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POR QU EL ALCOHOL ES NOCIVO?

Durante la gestacin, concretamente durante el perodo embrionario (aproximadamente desde la 4 semana al 4 mes) se forman los rganos. Para la formacin de estos rganos es necesaria la glucosa y para crearse los metabolismo glucognicos es necesaria la existencia de dos enzimas: - APOENZIMAS ( de procedencia endgena, las aporta el embrin) - COENIMAS (de procedencia exgena, las aporta el exterior) Si una sustancia txica, como es el alcohol, es ingerida en el momento de la elaboracin de esos metabolismos glucognicos, es posible que afecte a una de esas dos enzimas no funcionando, no unindose, haciendo que el rgano que se est formando en ese momento se forme mal o que ni siguiera tenga lugar su formacin. Existen datos que indican que otro de los efectos adversos pueden ser debido a que el alcohol altera la transferencia placentaria de aminocidos esenciales y de zinc, necesarios para la sntesis proteica, produciendo, por tanto, un retraso en el crecimiento intrauterino. Como ya he sealado anteriormente, la desnutricin materna por el alcoholismo repercutir mediante un bajo aporte calrico proteico al feto, por consiguiente se producir la desnutricin intrauterina, irrecuperable en la vida posnatal. Se piensa que las anomalas craneo-faciales y cerebrales pueden ser consecuencia del ambiente alcohlico intrauterino, sin embargo, se ha sealado que dichas anomalas pueden estar en relacin con que el vulo materno se ha envejecido tanto por la desnutricin materna como por el mismo ambiente alcohlico en que el vulo se ha encontrado durante tiempo. As resulta lgico relacionar las anomalas craneo-faciales y de otras zonas (miembros, corazn, hernias, etc) con las encontradas en otros sndromes de malformacin congnica que nos pueden llevar a pensar por un lado en herencia autosmica recesiva como, por otro lado a que se produzcan debido al envejecimiento del vulo o espermatozoide. (ejm. Sndrome de Facies Fetal, Discrania-pigo-falangia...)

17. Alcohol en la gestacin y sus consecuencias en las relaciones feto-placentarias.


Liliana Cuervo Pineda El alcohol se ha convertido en la droga ms usada en el mundo, generando problemas de tipo social, psicolgico y de salud pblica, ya que su toxicidad, est ampliamente reconocida. El alcohol es una toxina, que puede producir dao en cualquier rgano del cuerpo, incrementando el riesgo de aparicin de cirrosis, hipertensin arterial, eventos hemorrgicos, cncer del tracto gastrointestinal alto y de laringe, entre otros. Las mujeres que abusan del consumo del alcohol, presentan una mayor incidencia de problemas de tipo psicolgico asociados a depresiones severas y problemas de tipo reproductivo, puesto que el mayor consumo de alcohol ocurre en las mujeres en edad reproductiva.

En el 50% de las mujeres en edad reproductiva que acostumbran a tomar alcohol, el 90% de ellas consumen una bebida al da y el 21% de ellas acostumbran a tomar cinco o ms bebidas al da. El consumo de alcohol disminuye durante el embarazo en aproximadamente un 14% de las mujeres embarazadas, aunque muchas de estas mujeres reportan un consumo de una bebida de alcohol al da, un 0.4% de estas mujeres embarazadas consumen ms de una bebida al da, y un 1.3% consumen ms de dos o tres bebidas al da. La cantidad precisa de alcohol que es letal en el perodo prenatal es desconocida, pero el riesgo para el feto es constante si la madre es consumidora de alcohol antes y durante el embarazo.

17.1. Metabolismo del etanol.


Despus de su ingestin, el etanol por ser liposoluble, de bajo peso molecular y no-electrolito, se absorbe rpidamente por el tracto gastrointestinal. Una porcin entre el 2-10% es eliminado directamente por la orina, aire expirado y sudor, el resto, es oxidado en el organismo.

El producto de la oxidacin del etanol es el acetaldehido y la enzima principal que cataliza esta transformacin es la ADH (Alcohol Deshidrogenasa) presente principalmente en el hgado. Esta es una enzima citoslica dependiente de NAD+, siendo sus productos: Acetaldehido y NADH, los cuales son responsables en gran parte de los efectos txicos del alcohol y de la respuesta metablica del organismo al mismo. Se conocen dos vas adicionales para la oxidacin del etanol, las cuales son minoritarias en relacin con la ADH. Una de estas vas es la catalizada por una catalasa, que utiliza perxido de hidrgeno como agente oxidante y la otra es un sistema enzimtico microsomal (MEOS), que utiliza NADPH y oxgeno molecular. En todas las vas, el producto inmediato de la oxidacin del etanol, es el acetaldehido, el cual es oxidado a acetato por accin de la ALDH (Acetaldehido Deshidrogenasa). Esta enzima tambin es dependiente de NAD+, pero se diferencia de la ADH en que se encuentra en todos los rganos donde se ha buscado, y en que se encuentra tanto en microsomas como en mitocondrias y citosol.

De esta forma, el acetaldehido formado en el hgado por la oxidacin del etanol en el citosol, difunde al interior de las mitocondrias donde por accin de la ALDH es oxidado a acetato, que sale de nuevo al citosol.

