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Aplicaciones Clinicas de GnrH

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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GnRH EN REPRODUCCIÓN ASISTIDA Dr.

Claudio Chillik

Resumen La administración de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal con la consiguiente inhibición en la secreción de LH, FSH y de los esteroides sexuales. Por esta razón, los análogos de GnRH están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea una supresión, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz, contracepción), como de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de próstata, cáncer hormonodependiente, miomatosis uterina). Por muchos años los agonistas de GnRH han sido utilizados, en conjunto con las gonadotrofinas, para la estimulación ovárica en reproducción asistida, con el objeto de controlar los picos prematuros de LH, y para reducir la tasa de cancelación con un aumento en la tasa de embarazo por ciclo. Este efecto es logrado luego de 2 semanas de administración del agonista. La supresión inmediata de la hipófisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos compuestos en comparación con los agonistas. La prevención del pico prematuro de LH con los antagonistas, puede ser obtenida con un esquema de dosis múltiples o con una dosis única. Ambos esquemas tienen la ventaja sobre los agonistas en que requieren de menor cantidad de ampollas de gonadotrofinas, menos días de estimulación, la hipófisis mantiene preservada su respuesta a la GnRH, hay menor riesgo de hiperestimulación ovárica y la fase lútea parece más preservada. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulación de la ovulación para técnicas de reproducción asistida. Introducción El factor liberador de gonadotrofinas (LHRH o GnRH) fue aislado en 1971 por Schally y Guillemin. GnRH es un decapéptido sintetizado por las neuronas ubicadas en el núcleo arcuato y en el área preóptica del hipotálamo. A través de los axones de estas neuronas es transportado y liberado en forma pulsátil en el sistema portal de la hipófisis, donde se liga a los receptores específicos de los gonadotropos. La unión de GnRH con el receptor produce la liberación de gonadotrofinas por parte del gonadotropo. Poco tiempo después de haberse conocido la estructura química de la molécula de GnRH, comenzaron a desarrollarse análogos de GnRH, tanto agonistas como antagonistas. Los agonistas son
22 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

potentes estimuladores de la secreción de gonadotrofinas, y los antagonistas son supresores de la función gonadotrófica de la hipófisis. Los agonistas fueron desarrollados como "superovuladores", pero al demostrarse que la estimulación sostenida de la hipófisis por parte de los agonistas produce supresión de las gonadotrofinas, pasaron a ser utilizados para todas aquellas situaciones en las que se desea lograr la inhibición en la secreción de gonadotrofinas. Agonistas de GnRH Los agonistas de GnRH son substancias que tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH de la hipófisis y una vida media prolongada, lo que los hace más potentes que la GnRH endógena. Luego de su administración inicial, los agonistas de GnRH producen la liberación de gonadotrofinas (efecto “flare-up”), y la administración continua produce, luego de 1 a 2 semanas, una caída en los niveles de FSH y de LH por un mecanismo de “down-regulation”. Las modificaciones de la molécula de GnRH responsables de la acción agonista de los análogos, están a nivel de los aminoácidos ubicados en las posiciones 6 y 10 (Tabla 1). La substitución de la glicina (Gly) en posición 10 por un terminal NH2etilamida aumenta la potencia de la GnRH. La degradación de la molécula de GnRH ocurre por acción de una endopeptidasa, que escinde la molécula entre los aminoácidos 5 y 6. El reemplazo del aminoácido glicina en posición 6 por D-aminoácidos, disminuye la degradación enzimática aumentando la vida media de la molécula. Estas modificaciones aumentan además la afinidad del agonista con el receptor, especialmente cuando los D-aminoácidos incorporados en la posición 6 son más hidrofóbicos y lipofílicos. Todas estas modificaciones en la molécula de GnRH producen substancias de acción más potente, con mayor afinidad por el receptor pituitario, con mayor resistencia a la degradación enzimática y con una vida media más prolongada. Vías de administración: Todos los análogos de GnRH son pequeñas moléculas polipeptídicas que deben ser administradas por vía parenteral, ya que por vía oral serían degradadas por las enzimas proteolíticas gastrointestinales. La vía subcutánea es una de las más utilizadas, y se caracteriza por una alta biodisponibilidad con baja variación entre individuos. Luego de la inyección subcutánea el agonista es rápidamente absorbido, y los niveles plasmáticos se

