Proceso de Cicatrizacin sea

Introduccin Para hablar de cicatrizacin sea es necesario primero dominar importantes conceptos histolgicos, bioqumicos y fisiolgicos que involucran a este proceso. El tejido seo es un tipo especializado de tejido conectivo constituyente principal de los huesos en los vertebrados. Se caracteriza por su rigidez y su gran resistencia tanto a la traccin como a la compresin. El hueso tiene cuatro componentes microestructurales: clulas, matriz orgnica, matriz inorgnica y factores solubles de seal integrados macroscpicamente en el hueso cortical y el hueso esponjoso. Las clulas seas son los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos. Los osteoblastos derivan de una estirpe de clulas mesenquimticas pluripotenciales tambin llamadas clulas madre o stem cells (1). Son clulas polarizadas diferenciadas que sintetizan el colgeno y la sustancia fundamental sea. Participan en el proceso de mineralizacin de la matriz rgnica produciendo vesculas de matriz que acumulan iones Calcio y Fosfato y son ricas en fosfatasa alcalina y pirofosfatasa, enzimas inducen la creacin de centros de nucleacin para el deposito de las sales minerales. Su vida activa se encuentra entre una y diez semanas al final de este perodo toman dos destinos posibles: ser rodeados por la matriz sea que producen y convertirse en osteocitos ( 15%) o permanecer en la superficie del tejido seo recin formado, aplanndose y constituyendo las clulas de revestimiento seo. El osteocitos es la clula sea madura, relativamente inactiva. Su nutricin depende de canalculos que penetran la matriz sea y le conectan a los osteocitos vecinos a travs de canales vasculares que penetran al hueso o se ubican en las membranas conjuntivas que revisten el periostio y el endostio .Su funcin es crucial para el mantenimiento del complejo proceso de homeostasis sea. Son capaces de sintetizar y de reabsorber, en forma limitada, a componentes de la matriz sea (osteolisis osteoctica) regulando la calcemia (2). Su vida media es de varios aos, incluso dcadas, es incapaz de renovarse, su reemplazo se hace a travs de la diferenciacin de las clulas precursoras de los osteoblastos. Se localizan en depresiones superficiales de la matriz sea llamadas lagunas de Howship adosadas a la superficie de tejido seo que debe ser removido .Tienen receptores para la calcitonina y producen fosfatasa cida tartrato resistente. Muchos factores son los que regulan su actividad, el ms importante parece ser la Interleukina-11(3). Desarrollo La interaccin recproca entre osteoblastos y osteoclastos dinamiza el proceso de reabsorcin en el que se produce un descenso del pH por la accin de la anhidrasa carbnica que liberan los

osteoclastos para disolver la matriz inorgnica exponiendo la matriz orgnica a la accin de las enzimas proteolticas (4). La hormona paratiroidea y la 1,25-dihidroxivitamina D3 influyen sobre los osteoblastos para producir la activacin de los osteoclastos. Todo este proceso ocurre en la matriz sea , compuesta por colgeno fibrilar (tipo I, II, III, V y XI), no fibrilar (tipo IV) y colgenos de triple hlice interrumpida , adems de glicoprotenas que modulan la adherencia celular y median en la calcificacin de la matriz orgnica para regular la entrada de las clulas que expresan factores solubles como las protenas morfogneticas (BMPs), protegiendo y facilitando su liberacin segn los requerimientos. Factores solubles de seal Son especialmente importantes en este apartado las protenas morfogenticas. Desde que Urist en 1965 descubri un factor capaz de provocar formacin sea en lugares ectpicos se acu el trmino osteoinduccin (5). Ms adelante esos factores se denominaron protenas morfogenticas (BMP). Estas protenas son un grupo de morfogenes que dirigen el desarrollo embriolgico de las clulas, tejidos y rganos, adems de jugar un importante papel en la fisiologa postfetal. Gracias a los estudios de diferentes investigadores (6,7) se han podido identificar las secuencias de aminocidos que las componen y as clasificarlas desde la BMP-1 a la BMP-13 . Las funciones de las BMPs son contradictorias ya que presentan propiedades eclcticas, una caracterstica nica de los morfogenes, por lo que se les ha denominado pleiotrpicas(8). Los receptores para las BMPs son molculas transmembrana que contienen el dominio serina/treonina/kinasa, de manera que un mismo receptor