Debido a la impermeabilidad de la membrana mitocondrial al NADH, los equivalentes reducidos formados en la reaccin de la ADH son transferidos en su mayor parte del citosol al interior de la mitocondria mediante un sistema de lanzaderas. Mediante este sistema el NADH se reoxida en el citosol mediante una deshidrogenasa, con lo que el sustrato de esta se reduce y atraviesa la membrana mitocondrial. Dentro de la mitocondria, el sustrato reducido se reoxida por deshidrogenasas intramitocondriales, con

la formacin de NADH. El sustrato reoxidado vuelve a salir al citosol, establecindose un ciclo cuyo balance es la internalizacin a la mitocondria del potencial reductor en forma de NADH, derivado de la oxidacin del etanol por la ADH. En la oxidacin mitocondrial del acetaldehido tambin se forma NADH, que junto con el formado en el ciclo de las lanzaderas, es utilizado directamente para su oxidacin por la cadena respiratoria, que al acoplarse con la fosforilacin facilita la formacin de ATP. Este conjunto de reacciones demuestra, que tras la metabolizacin del etanol se produce en la clula un incremento inmediato en la disponibilidad de un potencial reductor para ser oxidado por la cadena respiratoria, que junto al aporte energtico conlleva una reduccin del consumo endgeno de los sustratos fisiolgicos que normalmente estn siendo utilizados por la clula. Esto tiene consecuencias adversas para el metabolismo celular.

17.2. Alcohol en la gestacin.


Los datos obtenidos hasta ahora, permiten proponer que los efectos negativos del etanol que ingiere la madre sobre el feto, se producen como consecuencia de alguna o las tres siguientes posibilidades: Efectos inespecficos del etanol sobre el feto. Efectos directos sobre la placenta y su funcionalidad. Alteraciones metablicas que produce el etano sobre la madre y que repercuten sobre la disponibilidad de nutrientes en el feto.

17.2.1. Metabolismo del etanol en la gestacin.


Despus de muchos estudios realizados en ratas gestantes, se ha observado que los niveles de etanol y acetaldehido en sangre tras la administracin de distintas dosis de etanol, no son diferentes a los niveles encontrados en ratas vrgenes controles. Estos resultados permiten sugerir que durante la gestacin no se modifica la capacidad de la madre para metabolizar el etanol y de hecho, las actividades de ADH y ALDH en hgado de ratas preadas no difieren de las ratas controles. Tras la administracin oral de etanol en ratas preadas, las concentraciones de etanol en sangre fetal y en lquido amnitico alcanzan los mismos valores que en sangre materna. En tratamientos crnicos con etanol durante la gestacin en la rata, tampoco se aprecian diferencias en los niveles de etanol en sangre materna y en sangre fetal, aunque los valores del lquido amnitico llegan a superar a los de aquellos. Estos resultados manifiestan que el etanol puede cruzar libremente la placenta. A diferencia del etanol, el acetaldehido presenta niveles mucho ms bajos en sangre fetal y lquido amnitico que en la sangre materna tras la ingestin de etanol, esto se debe a que la actividad de las enzimas que metabolizan el etanol ADH y ALDH, se encuentran en bajas concentraciones en el hgado fetal. Adems, la placenta no presenta actividad de la ADH pero s de la ALDH, por lo que el feto no puede producir acetaldehido a partir del etanol que le llega. La mayor parte del acetaldehido de la madre no es asequible al feto por ser oxidado en la propia placenta. Las cantidades de acetaldehido siempre son muy bajas, independientemente de la cantidad de etanol que se consuma, por lo que las posibilidades de que este llegue al feto, son escasas.

17.2.2. Efectos del etanol sobre la placenta.


Numerosos estudios han demostrado que el etanol afecta la placenta, ya que inhibe la sntesis de protenas en la placenta y disminuye la transferencia de glucosa y aminocidos. Estos ltimos efectos se han asociado a la accin del etanol disminuyendo el flujo sanguneo a la placenta, lo cual afecta a su vez la llegada al feto de cualquier nutriente

disponible en la circulacin materna. Estudios in vitro han demostrado que el etanol inhibe la captacin por la placenta de aminocidos y derivados de estos no metabolizables. El etanol que ingiere la madre compromete la disponibilidad de sustratos al feto al afectar de forma directa la transferencia de metabolitos maternos que normalmente atraviesan la placenta.

17.2.3. Efectos agudos del etanol sobre las relaciones metablicas materno/fetales.
El feto sufre de forma secundaria los efectos que ejerce el etanol sobre el metabolismo materno. Uno de los efectos ms inmediatos del etanol sobre el feto, es la hiperglicemia. Experimentos en ratas preadas y vrgenes alimentadas y con administracin de etanol, se presenta un incremento de los niveles de glucosa en sangre. De igual manera, se observa un incremento paralelo en la glicemia de los fetos, y de hecho la relacin feto/madre en cuanto a niveles de glucosa se refiere no se modifica tras la ingestin de etanol. La respuesta es consecuencia de un incremento de la glucogenlisis heptica que se produce de forma secundaria a la accin adrenrgica del alcohol. La hiperglicemia fetal que se presenta tras la ingestin materna de etanol es simplemente una consecuencia secundaria de la que se produce en la madre, y no el resultado de la accin del etanol sobre el propio feto. En condiciones de ayuno el etanol produce hipoglicemia, puesto que las reservas de glucgeno heptico estn muy disminuidas y los niveles de glucosa en sangre son dependientes de su sntesis, este efecto del etanol se ha interpretado como el resultado de sus efectos inhibidores sobre la gluconeognesis. El mecanismo que se ha estudiado evidencia una desviacin de los metabolitos intermedios de la gluconeognesis hacia sus formas ms reducidas. En las reacciones catalizadas por la malato deshidrogenasa, la lactato deshidrogenasa y la glicerolfosfato, un incremento en la produccin de NADH da lugar al desplazamiento de la reaccin hacia la reduccin de su respectivo sustrato, desplazndolo de la gluconeognesis. La hipoglicemia ocurre en la madre, en los fetos los niveles de glucosa no se modifican con el alcohol materno. Los niveles de cuerpos cetnicos varan en el feto de forma paralela a la de la madre, ya que al no ser sintetizados por el feto, estos son difundidos a travs de la placenta. El incremento de NADH en el citosol que produce la metabolizacin del etanol dispara los sistemas de lanzaderas que introducen ese potencial reductor al interior de las mitocondrias. En el caso de los cuerpos cetnicos, a nivel de la ?-hidroxibutarato deshidrogenasa ese efecto da lugar a un desplazamiento de la reaccin hacia la formacin del 3-hidroxibutirato, por lo que el cociente de la concentracin de ste en sangre con relacin al de acetoacetato aumenta tras la ingestin de etanol.