aparentemente por la presencia de aminoácidos básicos en posición 6. los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secreción de gonadotrofinas. están siendo utilizados en forma clínica. leuprolide) para ser utilizados por vía intramuscular. especialmente cuanto más hidrofóbica es la molécula. a pesar de lo cual recién ahora. La acción inhibitoria de los antagonistas es inmediata. Uno de los principales motivos de esta demora fue que los primeros antagonistas producían una importante liberación local de histamina. Debido a que los antagonistas de GnRH están libres de cualquier actividad agonista. y para mantener dicha inhibición se requiere que los receptores se mantengan ocupados. por lo que una sola administración diaria es suficiente. triptorelin.5 mg (triptorelin. y la pérdida de parte de la droga por proteólisis o por deglución.75 o 7. 1987) como en mujeres (Felberbaum. que siempre exista presencia del antagonista. luego de más de 25 años de investigación. Otra vía de administración es la intranasal. cetrorelix y ganirelix. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 23 . la cual es utilizada por aquellos agonistas más hidrofóbicos como el nafarelin y el buserelin. la cual no es deseable en la mayoría de las indicaciones para el uso de los análogos de GnRH. Además de su acción competitiva con la GnRH endógena por los receptores pituitarios. La molécula del antagonista ocupa el receptor de GnRH de la hipófisis. con el consiguiente aumento de la eficacia y consistencia en la supresión pituitaria y gonadal. además la droga debe ser administrada 2 a 4 veces por día. 2. Por este motivo. dos de estos compuestos. Antagonistas de GnRH A diferencia de los agonistas de GnRH. El efecto supresor puede ser revertido con la administración de GnRH endógena. evitando la unión y estimulación del receptor. pero además tienen modificaciones en las posiciones 1. buserelin. La supresión de la hipófisis es más profunda con la administración continua de los agonistas. la dosis de antagonistas necesaria para lograr y mantener la supresión pituitaria. o agonistas dispersos en implantes que se inyectan por vía subcutánea (goserelin. 3 (los aminoácidos ubicados en estas posiciones son los responsables de la activación del receptor) y en la posición 8. 3. 1995). el tratamiento prolongado con antagonistas de GnRH lleva al downregulation de los receptores de GnRH. incluyen una suspensión de agonistas en microcápsulas de 3. Los primeros antagonistas fueron sintetizados poco tiempo después de haberse descubierto la estructura de la GnRH. por lo que los sistemas de liberación sostenida permiten una exposición continua del agonista. bloqueando en forma competitiva el acceso de GnRH endógena.6 mg). la desventaja de esta vía es la variabilidad en la absorción entre individuos. están siendo actualmente utilizados (Tabla 2). están disminuidos luego del tratamiento in-vitro de ratas con cetrorelix. La substitución con D-aminoácidos ha permitido la síntesis de nuevas generaciones de antagonistas con muy escasa liberación de histamina. tanto en monas (Chillik. y esta reversibilidad de su acción inhibitoria parece ser otra ventaja de su uso. Al igual que la mayoría de los agonistas. histrelin y goserelin. Estas preparaciones Depot son especialmente convenientes cuando se desea una supresión durante un período prolongado de tiempo. al reducir la frecuencia de la administración de la droga. Además es más confortable para la paciente. es mucho mayor que la de los agonistas de GnRH. los antagonistas también presentan modificaciones en la posición 6 y 10.Tabla 1 Estructura de la GnRH y de los principales Agonistas Compuesto GnRH Leuprolide Buserelin Goserelin Histrelin Nafarelin Triptorelin Ser Ser D-His 2Nal Trp 1 Glu 2 His 3 Trp 4 Ser 5 Tyr 6 Gly 7 Leu Leu 8 Arg 9 Pro 10 Gly-NH2 NH-Et NH-Et AzaGly-NH2 AzaGly-NH2 Gly-NH2 Gly-NH2 mantienen durante horas. tanto los receptores ocupados como los desocupados. probablemente reemplacen a los agonistas ya que no inducen la liberación inicial de gonadotrofinas. Los agonistas que se utilizan por esta vía incluyen leuprolide. es decir. Las formulaciones Depot que se utilizan. ya que esto no ocasiona pérdida del receptor. Esto les confiere una larga vida media debido a su resistencia a la proteólisis.

