Gastr Latinoam 2006; Vol 17, N 2: 222-235

MDULO 4: COMPLICACIONES DE LA CIRROSIS

Sndrome hepatopulmonar e hipertensin portopulmonar. Definiciones y terapias

Sergio E. Muoz C.(1) HEPATOPULMONARY SYNDROME AND PORTOPULMONARY HYPERTENSION: DEFINITIONS AND TREATMENT

Introduccin La asociacin entre enfermedades hepticas y anormalidades vasculares pulmonares es conocida desde hace mucho tiempo, pero slo en los ltimos 15 aos se han identificado alteraciones en la vasculatura pulmonar especficas, asociadas a la presencia de enfermedad heptica e hipertensin portal (HTPortal) que han sido sometidas a intensa investigacin1. Estas alteraciones incluyen distintos sndromes vasculares pulmonares a consecuencia de la enfermedad heptica, destacndose entre ellos el Sndrome Hepatopulmonar (SHP) y la Hipertensin Portopulmonar (HTPP)1-15 (Tabla 1). Pequea resea histrica La trada de enfermedad heptica, hipoxemia arterial y dilataciones vasculares intrapulmonares defini a un grupo de entidades comnmente conocidas como Sndromes Hepatopulmonares10. En la descripcin original de 1956, Rydell y Hoffbauer estudiaron muestras pulmonares obtenidas de necropsias, observando dilataciones precapilares y capilares y comunicaciones arteriovenosas que causaron severa hipoxemia en el contexto de enfermedad heptica crnica, describindolas como fstulas arteriovenosas pulmonares mltiples en cirrosis juvenil.

Investigaciones posteriores, usando la tcnica de eliminacin mltiple de gas inerte y Fracciones inspiradas (FiO2) de O2 elevadas cercanas a 100%, mostraron que la hipoxemia resulta de una cada en la relacin Ventilacin/Perfusin (VA/Q) en el caso de las dilataciones precapilares y capilares (reas poco ventiladas y bien perfundidas) y shunts anatmicos (reas perfundidas pero no ventiladas) en el caso de las comunicaciones arteriovenosas10. El trmino SHP como tal fue usado por primera vez en 1977, para describir lo que hoy se reconoce como la vasodilatacin microvascular intrapulmonar, que conduce a anormalidades en el intercambio gaseoso en el contexto de dao heptico1,2,5,8-13.

Sndrome hepatopulmonar (SHP) Definicin Es una entidad clnica caracterizada por una oxigenacin arterial deficiente, expresada como hipoxemia (Presin arterial de oxgeno o PaO2 < 70 mmHg) con aumento del gradiente alvolo-arterial de oxgeno ( AaPO2 > 15 mmHg), sin enfermedad cardiopulmonar intrnseca, causada por dilataciones vasculares intrapulmonares (DVIP) difusas (precapilares y capilares) y tambin comunicaciones arteriovenosas pulmonares y pleurales en el contexto de enfermedad heptica2-5,8-13.

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Becado de Gastroenterologa. Hospital Clnico Universidad de Chile.

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Tabla 1. Consecuencias pulmonares de enfermedad heptica avanzada10 Condicin Sndrome hepatopulmonar Hipertensin portopulmonar Deficiencia de 1 - antitripsina Hidrotrax heptico Hallazgos clnico patolgicos predominantes Dilataciones vasculares pulmonares con variados grado de hipoxemia Vasoconstriccin/Obliteracin de la vasculatura pulmonar con eventual falla cardaca derecha Enfisema panacinar con obstruccin al flujo espiratorio Derrame pleural tipo transudado con atelectasias secundarias

Epidemiologa Se observa predominantemente en pacientes de mediana edad, sin diferencias por sexo, pudiendo afectar tambin a los nios5. En pacientes hepatpatas sin SHP la hipoxemia leve es comn, presumiblemente secundaria a ascitis con ascenso diafragmtico y alteracin de la relacin Ventilacin/Perfusin (VA/Q), describindose hasta 15% de SHP subclnico en cirrticos, con prevalencias que en general se sitan entre 20 y hasta 47%, sobretodo en aquellos con dao heptico crnico avanzado1-3,5. La hipoxemia es en general progresiva y la mortalidad aparece significativamente aumentada en los cirrticos con SHP versus los no portadores de esta entidad, estimndose en alrededor de 41% a 3 aos, a pesar de que exista enfermedad heptica estable, lo que podra deberse a los efectos nocivos de la propia hipoxemia sobre la funcin heptica1,6,7. No se han desarrollado terapias mdicas verdaderamente efectivas para el SHP, siendo el trasplante heptico ortotpico (THO) una solucin emergente para resolver las anormalidades vasculares pulmonares y del intercambio gaseoso en la mayora de los pacientes afectados, si bien la morbimortalidad perioperatoria es alta en hipoxmicos severos (PaO2 < 50 mmHg) y adems, la normalizacin de la oxemia puede llevar largo tiempo (meses o aos) 1-14. Etiopatogenia No est totalmente clara, pero se sabe que la excesiva produccin vascular de vasodilatadores como el xido ntrico (NO) son la base de la vasodilatacin en SHP1-13. Otras sustancias vasodilatadoras propues-

