Diagnóstico y Fisiopatología del Asma

Dra. Rosa María Feijoó Seoane Universidad de Chile Instituto Nacional del Tórax

Asma bronquial

• Enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea caracterizada por hiperreactividad bronquial, broncoespasmo y obstrucción de la vía aérea

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Asma bronquial
• Una de las enfermedades crónicas más prevalente • Más de 300.000.000 personas en el mundo • En aumento, especialmente en niños

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Tendencias en la prevalencia del Asma

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Prevalencia del Asma clínica

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Epidemiología en Chile
Prevalencia: • niños 15% (7-8 años) 10% (13-14 años) • adultos 4% 400.000 adultos asmáticos 70% subsidiarios sistema público de salud
Estudio AIRLA (Moreno y cols.)
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Mortalidad por Asma
(muertes por asma por 100.000 asmáticos)

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Costos del tratamiento del Asma

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Población con acceso a medicamentos esenciales

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Clasificación Clínica de Severidad del Asma
(SER y Guías del MINSAL)

Nivel de gravedad Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave
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Síntomas diurnos
< 1 día / semana > 1 día / semana Síntomas diarios Afectan actividad Síntomas continuos Crisis frecuentes

Síntomas nocturnos
< 2 veces / mes > 2 veces / mes >1 vez / semana Afectan el sueño Frecuentes

Función pulmonar
VEF1 o PEF > 80% Variabilidad PEF < 20% VEF1 o PEF 80% Variabilidad PEF 20-30% VEF1 o PEF >60% <80% Variabilidad PEF > 30% VEF1 o PEF < 60% Variabilidad PEF > 30%

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Aumento de Asma bronquial
Factores genéticos Factores ambientales

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Factores Genéticos
• Múltiples genes involucrados • 30-60% base genética • Modo de herencia no conocido

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Genética del asma
• En los últimos 15 años múltiples estudios han identificado regiones cromosómicas que contienen genes relacionados con una mayor suceptibilidad a desarrollar Asma y otras enfermedades atópicas Cromosoma 5q 31-33 Cromosoma 6p21.3 Cromosoma 11q13 Cromosoma 12q14.3-24.1 Cromosoma 20p13 (ADAM33)

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Ambiente y desarrollo de asma
• Nivel socioeconómico • Dieta • Exposición a alergenos • Tamaño familiar • Infección • Exposición a humo de tabaco • Contaminación ambiental extradomiciliaria
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Teoría de la Higiene
• Propuesta por Strachan hace 15 años • Las infecciones y una menor higiene pueden otorgar protección contra el desarrollo de enfermedades alérgicas
- Rol de infecciones bacterianas y virales - Relevancia de la exposición microbiana ambiental no invasiva (endotoxinas) - Influencia de la infección y del ambiente en la respuesta inmune innata y adaptativa
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Desarrollo del Asma

Factores genéticos

Factores ambientales

Fenotipo asmático

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Alteración del sistema inmune en Asma

a
Respuesta Th1 Respuesta Th2

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Mecanismos inmunológicos involucrados en Asma bronquial
Re-exposición

Asma
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INMEDIATA
Acción broncoconstrictora de mediadores mastocitarios, liberados mediante secreción dependiente de IgE

TARDIA
Base inflamatoria, con llegada de neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y células T

Inmediata

Tardía

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Mecanismos de inflamación alérgica en VA

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Vía aérea Normal

Vía aérea ASMA
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Inflamación
• Bronquial y bronquiolar • Células y mediadores • Obstrucción de vía aérea
– Contracción muscular – Edema – Secreciones

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Descamación del epitelio
• Aumento de células epiteliales en esputo, LBA y mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma

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Contaminantes ambientales
Extradomiciliarios
• Ozono (O3) • Material particulado • Dióxido de azufre (SO2) • Dióxido de nitrógeno (NO2) • Plomo

Intradomiciliarios
• Humo de cigarrillo
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Células participantes en asma

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Rol del músculo liso en la remodelación de la VA

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Interrelación entre células del músculo liso y células inflamatorias en asma

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Engrosamiento subepitelial

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Cambios histopatológicos en Asma Alteraciones vasculares

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Remodelación y tratamiento
• Los corticoides inhiben la proliferación, migración y producción de mediadores de las células musculares lisas • Los corticoides son menos efectivos en disminuir la síntesis de proteínas de la MEC