1999). ya que la supresión ovárica se consigue al tiempo de la aparición de la menstruación. Inducción de la Ovulación para Reproducción asistida En la estimulación de la ovulación con gonadotrofinas se produce. con una dramática caída en los porcentajes de cancelación y una mejor programación de los ciclos de estimulación. 1992). Otro riesgo inherente a la administración lútea de los análogos consiste en que su administración coincida con un embarazo. actualmente son usados para evitar el pico endógeno de LH. Sin embargo. en un porcentaje variable de mujeres. y el riesgo. vías de administración y protocolos en el empleo de análogos de GnRH. Es por ello que los análogos están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea obtener la supresión. Dos tipos de protocolos empleando análogos de GnRH son actualmente los más indicados: protocolo largo y protocolo flare-up. ya que podría haber un efecto directo de los análogos de GnRH sobre el mismo (Raga.Aplicaciones clínicas de los análogos de GnRH La administración crónica de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal. la tasa de fertilización e implantación y. El comienzo de los análogos en la fase lútea (día 21 del ciclo) tiene la ventaja de ser más práctico. y que la incidencia de quistes foliculares es menos frecuente que en la administración folicular. cuando son administrados en la fase lútea media. y se descarta la presencia de actividad folicular por ecografía transvaginal. sean las drogas más empleadas en la mayoría de los centros de reproducción asistida. con probable efecto deletéreo sobre el ovocito. de que su administración coincida con la presencia de un embarazo incipiente. con la consiguiente inhibición en la secreción de LH. Protocolo largo En este tipo de protocolo la administración de gonadotrofinas comienza una vez lograda la supresión ovárica. ya que la administración en la fase lútea temprana podría llegar a tener un efecto deletéreo sobre la respuesta folicular. un pico prematuro de LH. Existen diferentes drogas. Estos problemas fueron solucionados con la incorporación de los agonistas de GnRH en forma rutinaria en los protocolos de estimulación de la ovulación para FIV. la tasa de embarazo por ciclo (Hughes. Las principales desventajas de los agonistas en los protocolos de inducción de la ovulación son: el requerimiento de varios días (7 a 14) para lograr la supresión pituitaria. La principal desventaja del protocolo lúteo es que se necesita la confirmación de la ovulación en pacientes oligoanovuladoras. junto con las gonadotrofinas. ya sea de gonadotrofinas (pubertad precoz). los cuales serán descriptos a continuación. el cual puede producir una ovulación prematura así como un ascenso preovulatorio de progesterona. En este artículo desarrollaremos únicamente el uso de Análogos de GnRH en la inducción de la ovulación para reproducción asistida.8%). evitando la aparición de este tipo de quistes. las cancelaciones de los ciclos de estimulación. La supresión ovárica se confirma cuando el estradiol se encuentra por debajo de 35 pg/ml. reduciendo de esta manera. Esto puede ser riesgoso para el embrión. luego de recibir análogos de GnRH durante 10 a 14 días. el riesgo de abortos y de otras alteraciones del embarazo no parece estar Tabla 2 Estructura de la GnRH y de los principales Antagonistas Compuesto GnRH Cetrorelix Ganirelix 1 Glu Ac-D-Nal(2) Ac-D-Nal(2) 2 His 3 Trp 4 Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr 6 Gly D/Cit D/h Arg 7 Leu Leu Leu 8 Arg Arg L-h Arg 9 Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 D-Ala-NH2 D-Ala-NH2 D-Phe(4CI) D/Pal D-Phe(4CI) D/Pal 24 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . Los agonistas de GnRH son utilizados en reproducción asistida desde 1984 (Porter). hiperplasia de próstata y cáncer hormonodependiente). en más de 340 embarazos reportados en la literatura en asociación con la administración de agonistas de GnRH (incidencia alrededor del 0. los agonistas pueden ser iniciados en la fase folicular temprana o en la fase lútea media. Estas razones hacen que los análogos de GnRH. También preparan los ovarios para un desarrollo folicular sincrónico en respuesta a las gonadotrofinas. Administración lútea vs folicular: En el protocolo largo o supresor. los posibles efectos adversos del "flare-up" tales como la formación de quistes funcionales en los ovarios. y de los esteroides sexuales. el embrión y el endometrio. FSH. o de los esteroides sexuales (endometriosis. debido a que la progesterona parecería ejercer una acción beneficiosa. mejorando así la respuesta folicular. por ende.

