin del producto es un punto crucial en el problema, de tal modo que los agentes corrosivos con concentraciones de ingredientes activos superiores al 10%, deberan de ser vendidos con envases a prueba de nios. El pH es otro factor a tener en cuenta. En el caso de los lcalis, el pH crtico es de 12.5 siendo progresivo su potencial de accin hasta 14. Tras la ingesta de leja domstica, la falta de sintomatologa as como la ausencia de lesiones orales, nos hace presuponer que no existen lesiones esofgicas al menos suficientemente importantes cmo para poder desarrollar estenosis (18). Existe en este punto debate, ya que mientras hay algunos autores que observan que todos los pacientes con quemaduras de grado 2-3 estaban sintomticos, otros encuentran casos que no presentaban clnica y si lesiones, al igual que tambin pacientes en los que no existan lesiones orofarngeas y si lesiones esofgicas de importancia e incluso estenosis posterior. Igualmente existe discrepancia entre la consideracin de la leja como causante o no de posibles lesiones ms o menos graves. No obstante, en general, las lesiones graves estn acompaadas de lesiones orofarngeas y/o sintomatologa acompaante. La lesin producida por la leja domstica excepcionalmente ocasionar lesiones susceptibles de complicaciones. En general, alrededor de la tercera cuarta semana de ocurrido el accidente, se realiza la exploracin radiogrfica con contraste. Este trnsito se adelantar en caso de aparicin de salivacin o regurgitacin. El primer estudio radiolgico nos marca la pauta de evolucin y pronstico de la lesin. Ante un trnsito con buen paso esofgico sin lesin residual no se realiza seguimiento, recibiendo los familiares informacin sobre los posibles signos de alarma, como

regurgitaciones, disfagia, adelgazamiento, etc. En el caso de un esfago que muestre una mnima lesin radiolgica residual como especulaciones, falta de elasticidad en los movimientos, etc., se debe repetir la exploracin pasadas tres semanas o antes si apareciesen signos clnicos de estenosis. Existen diferencias con respecto a la severidad de la lesin causada con la ingestin de agentes custicos slidos y lquidos, pero dichas variaciones no son significativas. Si las sustancias slidas son capaces de alcanzar el estmago, pueden producir lesiones tan serias como las causadas por los lquidos, por lo tanto todos los pacientes necesitan de una evaluacin completa independiente de la naturaleza fsica del custicos. La evaluacin de los sntomas y signos no predice con certeza la extensin ni la severidad de la lesin. La correlacin encontrada entre la presencia de quemaduras en la regin orofarngea y el tracto gastrointestinal, es escasa. La localizacin de la lesin esofgica es mayoritaria en el tercio medio e inferior. La mayora de las complicaciones agudas menores (- sangrado leve - ), mayores (sangrado profuso, fstula, perforacin - ) y la muerte coinciden en pacientes con quemaduras grado tres. Los grados 0 y 1 suelen recuperarse sin secuelas, se introduce la ingesta oral y son altas en 48 horas recibiendo tan solo tratamiento con anticido. En su seguimiento no muestran secuelas y la curacin comprobada por endoscopia suele ocurrir en la tercera o cuarta semana (21). Los grados 2a ( ulceracin superficial) suelen recuperarse completamente y pueden comenzar la nutricin oral en una semana. Al contrario, si el dao fue grado 2b o 3, es necesario la observacin en una unidad de medicina intensiva, ayuno, lquidos intravenosos y soporte nutricional parenteral (21). La nutricin puede ser introducida por yeyunostoma. La curacin ocurre despus de 2440 dias en el grado 2b y 32-54 dias en quemaduras de grado 3. La presencia de complicaciones agudas como fstulas, perforacin, sangrado y muerte se presentan solo en estos pacientes. La aparicin de secuelas tardas tales como estenosis suelen tener lugar en pacientes con grado 2b y 3. Casi el 50% de los enfermos con lesiones de grado 2b y practicamente todos los supervivientes de grados 3 desarrollan cicatrizacin y estenosis gstrica o esofgica, la cul es subsidiaria de tratamiento endoscpico o quirrgico (19). La cicatrizacin gstrica se puede presentar en forma de diferentes grados de estenosis antral o pilrica, acortamiento e irregularidades de la curvatura menor, irregularidad del contorno gstrico, deformidades que se asemejan a linitis plstica. Posiblemente la relativa falta de afectacin del duodeno en relacin con la frecuente afectacin del estmago y el esfago, est en relacin con espasmo de ploro inducido por presencia de lcalis en el antro. A diferencia de las lesiones producidas por cidos, la extensin y la severidad de la lesin del tracto gastrointestinal alto producida por la ingesta de lcali, puede no ser diferente si los mismos son ingeridos accidentalmente por nios, alcohlicos o de forma intencionada en pacientes psiquitricos, debido a que las soluciones alcalinas lquidas son con frecuencia