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Relación entre engrosamiento y calibre de la VA
Normal
Vía Aérea Grosor Normal
Calibre VA Basal normal

Asma Crónica
Vía Aérea Grosor aumentado
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Calibre VA reducido

Obstrucción bronquial en asma

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Fisiopatología
• Inflamación ⇒ obstrucción
– Contracción muscular – Edema pared – Secreciones bronquiales

• Obstrucción ⇒ ↑ resistencia ⇒ ↑ trabajo respiratorio
– ↓ flujos espiratorios – Atrapamiento de aire ⇒ ↓ flujo inspiratorio
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Fenotipos de asma
Asma extrínseca
• 70% de asma • Hay sensibilización a alergenos ambientales • Aumento de IgE sérica
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Asma intrínseca
• 30% de asma • No hay sensibilización a alergenos ambientales • Sin aumento de IgE sérica
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Características Clínicas del Asma alérgica y no alérgica
Asma no alérgica
Comienzo de la enfermedad Severidad de la enfermedad Género Frecuencia IgE total IgE específica Prick test
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Asma alérgica Precoz Menor igual 70% Alta positiva positiva

Tardía Mayor > en mujeres 30% Baja negativa negativa
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Rol de la Atopia en la patogenia del Asma Bronquial ¿Es indispensable?
• Atopia y eosinofilia no son requerimientos críticos para el desarrollo de asma • Riesgo atribuible a atopia en población general: 40%

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Nuevos conceptos
• Inflamación Th2 es insuficiente para causar asma • El asma resulta de la combinación de una mayor suceptibilidad epitelial a la injuria y una reparación tisular prolongada

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Interacción genes–ambiente en el desarrollo de asma y atopia
AMBIENTE
Tabaco Virus VIA AEREA Agentes ocupacionales Th2 ATOPIA Infancia

GENES
alergenos

UTEM

Th2

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Asma Intrínseca

SINTOMAS www.scai.cl DE ASMA

Asma Alérgica

Interacción entre inflamación Th2 y UTME
AMBIENTE GENES Iniciación
EGFR

Atopia

Suceptibilidad epitelial Reparación epitelial prolongada TGF-β Miofibroblastos activados
Factores de crecimiento

Linfocitos T

TGF−β

IL-4/IL-13

Propagación

IL-4/IL-13

Citoquinas y quemoquinas

Amplificación

Remodelación de la VA Resistente a esteroides
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Inflamación

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ASMA CRÓNICA

Cambios estructurales que ocurren como consecuencia de inflamación crónica de la VA

Remodelación de la vía aérea
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Remodelación de la Vía Aérea
• Proceso independiente de la inflamación • Puede ser un evento primario en la historia natural del asma • Puede contribuir al desarrollo y persistencia del proceso inflamatorio de la vía aérea
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Consecuencias funcionales de la remodelación de vía aérea
• Pérdida acelerada de función pulmonar (hasta 50 ml/año) • Ocurre en asmáticos moderados a severos y en algunos casos en asma leve • Es irreversible
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Thorax 1984; 39:131-136

Asthma and irreversible airflow obstruction

VEF1 % predicho

n: 84 pacientes Duración asma x : 22 a

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Duración del Asma (años) www.scai.cl

Pérdida de función pulmonar en asmáticos

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Cambios histopatológicos en Asma
• • • • • • • Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas Depósito de glicoproteínas MEC Hiperplasia e hipertrofia del músculo liso Destrucción tejido elástico Hiperplasia de glándulas mucosas Descamación del epitelio Angiogénesis

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Alteraciones del epitelio

Aumento producción mucus/esputo

Aumento del músculo liso

Inflamación

Angiogénesis
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Consecuencias clínicas de remodelación VA
Aumento masa músculo liso Aumento glándulas mucosas Persistencia de células inflamatorias Liberación de factor de crecimiento fibrogénico Elastolisis

Broncoespasmo severo durante exacerbación Importante secreción de mucus durante exacerbación

Mantención de inflamación

Menor elasticidad pared VA

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Depósito de colágeno en RBM y ECM