puede unirse a diferentes BMPs. La regulacin de sus efectos se deba a que depende de la combinacin de diferentes receptores para desarrollar una accin u otra. Factores de crecimiento o agentes mitgenos Tienen diferentes orgenes. Pueden ser producidos por el sistema inmunitario, por las plaquetas o tambin por clulas de la linea osteognica. Los factores secretados por las clulas osteognicas pueden tener su efecto en clulas cercanas a las que producen el factor (accin paracrina), sobre las mismas clulas (accin autocrina), o pueden ser almacenadas en la matriz sea y ser liberados posteriormente en la resorcin sea (accin paracrina tarda). Algunas de estas sustancias deben actuar en asociacin con hormonas como la PTH, calcitonina o la vitamina D3 . Factor de crecimiento esqueltico (BMP) Se encuentra en la matriz sea, asociada con una protena de enlace. Por si solo puede unirse a la hidroxiapatita aunque el complejo SGF-protena constituye un enlace mucho ms estable. Parece

que aumenta la tasa de formacin sea, actuando tanto sobre el nmero de clulas como sobre su actividad, favoreciendo la incorporacin de prolina en el colgeno y aumentando la acumulacin del contenido de fosfatasa alcalina. Factor de crecimiento transformador beta (TGF ) Los osteoblastos parecen ser los nicos que producen este mitgeno que despus es almacenado en la matriz extracelular para ser activo durante la resorcin sea. Se cree que los osteoblastos responden de una forma autocrina. En investigacin animal resulta ser un potente estimulador de la resorcin sea, en la sntesis de colgeno y en la actividad de la fosfatasa alcalina de las clulas del osteosarcoma. Factor de crecimiento similar a la insulina (ILGF) La produccin de este factor est estimulada por una variedad de agentes sistmicos que incluyen la hormona del crecimiento (GF), la somatostanina, la insulina, el 1,25 dihidroxicolecalciferol . No es tan solo un mitgeno celular, sino que tambin estimula la sntesis de colgeno por parte de los osteoblastos. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) Implicado en el proceso de reparacin de los tejidos. Adems de en la osteognesis, tambin est involucrado en la angiognesis. Constituye una seal quimiotctica para los fibroblastos y otros tipos celulares que participan en la cicatrizacin de las heridas, y por lo tanto puede estimular la accin quimiotctica de los precursores de las clulas seas. Factor de crecimiento catinico derivado del cartlago (CDGF) Favorece la formacin de tejido de granulacin y de colgeno, desempeando un papel importante en la angiognesis y en la infiltracin fibroblstica, ambos procesos fundamentales durante los procesos reparadores. Proceso de cicatrizacin sea Ahora imbricaremos todos estos factores para tratar de explicar el proceso de cicatrizacin sea. Las clulas mesenquimticas pluripotenciales se diferencian directamente en el seno del tejido conjuntivo en clulas formadoras seas (osteoblastos) en respuesta a las molculas de adhesin y los factores solubles de seal. Este tipo de formacin sea directa es lo que caracteriza el desarrollo del hueso intramembranoso (9). Embriolgicamente, la formacin sea en el rea clavicular y del complejo maxilofacial (mandbula, excepto un segmento de la apfisis coronoides y de la regin parasinfisaria, bveda craneana, parte del ala mayor del esfenoides), junto a otras estructuras seas del mismo origen embrionario como el lium y la escpula, no queda perfectamente explicada a travs de los mecanismos de la formacin sea intramenbranosa. Se acepta que las protenas morfogenticas seas (BMPs), un subgrupo dentro de la familia TGF-

, promueven la diferenciacin osteoblstica de las clulas pluripotenciales, posiblemente porque exista un gradiente de concentracin de BMPs, y en las reas de la clavcula y el complejo maxilofacial donde se encuentren en mayor proporcin en un determinado periodo el desarrollo embrionario favorece la formacin de hueso intramembranoso durante la quinta y sexta semana de gestacin, en cambio, en regiones como la pectoral, plvica y las vrtebras, las condensaciones celulares responden a un proceso de formacin sea encondral (10). Hacia la sptima semana de vida intrauterina, la clavcula es el primer hueso que se mineraliza, seguida de la mandbula. En la secuencia de formacin de hueso encondral, al que pertenecen la base del crneo, columna vertebral, pelvis y