77 ± 3. Los resultados fueron similares en ambos grupos (tabla 4).43 ± 4.17 1080. o bien esperar hasta su desaparición continuando con la administración del análogo. así como también a la estimulación de la esteroideogénesis demostrada en cultivos de células de la granulosa. momento en el cual se disminuyó la dosis a 0. 1998). A través de su acción sobre los ovarios los análogos inducirían la formación de quistes foliculares con persistentes niveles de estradiol.3% y 15.77 2.14 24. La administración previa de anticonceptivos o progestágenos podría disminuir la formación de estos quistes funcionales. y 17.50 61.79 Aspiración de quistes n=14 33. en 59 pacientes que desarrollaron quistes funcionales luego de la administración en fase lútea media de agonistas de GnRH. Se han descrito diferentes tipos de anomalías congénitas en estos embarazos.22 55. pero la incidencia de quistes ováricos podría aumentar el tiempo requerido para lograr la supresión ovárica. tales como pacientes con ovarios poliquísticos o con endometriosis. La administración de análogos de depósito se recomienda en pacientes en las cuales se prefiere una profunda supresión de la hipófisis y de los ovarios. 1999). situaciones éstas en las cuales parecería existir un efecto agonista más marcado.94 6.55 ± 27. salvo un posible aumento en la incidencia de alteraciones del desarrollo neurológico de estos niños (Lahat. Esta acción directa de los análogos sobre los ovarios se debe a la presencia de receptores de GnRH en los mismos.1 % cuando el tamaño era 20-21 mm. La incidencia de quistes funcionales se ha reportado entre 2-40 %.65 3. y aquellas a las cuales se les practicó la aspiración del contenido de los quistes (n=14) (tabla 3).5 mUI/ml) para Tabla 3 Aspiración versus conducta expectante de los quistes foliculares funcionantes luego de la administración de agonistas de GnRH (Fiszbajn. reportándose tasas de embarazo y de implantación de 33. Se han comparado los resultados con ambas conductas (Fiszbjan.71 23.68 11.50 11. y no se han hallado diferencias entre pacientes que continuaron con el agonista hasta lograr la supresión ovárica (n=45).71 ± 35. 2000) Conducta expectante n=45 Edad FSH basal (mUI/ml) LH basal (mUI/mL) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados Tasa de fertilización (%) Embriones de buena calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 32. siendo mayor en mujeres de mayor edad. 25 % y 10.46 ± 8. El otro grupo (n=39) recibió el análogo diariamente por vía subcutánea en una dosis inicial de 1 mg hasta confirmación de la supresión ovárica.91 ± 3.44 13. y en aquellas mujeres con niveles basales elevados de FSH.74 ± 932. Un grupo (n=43) recibió análogos en una única dosis intramuscular de depósito el día 21 del ciclo.64 ± 680. Aunque algunos estudios sugieren que no existe diferencia en el momento de administración de hCG en las pacientes que emplean el protocolo lúteo. 2000). La administración folicular de los análogos elimina el riesgo de exposición a un embarazo inadvertido. 1998).2 % y 6. Cuando la supresión ovárica es demasiado profunda.43 ± 1. y al efecto flare-up de los agonistas.3 %. en pacientes que recibieron hCG cuando el tamaño folicular se encontraba entre 16-19mm. El tratamiento para estos quistes funcionales puede ser.33 4. cuando la administración del agonista comienza en la fase folicular en lugar de la lútea.53 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 25 . 1999). que pudiese interferir con la respuesta ovárica a la estimulación con gonadotrofinas (Segal.aumentado. La presencia de un quiste puede tener un efecto perjudicial sobre el ciclo de reproducción asistida por acción endocrina.94 ± 2.5 % en pacientes que recibieron hCG con el folículo mayor entre 22-23 mm de diámetro (Fiszbajn.13 1148.61 ± 1. mecánica o angiogénica.16 ± 8.66 2.18 ± 2.5 mg hasta la administración de hCG. los niveles de LH endógena pueden no ser suficientes (menor a 0. hemos encontrado que la tasa de implantación embrionaria se correlaciona con el tamaño del folículo mayor el día de administración de hCG. o bien aspirando su contenido.34 35.63 5. Vías de administración: En un estudio prospectivo y randomizado se compararon dos vías diferentes de administración de análogos de GnRH (Chillik. pero la incidencia de las mismas no parece ser diferente a la de la población general.58 ± 1.