tas como causantes del SHP son: monxido de carbono (CO), pptido intestinal vasoactivo (VIP), glucagn, prostaglandinas, ferritina, estrgenos y sustancia P, entre otras1,5. Se observ que los niveles de NO exhalado (medida de la produccin pulmonar) estn aumentados en pacientes con SHP y se normalizan progresivamente luego de la resolucin del cuadro post-trasplante1,5,7. Tambin se observ que el uso de Azul de metileno (un inhibidor de la accin del NO a travs de la guanilato ciclasa) o el L-NAME (un inhibidor de la NO sintetasa) mejoraban transitoriamente la oxigenacin en estos pacientes1,5,7. Como la mayora de los casos de SHP se describen en el contexto de cirrosis e HTPortal, se plante que el mecanismo que gatilla al SHP es el mismo que provoca las alteraciones vasculares en la circulacin hiperdinmica1. Sin embargo, recientes hallazgos sostienen que la patognesis es distinta, sobre la base de que el SHP se puede presentar en pacientes con funcin heptica bien preservada (Child-Pugh A) y que si bien las alteraciones vasculares pulmonares se desarrollan uniformemente en pacientes con deterioro de la funcin heptica, slo 25% en promedio presenta SHP1. Adems, recientemente se ha observado que SHP puede ocurrir dentro de un espectro de injurias hepticas en ausencia de cirrosis establecida, aunque es raro encontrarlo en HTPortal no cirrticas1,2,5. Estas observaciones orientan a dao heptico ligado a un exceso de produccin de NO pulmonar como los implicados en el desarrollo de DVIP en cirrticos con SHP, pero su mecanismo y relacin con la HTPortal, la circula223

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cin hiperdinmica y el grado de dao heptico, an permanecen no claros1,2. Modelos experimentales de SHP como el que ocurre con la ligadura del conducto biliar comn en ratas, permiti estudiar nuevos agentes asociados al origen de este sndrome1,2,5. Por la expresin aumentada de NO sintetasa, existiran cantidades aumentadas de NO que tendra un probable efecto angiognico, pudiendo llevar a malformaciones arterio-venosas pulmonares difusas, similares a las que pueden aparecer en piel1,3,5,7,11. ltimamente se ha demostrado que el incremento de la produccin heptica (en colangiocitos) y la liberacin de bajos niveles de endotelina-1 (ET-1), son centrales en la patognesis del SHP, hallazgos asociados con un selectivo incremento en la expresin pulmonar del receptor vascular ETB en cirrosis e HTPortal, aumentando la produccin de NO pulmonar inducida por ET-1 y mediada por ETB1,2,5. Ms recientemente se ha descrito la acumulacin de macrfagos intravasculares como una importante fuente de NO, as como el CO generado por la hemooxigenasa-1 (HO-1)1,2,5,7,15. Se ha planteado tambin que la produccin de NO sea probablemente estimulada por endotoxinas absorbidas (translocacin bacteriana) menos eficientemente barridas debido a los shunts porto-sistmicos y a una disminucin de la actividad del sistema retculo-endotelial1,3,5,11. Por otra parte, el factor de necrosis tumoral- (TNF-) parece contribuir e interactuar con el ET-1 en el desarrollo de SHP experimentales1,2,5. Fisiopatologa El ms comn desorden heptico que conduce a SHP es la cirrosis de cualquier causa, pero tambin se ha observado en muchas otras hepatopatas crnicas incluyendo HTPortal no cirrtica, e incluso se ha visto en hepatopatas agudas2,5,9-13. Fisiopatolgicamente la dilatacin de los vasos pre y post-capilares, reflejados por la disminucin del tono vascular pulmonar y disminucin o incluso ausencia de vasoconstriccin pulmonar hipxica, permiten que la sangre venosa mixta pase rpida o directamente dentro de las venas pulmonares, induciendo la desoxigenacin arterial2,4,5.
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Existe una reduccin moderada a severa de la capacidad de difusin del CO (DLCO), forma muy comn de anormalidad funcional en este cuadro; esto se explicara porque la distancia entre alvolos y hemates en el flujo central de los microvasos dilatados es demasiado grande para un equilibrio completo del CO con la Hb.2,5,15 Los niveles elevados de carboxihemoglobina (COHb) encontrados en cirrticos con SHP se correlacionan con las anormalidades del intercambio gaseoso, consistentes con los hallazgos experimentales y que sugeriran que el CO efectivamente podra contribuir al desarrollo del SHP15. Las DVIP (rango de dimetro 15 a 160 m) son, sin embargo, la mayor causa de hipoxemia severa y definen el SHP. Son factores causales de estas DVIP el insuficiente clearance heptico de vasodilatadores pulmonares circulantes, la produccin de vasodilatadores circulantes por el hgado enfermo y la falta de vasoconstrictores circulantes. De esta manera, el rbol intrapulmonar determina las anormalidades de la oxigenacin arterial, como2,4: - El desbalance entre ventilacin alveolar y perfusin pulmonar (VA/Q) por la sobreperfusin alveolar y la vasoconstriccin hipxica - El aumento del shunt o cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda por las comunicaciones arterio-venosas y/o reas con baja relacin VA/Q - La disminucin de la difusin de CO manifestada como un defecto en la difusin-perfusin - La circulacin hiperdinmica con aumento del gasto cardaco (GC) y mayor vasodilatacin intrapulmonar, con bajas resistencias vasculares sistmicas y pulmonares presentes en 30-50% de los pacientes cirrticos. Caracterstica fisiopatolgica nica de las DVIP es que no funcionan como verdaderos shunts anatmicos intrapulmonares, porque la oxigenacin mejora parcialmente con una Fraccin inspirada de O2 (FiO2) de 100%, siendo el mecanismo causal propuesto la alteracin de la difusin-perfusin o el desequilibrio