17.2.4. Efectos de la ingestin crnica de etanol en las relaciones metablicas materno/fetales.

De acuerdo con las mltiples investigaciones realizadas en tratamientos crnicos con etanol, una de las caractersticas ms importante es la malnutricin. Se sabe que en humanos el alcoholismo produce malnutricion, la cual contribuye a la disfuncin heptica que se observa tras la ingestin prolongada de etanol. El consumo crnico de etanol origina una malnutricin secundaria a travs de los siguientes mecanismos: Ejerce efectos directos sobre el tracto gastrointestinal, originando alteraciones en la digestin y absorcin de nutrientes.

La ingesta de etanol desplaza a otros componentes de la dieta, pero a diferencia de stos, carece de otros nutrientes imprescindibles como: Vitaminas, minerales, aminocidos esenciales, etc., originando una serie de carencias nutricionales. El etano aporta nicamente kcal vacas. El etanol altera el paso de metabolitos a travs de las membranas celulares, disminuyendo la disponibilidad de los sustratos a los diferentes tejidos.

Durante la gestacin la madre incrementa progresivamente la ingesta de alimentos para satisfacer el continuo aporte de sustratos hacia el feto y sus propias necesidades. En un experimento realizado con ratas gestantes a las que se les ofrece como nica bebida una solucin de alcohol en agua al 25%, estas reducen voluntariamente el volumen de lquido y la cantidad de alimento slido que ingieren diariamente. Las caloras aportadas por el alcohol compensan la reduccin del alimento, de forma que la cantidad total de caloras que toman las ratas al da, es igual a la de sus controles. A pesar de una ingesta normocalrica, el incremento del peso corporal de las ratas que reciben alcohol, corresponde tanto a una reduccin de la masa de las estructuras maternas como del peso y el tamao de sus fetos. En tratamientos crnicos con etanol, tambin se han demostrado alteraciones en la funcionalidad de la placenta, disminuyendo principalmente su flujo sanguneo, la captacin de aminocidos o derivados no-metabolizables de stos y el transporte de nutrientes (glucosa y aminocidos) a travs de ella.

Existen adems, alteraciones metablicas importantes en el tratamiento crnico con etanol: Los niveles de glucosa en la circulacin materna se mantienen en valores relativamente normales, mientras que en los fetos aparecen disminuidos. El contenido de glucgeno en hgado disminuye intensamente tanto en la madre como en el feto.

El metabolismo de los lpidos tambin se afecta por el consumo crnico de etanol, especialmente de los triglicridos, con desarrollo de hipertrigliceridemia y acumulo en el hgado. Adems, se incrementa la llegada de productos lipdicos al hgado (cidos grasos derivados de la lipolisis del tejido adiposo y remanentes de quilomicrones procedentes de la absorcin intestinal de las grasas de la dieta), el alcohol estimula la sntesis de triglicridos en el propio rgano. El NADH derivado de la metabolizacin del etanol en el hgado puede ser directamente transhidrogenado en la reduccin de NADP+ o a travs de la confluencia de las reacciones catalizadas por la malato deshidrogenasa y la enzima mlica en el espacio extramitocondrial. Este NADPH que se forma en gran cantidad es coenzima especfica para la lipognesis. A su vez, el NADH formado a partir del etanol favorece la reduccin de la dihidroxiacetona fosfato a ?-glicerol fosfato, y con ello la esterificacin de los acil-CoA de cadena larga. Estos son inhibidores de la lipognesis, por lo que su esterificacin hace que se disminuya su concentracin intracelular y s desinhiba la va. De esta forma la activacin de la lipognesis simultneamente a la de la glicerolgnesis favorece la sntesis heptica de triglicridos. Estos logran acumularse en el hgado porque su secrecin a la circulacin no aumenta de forma proporcional a su sntesis, pero en tratamientos prolongados tambin llegan a aumentar en plasma.

En experimentos con ratas preadas se ha observado que la concentracin heptica de triglicridos aumenta en ellas, mientras que lo mismo no ocurre en sus fetos. Es importante tener en cuenta que el feto no sigue de forma directa los cambios que ocurren en la madre cuando se trata de compuestos que, como los triglicridos, no cruzan la placenta. Esto evidencia que incluso en tratamientos crnicos, el feto no metaboliza el etanol que le llega de la placenta, ya que de lo contrario presentara cambios en estos parmetros que seran similares a los que se observan en los adultos. El etanol ingerido por la madre influye directamente en el desarrollo del sistema nervioso central. En experimentos realizados en ratas preadas de 21 das, tratadas con etanol durante toda la gestacin, estas presentan un reducido peso del cerebro y aumento de la concentracin cerebral de noradrenalina, as como la actividad de la adenilato ciclasa.