La supresión ovárica con altas dosis del análogo se recomienda en mujeres jóvenes. se comienza con la estimulación con gonadotrofinas. 1998) Depósito N=40 Tasa de cancelación (%) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Día de aspiración Ampollas de gonadotrofinas Ovocitos metafase II Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo (%) 4. pero no parece afectar la tasa de embarazo (Ravhón.4 8. se considera como una respuesta favorable. por lo tanto la dosis puede ser disminuida o incluso suspendida cuando comienza la estimulación ovárica con gonadotrofinas. Esto podría resultar en una alteración en la esteroideogénesis folicular. sobre todo en pacientes con reserva ovárica disminuida. en el cual es prioritaria la absoluta supresión de la LH para lograr el efecto deseado. Un aumento de 2 veces el nivel basal de estradiol en el día 4 del ciclo.56 2036 ± 1247 14. a menos que ésta se asocie a LH recombinante. parecieron observarse varias ventajas con el uso de menores dosis del análogo (tabla 5). 2000). en aquellas que en intentos previos presentaron picos prematuros de LH.1 ± 1.4 ± 0. La administración prolongada de agonistas de GnRH tiende a reducir la respuesta ovárica.5 mg. mujeres con ovarios poliquísticos. este protocolo es el llamado corto o flare-up.6 1.6 ± 9. puede tener la desventaja de necesitar más días para lograr la supresión deseada en algún grupo de pacientes.2 1. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik. suele asociarse a mal pronóstico y permite Tabla 4 Administración diaria versus de depósito de los agonistas de GnRH (Chillik.6 ± 0. en los cuales el acetato de leuprolide se inició en fase lútea media en dosis de 1 mg o bien de 0.la síntesis de androstenediona y aromatización de la misma a estradiol. Aunque los resultados fueron similares.1 2.9 ± 5 2. Cuando los análogos se introdujeron en otros terrenos terapéuticos. menor cantidad de gonadotrofinas usadas y una mejor respuesta folicular. La dosis recomendada por varios años de acetato de leuprolide era de 1 mg subcutáneo en forma diaria. es decir. la ausencia de este aumento en el nivel de estradiol luego de la administración de GnRH. con efectos perjudiciales sobre el ovocito y el endometrio. tales como menor efecto directo del agonista sobre el ovario y el ovocito.1 ± 5. particularmente en mujeres mayores de 36 años.2 30. 1998). evitar los efectos perjudiciales de los andrógenos para la enfermedad.8 ± 1.7 Diaria N= 37 2. en el caso que la estimulación ovárica sea efectuada con FSH recombinante. y diagnosticar la reserva ovárica de la paciente.7 33.2 26 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . para continuar con el desarrollo folicular. manteniéndose los agonistas de GnRH para evitar el pico endógeno de LH. sobre todo en pacientes con pobre respuesta a la estimulación. Dosis de análogos: Los análogos agonistas de GnRH fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento del cáncer de próstata. luego de 3 días de administración de los agonistas. asociándose a una mejor tasa de embarazo clínico por ciclo. se asumió que las mismas dosis podrían aplicarse en otras indicaciones. El uso de bajas dosis del análogo.6 30.3 ± 4. en ambos grupos. y en pacientes con endometriosis. El ascenso inicial de estradiol permite establecer un pronóstico acerca de la respuesta folicular a la estimulación.8 9. al confirmarse la supresión ovárica.65 1458 ± 1140 15. como contrapartida. lleva a que en 12 horas los niveles basales de FSH aumenten hasta 5 veces y los de LH hasta 10 veces. Protocolo corto ( flare-up ) El efecto flare-up inicial de los agonistas de GnRH.7 ± 1. se compararon los resultados en dos grupos de pacientes. mientras que el estradiol puede aumentar hasta 4 veces. menor costo del agonista. tales como la reproducción asistida. El ascenso inicial de FSH es útil para el reclutamiento folicular y.7 ± 1. La cantidad de análogos de GnRH necesaria para lograr la supresión ovárica es menor que la necesaria para mantenerla. por lo cual se aconseja el empleo de hMG para la estimulación ovárica en lugar de FSH recombinante.8 24. la dosis fue disminuida a la mitad y se comenzó con la estimulación ovárica.