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en la oxigenacin alvolo-capilar, como ya se explic; de esta manera, el O2 suplementario proporciona suficiente presin para superar parcialmente este defecto de perfusin2,5. Todos estos hallazgos pueden estar presentes particularmente en SHP avanzados, pero la contribucin relativa de cada uno de estos parmetros vara de acuerdo al estado del SHP 2 . Pacientes ms severamente hipoxmicos tienen dilatacin difusa de la circulacin pulmonar con gran shunt de derecha a izquierda, resultando en ortodeoxia, prdida de la normal vasoconstriccin pulmonar hipxica y en la presencia de perfusin de unidades alveolares de baja ventilacin3,5. Pacientes con hipoxemia menos severa, inducida primariamente por desigualdades de la VA/Q, resultan en menores shunts3,5. La severidad del SHP no parece entonces correlacionarse necesariamente con la severidad del dao heptico segn el score de ChildPugh, pudiendo progresar la hipoxemia sin que necesariamente decline la funcin heptica2. Anatoma patolgica La biopsia pulmonar no es necesaria para el diagnstico de SHP a menos que se sospeche una fibrosis pulmonar idioptica (o enfermedad pulmonar intersticial difusa idioptica) en el contexto de potencial indicacin de THO2. Los capilares pulmonares dilatados en forma difusa o localizada son la ms comn anormalidad vascular en este cuadro, aunque las comunicaciones arterio-venosas pulmonares y pleurales pueden ocasionalmente coexistir2. Factores de riesgo Cualquier causa de dao heptico, sobretodo crnico (DHC) y asociado a HTPortal podra llevar a SHP, no existiendo ningn tipo especfico de enfermedad heptica o alteracin de laboratorio que sea predictivo de SHP1 -13. Manifestaciones clnicas El SHP y en general las complicaciones vasculares pulmonares en las hepatopatas, se manifiestan en forma de disnea, el sntoma ms comn (20% de los casos es el sntoma inicial) que no siempre se distingue con facili-

dad de los sntomas pulmonares causados por una enfermedad heptica avanzada (anemia, ascitis, etc)2,4,5,8-13. La ortodeoxia (disminucin de la PaO2 en bipedestacin > 4 mmHg o >5% por desequilibrio de la perfusin arterial) con o sin platipnea (aumento de la disnea sentado o en bipedestacin) son caractersticos, pero no patognomnicos, en cerca de 25% de los pacientes con SHP 2,4,8-13. Telangectasias aracniformes, hipocratismo digital y cianosis de piel y mucosas son frecuentes, pero no especficos de SHP avanzado 2,4,9-13. Agrupndolos se tiene: Hallazgos clnicos de disfuncin heptica en SHP - Nevi aracniformes: pueden ser marcadores de DVIP asociadas a SHP, con mayores anormalidades del intercambio gaseoso, mayores shunts y mayor (A-a) O2. - Circulacin hiperdinmica, con 3 hallazgos asociados al SHP: GC elevado (> 7 lt/min), disminucin de la resistencias vasculares sistmicas y pulmonares y reduccin de la diferencia del contenido O2 arterial y venoso mixto. Hallazgos clnicos de disfuncin pulmonar en SHP - Platipnea: incremento de la disnea en posicin sentado y alivio con el decbito. - Ortodeoxia: observada tambin post-neumonectomas, TEP recurrentes, enfermedades pulmonares crnicas. En contexto de DHC sugiere fuertemente SHP (ocurre en 5% de pacientes con cirrosis, siendo ms prevalente en hipoxemias severas (88%) caractersticas del SHP). Esta desaturacin arterial en bipedestacin y recuperacin en decbito son causadas quizs por una perfusin preferencial de DVIP basales en bipedestacin. Hallazgos de laboratorio La espirometra y los volmenes pulmonares estticos estn caractersticamente dentro de lmites normales en SHP, si bien el
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SHP puede coexistir con enfermedades cardiopulmonares intrnsecas2,4. No existen test serolgicos que hayan demostrado ser tiles en el diagnstico de SHP2. Los gases arteriales son fundamentales para el diagnstico y grado de severidad del SHP, y la oximetra de pulso puede usarse como screening y seguimiento de pacientes con SHP moderado a severo2,4. Las anormalidades en el intercambio gaseoso pulmonar son primariamente caracterizadas por desoxigenacin arterial leve, moderada o grave, es decir, hipoxemia arterial o baja presin arterial parcial de oxgeno (PaO2 < 80 mmHg y en mayores de 64 aos < 70 mmHg), adems de aumento de la diferencia de presin parcial alvolo-arterial de O2 ( AaPO2), sin retencin de dixido de carbono (PaCO 2) 2,4,5,9-13. Pero en pacientes con hepatopatas avanzadas, que suelen hiperventilar, son frecuentes la hipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg) y la alcalosis respiratoria4,5. Dentro de los parmetros ventilatorios estudiados, el clculo de la AaPO2 es una de las estrategias ms sensibles para detectar una desoxigenacin arterial precoz, porque la AaPO2 puede aumentar antes que la propia

PaO2 sea anormalmente baja4,5. Valores de AaPO2 > 15 mmHg (a nivel del mar) se consideran anormales (> 20 mmHg para mayores de 64 aos) cuando la hipoxemia no est presente2,4,9-13. Pero la alteracin de estos valores no es suficiente; deben existir tambin DVIP (dimetro capilar pulmonar entre 15 y 60 m) que constituyen la principal alteracin estructural del SHP5. Las DIVP se diagnostican por ecocardiograma con contraste de burbujas (Figura 1) y/o por gammagrafa pulmonar de perfusin con albmina macroagregada marcada con tecnesio-99 m (99mTcMAA) (Figura 2)2,4,8-13. El ecocardiograma con contraste de burbujas (ECB), tambin llamado ecocardiograma transtorxico realzado con contraste (ETT-RC), es el mtodo de eleccin en la deteccin cualitativa de DIVP, patrn de oro para el diagnstico de SHP: se agitan manualmente 10 ml de suero fisiolgico apareciendo microburbujas (< 90 de dimetro) que se inyectan en una vena perifrica (extremidad superior); si se detectan microburbujas en la aurcula izquierda (AI) se considera el test positivo5,8. Las microburbujas son atrapadas y absorbidas fisiolgicamente por los alvelos normales y no deben