extremidades, las clulas mesenquimticas siguen un camino hacia la estirpe celular condrognica en lugar de hacia la osteognica, el motivo tampoco est bien identificado, pero se especula si las BMPs y la sntesis local de factores angiognicos o angiogenticos como el factor bsico de crecimiento fibroblstico (bFGF), actan en esas localizaciones modulando la expresin del fenotipo celular hacia esta lnea condrognica (11). Donde se hace ms evidente este proceso es en los centros de osificacin primaria de los huesos largos, entre la epfisis y la metfisis. En la metfisis los condrocitos en diferentes estados de evolucin, se disponen ordenadamente en forma de columnas longitudinales, lo que permite el crecimiento del hueso en longitud, a travs de los centros de osificacin secundaria, cuando los osteoblastos provenientes del pericondrio invaden los espacios dejados por los condorcitos degenerados e inician la formacin sea. Independientemente de la ruta de la histognesis sea, no existe ninguna diferencia bioqumica, morfolgica o funcional entre el hueso encondral y el intramenbranoso, y durante la reparacin sea del esqueleto en el adulto tambin responden a los mismos factores. Las diferencias entre estos huesos de distinto origen se encuentran en la carga funcional y la vascularizacin. Por ejemplo, el hueso intramenbranoso tiene una vascularizacin mayor que el de las extremidades, lo que puede ser un factor determinante en cuanto a permitir una mayor concentracin de BMPs a nivel local (12). Macroscpicamente el hueso se caracteriza por presentar dos aspectos distintos, el dehueso esponjoso y el de hueso compacto o lamelar. La transformacin de hueso esponjoso en hueso compacto se debe al aumento de espesor de las trabculas con la progresiva invasin de los espacios medulares por parte del tejido mineralizado que causa una reduccin dimensional de las cavidades preexistentes . El hueso que llena estas cavidades se forma de una manera ms lenta, y tiene una disposicin ms ordenada, donde los haces de colgena se encuentran paralelos entre si constituyendo unas formaciones denominadasosteonas o sistemas haversianos. Cuando se produce una fractura sea, las clulas y las molculas de seal aparecen en el lugar a reparar de la misma manera que en el proceso embriognico. En el momento inicial de la fractura se desencadena una respuesta inflamatoria, con activacin del complemento y rotura de vasos. La degradacin proteoltica de la matriz extracelular aporta factores quimiotcticos para los monocitos y los macrfagos. Una vez que se activan los macrfagos liberan el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) que estimula a las clulas endoteliales a expresar el activador del plasmingeno y la procolagenasa (13). La sangre extravasada forma un cogulo, y las plaquetas que lo integran tienen una funcin dual: la de hemostasia y la de liberar factores como el PDGF, TGF-, y el FGF.

La zona daada presenta una hipoxia debido a la rotura de los vasos sanguineos y como consecuencia se produce una disminucin del pH, condiciones necesarias para que acten los macrfagos y los leucocitos polimorfonucleares que eliminan los detritus celulares a la vez que secretan factores que promueven la quimiotaxis y la mitognesis (14). A los 3-5 das de la fractura se constituye un tejido de granulacin, consistente en vasos, colgeno y clulas. El colgeno ser el substrato que contenga los factores a los que sern sensibles las clulas y el lugar donde ellas se anclarn cuando lleguen a travs de los vasos, periostio, endostio y mdula sea diferencindose posteriormente en osteoblastos y condroblastos. La maduracin del tejido de granulacin se produce en varias semanas hasta que se forma el callo seo que ms tarde ser sustituido por hueso fibroso inmaduro y posteriormente por hueso lamelar. El papel del callo seo es estabilizar los fragmentos de la fractura ya que si existe movilidad este proceso no puede llevarse a cabo, con lo que el tejido que predominar ser de tipo cartilaginoso. El ltimo proceso que ocurre en la cascada de fenmenos de reparacin sea es el remodelado, se trata de un proceso de activacin- reabsorcin- formacin, donde los osteoclastos se activan produciendo las lagunas de Howship, que sern repobladas por osteoblastos que expresan osteoide y cuando ste se calcifica se restaura la morfologa sea. Este equipo de clulas se denomina unidad bsica