5 ± 2.97 Leuprolide 0. no justificado por factores inherentes a las pacientes. dando lugar a los así llamados protocolos ultracortos. es la administración de microdosis de agonistas de GnRH durante la fase folicular. 1998) Leuprolide 1 mg/día N= 25 Edad Ampollas de gonadotrofinas Día de aspiración Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados ( metafase II ) Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 31 ± 2. es que son inefectivos en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas. Una alternativa a la descarga ovulatoria inducida con hCG sería el uso de los agonistas de GnRH. mejorar la calidad del ciclo y las tasas de embarazo (Scott.5 13.41 16 ± 4.5 ± 0. e incluso.5 ± 2. en el desarrollo del síndrome de hiperestimulación ovárica. tuvieron 11 % menos ovocitos recuperados y un 35% menos en la tasa de embarazo clínico. Otro protocolo sugerido para las pacientes con pobre respuesta. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 27 .12 0. que efectivamente induce la maduración ovocitaria y la ovulación. 2000). En las pacientes pobres respondedoras. su administración puede resultar. La principal limitación en el uso de los agonistas de GnRH en la descarga ovulatoria. las mujeres que recibieron los agonistas de GnRH en un protocolo de flare-up.82 29 ± 1. ha permitido descargar un pico de LH adecuado en ciclos de estimulación ovárica con el empleo de antagonistas de GnRH (Itskovitz-Eldor. debido a una luteinización de las células de la granulosa con la consiguiente secreción temprana de progesterona.24 1008 ± 14. El ascenso de LH en la fase folicular temprana puede tener un efecto perjudicial sobre el ovocito y el endometrio. 1999). ya que la hipófisis es incapaz de responder con la liberación de LH.41 37. Las principales ventajas del protocolo de flare-up son la menor cantidad de gonadotrofinas necesarias para la estimulación ovárica.12 1463 ± 193. Como la vida media de la hCG es prolongada.5 mg/día N= 25 35 ± 2.5 mg) de agonistas de GnRH en reproducción asistida (Chillik. en pacientes con alto riesgo. Varios estudios prospectivos randomizados han comparado protocolos largos y cortos. En un estudio observacional (Cramer. los agonistas pueden administrase solamente por los primeros 3 días. se compararon los resultados utilizando el protocolo corto (n=980) o el largo (n= 650).5 ± 2. 1994). la administración de hCG se usa como reemplazo de LH para lograr la maduración final del ovocito y la ovulación. En humanos.65 12. y la mayoría han mostrado mejores resultados con los protocolos largos (Tan.41 1. el protocolo de microdosis no ha sido útil comparado con el protocolo largo de fase lútea (Leondires.70 50 17. lo convierten en un protocolo no sugerido para todas las pacientes que deben realizar una técnica de reproducción asistida.70 3. suele identificar a la mayoría de los pacientes que tienen un buen pronóstico en un ciclo de reproducción asistida. seguidos de una transitoria caída de los mismos. lográndose bajar la tasa de cancelación.2 mg de triptorelin.82 26 ± 5. Una breve pero significativa elevación de los niveles de estradiol.04 5. puede ser atenuado con el empleo de anticonceptivos en el ciclo previo. evitando el síndrome de hiperestimulación ovárica. 1999).07 identificar a una paciente como pobre respondedora. y una posible mejor respuesta en las pacientes con baja reserva ovárica. En pacientes con respuesta normal. Estos efectos descriptos con el esquema de flare-up. las gonadotrofinas pueden comenzarse en el día 3 para favorecer el reclutamiento folicular. o en quienes se ha empleado un régimen de desensibilización con análogos de GnRH. ya que estos compuestos inducen una liberación sostenida de LH de la hipófisis.5 ± 0.Tabla 5 Altas dosis (1mg) versus bajas dosis (0. El ascenso indeseable inicial de LH en fase folicular temprana con los protocolos de flare-up.14 5 ± 1. una administración simple en bolo de 0. Otros usos de los agonistas de GnRH en inducción de ovulación Descarga ovulatoria: En la inducción de ovulación con gonadotrofinas. 1994). en este grupo de pacientes.2 2 ± 1.