Figura 1. Ecocardiograma con contraste de burbujas. En un paciente sano (figura izquierda) y otro con SHP (figura derecha) se ha inyectado por va venosa perifrica solucin salina con microburbujas, observndose la mayor velocidad con que ingresan las burbujas a la aurcula izquierda en SHP, objetivndose la presencia y el grado de shunt. (Tomado y adaptado de Neuberger J3).

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Figura 2. Cintigrafa con 99mTcMAA en SHP. Se observa un aumento de la captacin del radiofrmaco en pulmones, cerebro o riones (figura) porque buena parte de la albmina macroagregada (MAA) pasa por los pulmones e ingresa a los rganos mencionados, contribuyendo a cuantificar el grado de shunt. (Tomado y adaptado de Neuberger J3).

aparecer en la AI; si aparecen en la AI al cabo de menos de 3 ciclos cardacos sugiere una comunicacin interauricular (CIA) de derecha a izquierda, mientras que el retraso de su aparicin en cavidades izquierdas en un plazo de ms de 3 ciclos cardacos implica DIVP definitivas5. En 11% de los pacientes con hepatopatas (con o sin SHP asociado) se documentan resultados positivos del ECB, pero slo en 32 a 59% de estos pacientes se detecta hipoxemia arterial5. La ecocardiografa transesofgica con contraste de burbujas podra ser superior a la ETTRC en el diagnstico de DVIP, siendo ms sensible y con mejor correlacin con la PaCO2 y la DLCO que en pacientes sin SHP, pero es de mayor costo y requiere sedacin, adems del riesgo terico de sangrado en pacientes con vrices esofgicas5. La Cintigrafa de perfusin con albmina macroagregada marcada con tecnesio-99m (99mTcMAA) permite la deteccin de DVIP adems de la deteccin y cuantificacin de reas con alteraciones de unidades VA/Q5,8. Como los macroagregados de albmina mi-

den > 20 de dimetro normalmente quedan atrapados en la red vascular pulmonar, si existen DVIP o una derivacin intracardaca las partculas radiomarcadas se desvan o pasan a travs del lecho vascular pulmonar y son transportadas a regiones extrapulmonares como cerebro, riones, bazo e hgado, siendo retenidas en ellas5. La principal desventaja de la 99mTcMAA comparada con la ETT-RC es su incapacidad para diferenciar entre comunicaciones intracardacas y DVIP, adems de poseer una menor sensibilidad para detectar SHP; la ventaja que tiene es que permite la cuantificacin de las DVIP mediante la evaluacin de la captacin sistmica y pulmonar, con diversos ndices5. Adems, en los procesos co-mrbidos respiratorios crnicos asociados al SHP no hay un aumento en la distribucin sistmica de las partculas marcadas con radioistopos, mientras que los resultados de la ECB siguen siendo positivos; por esto, la 99mTcMAA puede ser til en la evaluacin de la contribucin del SHP a la hipoxemia arterial en estos pacientes5. La angiografa pulmonar (AP) permite demostrar los patrones tipo I o difuso (mnimo o avanzado) y tipo II o focal. Puede considerarse para una embolizacin vascular los tipo II (lesiones no reversibles y con riesgo de embolizacin o abscesos cerebrales)5. La tomografa axial computada (TAC) de trax puede ser til para excluir enfermedades respiratorias crnicas coexistentes cuando se sospecha SHP5. Trada clnica clsica1-13 1) Enfermedad heptica. 2) Desoxigenacin arterial (PaO2 < 70 mmHg (10 kPa)). 3) Dilataciones Vasculares Intrapulmonares (DIVP). Criterios diagnsticos para SHP1-13 1) Presencia de hepatopata (conHTPortal cirrtica o no cirrtica). 2) AaPO2 > 15 mmHg (valores normales entre 4 a 8 mmHg) AaPO2 = Diferencia alvolo arterial O2= PAO2 - PaO2
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PAO 2 = Presin alveolar O2 PaO 2 = Presin arterial O2 = 80 a 100 mmHg (a nivel del mar, en reposo) PAO2 - PaO2 = FiO2 PaCO2 / RER PaO2 FiO2 = Fraccin inspirada de O2 = Patm PH2O Patm = Presin atmosfrica PH 2 O = Presin parcial de vapor de agua PaCO 2 = Presin arterial de CO2 RER = Cuociente respiratorio de intercambio ~ 0,8 1 mm Hg = 0,133 kPa (kilo Pascales). 3) Ecocardiograma con contraste de burbujas (ECB) o Ecocardiograma transtorxico realzado con contraste (ETT-RC) positivo. Clasificacin Una clasificacin de la severidad del SHP basada en la oxigenacin anormal considera 4 estados (leve, moderado, severo, muy severo)2 (Tabla 2). SHP en estados tempranos se asocian slo con un incremento de la AaPO2 o moderada hipoxemia, lo que refleja una leve a moderada alteracin de la VA/Q con modestos niveles de shunt intrapulmonar2. En estados de SHP severo, todos los parmetros determinantes de desoxigenacin arterial pueden ser anormales2. Por otra parte, y como ya se mencion, la disfuncin heptica severa y la cirrosis no son en absoluto pre-requisitos para el desarrollo de SHP y la HTPortal puede no siempre estar presente2.