17.3. Consecuencias del alcohol durante la gestacin sobre el desarrollo postnatal.


Desde hace mucho tiempo se conoce que la excesiva ingesta de alcohol por parte de la madre durante la gestacin, repercute negativamente sobre el desarrollo postnatal, incrementando el riesgo de presentar el Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS). Desde el reconocimiento inicial en 1968 de los mltiples efectos del alcohol sobre el feto y posteriormente en 1973 cuando se defini el FAS, se tiene claro que la exposicin prenatal al alcohol se asocia con una amplia variedad de anormalidades. Ms del 80% de los nios con FAS presentan deficiencias en el crecimiento pre y posnatal, retraso mental leve o moderado, microcefalia, irritabilidad infantil y caractersticas faciales tpicas del sndrome. El 50% de estos nios presentan pobre coordinacin, hipotona, desrdenes deficientes en la atencin con hiperactividad y disminucin del tejido adiposo. Adicionalmente el 20% del 50% presentan anomalas cardiacas, hemangiomas con ojos y odos normales.

El sndrome de alcoholismo fetal es una de las principales causas identificables de retraso mental, con una incidencia de 1.9 x 1000 recin nacidos vivos. En nios con manifestaciones menos severas (FAE) la incidencia es de 1 x 300 recin nacidos vivos. Un incremento en el riesgo de desarrollar este sndrome, se ha asociado a una ingesta diaria de alcohol de 80 g/da (8 unidades/da), y el desarrollo fetal se ha visto comprometido con una pequea ingesta de 4 unidades/da de alcohol. Las principales caractersticas que definen este sndrome son: Retraso del crecimiento intrauterino, con disminucin del peso y la talla corporales, el permetro craneal y el peso cerebral en el momento del nacimiento. En muchos casos este retraso se mantiene durante la infancia y la adolescencia. Aspectos faciales carctersticos, como: fisuras palpebrales cortas que dan la sensacin de ojos pequeos y alargados, nariz pequea, filtrum poco diferenciado y labios delgados, especialmente el superior. Disfuncin general del Sistema Nervioso Central, con irritabilidad, temblores, disminucin del reflejo de succin, retraso mental, dificultad de aprendizaje, hiperactividad, hiperexcitabilidad y disminucin generalizada de la atencin, alteraciones del comportamiento, etc.

Existe una gran variabilidad en el grado de afectacin, que va desde la falta total de alteraciones hasta la muerte fetal o postnatal. Es muy probable que esta variabilidad se deba, adems del diferente patrn de ingesta materna de etanol, a diferencias en la sensibilidad de la madre y del feto hacia el alcohol. Es de conocimiento que la etapa y el grado de alcoholismo de la madre influyen sobre el grado de afectacin y sobre la frecuencia de la presentacin de Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) en la descendencia. La denominacin de FAS se reserva para aquellos casos en los que se presentan todas o casi todas las alteraciones antes mencionadas, denominando simplemente Efectos del Alcohol sobre el Feto (FAE) a aquellas alteraciones poco evidentes. La incidencia potencial de FAS en los pases occidentales es muy variable, y se calcula una frecuencia de 0.3 a 0.5/1000 nacimientos. No existe una dosis segura de alcohol para las mujeres embarazadas, las madres de nios con FAS expresado completamente han tomado ms alcohol y ms tempranamente durante la gestacin. Las madres que solo toman alcohol al final de la gestacin presentan un incremento en la frecuencia de nacimientos de nios prematuros o pequeos para la edad gestacional. En un estudio realizado por Mills et. al., con 31604 mujeres embarazadas para determinar con exactitud cual es la cantidad de etanol segura durante el embarazo, se comprob que el consumo de por lo menos 1-2 bebidas al da se asoci con un incremento en el riesgo de obtener retraso en el crecimiento. Recientemente se ha estimado en los estados unidos, que el costo asociado a las consecuencias propias del FAS, como: retraso del crecimiento, ciruga plstica para reconstruccin de defectos estructurales, tratamiento crnico de problemas cognitivos y retraso mental, es de aproximadamente US $ 321 millones al ao. El tratamiento crnico del retraso mental en nios con FAS se ha estimado en aproximadamente un11% del costo anual estimado para instituciones mentales. Todava se desconocen los mecanismos por los que el etanol y/o sus

metabolitos producen teratognesis en el feto, afectando el desarrollo postnatal del recin nacido.

17.3.1. Diagnstico Especfico.


El diagnstico es clnico. Debe tenerse en cuenta que no todas las madres con alcoholismo crnico importante, incluso aquellas que consumen una cantidad excesiva de alcohol durante todo el embarazo, han de tener necesariamente hijos que estn afectados por el sndrome. En los casos graves existe hipoplasia cerebral, disgenesia cerebral, con cmulos de clulas heterotpicas. La longitud de las hendiduras palpebrales es difcil de medir en el recin nacido (normal: 19.5 mm 1.5). Entre los hallazgos radiolgicos de importancia se encuentran: crneo en cobre batido, retraso de la edad sea, fusiones de los huesos del carpo, seudoepfisis de los metacarpianos y, en algunas ocasiones sinostosis radiocubital.

17.3.2. Diagnstico Prenatal.


No existe en la actualidad ningn procedimiento para efectuar el diagnstico de la afeccin antes del nacimiento. El examen peridico de los niveles sricos de acetaldehdo y acetato en la madre, podra constituir un mtodo de monitorizacin.

17.3.3. Pronstico y tratamiento.

El pronstico no es favorable. Es frecuente el aborto, hay un aumento de la incidencia de recin nacidos muertos, y la mortalidad perinatal es 10 veces mayor de lo habitual. La recuperacin del proceso de crecimiento no tiene lugar de una forma satisfactoria, y se presenta un retraso mental de grado ligero o moderado. Puede ser necesario realizar intervenciones quirrgicas para la correccin de las cardiopatas.

