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Tratamiento del hipogonadismo masculino

P. MARTUL TOBO, I. RICA ETXEVARRIA, A. VELA DESOJO, G. GRAU BOLADO

TRATAMIENTO DEL HIPOGONADISMO MASCULINO Inicialmente se realiza una amplia descripcin del tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrpico para a continuacin resaltar las escasas diferencias que ofrece respecto al hipergonadotrpico. Debe destacarse, desde el primer momento, que se encuadra slo en el mbito del desarrollo y/o mantenimiento de la pubertad con lo que se excluye el tratamiento durante la vida adulta (con problemas tales como la hipertrofia prosttica) y estudios ex juvantibus durante la poca prepuberal.

METAS DEL TRATAMIENTO En la tabla 1 se han detallado los fines del tratamiento, cuya consecucin tendr lugar de forma progresiva y estar muy relacionada con la maduracin sea (como reflejo paralelo de la maduracin corporal en general) y ocasionalmente con el desarrollo psicolgico. De vez en cuando se producen peticiones de algunos responsables de nios con severas deficiencias intelectuales para no iniciar este tratamiento, con el fin de evitar un aumento de las dificultades en su manejo por la aparicin de actitudes ms agresivas, por un mayor vigor corporal e incluso por situaciones sociales inconvenientes derivadas de una lbido estimulada. Sin embargo, la deficiencia andrognica sobre msculos y hueso puede conducir a situaciones posteriores muy graves (por ejemplo, osteoporosis), por lo que no debe realizarse este tipo de exclusiones teraputicas (1).

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TRATAMIENTO CON GNRH En un intento de conseguir un tratamiento sustitutivo en los hipogonadismos de origen hipotalmico se ha empleado GnRH, el cual, al estimular una hipfisis inalterada, consigue una respuesta testicular adecuada en cuanto a virilizacin y espermatognesis. La escasa experiencia, la ms compleja administracin y el precio ms elevado, junto con los buenos resultados obtenidos con otros tratamientos, hace que su utilizacin sea poco habitual. La valoracin de la respuesta de testosterona plasmtica con inyecciones de GnRH en das alternos es buena. As, en la figura 1 se aprecia la intensa respuesta de la testosterona plasmtica en 3 pacientes diagnosticados de sndrome de Kallmann (2). Para conseguir una progresin adecuada de tipo puberal su administracin ha de ser pulstil, y requiere el empleo de una bomba de perfusin continua con inyeccin subcutnea con dosis bajas y elevaciones paulatinas, al pincipio durante los noches y posteriormente durante todo el da. Para ser eficaces, los pulsos se administrarn cada 60 minutos a 120 minutos (3). Los agonistas de GnRH de larga duracin no han sido eficaces para promover y mantener una funcin testicular adecuada.

TRATAMIENTO CON HCG La ausencia de lesin testicular en el hipogonadismo hipogonadotrpico permite el empleo inicial de HCG (por su accin similar a la LH) y pasar posteriormente a testosterona, o desde un principio emplear esta ltima hormona. Con la utilizacin de HCG se consigue un aumento del tamao testicular (que puede tener cierta importancia psicolgica para el paciente), junto con secrecin de testosterona y leve maduracin seminfera. Su emTABLA 1. Fines del tratamiento Desarrollo y posterior mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios Estirn del crecimiento estatural Desarrollo adecuado del tejido seo Metabolismo normal: msculo, balance de nitrgeno, eritropoyesis Lbido y potencia sexual normales Desarrollo psicolgico adecuado
No se contempla la fertilidad en esta etapa

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35

30

25

Testosterona (mmol/l)

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15

10

0 Caso 1 Caso 2 Caso 3

FIG. 1. Niveles de testosterona en suero basal (columnas blancas) y tras 2 meses (columnas rayadas) de tratamiento con HCG en 3 pacientes con sndrome de Kallmann. [Tomada de la referencia (2)].