Tratamiento Farmacolgico Se han estudiado en pequeos ensayos no controlados diversos frmacos para el SHP, como anlogos de la somatostatina, betabloqueadores, inhibidores de la ciclooxigenasa, glucocorticoides e inmunosupresores (Ciclofosfamida), vasoconstrictores pulmonares (Almitrina), inhibidores del NO, NO inhalado, antimicrobianos e incluso preparados a base de ajo, no demostrndose en ninguno de ellos mejora sistemtica de la oxigenacin y/o DVIP5. No farmacolgico Oxigenoterapia continua de bajo flujo a largo plazo: Se ha mostrado til para la hipoxemia, pero no se dispone de mayores estudios2,5. TIPS (Derivacin portosistmica intraheptica transyugular): La HTPortal parece jugar un papel esencial en la patogenia del SHP. Slo hay escasas comunicaciones de casos con resultados y efectos variables5. Cavoplasta: Tratamiento descompresivo eficaz en un caso comunicado de un paciente con obstruccin supraheptica de la vena cava inferior (Sd. Budd-Chiari)5. Embolizacin: En un caso reportado de SHP con patrn angiogrfico tipo II la embolizacin con coils o espirales (emboloterapia) mejor la oxigenacin arterial temporalmente5. Otros: La disponibilidad de agentes que modulan los efectos de ET-1, TNF- y la HO-1 y su capacidad de mejorar SHP experimentales auguran que terapias mdicas efectivas en humanos puedan desarrollarse1. Trasplante heptico ortotpico (THO)2,5-14: La resolucin completa de SHP luego del THO se ha observado en alrededor de un 80% de los casos y diversos centros consideran hoy

Tabla 2. Clasificacin de la gravedad del SHP (Todos con ECB positiva)5 (Aa)PO2 mmHg > 15 mmHg > 15 mmHg > 15 mmHg > 15 mmHg

Estado Leve Moderado Grave Muy Grave

PaO2 mmHg > 80 < 80 > 60 < 60 > 50 < 50 (< 300 con O2100%)

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el SHP moderado a severo como una indicacin para THO, sobretodo en la poblacin peditrica. Sin embargo, la mortalidad puede ser mayor post-THO en SHP severos, basado en la severidad de la hipoxemia pre-THO y anormal 99m TcMAA extrapulmonar. Estos pacientes podran beneficiarse con la derivacin oportuna a centros altamente especializados y con amplia experiencia en SHP. Se han descrito casos de recidiva espontnea del SHP, e incluso el desarrollo de Hipertensin portopulmonar antes o despus del THO para pacientes con SHP, pero parecen ser hechos excepcionales. En nios se ha puesto de relieve que el THO de donantes vivos para el SHP es satisfactorio, pero no se tienen datos en adultos. De esta manera el THO es en la actualidad el nico tratamiento eficaz para mejorar el pronstico en pacientes con SHP. La mejora clnica y gasomtrica puede sin embargo, requerir meses o incluso aos Pronstico Desde finales de los 80 se sabe que todas las complicaciones vasculares pulmonares en el contexto de una hepatopata, y entre ellas el SHP, influyen claramente en la supervivencia y sobretodo en la consideracin de un paciente como candidato a THO2,14. La historia natural del SHP no est an claramente establecida; algunos centros con gran nmero de casos han comunicado sobrevidas promedio de hasta 41 meses sin THO5. La mortalidad generalmente se debe a complicaciones de la enfermedad heptica, siendo mayor la sobrevida en los sometidos a THO, dependiendo del grado de hipoxemia previa y segn registros preliminares2,14. Por ejemplo, con PaO2 < 50 mmHg, el promedio de sobrevida a 1 ao es de 15 a 40%3 (Figura 3). Hipertensin portopulmonar. (HTPP) Definicin Se define como la hipertensin de la arteria pulmonar que se desarrolla en el contexto de

HTPortal, con incrementos en la presin media de esta arteria > 25 mmHg, medida por cateterismo cardaco derecho2,10. La obstruccin al flujo sanguneo conduce a un aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) caracterizada por vasoconstriccin, proliferacin endotelial y del msculo liso de la pared, trombosis in situ y arteriopata plexognica2. Epidemiologa2,17 Puede ocurrir entre un 4 a 20% de los pacientes con enfermedad heptica avanzada e HTPortal, confirmado con estudios de cateterismo cardaco de cavidades derechas (CCCD) pudiendo progresar rpidamente en meses o en aos. En estudios de largas series de autopsias, cambios histolgicos consistentes con hipertensin arterial pulmonar se han encontrado hasta en 73% de los pacientes con cirrosis, lo que equivale a seis veces la prevalencia estimada en autopsias de personas sin HTPortal. Series retrospectivas han mostrado que shunts portosistmicos quirrgicos preceden al diagnstico de HTPP en alrededor de 30 a 76% de los pacientes. La HTPortal no cirrtica tambin se ha asociado con HTPP, en proporcin variable segn las series. Etiopatogenia y fisiopatologa La etiologa est relacionada a complejas asociaciones entre hiperdinamia, flujo circulatorio elevado, exceso de volumen y vasoconstriccin/obliteracin no emblica pulmonar10. Modelos experimentales en animales han reproducido el espectro de alteraciones observadas en la HTPP en el hombre2. Ocurren tres hechos fundamentales13: - Un fenmeno de alto flujo por el estado de circulacin hiperdinmica. - Un fenmeno de volumen asociado con posibles manifestaciones cardacas en cirrosis. - Vasoconstriccin por hipertrofia de la media, fibrosis intimal y arteriopata plexognica, con o sin cambios trombticos. El trmino plexognico se refiere a un estado final de insulto arterial con crecimiento y
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Historia, Examen Fsico, Laboratorio No sospecha Dao Pulmonar Crnico < 97% GSA de pie Sospecha Dao Pulmonar Crnico Oximetra pulso (de pie) y Rx trax Normales > 97%