17.3.4. Mortalidad pre y postnatal.


Uno de los efectos caractersticos de la ingesta de etanol por la madre gestante es el elevado nmero de reabsorciones fetales y de gestaciones no viables, as como una elevada tasa de mortalidad neonatal, la cual se produce durante los primeros das de vida extrauterina.

17.3.5. Desarrollo pondo-estatural, peso del cerebro y alteraciones en el cerebro.


Una de las alteraciones caractersticas del Sndrome Alcohlico Fetal, es el retraso en el peso y en la talla de los recin nacidos.

En experimentos con ratas alcohlicas se puede observar que tanto el peso como la talla de las cras de ratas alcohlicas estn disminuidos ya en el momento del nacimiento y durante los primeros das de la lactancia. El peso parece recuperarse a los pocos das de vida, pero la talla se mantiene inferior a la los controles incluso hasta el da 15. Otros autores demuestran que este parmetro corporal se halla disminuido en la rata incluso a los 30 y 51 das de edad, acompaado tambin por inmadurez sea en dichas cras prenatalmente expuestas al etanol. El hecho de que este retraso pondo-estatural no se presente en las cras de madres desnutridas permite suponer que el etanol en tero es el principal responsable de estas alteraciones. El etanol disminuye el transporte placentario de nutrientes, mediante una disminucin del tamao de la placenta, adems existe una alteracin de enzimas transportadoras de aminocidos y/o mediante la modificacin de la situacin nutricional materna. Por otro lado, la alteracin de la sntesis proteica fetal, y los importantes cambios hormonales que acontecen en los neonatos de madres alcohlicas pueden ser tambin causantes indirectos del menor crecimiento de las cras. La insulina tambin puede verse involucrada, ya que presenta tendencia a encontrarse elevada en relacin con la concentracin sangunea de insulina de las cras recin nacidas de control y como se sabe, la insulina parece promover durante la etapa fetal la sntesis de colgeno esqueltico. Estas alteraciones hormonales, junto con los aumentos plasmticos de los niveles de GH y de los glucocorticoides en ratas recin nacidas prenatalmente expuestas al etanol, podran estar implicadas en el futuro desarrollo esqueltico de las mismas, as como en el del nio afectado por el sndrome. El etanol y la desnutricin in tero producen un dficit celular en el cerebro fetal que conducen a microcefalia. Esta alteracin se refleja en una disminucin del peso cerebral durante los primeros das de vida posnatal, que se mantiene hasta la edad adulta. Las alteraciones morfolgicas cerebrales van asociadas con alteraciones histolgicas como: disminucin del grosor de la corteza cerebral y del nmero de espinas dendrticas. Estos parmetros histolgicos se recuperan hacia el final de la lactancia. Este mismo comportamiento se ha observado en el contenido de mielina cerebral, aunque en otros estudios se ha descrito que este parmetro en ratas de 52 das de edad expuestas al etanol durante la fase prenatal era inferior que en sus respectivos controles. Aunque la concentracin de monoaminas endgenas (noradrenalina, dopamina, serotonina) y la de 5-OH-actico en tronco y diencfalo tambin presentan esta tendencia a la recuperacin, otros parmetros bioqumicos tales como la actividad enzimtica del sistema Na+/K+ ATPasa se muestra afectado incluso a los 45 das de edad. En estudios realizados en ovejas, se descubri que la respuesta del cerebro de las cras neonatales al CO2 despus de una exposicin crnica a etanol durante el embarazo se mantiene adecuadamente, pero la respuesta cerebrovascular a hipoxia severa y moderada es atenuada, de forma que el O2 cerebral no se logra mantener en las concentraciones adecuadas. Existen muchas posibles consecuencias de la atenuacin del O2 en cras recin nacidas: Retardo del crecimiento y desarrollo de vasos sanguneos, los cuales se comportan como vasos sanguneos inmaduros.

La exposicin prenatal al alcohol puede alterar el tono de los vasos sanguneos cerebrales, mediante la alteracin de la sensibilidad a la estimulacin del sistema nervioso simptico o mediante la formacin de anormalidades en los niveles de neurotransmisores o receptores de los mismos. El alcohol puede afectar los vasos sanguneos cerebrales locales afectando la sntesis neuronal o endotelial, as como la liberacin de sustancias vasodilatadoras como: adenosina o acetilcolina. La exposicin crnica al alcohol puede producir hipersensibilidad de la capa muscular de los vasos sanguneos a los estmulos vasoconstrictores.

El alcohol materno desarrolla indirectamente hipoxia fetal y/o insuficiencia placentaria. Altas concentraciones de alcohol producen espasmos de los vasos sanguneos umbilicales, as como disminucin del flujo sanguneo placentario. Indirectamente el alcohol materno afecta el desarrollo de los vasos sanguneos fetales por intermedio de los metabolitos del alcohol: acetaldehido y acetato. Estos tienen efectos contrarios en los vasos sanguneos perifricos, el acetaldehido acta como un vasoconstrictor, mientras que el acetato acta como un vasodilatador. En el cerebro (en desarrollo), los metabolitos logran cruzar la barrera hematoenceflica y afectar directamente los vasos sanguneos cerebrales y las neuronas.

17.3.6. Desarrollo reflejo-sensorial.


Es conocido que el sndrome alcohlico fetal va asociado con una alteracin del Sistema Nervioso Central, existiendo evidencias claras en los nios afectados por el sndrome: dificultad en el aprendizaje, falta de atencin, retraso intelectual, gran vulnerabilidad al estrs y retraso en el desarrollo reflejo-sensorial y motor. Se han realizado estudios con tests de maduracin reflejo-sensorial en animales expuestos prenatalmente al etanol, observndose los siguientes resultados: la edad de separacin de los prpados, la apertura del conducto auditivo externo, la capacidad de girar en cada libre y la edad de erupcin de los incisivos estn retrasadas en las cras recin nacidas de madres alcohlicas, aunque los resultados son variables dependiendo de la dosis de etanol y del sistema de administracin empleado.