multicelular(15). El proceso activacin- reabsorcin- formacin en los humanos se produce en un periodo de tiempo comprendido entre 3 y 6 meses. A este perodo de tiempo se le conoce comosigma(16). El proceso de remodelado en hueso cortical sera llevado a cabo por los osteoclastos que labran un tnel que posteriormente se repuebla de osteoblastos, a esta unidad funcional que constituyen ambas clulas se le denomina cono de corte. El cono de corte acta en la matriz como una especie de taladro acompaado por las estructuras vasculares que crecen a medida que avanza su actividad erosiva. A cierta distancia del frente de erosin se alinean los osteoblastos, bordeando las paredes erosionadas de la matriz, que se disponen, en forma progresiva para cerrar el tnel creado por los osteoblastos pero sin llegar a obliterarlo. El resultado final de todo este proceso ser un conducto de Havers. Conclusiones La homeostasis esqueltica, tambin llamada homeostasis mineral del organismo, est regulada por interacciones entre rganos, clulas, factores de seal, hormonas y factores de crecimiento que actan a nivel intra y extracelular regulando a este nivel el metabolismo del calcio , fisiologicamente fundamental para la formacin y el remodelado seo a lo largo de la vida. Los iones: calcio, fosfato y magnesio responden a la accin de la vitamina D3, la Hormona Paratiroidea (PTH) y la calcitonina. La vitamina D3 aumenta la reabsorcin de calcio a nivel intestinal, la PTH la reabsorcin a nivel renal, adems activa los osteoclastos y la calcitonina y desactiva los osteoblastos, facilitando la restauracin del nivel basal de calcio. Esta ser la base de todo el proceso de cicatrizacin. Como vemos la consolidacin sea es un proceso extremadamente complejo, no un simple

proceso local. En su fisiologa se involucra todo el organismo. Este es un elemento importante a tener en cuenta para el pronstico y evolucin de cada paciente. Bibliografa Sun JS, Yueh-Hsiu S, Lin FH. The role of muscle-derived stem cells in bone tissue engineering. Biomaterials, 2005; 26:3953-60 Barn ZK, Reyes-Snchez A. Injertos seos en ciruga ortopdica MG Cir Ciruj, 2006; 74(3):217222 Arpornmaeklong P, Kochel M, Depprich R, et al. Influence of platelet-rich plasma PRP on osteogenic differentiation of rat bone marrow stromal cells: an in vitro study. Int J Maxillofac Surg, 2004; 33:60-70 Becerra A. Advances in skeletal reconstruction using Bone Morphogenetic Proteins (ed. T. S. Lindholm). World Scientific Publishing Co., 2002; 2: 147-53 Urist MR. Bone formation by autoinduction. Science, 1965; 150:893- 899 Boden SD, Adeblick TA, Sandhu HS. The use of rhBMP-2 in interbody fusion cages. Definitive evidence of osteoinduction in humans: a preliminary report. Spine, 2000; 25:376-381 Hanamura H, Higuchi Y, Nakagawa M, Iwata H, Nogami H, et al. Solubilized bone morphogenetic protein (BMP) from mouse osteosarcoma and rat demineralized bone matrix. Clinical Orthop and Related Research, 1980; 148: 281-290 de Biase P, Capanna R. Clinical applications of BMPs. Injury, 2005; 36:43-46 Doblar M, Garca JM, Gmez MJ. Modelling bone tissue fracture and healing. Eng Fract Mec, 2004; 71:1809-1840 den Boer FC, Bramer JA, Blokhuis TJ, et al. Effect of recombinant human osteogenic protein-1 on the healing of a freshly closed diaphyseal fracture. Bone, 2002; 31:158-164 Mayer U, Joos U, Wiesmann P. Biological and biophysical principles in extracorporal bone tissue engineering. I. Int J Maxillofac Surg, 2004; 33:325-332 Dietmar W, Hutmacher R, Garca A. Scaffold-based bone engineering by using genetically modified cells. Gene, 2005; 347:1-10 Mizumoto Y, Moseley T, Drews M, et al. Acceleration of regenerate ossification during distraction osteogenesis with recombinant human bone morphogenetic protein-7. J Bone Joint Surg Am, 2003; 85A:124-130 Arpornmaeklong P, Kochel M, Depprich R, et al. Influence of platelet-rich plasma PRP on osteogenic differentiation of rat bone marrow stromal cells: an in vitro study. Int J Maxillofac Surg, 2004; 33:60-70 Conti O, Pastorello MT, Defino HL.Bone decortication in spinal graft integration - an experimental study Acta ortop. bras, 2006; 14(2):67-71 Khouri RK, Brown D, Koudsi B, Deune G, Gilula L, et al. Repair of calvarial defects with flap tissue: role of bone morphogenetic proteins and competent responding tissues. Plastic and Reconstructive Surg, 1996; 98(1):103 109