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AINES(1)

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INFLAMACION

Reacción local del organismo para hacer frente a una agresión. Proceso defensivo, protector y localizador de factores patógenos .

INFLAMACION ( FLOGOSIS )
Presenta cinco puntos cardinales :  CALOR


 

RUBOR
TUMOR DOLOR ( Functio laesa )

 ALTERACIÓN FUNCIONAL

INFLAMACION
Es la respuesta inmediata o mediata que se produce frente a un agente lesivo. Puede ser:


Aguda

: Duración desde minutos hasta pocos días, hay exudado y migración de neutrófilos.

Crónica : Mayor duración, predominan linfocitos y macrófagos, proliferan vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis.

Evolución de la Inflamación NOXA RESOLUCIÓN LESIÓN mediadores INFLAMACIÓN AGUDA FORMACIÓN DE ABSCESOS mediadores CURACIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA REGENERACIÓN CICATRIZACIÓN Infección persistente Toxinas persistentes Enfermedades autoinmunitarias .

Terminología • Exudado: Líquido extravascular de carácter inflamatorio. que presenta gran concentración de proteínas. • Trasudado: Líquido con bajo contenido de proteínas (ultrafiltrado) • Edema: Exceso de fluído en el tejido intersticial o en las cavidades serosas (exudados o trasudado) • Quimiotaxis: Tendencia de las células a moverse en una dirección determinada por acción de estímulos. . y abundantes restos celulares.

Modificación del calibre de los vaso: aumento en el flujo de sangre 2..Migración de los leucocitos hasta el foco de lesión . 3..Inflamación Aguda Presenta 3 componentes principales: 1..Alteraciones de la microvasculatura: salida de la circulación de proteínas y leucocitos.

.

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Selectinas (P.E.L) Integrinas / Inmunoglobulinas (LFA IMAC / ICAM 1) (VLA / VCAM-1) PECAM-1 otros Factores quimiotácticos ACTIVACIÓN ESTIMULO QUIMIOTAXIS .

3. inducida principalmente por las células inflamatorias..Inflamación Crónica 1. .. 2. linfocitos y células plasmáticas.Intentos de reparación mediante sustitución por tejido conjuntivo del tejido lesionado..Destrucción tisular. con proliferación de vasos y fibrosis.Infiltración por mononucleares: macrófagos.

D4. TNF Prostaglandinas • Dolor Prostaglandinas Bradicinina • Lesión tisular Enzimas lisosomales de neutrófilo Metabolitos del oxígeno Óxido nítrico . IL-6.Mediadores en la Inflamación • Vasodilatación Prostaglandinas Oxido Nítrico • Incremento de la permeabilidad Aminas vasoactivas C3a y C5a Bradicinina Leucotrienos C4.E4 PAF Sustancia P • Quimiotaxis C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas • Fiebre IL-1.

Membrana celular: Mosaico fluido .

AINES .

HISTORIA •1900 => Acido Salicílico y Aspirina •1949 => Fenilbutazona •1965 => Indometacina •1970-1980 => Ibuprofeno. . Antipiréticos. Ketoprofeno. Antiinflamación. Etodolac ACCION: Analgesia. Diclofenaco. Naproxeno.

. Meloxicam. Queratosis actínica. Nabumetona. Alzheimer. Rofecoxib •Menores efectos secundarios y mortalidad. •Otras aplicaciones: Ca Colon. •1990-2001 => Coxib: Celecoxib.HISTORIA •1985 – 90 => Nimesulide. displasia vejiga.

la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos.En general. con estructuras químicas diferentes. estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales). . A pesar esta diversidad estructural.

Acción Farmacológica Analgesia AINE Opioides Lugar de Acción Eficacia Usos Clínicos Preferente periférica Moderada Preferentemente central Intensa Cefaleas. 2. dependencia y 3. sueño.Antiinflamatoria. o dolores moderados.Antiagregante. Narcosis. Dolores viscerales artralgias. mialgias o dolores intensos. tolerancia.Antitérmica. 1. Otras Acciones .