17.3.7. Alteraciones bioqumicas. 17.3.7.1. Etapa perinatal.


A pesar de la hipoglicemia materna gestacional de las madres alcohlicas, a las 2-4 horas de vida extrauterina las cras nacidas de madres alcohlicas presentan niveles de glicemia normales con insulinemia normal o ligeramente elevada, dependiendo en algunos casos del modelo de administracin de etanol utilizado y de las horas de vida extrauterina estudiadas. Esta ligera hiperinsulinemia basal concuerda tambin con una ligera resistencia a la insulina de estos animales desde los primeros das despus del nacimiento. Podra decirse que el etanol ingerido por la madre durante las etapas embrionarias ha actuado sobre la maduracin del pncreas fetal, afectando su diferenciacin celular y el porcentaje de clulas ? secretoras de insulina. En este sentido parece ser que el contenido total de insulina pancretica est disminuido en los neonatos que han sido expuestos al etanol durante la etapa gestacional. Es probable que la desnutricin materna provocada por el etanol tenga influencia en el descenso del contenido de insulina pancretica fetal,

potenciado por la hipoglicemia gestacional e incluso por el descenso del flujo sanguneo placentario. La alteracin del patrn hormonal podra afectar el crecimiento posnatal general de las cras nacidas de madres alcohlicas, ya que la insulina se encuentra directamente implicada en el desarrollo fetal. De acuerdo con estudios realizados, se ha observado que entre un 23-24% de estas cras mueren durante las primeras horas de vida extrauterina y que diversas alteraciones hormonales irreversibles pueden ser factores decisivos de esta seleccin posnatal. Los niveles de glucgeno heptico parecen no estar afectados por estas alteraciones hormonales. La actividad de la LPL del hgado se mantiene significativamente incrementada en las cras alcohlicas. Se desconoce con exactitud el papel de esta enzima en el hgado, aunque se ha propuesto que podra permitir la captacin heptica directa de los triglicridos ingeridos durante la etapa neonatal. As, el incremento de esta actividad enzimtica en las cras alcohlicas podra condicionar la adaptacin de la cra a la nutricin posnatal favoreciendo el aprovechamiento de los lpidos en la dieta. Los niveles de cuerpos cetnicos son superiores en los neonatos de madres alcohlicas que en los de madres no alcohlicas, ya que se produce un consumo muy importante de este substrato energtico por parte del feto de madre alcohlica. Los valores de glicerol y triglicridos circulantes y hepticos no presentan alteraciones destacables en el metabolismo lipdico de madres alcohlicas durante la etapa neonatal.

17.3.7.2. Primeras horas de vida extrauterina.


Se presenta una elevada incidencia de mortalidad en las cras de madres alcohlicas, resultante de las mltiples alteraciones bioqumicas que afectan las capacidades fisiolgicas de las cras recin nacidas. Tambin ocurre una hipoglicemia y un disminuido incremento de los niveles de triglicridos hepticos, acompaados de una ligera disminucin de lpidos, mientras que los niveles de cuerpos cetnicos se encuentran normales o ligeramente elevados. Estas alteraciones podran producirse por una menor ingesta de leche materna, secundaria a una disminucin en el estimulo de succin, aunque en algunos casos esta ingesta se encuentra aumentada, lo que explicara el incremento en los niveles de triglicridos plasmticos. A pesar de todo ello, los niveles plasmticos de insulina siguen estando altos en las cras de madres alcohlicas, aunque no significativamente, lo cual tambin puede ser causa de la hipoglicemia que se presenta junto a reservas de glucgeno heptico normales. Se ha descrito que los fetos de madres alcohlicas presentan una disminucin de la actividad de la glucgeno fosforilasa heptica, que podra retrasar la hidrlisis del glucgeno que normalmente se produce durante las primeras horas de vida neonatal. Esta tendencia a la hipersecrecin de insulina en neonatos de madres alcohlicas podra ser consecuencia de una alteracin pancretica de los glucorreceptores de las clulas ? producida directa o indirectamente por el etanol. Esta alteracin se presenta especficamente en situaciones de hipoglicemia materna intermitente, donde se manifiesta gran hipersensibilidad a la glucosa en el pncreas neonatal. Estas alteraciones estudiadas conducen a una hipoglicemia y a un incremento de la actividad de la LPL heptica, este aumento de la LPL posiblemente facilita la utilizacin directa de los triglicridos circulantes por el hgado y conduce a una disminucin de los niveles sanguneos de lpidos. Los lpidos captados por el hgado no se acumularan debido a una elevada velocidad tanto de oxidacin en el propio hgado como de utilizacin para la sntesis de cuerpos cetnicos.