inspidas y sin olor siendo deglutidas antes de que se establezcan reflejos protectores. Aunque la presencia de quemaduras orofarngeas y sntomas esofgicos y gstricos con frecuencia se acompaa de afectacin del tracto gastrointestinal alto, su ausencia en modo alguno excluye la lesin gastrointestinal. En los pacientes con ingestin accidental de cidos, las lesiones en la oro-faringe y esfago son mayores que en el estmago, posiblemente debido a que los cidos al ser amargos son vmitados rpidamente. Al contrario, cuando los cidos son ingeridos de forma intencionada, las lesiones estn presentes en esfago y estmago con o sin quemaduras orofarngeas (21). Los hallazgos de relevancia en relacin al pronstico obtenidos con la exploracin endoscpica son: la profundidad de la ulceracin y la presencia de necrosis. Lesiones consistentes solo en inflamacin de la mucosa o ulceracin superficial sin penetrar la muscular de la mucosa, no tienen riesgo para la formacin de estenosis residual ( 28). La ulceracin profunda con o sin afeccin transmural y reas discretas de necrosis pueden conducir a estenosis y perforacin, riesgo que se incrementa con la extensin de la necrosis.

Captulo 10. 9. Intoxicacin por productos de limpieza


12. EFECTOS SISTMICOS
La mayora de los efectos sistmicos que ocurren tras la ingestin de agentes corrosivos son secundarios a circuntacias locales tales como inflamacin, acidosis, infeccin y necrosis. El recambio masivo de lquidos y electrolitos origina shock hipovolmico, acidosis y fallo de rganos. La absorcin sistmica del agente custico es infrecuente dado que el agente qumico suele ser neutralizado en contacto con la superficie tisular. Resulta infrecuente que tanto los productos cidos como bases puedan ser absorbidos y producir efectos sistmicos tras importantes ingestiones o extensas quemaduras de piel. (48-49). Los hallazgos ms frecuentes son: acidosis metablica, hipotensin, isquemia miocrdica, fallo heptico y renal (50). Hiperfosfatemia e hipocalcemia pueden ocurrir con la ingestin de cido fosfrico. Tras la ingestin de cido clorhdrico la causa ms frecuente de muerte es el shock y paro cardaco. Puede ser frecuente tambin hemlisis, hemoglobinuria, nefrotoxicidad y edema pulmonar (51).

Tabla 3 Dotacin mnima de un botiqun de antdotos Antdoto Indicaciones A) Antdotos reanimadores Insulina Glucosa Antidiabticos orales Coma de origen desconocido Coma de origen desconocido Naloxona Opiceos Coma de origen desconocido Flumazenilo Benzodiacepinas Hidroxicobalamina Cianuro Azul de metileno Metahemoglobinizantes Monxido de carbono Metahemoglobinizantes Oxgeno Cianuros Acido sulfhdrico B) Otros antdotos Paracetamol N-Acetilcistena Tetracloruro de carbono Organofosforados Atropina Carbamatos Desferroxamina Hierro Plomo Mercurio Dimercaprol Arsnico Bismuto EDTA Clcico Plomo EDTA Cobltico Cianuros Metanol Etanol Etilenglicol Fisostigmina Anticolinrgicos Beta-Bloqueadores Glucagn Antagonistas del calcio Piridoxina Isoniazida

Pauta inicial (adulto)

25 g 0,4-1,2 mg 0'25-0'75 mg 5g 1-2 mg/Kg 100%

300 mg/Kg 1 mg 2g 3 mg/Kg 1g 600 mg 1,14 ml/Kg 1 mg 0,1 mg/Kg 5g

Pralidoxima Vitamina K

Organofosforados Cumarnicos

1g 10 mg

Captulo 10. 1. Intoxicaciones. Generalidades


Tabla 1 Manifestaciones clnicas frente a hiptesis diagnsticas ms frecuentes Digestivas Dolor y/o ulceracin bucal, farngea, lingual: Ingesta de lcalis (sosa custica, leja) o cidos fuertes (salfumn). Sialorrea: Insecticidas rganofosforados, carbamatos, custicos. Sequedad bucal: Anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, antihistamnicos). Hipoperistaltismo intestinal: Anticolinrgicos, opiceos. Cerebrales Inestabilidad y Hipnosedantes, vrtigos: etanol.