Grupo Farmacológico ACIDOS Salicílico Pirazolonas Enólicos Pirazolidindionas Fármaco prototipo Ácido acetilsalicílico Metamizol Fenilbutazona Oxicams Indolacético Acético Pirrolacético Piroxicam y meloxicam Indometacina Ketorolaco Fenilacético Diclofenaco Naproxeno Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Antranílico Nicotínico NO ACIDOS Sulfoanilidas Alcalonas Paraaminofenoles Ácido mefenámico Clonixina Nimesulida Nabumetona Paracetamol .

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Mecanismo de Acción de los AINES DAÑO CELULAR Fosfolipasa A Ácido Araquidónico Lipooxigenasa Ciclooxigenasa Leucotrienos Endoperóxidos Reacciones Alérgicas PGF PGD PGI PGE2 .

Estímulo Membrana Celular Fosfolípidos Fosfolipasa Acido Araquidónico AINE CiclOXigenasa PROSTAGLANDINAS INFLAMACION DOLOR .

Aspectos farmacocinéticos comunes Absorción y biodisponibilidad: • Los AINEs ácidos tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. . La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. • Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Los compuestos de aluminio retardan su absorción.

Interacciones de importancia
• Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación

• Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.
• Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,

t½ de eliminación
Principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.

Eliminación
El principal mecanismo es la biotransformación hepática. Algunas se eliminan por excreción renal. Las moléculas activas como los metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Mecanismos de acción de los AINEs • Mecanismos periféricos • Mecanismos centrales .

. en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica. la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica.Mecanismos de acción a nivel periférico 1) Bloqueo de prostaglandinas: A través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico. inhibiendo la COX.

Mecanismos de acción a nivel periférico 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos (fagocitosis). . la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.

Mecanismos de acción a nivel periférico 3) Estimulación de la vía del óxido nítricoGMPcíclico: La dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc. .

5) Estimulación de encefalinas endógenas.Mecanismos de acción a nivel periférico 4) Inhibición de citoquinas Fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el FNT que son productores de hiperalgesia. .

Incorporación en la membrana. lo que altera su viscosidad. y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC • .Efectos centrales • Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.

Efectos centrales • Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. . su activación disminuye la transmisión. • Las neuronas serotoninérgicas están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC.

. POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.Efectos centrales • La COX2 es constitutiva en el SNC.

de O. Ceraso CORTICOIDES ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA REACCIONES ALÉRGICAS PGF2 PGD PGI PGE2 Sensibiliza NOCICEPTORES CICLOOXIGENASA Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS HISTAMINA ENDOPEROXIDOS AINES KININOGENO BRADIKININA FNT Estímulo nóxico potente CITOCINAS PGE AMINAS ADRENERGICAS + AMPC GMPc *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO. * DICLOFENAC + Induce liberación OXIDO NITRICO . * MORFINA CUATERNARIA.INJURIA CELULAR FOSFOLIPASA A2 Mod.

de ahí que drogas que las bloquean. pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO. por lo que son más analgésicos. pobres antiinflamatorios. • Otros son pobres inhibidores de la COX. selectivamente la COX2. . pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. • La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc. y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1. actúan inhibiendo el proceso inflamatorio. por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos.RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO • Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros.

Seguimos un poquito más?.. ...

Acciones farmacológicas de los AINES • • • • Analgésicos • Antipiréticos • Antiinflamatorios • Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2) .

Antiagregación plaquetaria D o l o r F i e b r e OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamación crónica Inflam. Aguda leve Ibuprofeno ( ) Excepto en pediatría Naproxeno Acción larga Situaciones particulares Indometacina • Lumbalgia en EASN • AR refractaria . Acción Corta .AAS Ibuprofeno AAS  dosis Paracetamol AAS ( ) Ibuprofeno Paracetamol .

Prostaglandinas y su actividad fisiológica Prostaglandin a PGE2 Actividad/Propiedades • Producida in varios organos. riñon. (ej.tracto intestinal • Protección y reparación de la mucosa GI • Vasodilatadoras • Diuresis y natriuresis • Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas •  Activación plaquetaria •  agregación plaquetaria intravascular •  contracc del musculo lisoen arterias y bronquios •  agregacion plaquetaria • Vasodilatación •  liberación de renina en el riñón Thromboxan e A2 Prostacyclin (PGI2) .