17.3.7.3. Lactancia y destete.


Tras las primeras horas de vida extrauterina las cras de madres alcohlicas que sobreviven a este perodo, recuperan progresivamente la normalidad fisiolgica, a pesar de que el peso corporal de estas cras sobre todo en el da 4 de vida, es todava menor que el de las cras de control. Es a partir de este da cuando las cras recuperan sus reservas energticas como las de glucgeno y triglicridos hepticos, as como los niveles circulantes de triglicridos plasmticos. El peso de la mayora de tejidos presenta valores normales en el da 4, pero el del tejido adiposo blanco, ndice de las reservas totales de lpidos, se encuentra disminuido. En etapas un poco ms adultas tambin se observa que el peso del hgado se encuentra disminuido. Esto podra explicar que a pesar de que el porcentaje de reservas tisulares tanto lipdicas como hidrocarbonadas parece mantenerse, las ratas prenatalmente expuestas al etanol no llegan a recuperar nunca la capacidad real de acumular las reservas que presentan las cras controles, como consecuencia de un efecto prenatal que hasta el momento no es claro. Las cras de madres alcohlicas presentan un ligero incremento de los niveles circulantes de acetoacetato, hacia el da 4 de vida posnatal, lo cual produce una disminucin de la relacin 3-OH-butirato/acetoacetato hasta el da 15. Las cras nacidas de madres desnutridas tambin presentan niveles de cuerpos cetnicos alterados, con un ligero incremento de la concentracin total pero tambin de una disminucin de la relacin antes indicada. Al menos parte de las alteraciones que presentan es este parmetro (relacin beta-OH-butirato/acetoacetato) las cras nacidas de madres alcohlicas, pueden estar relacionadas con una posible alteracin de la ingesta posnatal, ya que estas cras no se ven afectadas directamente por el etanol. En las primeras etapas de vida neonatal, las cras de madres alcohlicas presentan una respuesta hiperglicmica e hiperinsulinmica a una sobrecarga oral de glucosa, que pone de manifiesto una sensibilidad normal o incluso incrementada del pncreas pero una cierta resistencia a la insulina en cuanto al metabolismo de carbohidratos. Este comportamiento se presenta incluso a los 90 das de vida extrauterina, cuando la rata ya es adulta. Esta resistencia a la insulina que se presenta desde el momento del nacimiento y que parece ser irreversible, es considerada una de las caractersticas ms importantes del sndrome alcoholismo fetal. En estudios realizados con nios afectados de FAS y con antecedentes alcohlicos maternos claros, tambin indican la existencia de una hipersecrecin de insulina: de 7 nios de edades comprendidas entre 6 y 7 aos y afectados de FAS, 3 presentan una respuesta anormal al test de tolerancia a la glucosa con una respuesta insulnica mucho mayor que la del resto de nios afectados y la de nios sin el sndrome. Esta resistencia perifrica a la insulina debe tener repercusiones importantes en el desarrollo posnatal del nio, pudiendo ser una de las causas de la baja ganancia de peso corporal y de talla de los nios afectados por el sndrome. Tambin se ha descrito en estos nios unos niveles basales elevados de somatomedina srica mientras que los niveles circulantes de hormona del crecimiento parecen inalterados. Es de conocimiento que la somatomedina presenta un efecto anablico semejante al de la insulina sobre el msculo y el tejido adiposo, estimulando tambin de forma general el crecimiento corporal. Algunos autores sugieren que una cierta resistencia perifrica a la accin de estas hormonas, responsables de un cierto incremento de sus niveles circulantes, comprometera an ms el desarrollo normal de los nios afectados por el sndrome.

17.3.7.4. Afectacin Intestinal.


Desde el punto de vista morfolgico, las cras recin nacidas de madres alcohlicas presentan una longitud del intestino normal y proporcional al peso corporal, pero el grosor del intestino es claramente menor que el de los controles, lo cual supone una disminucin del peso total del intestino en estas cras de madres alcohlicas. Este descenso no es el resultado de una deshidratacin o de una perdida de protenas del tejido, ya que el porcentaje de ambos componentes por unidad de peso tisular es normal. Estas alteraciones morfolgicas en el da 0 de vida posnatal van acompaadas de un descenso importante de la actividad lactsica total del intestino: los valores que presentan corresponden a un 69% de los controles. Esta disminucin puede relacionarse con la cantidad de mucosa intestinal. La actividad especfica de esta disacaridasa no se presenta alterada. Estos resultados indican que las cras nacidas de madres alcohlicas presentan al nacer una atrofia de la mucosa intestinal, que se acompaa de una disminucin de la capacidad de hidrolizar la lactosa de la leche ingerida. Es difcil determinar si esta alteracin es consecuencia directa del etanol in tero o bien secundaria de alteraciones metablicas y/o hormonales de la madre o del feto. Estudios en el adulto han determinado que el etanol administrado de forma crnica o aguda provoca una disminucin de las actividades de las disacaridasas intestinales. En otros estudios, por el contrario, se presentan estimulaciones de las enzimas digestivas del yeyuno por efecto del etanol, atribuidas a un efecto directo del etanol sobre la actividad secretora del pncreas, la cual afectara indirectamente al intestino. En alcohlicos humanos se han encontrado sntomas de malabsorcin e intolerancia a la lactosa, con un descenso importante en la actividad lactsica entre la poblacin negra alcohlica y una recuperacin a niveles de actividad normal en periodos de abstinencia de alcohol. La concentracin local de etanol alcanzada en el intestino adulto tras la ingesta alcohlica es mucho mayor que la que pueda alcanzarse en el liquido amnitico. Se sabe que ratas sometidas crnicamente al etanol presentan a mitad de la gestacin unos niveles de etanol en el lquido amnitico superiores a los sanguneos maternos. El feto humano puede llegar a deglutir unos 450 ml de lquido amnitico al da, volumen que va aumentando con la edad gestacional. De esta forma, el continuo drenaje y por lo tanto el contacto directo del etanol con la mucosa intestinal fetal es un hecho evidente que debe considerarse en los estudios de sndrome alcoholismo fetal en humanos. La disminucin en la actividad lactsica total en las cras nacidas de madres alcohlicas debe afectar gravemente la digestin de la leche materna, comprometiendo la adaptacin a la alimentacin enteral de los neonatos. En humanos tanto las como las glucosidasas (lactasa) presentan un desarrollo intrauterino tardo, lo cual ocasiona que tanto los prematuros como los neonatos a trmino con desarrollo intrauterino retardado tiendan a presentar bajas actividades de estas enzimas. Esta disfuncin del epitelio intestinal ocasiona una marcada intolerancia a la lactosa, con diarreas intratables, gran proliferacin bacteriana debido al acumulo en intestino de nutrientes sin digerir, desnutricin, llegando todo esto a producir shock y muerte neonatal (enterocolitis necrotizante neonatal). Adems, se observa que la concentracin de somatostatina en el intestino se encuentra disminuida por miligramo de protena en los neonatos de madres alcohlicas, con valores equivalentes a un 63% de los controles. Durante el desarrollo ontognico, la somatostatina aparece inicialmente en el pncreas y en el duodeno del feto de rata (aproximadamente a los 16-17 das de gestacin), no presentndose en la