Cambios histopatológicos en Asma

Descamación del epitelio

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Descamación del epitelio

Aumento de células epiteliales en esputo y LBA Mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma
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Cambios histopatológicos en Asma Hiperplasia de glándulas mucosas y células en globete

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Tapones mucosos en asma fatal

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Cambios histopatológicos en Asma Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas

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Engrosamiento subepitelial
• Ocurre precozmente en asma • No hay correlación entre el grosor de la lamina reticularis y la duración de síntomas, edad o severidad del asma • Persiste en asma leve y bien tratada • Tiene correlación con la hiperreactividad bronquial
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EPOC

ASMA

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Cambios histopatológicos en Asma Aumento del músculo liso

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Aumento de la proliferación del músculo liso en Asma

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Músculo liso en Asma
• El músculo liso es el principal regulador del tono broncomotor en asma • Las células musculares lisas sintetizan mediadores proinflamatorios y proteínas de la matriz EC que pueden promover la remodelación de la VA y pérdida de la función pulmonar en asma

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Músculo liso en Asma
• La alteración del músculo liso es un cambio estructural clave que distingue asma severa de la moderada • Cambios fenotípicos de las células musculares pueden contribuir a la dificultad de obtener un control adecuado en algunos sujetos con asma severa
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Efectos de la Remodelación en el tratamiento del asma
• Alteraciones de la MEC en asma pueden disminuir la respuesta del músculo liso a B2 agonistas inhalados y corticoides • Las células musculares lisas de pacientes con asma difieren en su capacidad de sintetizar mediadores y en la respuesta al efecto inhibidor de los corticoides
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Remodelación de la vía aérea pequeña

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Vía aérea pequeña en Asma
INFLAMACIÓN • Evidencias de inflamación en la vía aérea periférica y el parénquima pulmonar • Infiltrado de Ly T y eosinófilos y mayor expresión de IL-5, IL-4 y eotaxina REMODELACIÓN • Evidencias de remodelación en vía aérea periférica

• Mayor grosor de adventicia de la submucosa y mayor grosor de capas musculares

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% colágeno en vía aérea

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% colágeno tipo III en vía aérea

VA Periférica

VA Central

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% músculo liso en vía aérea

VA Periférica

VA Central

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Vía aérea pequeña en Asma
• La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central • CI con nuevos propelentes (HFA) podrían disminuir la inflamación en VA periférica • Estudios con Flunisolida-HFA demuestran una significativa disminución del músculo liso en la VA periférica y una mejoría en la función pulmonar
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Diagnóstico del Asma Bronquial

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Diagnóstico de ASMA
• El diagnóstico de Asma bronquial es clínico • Puede ser corroborado con exámenes de función pulmonar

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Diagnóstico de Asma Bronquial
SINTOMAS DE ASMA • Sibilancias • Disnea • Pecho apretado • Tos Estos síntomas tienden a ser: • Variables • Intermitente • Empeoran en la noche • Provocados por agentes gatillantes, incluido ejercicio
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Diagnóstico de Asma Bronquial
INFORMACIÓN ADICIONAL: • Historia personal o familiar de asma u otras enfermedades atópicas • Empeoramiento de los síntomas después de la exposición a gatillantes como pólenes, polvo, plumas, ejercicio, infecciones virales, agentes químicos, tabaco, ejercicio • Empeoramiento de los síntomas después de tomar aspirina o AINEs o beta bloqueadores
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Diagnóstico de Asma Bronquial
SIGNOS DE ASMA • Durante una exacerbación: - sibilancias - reducción de la función pulmonar (disminución del VEF1 y PEF) • Fuera de la exacerbación puede no haber signos objetivos de asma • Pacientes con asma crónica pueden tener signos de hiperinsuflación con o sin sibilancias
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Anamnesis del paciente asmático
• ¿Ha tenido episodios repetidos de silbidos en el pecho? • ¿Ha tenido crisis de tos durante la noche? • ¿Ha tenido episodios de tos o sibilancias al hacer ejercicio? • ¿Ha tenido episodios de tos, sibilancias o pecho apretado al exponerse a alergenos o contaminantes? • ¿Sus resfrios le comprometen los bronquios o se prolongan más de 10 días? • ¿Se mejoran sus síntomas al usar medicamentos para el asma?
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Diagnóstico Diferencial
CAUSA RESPIRATORIA TOS Descarga posterior Sinusitis HRB postviral Obstrucción vía aérea alta EPOC Otras LCFA
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CAUSA NO RESPIRATORIA RGE Fármacos (enalapril) Insuficiencia cardiaca Estenosis mitral