pleo permanente no est justificado por las molestias que produce la frecuencia de las inyecciones. Por supuesto, si se emplea testosterona desde un principio, el tamao testicular no aumentar. Existen diversas pautas de tratamiento, todas eficaces, aunque es recomendable emplear siempre la misma para conocer sus limitaciones, problemas y evolucin. Cuando el diagnstico se realiza en la infancia es recomendable iniciar el tratamiento cuando la edad sea sea aquella en la que habitualmente comienza la maduracin gonadal: hacia los 11 o 12 aos. Puede tambin aadirse FSH para lograr la maduracin de los tbulos seminferos y tambin aumentar an ms el tamao testicular (4), aunque la relacin coste-eficacia est por evaluar, ya que una vez que se alcanza un tamao apropiado testicular con me-

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dios ms sencillos y econmicos la respuesta germinal se puede conseguir posteriormente cuando el paciente lo desee. En la tabla 2 se seala la pauta generalmente ms aceptada cuando se comienza con HCG.

TRATAMIENTO CON TESTOSTERONA Preparados de Testosterona El empleo de una preparacin de testosterona de larga duracin disminuye las molestias y mejora el cumplimiento del tratamiento, lo que resulta de gran importancia cuando, como en esta situacin, se trata de realizarlo de forma continua durante toda la vida. Dado que la testosterona se degrada rpidamente en el hgado, se pueden emplear derivados alquilados (aunque provocan alteraciones hepticas con frecuencia) o steres en la posicin 17-hidroxi. Tras la inyeccin, el ster de testosterona es hidrolizado, metabolizndose de forma idntica a la testosterona de origen endgeno. Como la liberacin no es constante, los primeros das despus de la inyeccin los niveles plasmticos de testosterona estn ms elevados que en los siguientes. Cipionato (ciclopentilpropionato), o ms an, el enantato (heptanoato) de testosterona, en inyeccin intramuscular cada 2 a 3 semanas, son ampliamente usados (5, 6). En el mercado farmacutico espaol se encuentran los preparados sealados en la tabla 3. A destacar la posible confusin a que puede llevar el preparado Testovirn depot de 100 mg, ya que su contenido es mayor de lo que indica su denominacin. La posibilidad de la utilizacin de preparaciones parenterales de testosterona de menor duracin (propionato con 2 a 3 inyecciones a la semana) no justifican las mayores molestias para conseguir efectos similares. Tampoco las preparaciones orales (metiltestosterona) mejoran los resultados, ya

TABLA 2. Pauta de administracin de inicio con HCG HCG a razn de 500 - 1.000 UI 2 veces por semana durante varios meses hasta que los testculos alcanzen un volumen > 8 - 10 ml Posibilidad de aadir HMG o FSH, con lo que el volumen se eleva hasta > 12 ml Tras la supresin de la gonadotrofina, emplear testosterona a una dosis media-alta (150 a 200 mg cada 2 - 3 semanas)

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TABLA 3. Preparados de testosterona Testovirn depot: 100 mg = 25 de propionato + 110 enantato 250 mg = 250 de enantato Testex Leo: 25 mg = 25 de propionato Testex Leo Prolongatum: 100 mg = 100 de ciclopentilpropionato 250 mg = 250 de ciclopentilpropionato

que el beneficio de la menor molestia de su administracin queda ampliamente disminuido por el mal cumplimiento de su toma a corto o medio plazo.

Inicio y pautas de administracin No existe un acuerdo generalizado acerca del mejor momento para iniciar el tratamiento ni de las dosis iniciales y pauta del aumento progresivo de las mismas. En la tabla 4 se han recopilado las indicaciones de diversos autores durante los ltimos aos (7-16). Todos ellos destacan la necesidad de una dosificacin progresiva, pero con diferencias en cuanto a la edad del inicio y dosificacin en los primeros aos. Si se extrapolan los resultados obtenidos en el hipogonadismo hipergonadotrpico, en el cual la disminucin de los niveles circulantes de LH sirven para valorar el efecto biolgico para mantener unas concentraciones adecuadas plasmticas de testosterona, el tiempo de mxima eficacia de una o otra inyeccin es de 2 a 3 semanas (17). Tratando de imitar a la naturaleza, junto con un mnimo de molestias para los pacientes, parece adecuado iniciar el tratamiento hacia los 11 o 12 aos de edad sea. Si est retrasada, con una gran discordancia respecto a la edad cronolgica, se debe valorar la situacin psicolgica del paciente, y si est afectado por su inmadurez sexual, el tratamiento debe iniciarse antes. En la prctica puede retrasarse el inicio por la dificultad diagnstica que con cierta frecuencia surge entre un hipogonadismo hipogonadotrpico y el retraso constitucional del desarrollo. En la tabla 5 se expone una pauta que ana un inicio con dosis bajas con un aumento paulatino, alcanzando una dosis mxima al cabo de unos 3 aos, imitando muy de cerca a la evolucin fisiolgica. Esta progresin gradual resulta particularmente impor-