Coma: Hipnosedantes, antidepresivos tricclicos, opiceos, alcoholes (etanol, metanol, etilenglicol), CO, disolventes. Convulsiones: Teofilina, simpticomimticos (anfetaminas,cocana), isoniazida, antidepresivos tricclicos, estricnina. Delirio y alucinaciones: Anticolinrgicos, simpticomimticos. Oculares Visin Psicofrmacos, Miosis: Opiceos, inhibidores de la colinesterasa Midriasis: Anticolinrgicos, simpticomimticos, teofilina, carbamazepina, meprobamato, cido valprico. Papiledema: CO, metanol. Nistagmo: borrosa: anticolinrgicos, botulismo.

Hipnosedantes, fenitona, etanol, carbamazepina. Respiratorias Tos, expectoracin, estertores y disnea: Inhibidores de la colinesterasa, gases irritantes (amonaco, cloro, humo de incendios). Cianosis no hipoxmica: Metahemoglobinizantes. Hipoventilacin: Hipnosedantes, opiceos. Hiperventilacin: Teofilina, salicilatos, metanol, etilenglicol, CO, simpticomimticos. Edema pulmonar no cardiognico: Gases irritantes, opiceos, paraquat. Cardiovasculares Taquicardia: Anticolinrgicos, simpticomimticos, salicilatos, teofilina. Bradicardia: Digitlicos, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, inhibidores de la colinesterasa. Arritmias: Digitlicos, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, simpticomimticos, antiarrtmicos, cloroquina. Hipotensin: Hipnosedantes, bloqueadores beta, antagonistas del calcio. Hipertensin: Simpaticomimticos, inhibidores de la MAO, anticolinrgicos. Cutneas Epidermlisis: Hipnosedantes, Diaforesis: Salicilatos, rganofosforados. Renales Retencin Anticolinrgicos, Poliuria: Litio. Auditivas urinaria: antidepresivos tricclicos. CO, custicos.

Acfenos: Salicilatos, quinina. Distrmicas Hipotermia: Hipnosedantes, Hipertermia: Salicilatos, anticolinrgicos. Musculares Rabdomilisis: Hipnosedantes, Parlisis: Botulismo, Fasciculaciones: herona, cocana, CO, arsnico, carbamatos, diclorofenoxiactico. curarizantes. etanol.

organofosforados,

Organofosforados. Mioclonias: Bismuto, plomo orgnico, bromuro de metilo. Sndrome Tabaco, insecticidas nicotnicos. Sndrome muscarnico Organofosforados, carbamatos. nicotnico (colinrgico)

Sndrome anticolinrgico Atropa belladona, Datura stramonium, fenotiacinas, antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, antiparkinsonianos. Sndrome smpaticomimtico Teofilina, cafena, cocana, anfetaminas, LSD.

Captulo 10. 1. Intoxicaciones. Generalidades


Tabla 2 Errores ms frecuentes en teraputica toxicolgica Olvidar, en los casos crticos, la prioridad del soporte cardiopulmonar frente a cualquier antdoto o mtodo de depuracin. No proteger la va area del enfermo en coma profundo. No descartar la hipoglicemia y no administrar naloxona y flumazenilo ante un coma, presumiblemente txico, de origen desconocido. Retrasar el inicio de la oxigenoterapia en las intoxicaciones por monxido de carbono. Retrasar el lavado ocular y cutneo, tras la exposicin a custicos o substancias liposolubles (insecticidas, disolventes). Retrasar la dilucin inmediata con agua, leche o agua albuminosa tras la ingesta de custicos (si no hay riesgo de broncoaspiracin). Intentar neutralizar con lcalis las ingestas de cidos, y viceversa. No valorar el intervalo asistencial ni la dosis ingerida al decidir la prctica del vaciado gstrico. Inducir el vmito en enfermos con depresin de consciencia. Practicar el lavado gstrico con el enfermo en posicin inadecuada. No valorar el beneficio del carbn activado. Practicar depuracin renal o extrarrenal sin que las caractersticas cinticas del txico o el estado del paciente lo justifiquen.

PRINCIPIOS DE URGENCIAS, EMERGENCIAS Y CUIDADOS CRITICOS