• La termorregulación. • Pueden tener efectos anticonvulsivantes. • El control de la liberación de la hormona luteinizante. . Están involucradas en: • El ciclo del sueño.Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC.

vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal. no es bloqueada por los glucocorticoides.La COX1 es constitutiva. Todos conocemos la acción de el ácido acetisalicílico cuando es ingerido durante el proceso menstrual. . 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. y está predominantemente promoviendo prostaglandinas 1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago.

Mecanismo de Acción Acido Araquidónico (–) Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) COX-1 (Constitutiva) (–) Estómago Intestino Riñón Plaquetas AINEs COX-2 (Inducible) (–) IECOX2 Foco de Inflamación: • Macrófagos • Sinoviocitos • Células endoteliales .

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dolor y fiebre (prostaglandinas). .ANALGÉSICOS. ANTITÉRMICOS Y ANTIINFLAMATÓRIOS Mecanismo de acción Inibición periférica y central de la atividad de la enzima ciclooxigenasa y subsecuente diminuición de la biosíntesis de la liberación de mediadores inflamatorios.

intestino riñón. cerebro.AINEs Mecanismo acción Menbrana fosfolipidos   fosfolipasa A2 Acido Araquidónico  Lipooxigenasa  Ciclooxigenasa    AINEs (COX)   COX -1 estómago. hueso)  CONSTITUTIVA  INDUCIBLE/CONSTITUTIVA . plaquetas COX-2 cel.inflamación (diferentes órganos: riñón.

se expresa constitutivamente en una serie de órganos y tejidos. • El papel respectivo de estas dos isoformas. • Primero. la existencia de dos isoformas de la COX. •Tercero. •. •Por otro lado. . Sir John Vane reporta que la aspirina irreversiblemente inhibía la COX. estas sustancias protegen la mucosa gastrointestinal y limitan la secreción de ácido gástrico. • Segundo. que responde a estímulos inflamatorios. regulan la hemodinamia renal y el equilibrio de agua y electrolitos. La COX-1.• En 1971. estimulan la agregación plaquetaria y por tanto. ejerciendo diversos efectos homeostáticos o de mantenimiento del tracto gastrointestinal y del riñón. mantienen la hemostasis normal. ahora comúnmente llamadas COX-1 y COX-2. • Posteriormente Phil Needleman y colegas demuestran en 1988. la COX-2 es considerada una enzima inducible.

ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Ciclooxigenasa COX-1 •Enzima esencial constitutiva •Encontrada en la mayoria de células y tejidos. .ANALGÉSICOS. •Produción de PGs para manutención de las funciones fisiológicas.

ANALGÉSICOS. ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Ciclooxigenasa COX-2 •formación inducida procesos inflamatório e interleucinas . IL2 e TNF •prostaglandinas que mediam inflamación.IL1. dolor y fiebre .

PGI) . LCT. ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prostaglandinas FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS • estimulación de la agregación plaquetária (TXA2) • inibición (PGI) • relajamento vascular (PGE2.ANALGÉSICOS. TXA) • contracción bronquica (PGF2. LTD. TXA) • relajamiento (PGE) • proteción de la mucosa gástrica (PGE1. PGI) • contración (PGF.

ANALGÉSICOS. PGI2) • inducción contracción uterina (PGE. ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Las prostaglandinas FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS •manutención del flujo renal y regulación del metabolismo de Na+ e K+ (PGE1. PGF2) • producción de fiebre (PGE2) .

ANALGÉSICOS. ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prostaglandinas APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LAS PROSTAGLANDINAS • estimulación uterina: aborto entre 12a e 20a semana • ductus arteriosus: recién nacido • tracto gastointestinal: anti ulceroso • agregación plaquetaria: substituto de heparina • impotencia masculina: corpos cavernosos • inhibidores de los leucotrienos: asma .

leucotrienos •↓ radicales libres. MECANISMO DE ACCIÓN •Inhibición de ciclooxigenasa (COX1 y COX2): disminuye Pg.AINES. oxido nítrico. enzimas •↓ agregación de neutrófilos •↓ función de linfocitos •↓ producción de citoquinas •↓ agregación plaquetaria •Inhibición de la destrucción de cartílago. .

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AINES. MECANISMO DE ACCIÓN CENTRAL •Analgesia comparable a los opioides •Bloqueo hiperalgesia por acción espinal •Alteración en la función de receptores NMDA •Niveles en LCR .