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TABLA 4. Pautas y edad de inicio de tratamiento con testosterona Publicacin (referencia) Inicio (aos) ??? ??? ??? ??? 12 a 14 12 a13 14

Autor

Ao Pauta de tratamiento

Bourginon Endocr Rev (7) 1988 50 mg el 1.er ao, 100 mg el 2.o ao, 200 mg el 3.er ao Styne Endorc Metab 1991 100 mg. Eleva 50 mg cada 6 meses (8) hasta 200-300 al mes Thorner Williams (9) 1992 50 mg. Duplica cada 15 das hasta alcanzar 200 mg Griffin Williams (10) 1992 Pequeas dosis hasta alcanzar 100-150 mg/m2/mes Grumbach Williams (11) 1992 50 mg/mes. Elevacin gradual hasta 200 mg/ 15 das Hurtado La pubertad, 1994 1.er ao = 50-100 mg cada 6 semanas Herrera y otros 1.er ao = 100 mg cada 4 semanas (12) 3.er y 4.o aos = 200-250 mg cada 4 semanas Vicens Endo Pediatr, 1995 1.er ao = 25-50 mg cada 3 semanas Argente y otros 2.o ao = 100-150 mg cada 3-4 semanas (13) 3.er ao adulto = 250 mg al mes Bagatell N Engl J Med 1996 6 a 12 meses = 50-100 mg cada (14) 2-4 semanas. Aumento en 3-4 aos hasta 200mg cada 2 semanas Mayayo Endocr Pediat, 1997 50 mg/mes durante 6 meses Pombo (15) 100mg/mes durante 1 ao 250 mg/mes en adelante Rodrguez- Endocr Pediat, 2000 1.er ao = 50 mg/mes Hierro Argente y otros 2.o ao = 100 mg/mes (16) 3.er ao = 200 mg/mes

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13-14

Edad sea: 12,5 aos 12

TABLA 5. Pauta de administracin 25 mg cada 2-3 semanas durante 3 meses 50 mg cada 2-3 semanas durante 3 meses 75 mg cada 2-3 semanas durante 6 meses 100 mg cada 2-3 semanas durante 6 meses 150 mg cada 2-3 semanas durante 6 meses 200 mg cada 2-3 semanas durante 6 meses 250 mg cada 2-3 semanas indefinidamente

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tante al evitar un prematuro cierre de las epfisis seas y lograr una cadencia normal en la aparicin de los caracteres sexuales secundarios. Si el paciente ha sido tratado previamente con HCG, o la aparicin del hipogonadismo es reciente, y tuvo lugar durante o al final de la poca de virilizacin, la dosis y pauta de tratamiento se iniciar en relacin al grado de desarrollo ya alcanzado.

Valoracin de la respuesta del tratamiento Se puede valorar la respuesta al tratamiento no slo clnicamente (aparicin y progresin de los caracteres sexuales secundarios y aumento de crecimiento estatural), sino por los niveles de testosterona plasmtica que se van alcanzando, pero no es necesario hacerlo de forma habitual una vez que se encuentran en el rea de la normalidad, ya que no van a resultar eficaces para practicar leves modificaciones de las dosis que se administran.