DISNEA

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Diagnóstico de Asma Bronquial
• Disminución del VEF1 Espirometría Alteración ventilatoria obstructiva reversible
– Se normaliza con broncodilatador – Mejora ≥ 12% y 200 ml post broncodilatador

Test de provocación bronquial con metacolina - Caída del VEF1 > 20%
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Diagnóstico
• Variabilidad del PEF espontáneamente o en respuesta al tratamiento Flujometría Medición del flujo espiratorio máximo (PEF)
– Se normaliza con broncodilatador – Mejora ≥ 20% con broncodilatador – Variabilidad >20% entre AM y PM

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Espirometría Normal
Volumen % VEF1

80

Normal 40

0 0
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1

2

3

4

5

6
Segundos

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Normal Versus Asma
Volumen VEF1

80 Normal Obstrucción

40

0 0
Dra. Feijoó

1

2

3

4
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5

6

Segundos

Espirometría que se normaliza
VEF1 %

80 Normal Post BD1 Pre BD

40

0 0
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1

2

3

4

5

6

Segundos
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Reversibilidad
VEF1 %

80

15% 12% y 200 ml
Normal Post BD1 Post BD2 Pre BD

40

0 0
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1

2

3

4
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5
Segundos

6

Espirometría

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Hiperreactividad Bronquial
VEF1 %
100

80

Límite normal

Normal Asma Asma

60 Basal
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Diluyente

0,1

1
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10

20

Metacolina (mg/ml)

Test de metacolina

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Flujometría
PEF (Flujo Espiratorio Peak)
• Mayor flujo logrado durante una espiración efectuada con máxima fuerza partiendo del nivel de máxima insuflación pulmonar

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Flujómetro
Aparato mecánico para medir el máximo flujo logrado durante una espiración forzada

1

2

3

4
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Interpretación de Valores
• Valores de referencia de población normal (% predicho) • Máximo valor previo del sujeto • Variabilidad diaria ( < 20% en no asmáticos) Variabilidad diaria: Mayor PEF- Menor PEF × 100 Mayor PEF
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Flujo Espiratorio Máximo
600 500

PEF L/min
400

400 250

400

200

200

190

0

AM

PM

AM

PM

AM

PM

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Variabilidad: 500 – 190 / 500 = 0,62 www.scai.cl

PEF l/min

190 cm 183 cm 175 cm 167 cm 160 cm

175 cm 167 cm 160 cm 152 cm

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Edad

Interpretación de valores
Porcentaje del valor teórico o mejor valor previo del sujeto
• Asma leve: PEF 80 -100% Variabilidad diaria < 20% PEF 60-80% Variabilidad diaria 20 - 30% PEF < 60% Variabilidad diaria > 30%
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• Asma moderada:

• Asma severa:

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Seguimiento flujométrico pre y post esteroides
PEF l/min 500 400 300 200 100 1 7 14 21 28

Prednisona 20 mg/día
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0tros exámenes diagnósticos
• • • • • Rx. tórax Eosinófilos en expectoración Test cutáneo (Prick test) Determinación de IgE total sérica Test de provocación bronquial específicos

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Algoritmo para el diagnóstico de Asma
Clínica sugerente de Asma Espirometría

Sin obstrucción bronquial

Con obstrucción bronquial

PEF Variabilidad < 20% Variabilidad > 20%

Metacolina

Positiva

Negativa

Más estudio
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ASMA

ASMA
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Más estudio

Algoritmo para el diagnóstico de Asma
Clínica sugerente de Asma Espirometría

Con obstrucción bronquial Respuesta a BD VEF1 Normal VEF1 > 12% VEF1 < 12%

Sin obstrucción bronquial

Corticoides VEF1 < 12%

ASMA
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Considere Asma
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VEF1 > 12%

Considere Asma

LCFA

Conclusiones
• La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central • Los CI no modifican el depósito de colágeno ni la expresión de TGF-B • Flunisolida-HFA se asoció con una significativa disminución de músculo liso en la VA periférica y se correlacionó con una mejoría de la función pulmonar
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Muchas gracias

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