Rx trax normal (considerar obesidad, ascitis, etc)

Anormales (PaO2 < 70 ? A-a O2)

ECB, TFP

ECB HTPu, SHP Shunt Shunt Intrapulm Intrapulmonar + Rx trax + TFP + No SHP, ver HTPu, Derrame pleural

Shunt Intrapulmonar + Rx trax TFP -

Cintigrama 99mTcMAA Anormal SHP SHP leve? Normal

Figura 3. Algoritmo evaluacin disfuncin pulmonar en cirrosis. (Abreviaturas: GSA: gases arteriales; Rx trax: Radiografa de trax; PaO2: presin parcial arterial de oxgeno; AaPO2: diferencia o gradiente presin parcial alvoloarterial de O2; ECB: ecocardiograma con contraste de burbujas; TFP: test de funcin pulmonar; MAA: albmina macroagregada; SHP: Sndrome hepatopulmonar; HTPu: Hipertensin pulmonar) (Tomado y adaptado de Fallon M, Abrams G9.

destruccin completa de la pared vascular con proliferacin de microvesculas, clulas musculares lisas y miofibroblastos13. La vasoconstriccin ocurre probablemente por una combinacin de vasoespasmo y obliteracin luminal13. Se ha demostrado la relativa deficiencia de la prostaciclina sintetasa en biopsias pulmonares de pacientes con severa HTPP e HTPortal; sin embargo, deficiencias en la xido ntrico sintetasa (NO sintetasa) del endotelio vascular pulmonar no se han claramente demostrado10. El efecto vasodilatador del xido ntrico a nivel pulmonar sera mediado a travs de un segundo mensajero, el Guanosin monofosfato cclico (cGMP), que es rpidamente degradado por la Fosfodiesterasa tipo 5, isoforma predominante a nivel pulmonar y que se encontrara sobreexpresada en condiciones asociadas a hipertensin pulmonar19. Aunque la HTPortal clnicamente significa230

tiva (gradiente de presin entre vena porta y vena cava inferior > 10-12 mmHg) y los shunts quirrgicos portosistmicos previos se consideran que facilitan el by-pass al metabolismo heptico, existen mediadores especficos circulantes tales como la ET-1 que afectaran la circulacin pulmonar, lo que todava no est bien aclarado y permanece en estudio2. Otras hiptesis plantean que existen potenciales mutaciones de genes que codifican para la familia del receptor de membrana del factor de crecimiento transformante (TGF-) (la kinasa-1 ligada al receptor de activina o ALK1 y el receptor de la protena morfogentica sea o BMPR-II)2. En asociacin con el flujo sanguneo aumentado en enfermedad heptica avanzada, tales mutaciones pueden alterar la regulacin de la seal para la va del TGF- producindose un desbalance entre los procesos pro y antiangiognicos que afectan al endotelio pulmonar2.

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Pacientes con enfermedad heptica y disnea, candidatos a THO GSA

PaO2 < 80 mmHg y/o AaPO2 = 15 mmHg

PaO2 = 80 mmHg

ECB

No SHP

ECB (-)

ECB (+) ms TFP y TAC trax alta resolucin

No SHP 80 mmHg > PaO2 = 60 mmHg 60 mmHg > PaO2 = 50 mmHg y/o AaPO2 = 15 mmHg PaO2 < 50 mmHg; MAA = 20%

Seguimiento

THO

THO alto riesgo

Figura 4. Algoritmo de enfrentamiento diagnstico y teraputico para SHP. - Si se demuestra aumento de la AaPO2 con o sin hipoxemia, debe realizarse un ECB y TFP. - ECB positivo confirma SHP, negativo lo excluye. - Seguimiento peridico es altamente recomendado en presencia de hipoxemia arterial leve a moderada (80 mmHg > PaO2 > 60 mmHg y/o AaPO2 > 15 mmHg. - Si hipoxemia es severa (60 mmHg > PaO2 > 50 mmHg), el THO debe ser considerado, pero si es muy intensa (PaO2 < 50 mmHg) la necesidad de THO debe evaluarse cuidadosamente. (Abreviaturas: THO: trasplante heptico ortotpico; GSA: gases arteriales; PaO2: presin parcial arterial de oxgeno; AaPO2: diferencia o gradiente presin parcial alvolo-arterial de O2; ECB: ecocardiograma con contraste de burbujas; TFP: test de funcin pulmonar; MAA: albmina macroagregada) (Tomado y adaptado de Rodrguez-Roisin R, Krowka MJ, Herv Ph, Fallon MB2).

Anatoma patolgica Los hallazgos varan desde la hipertrofia de la ntima y media (reversibles?) a la proliferacin endotelial con cambios plexognicos/trombticos/fibrticos (irreversibles?) indistinguibles de la Hipertensin pulmonar primaria (HTP 1)2,10 . La presencia de cogulos organizados y agregacin plaquetaria in situ pueden deberse al flujo sanguneo localmente disminuido 2,10 . Los cambios anatomopatolgicos se correlacionan pobremente con los hemodinmicos 13 .