Efectos colaterales y problemas del tratamiento Cuando se inicia esta terapia, los efectos colaterales en un adulto no aparecen en este momento de la vida: alteraciones vesicales secundarias a hipertrofia de la prstata, alteraciones hepticas, etc. La aparicin de acn o de una leve ginecomastia no debe ser preocupante, dado que tambin tiene lugar en la pubertad espontnea, pero si es intensa, es recomendable disminuir la dosis de testosterona y elevarla de forma ms lenta. Se advertir el aumento de erecciones peneanas, pero tambin es este caso slo se disminuir las dosis si se hacen muy incmodas. Al iniciar el tratamiento debe explicarse con detalle las razones y efectos de la dosificacin empleada. As se evitarn decepciones ante falsas expectativas, del paciente o de su familia, de un desarrollo explosivo de los caracteres sexuales secundarios. En la tabla 6 se resean los problemas que pueden surgir durante el tratamiento.

Otros preparados y vas de administracin de testosterona Otra forma de administracin de testosterona, la transdrmica, hasta el momento no ha demostrado ser til para inducir la pubertad, ni incluso

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TABLA 6. Problemas y efectos colaterales Acn Ginecomastia Disminucin de HDL-colesterol Alguna dificultad en el uso de las ampollas Influencia del dficit o exceso de otras hormonas sobre la maduracin: GH, tiroxina, cortisol

ahora en que se puede disponer de parches que no requieren colocarse en el escroto (lo que era una dificultad aadida por un pequeo escroto prepuberal) (18). Las dosis que proporcionan son muy elevadas para un inicio puberal adecuado (parches de 2,5 mg. de testosterona). El ms reciente empleo de un gel de testosterona transdrmica puede mejorar mucho la comodidad del mantenimiento andrognico, pero no es posible realizar una gradacin a lo largo de la pubertad como la que se indic ms arriba (19). Desde hace bastantes aos se realizan estudios en busca de preparados de testosterona de ms larga duracin y que provoquen menos oscilaciones en sus concentraciones plasmticas. Dentro de un programa de sntesis de steres de testosterona, el buciclato parece el ms efectivo, sin efectos colaterales a las dosis empleadas, con moderadas absorciones iniciales y manteniendo niveles adecuados durante 12 semanas (20). Se desconoce la razn por la que no se ha introducido en el mercado farmacutico. Resultados similares en cuanto a duracin y leves oscilaciones en las concentraciones de testosterona se han reseado con el empleo de microcpsulas biodegradables de testosterona, con cadas efectivas de FSH y LH cuando se utiliz en hipogonadismos hipergonadotrpicos (21).

TRATAMIENTO DEL HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRPICO Tal como se ha indicado previamente, no existe ms diferencia con el hipogonadotropo que la imposibilidad de utilizar hormonas hipotalmicas (GnRH) o hipofisarias (o similares: HCG y HMG). Por lo tanto, las indicaciones sobre preparados hormonales, edad de inicio, dosis, progresin y mantenimiento son las ya indicadas. Desde el punto de vista del control analtico para una dosificacin pertinente durante la fase final de la pubertad

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TABLA 7. Tratamiento del micropene Enantato de testosterona, i.m.: 25 mg cada 2-3 semanas durante 3 meses Propionato de testosterona en vaselina al 2 % (diario durante 1 a 3 meses) Solucin de dihidrotestosterona/testosterona en alcohol isoproplico al 1 %

y la posterior de mantenimiento, ser una ayuda suplementaria el conocimiento de las concentraciones de LH en sangre para evaluar frecuencia y dosis de la testosterona a administrar. Aparte de los problemas hormonales en los casos de ausencia de gnadas, deber realizarse la colocacin quirrgica de prtesis testiculares de tamao y consistencia apropiadas.

TRATAMIENTO DEL MICROPENE Algunos casos de hipogonadismo cursan con un pene pequeo e incluso con un micropene. Tras destacar una resistencia perifrica a los andrgenos o una deficiencia de 5 -reductasa, puede necesitarse, fundamentalmente por problemas psicolgicos, un tratamiento prepuberal para aumentar el tamao peneano. Dosis altas y mantenidas de testosterona lo consiguen, pero tienen el efecto adverso de producir un indeseable aumento sobre la maduracin sea; por ello es recomendable no dilatar el tratamiento. En la tabla 7 se indican algunas de las pautas que han demostrado ser eficaces y que son ampliamente utilizadas.

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