AINES INDICACIONES •Dolor •Inflamación aguda o crónica •Antiagregación plaquetaria •Enfermedades con compromiso del cartílago .

delirium •R Hipersensibilidad: Anafilaxis . Nefritis intersticial •Hematológicas: Citopenias •SNC: Cefalea. pancreatitis •Cutáneos: Alérgia •Renales: IRA. Hepatopatía. vértigo.EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES •Gastrointestinales: HVDA.

FACTORES ASOCIADOS A TOXICIDAD DE AINES •Dependientes del paciente •Dependientes del medicamento .

312:1563.Selección de AINE y analgésicos según riesgo de gastrolesión (BMJ 1998. 115: 786) Menor riesgo Ibuprofeno. Paracetamol Diclofenaco. Dipirona Salsalato Piroxicam Otros AINES Mayor riesgo Riesgo intermedio Ketoprofeno Datos contradictorios Fenoprofeno Indometacina . Ann Int Med J 1991.

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ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Classificación de los AINES Inibidores seletivos Inibidores no seletivos de COX-1 de COX-1 inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos de COX-2 de COX-2 aspirina aspirina (altas dosis) indometacina piroxicam diclofenaco ibuprofeno meloxicam etodolaco nimesulida salicilato nabumetona celecoxib rofecoxib naproxeno Fuente: Farmacologia ( Penildon Silva. 2002) .ANALGÉSICOS.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS •Warfarina: ↑ PT •Antihipertensivos: ↑ TA •Diuréticos: ↓ Acción •Antiácidos: ↑ Excreción de salicilatos •Metotrexate. digitalicos: ↑ Niveles del AINE: efecto “techo” . fenitoina.

Ciclooxigenasas • COX-1 – Constitutiva (permanece en el cuerpo constantemente) – Relacionada con protección de mucosas gastrointestinales y agregación plaquetaria • COX-2 – Inducible (se encuentra en cantidades bajas normalmente) – Se induce por estímulos inflamatorios – Relacionada con inflamación y dolor .

sin factor de selectividad • Tiene mejor tolerancia gastrointestinal que otros AINES .Naproxeno • Derivado del ácido propiónico • Bloquea la síntesis de prostaglandinas por medio de la inhibición de ambas ciclooxigenasas. tanto COX-1 como COX2.

Diclofenaco • Derivado del ácido fenilacético • Muy alta eficacia clínica • Bloqueo de prostaglandinas como Inhibidor no selectivo de la COX (inhibe tanto COX-1 como COX-2) • Puede provocar malestar gastrointestinal y en algunos casos elevación de Transaminasas .

Meloxicam • Perteneciente a la familia de los Oxicams • Bloquea la síntesis de algunas prostaglandinas. pero preferentemente a la COX-2) • Por lo tanto. mediante el bloqueo preferente de la COX-2 (bloquea a ambas isoenzimas. la cantidad de molestias gastrointestinales es menor a la que recibe habitualmente manteniendo sus propiedades analgésicas. antiinflamatorias y antipiréticas .

es un inhibidor altamente selectivo de la COX-2 • Dada su selectividad se podría esperar que sean menos las complicaciones gastrointestinales o cambios en la agregación plaquetaria. manteniendo cautela con los posibles efectos cardiovasculares . Sin embargo. comparandolo con otros AINES no selectivos • Algunos Coxibs han sido encontrados peligrosos por efectos adversos relacionados con trastornos cardiovasculares y algunas serias reacciones adversas cutáneas. además de mayor efectividad para el componente inflamatorio. el Celecoxib ha sido autorizado por la FDA para su utilización.Celecoxib • Perteneciente a la familia de los Coxibs.

AINES EN PACIENTES DE ALTO RIESGO .

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Analgesia .HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR •CONTROLADA: AINES ↓ toxicidad •NO CONTROLADA: Evitar .

sulfas •Asma.ALERGIAS •Salicilatos. rinitis •Evitar .

ENFERMEDAD HEPÁTICA Y RENAL •Leve y Moderado -Ajustar dosis -COX selectivos -Mínimo tiempo •Severo -Dialisis -Enfermedad terminal .

OTROS FACTORES MEDICAMENTOS • Anticoagulación •Anticonvulsivantes EMBARAZO Y LACTANCIA Evitar en primer y ultimo trimestre Mínimo tiempo y dosis .

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