Sospecha clnica El screening para HTPP se realiza con radiografa de trax (Rx trax) electrocardiograma (ECG), y sobretodo, con el ecocardiograma doppler transtorxico (ED-TT)10. En el contexto de enfermedad heptica, estudios con el ED-TT en varios centros de THO, midiendo la variacin de la presin sistlica de ventrculo derecho (RVsys, de 30 a 50 mmHg) han comunicado aumentos de sta en 10 21% de los pacientes2. Mientras muchos enfermos estudiados pueden tener incrementos de la RVsys, pueden no tener aumentos de la RVP por estudios de
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CCCD; estos falsos positivos son debidos a estados circulatorios hiperdinmicos (en general y/o con exceso de volumen circulante)2. La HTPP se asocia entonces a un incremento del gasto cardaco10. Por esto, el CCCD es necesario para delinear el patrn de hemodinamia pulmonar que existe en el contexto de disfuncin heptica2. Manifestaciones clnicas(2,17) El diagnstico de hipertensin pulmonar usualmente se realiza dentro de 4 a 6 aos luego del diagnstico de HTPortal y raramente la precede; es ms, el riesgo de hipertensin arterial pulmonar se incrementa con el tiempo de evolucin de la HTPortal. Su presentacin es insidiosa. La disnea de esfuerzo es el sntoma ms comn, pero inespecfico. Otros sntomas, incluidos fatiga y edema, pueden fcilmente confundirse con otras manifestaciones de enfermedad heptica, por lo que su diagnstico requiere de un alto grado de sospecha Hallazgos de laboratorio(2,3) El ECG algunas veces muestra signos de hipertrofia ventricular y auricular derecha, sobretodo en casos avanzados (Figura 5). La Rx trax no es muy til, pudiendo verse escasas signos perifricos. Ambos muestran hallazgos tardamente. Criterios diagnsticos para HTPP(2,3,10) 1. Presencia de hipertensin portal

2. Aumento de la presin media de la arteria pulmonar (mPAP) > 25 mmHg (en reposo, aumenta con ejercicio) 3. Presin de enclavamiento de arteria pulmonar media (mPAOP o PCWP) < 15 mmHg 4. Aumento en la Resistencia vascular pulmonar (RVP) > 240 dinas.s.cm-5 (RVP= (mPAP PCWP)/CO). Clasificacin Una clasificacin de severidad considerando la HTPP basado en criterios hemodinmicos ha sido propuesta2. Se pueden distinguir 3 tipos de HTPP segn la mPAP, el volumen expulsivo (VE), la resistencia vascular pulmonar (RVP) y la presin postcapilar o presin de enclavamiento de la arteria pulmonar (mPAOP o PCWP)3 (Tabla 3). En HTPP, la RVP y la mPAP estn aumentadas; en cambio, en los estados hiperdinmicos (por ejemplo en exceso de volumen en pacientes hipervolemizados o sobrehidratados) existe un alto gasto cardaco y baja resistencia vascular pulmonar. Puede existir tambin una reduccin en la RVP asociada con el flujo circulatorio hiperdinmico en el contexto de hepatopatas avanzadas2. Si tienen aumentada la gradiente transpulmonar (mPAP - mPAOP > 15 mmHg) se considera que tienen HTPP y deben ser tratados como tales2. Pronstico2 Al igual que el SHP, la HTPP empeora la sobrevida y tiene escasa correlacin con el grado de Child-Pugh y la severidad de la enfermedad heptica. Tratamiento 2,3,16-19 Mdico Epoprostenol Prostaglandina anloga (prostaciclina, PGI2) con un potente efecto vasodilatador arterial pulmonar, antiinflamatorio y antiagregante plaquetario. Se han documentado mejoras a corto y a largo plazo en la hemodinamia pulmonar, con cadas de la mPAP y de la RVP, con el consi-

Figura 5. Electrocardiograma en un caso avanzado de HTPP. Electrocardiograma en reposo de paciente con HTPP avanzada, muestra hipertrofia ventricular y auricular derechas (Tomado de Neuberger J3).

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SNDROME HEPATOPULMONAR E HIPERTENSIN PORTOPULMONAR

Tabla 3. Clasificacin de la HTPP3

Condicin clnica HTPP (vasoconstriccin) Hiperdinamia (alto flujo)

mPAP +++ +

CO +/+++

RVP +++

PCWP +++

guiente aumento del gasto cardaco; esto con su uso va endovenosa continua (24 horas). Sin embargo, los beneficios en la sobrevida a largo plazo deben an ser demostrados; por otra parte, la interrupcin brusca de la perfusin del frmaco puede ser mortal. Empeoramiento de la trombocitopenia, esplenomegalia progresiva, diarrea y eritema cutneo se han comunicado con el uso de este frmaco en algunos pacientes. Otras prostaciclinas anlogas aprobadas en USA y Europa para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar son el Iloprost (inhalada), el Treprostinil (va subcutnea o endovenosa) y el Beraprost (oral). Bosentan Administrado va oral, es un antagonista combinado de los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB) con actividad vasodilatadora y antiinflamatoria. Revierte potencialmente la remodelacin vascular pulmonar y mejora la funcin ventricular derecha. Sin embargo, estn descritos hasta un 10% de alteraciones en las pruebas hepticas, y en menor proporcin, hepatitis. Se est estudiando el uso de bloqueadores selectivos del receptor ETA como el Sitaxsentan y el Ambrosentan. Sildenafil Inhibidor selectivo de la Fosfodiesterasa tipo 5 que permite la acumulacin intracelular de cGMP potenciando con esto la vasodilatacin mediada por xido ntrico, mejorando la hemodinamia cardiopulmonar, la sintomatologa y la capacidad funcional de estos pacientes Adems, tendra un efecto antiproliferativo en las clulas musculares lisas de la vasculatura pulmonar.