mucosa gstrica hasta despus del nacimiento. No se conoce a ciencia cierta cual puede ser el papel funcional de la somatostatina en el intestino, aunque la presencia de receptores citoslicos en la mucosa intestinal sugiere que este pptido debe estar implicado en la fisiologa del epitelio intestinal. Se ha propuesto que la somatostatina regula la absorcin de determinados nutrientes, ya que se ha observado que incrementa la absorcin de Na+ y Cl- a travs del colon. As, los bajos niveles de somatostatina intestinal en las ratas recin nacidas de madres alcohlicas puede contribuir al retraso de la maduracin de este rgano, y comprometer gravemente la adaptacin de la cra a la vida posnatal al dificultar la alimentacin enteral. En estudios realizados individualmente con cras ratas de madres alcohlicas se han encontrado dos poblaciones bien diferenciadas en funcin de la actividad lactsica intestinal en el momento del nacimiento. El grupo de cras ms afectadas presentaron una actividad lactsica total inferior a los valores de actividad total ms bajos detectados en las cras control de 4,0 U/mg, y un segundo grupo de cras menos afectadas compuesto por el resto de cras del grupo alcohlico, es decir, con unos valores de actividad lactsica superiores al mnimo presentado por el grupo control. Las cras mas afectadas presentan el peso, el tamao corporal y la longitud del intestino similares a las del grupo menos afectado, pero los niveles de actividad lactsica intestinal total fueron aproximadamente un 40% de los valores controles y el contenido total de insulina pancretica aproximadamente de un 60% de los niveles de los controles. En este estudio fue imposible determinar si las cras ms afectadas fueron las que no pudieron superar las primeras etapas de alimentacin posnatal, ya que el estudio bioqumico requiri el sacrificio de los animales. Sin embargo, el porcentaje de cras ms afectadas respecto a la poblacin total de neonatos fue 24%, porcentaje idntico al porcentaje de muertes ocurridas durante el primer da de vida posnatal en otro grupo de cras nacidas de madres sometidas al mismo tratamiento con etanol. Las cras fallecidas presentaron una clara destruccin del intestino, con retencin de gas y marcada hidratacin, acompaado de un color pardonegruzco, caractersticas tpicas de una intolerancia al alimento ingerido. Estos resultados indican que la causa de muerte neonatal de las cras nacidas de madres alcohlicas esta relacionada con una intolerancia a la lactosa debido a unos bajos niveles de actividad lactsica intestinal, quiz producida por el etanol durante la vida intrauterina. Las cras de madres alcohlicas que sobreviven al primer da de vida posnatal presentan sntomas claros de menor ingesta y menor asimilacin lctea. Estas caractersticas tambin ponen de manifiesto una alteracin intestinal quiz correlacionable con la disminucin del 20% respecto a los valores de controles de la actividad lactsica intestinal de las cras menos afectadas. A mediados del periodo de lactancia se produce la recuperacin general tanto morfolgica como metablica de estas cras, la cual coincide con la normalizacin tanto del grosor de la pared como de la actividad lactsica y de la concentracin de somatostatina intestinales. Esta recuperacin de las cras nacidas de madres alcohlicas que sobreviven las primeras horas de ingesta enteral, posiblemente venga acompaada del desarrollo de una adaptacin del intestino tanto morfolgica como fisiolgica, como la que se presenta en condiciones de desnutricin posnatal y de una modificacin del comportamiento alimenticio de la cra afectada. Se ha descrito que las cras de madres alcohlicas presentan una disminucin del estmulo de succin desde el da 3 hasta el da 10 de lactancia, pero que ste se recupera hacia los das 1516 de lactancia. Este retraso acentuara mas la desnutricin posnatal en las cras alcohlicas sobrevivientes al primer da de vida extrauterina, que

lograran adaptar al mximo sus capacidades intestinales para la ptima asimilacin del escaso alimento que pueden ingerir.

17.4. Recomendaciones.
Puesto que no existe una dosis segura de consumo de alcohol, en mujeres embarazadas o que planean quedar en embarazo, se recomienda la abstinencia total de alcohol. Educacin a la madre gestante sobre el alcohol y sus consecuencias a nivel fetal pre y posnatal, as como las consecuencias en la madre. Los pediatras y otros profesionales de la salud que cuidan de las madres y de los recin nacidos deben incrementar la educacin para evitar en estas mujeres embarazadas el consumo de alcohol y por consiguiente prevenir el FAE y/o el FAS. Aquellos recin nacidos en los que se sospecha FAE y/o FAS deben ser avaluados por un pediatra experto o calificado en el tema, para lograr un manejo integro y completo del recin nacido. Incrementar y mejorar la alimentacin de la madre embarazada para que mantenga un estado nutricional ptimo, y por consiguiente le provea al feto los nutrientes necesarios para un adecuado desarrollo intrauterino.

BIBLIOGRAFIA

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