L-Arginina Substrato de la NO sintetasa, hay reportes anecdticos que apoyan su uso, sobre la base que reducira la presin de la arteria pulmonar aumentando la tolerancia al ejercicio en estos pacientes. Pptido intestinal vasoactivo (VIP) Miembro de la superfamilia que secreta el factor liberador de la hormona de crecimiento (GH)-glucagn, inhibidor de la activacin plaquetaria y de la proliferacin de las clulas musculares lisas de la vasculatura pulmonar, y potente vasodilatador pulmonar. Va inhalatoria, conducira a una significativa mejora funcional y hemodinmica, segn algunas series. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) Algunos grupos de estudio han propuesto que el uso de ISRS como la Fluoxetina proveeran de proteccin contra la hipertensin pulmonar. Quirrgico TIPS No tienen un rol en el manejo de la HTPP. Trasplante heptico ortotpico (THO) El THO en el contexto de moderada a severa HTPP (mPAP > 35 mmHg, RVP > 250 dinas.s.cm-5) es controversial, con aproximadamente un 35 a 40% de mortalidad hospitalaria post-operatoria, la mayora de ellas por colapso cardiopulmonar. Pacientes con HTPP altamente seleccionados que experimentaron mejora en su hemodinamia pulmonar con el uso de prostaciclinas y antagonistas del endotelio previo al THO,
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Pacientes con sospecha de HTPP ED-TT

CCCD para establecer diagnstico HTPP

RVsys = 50 mmHg o RVP anormal

Determinar riesgo para THO y opciones de tratamiento

Leve (Temprano) mPAP = 35 mmHg Buena funcin cardaca Considerar THO

Moderada 35 mmHg = mPAP = 45 mmHg Buena funcin cardaca Considerar vasodilatadores pulmonares pre-THO

Severa mPAP = 45 mmHg No THO Considerar vasodilatadores pulmonares

Figura 6. Algoritmo de enfrentamiento diagnstico y teraputico para HTPP. (Abreviaturas: THO: trasplante heptico ortotpico; mPAP: presin media de la arteria pulmonar; CCCD: cateterismo de cavidades cardacas derechas; RVsys: presin ventricular sistlica derecha; ED-TT: ecocardiograma doppler transtorxico) (Tomado y adaptado de Rodrguez-Roisin R y cols2). Tabla 4. Diferencias entre SHP e HTPP13 SHP Anatoma patolgica Manifestaciones clnicas Examen PaO2 Rx trax ED - TT Vasodilataciones precapilares/capilares (tipo I) Comunicaciones AV directas (tipo II) Disnea progresiva Frecuente cianosis Hipoxemia severa (< 50 mmHg), ortodeoxia Usualmente normal Prueba de burbujas positivo, VD normal HTPP Vasoconstriccin por hipertrofia medial, fibrosis intimal y arteriopata plexognica, cambios trombticos Disnea progresiva, dolor torxico, hasta sncope Raramente cianosis, aumento P2 Hipoxemia usualmente mnima Cardiomegalia, crecimiento hilios pulmonares Prueba de burbujas rpidamente positivo si comunicacin intercavitaria, hipertrofia/ dilatacin VD No frecuente captacin cerebral Arterias principales grandes, (segmentarias distales tambin, segn el caso) Elevadas RVP, normal PCWP

99m

TcMAA

Captacin > 5% sobre cerebro y riones Normal o apariencia arterial esponjosa/ manchada (tipo I) o discretas comunicaciones AV (tipo II) Normal o bajas RVP

Angiografa pulmonar CCCD

(Abreviaturas: SHP: Sndrome hepatopulmonar; HTPP: Hipertensin portopulmonar; PaO2: Presin parcial arterial de O2; Rx trax: Radiografa de trax; ED-TT: Ecocardiograma doppler transtorxico; 99mTcMAA: Gammagrafa pulmonar de perfusin con albmina macroagregada marcada con tecnesio-99 m; RVP: Resistencia vascular pulmonar; PCWP: presin de enclavamiento del capilar pulmonar; CCCD: cateterismo de cavidades cardacas derechas; AV: arteriovenosas; VD: Ventrculo derecho) (Tomado y adaptado de Krowka M13).

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tuvieron una mejora significativa de la hemodinamia pulmonar post-THO. No est claro si la HTPP moderada a severa puede ser verdaderamente resuelta postTHO, considerndose tal grado de HTPP como contraindicacin para el mismo. En general, si la mPAP est alrededor de 50 mmHg, la mortalidad es mayor al 90%. Nuevas terapias Genes y mutaciones, identificacin de mediadores vasculares circulantes, estudios de subtipos de pacientes susceptibles de THO precoz y ensayos aleatorizados de nuevos agentes como antagonistas del receptor de endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa, entre otros, se consideran en la actualidad prioridad en la investigacin teraputica de la HTPP. Conclusiones El Sndrome Hepatopulmonar y la Hipertensin portopulmonar son importantes manifestaciones de disfuncin vascular pulmonar en diversas hepatopatas y constituyen una emergente y a veces subvalorada causa de deterioro clnico sobretodo en cirrosis, siendo trascendentales condicionantes de xito en el tratamiento a corto y largo plazo de pacientes con enfermedades hepticas. Bibliografa
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Correspondencia a: Sergio Emilio Muoz Castillo Departamento de Medicina Interna, Seccin de Gastroenterologa Hospital Clnico Universidad de Chile Santos Dumont 999 - Independencia - Santiago E-mail: dossemu@hotmail.com

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