6%) en el grupo con cetrorelix. 0. La ventaja de la inyección diaria de 0. VII. Ésta también parece ser la dosis mínima efectiva de ganirelix.Uso de Antagonistas de GnRH en la Inducción de la Ovulación Como los antagonistas de GnRH suprimen completamente la secreción de gonadotrofinas a las pocas horas de su administración. es que requiere mayor cantidad de antagonistas y probablemente mayor número de ampollas de gonadotrofinas. Con altas dosis de antagonistas hay una caída en la tasa de embarazo. especialmente en mujeres PCO símiles.Debido a que el antagonista tiene. 1998). en dosis bajas (0. una vida media corta. III. ya que cuando los embriones obtenidos con esquemas de dosis alta (2 mg) de ganirelix son congelados y transferidos en ciclos subsiguientes. 1997).25 mg). 188 pacientes recibieron 0. Debido a que la supresión de la hipófisis es lograda a las pocas horas de administrado el antagonista.1.25 mg diarios de cetrorelix desde el día 6 del tratamiento con hMG hasta el día de administración de hCG. • Esquema de dosis múltiple Este esquema consiste en la administración del antagonista de GnRH en forma diaria desde el día 7 del ciclo. la estimulación con gonadotrofinas puede iniciarse al día siguiente de la primera administración del antagonista. Basado en esta observación.6%) en el grupo con buserelin que llegaron a la . La principal desventaja de este esquema. 0. por lo que la dosis mínima efectiva de cetrorelix se considera en 0. V. Sincronía folicular en la respuesta ovárica. Ambos grupos fueron estimulados con 150 UI de hMG. También el efecto deletéreo del antagonista puede ejercerse sobre el endometrio. los antagonistas de GnRH están siendo utilizados para prevenir el pico de LH. al poder iniciar la estimulación con gonadotrofinas en cualquier momento una vez lograda la supresión. Permite la programación de los ciclos. 2000). Existen en la actualidad dos tipos de esquemas con antagonistas de GnRH. y el motivo principal por el que aún no es utilizado. Ausencia de LH aumentada en la fase folicular temprana. en el día 2 o 3 del ciclo menstrual. es posible observar una caída en la síntesis de androstenediona necesaria como sustrato para estradiol. y 85 pacientes recibieron dosis diarias de 600 microgramos de buserelin por vía nasal. con la administración concomitante de gonadotrofinas (hMG o FSH) desde el día 2 ó 3 del ciclo. es que es suficiente para suprimir adecuadamente el pico endógeno de LH.25 mg. y esto puede ser una consecuencia del efecto del antagonista en la calidad ovocitaria y/o embrionaria.25 mg del antagonista. deberían ofrecer un esquema más fisiológico que los agonistas en la estimulación de la ovulación controlada. además de la posibilidad de observar niveles menores de estradiol plasmático cuando se utiliza FSH recombinante sin suplemento de LH. se compararon pacientes tratadas con 0. II. la tasa de embarazo que se obtiene de ellos no difiere de los embriones congelados y transferidos obtenidos con dosis menores del antagonista (Kol. esta caída puede afectar la calidad del ovocito y del endometrio. En un estudio prospectivo y randomizado (Albano. y esta situación puede ser corregida con el uso de hMG o con la suplementación de la FSH con LH recombinante. Con dosis mayores del antagonista puede producirse un aumento de los requerimientos de gonadotrofinas. Los antagonistas pueden ser administrados con un esquema supresor similar al utilizado con los agonistas. y 77 (90. no posee un efecto inhibitorio sobre la esteroidogénesis (Felberbaum. con el objeto de prevenir el pico endógeno de LH: el de dosis múltiples y el de dosis simple. es capaz de suprimir el pico endógeno de LH (Dittkoff. luego de ciertos días de estimulación con gonadotrofinas en la estimulación de la ovulación controlada para reproducción asistida. en forma similar a los protocolos largos que se utilizan en la actualidad con agonistas de GnRH. Esquema supresor: En este esquema las gonadotrofinas son comenzadas luego que la hipófisis ha sido completamente suprimida con el antagonista. sin producir una liberación inicial de LH y FSH. Excelente supresión pituitaria y ovárica.25. debido a la profunda supresión de la LH endógena (<0. IV. 1 y 3 mg de cetrorelix (Albano. Posibilidad de descarga del pico endógeno de LH con GnRH.1 mg resultó insuficiente para bloquear completamente el pico de LH. radica en que se pueden observar aumentos de LH y de progesterona en la fase folicular tardía. administrado en forma diaria a partir del día 6 del ciclo (Ganirelix Dose-Finding Study Group. comenzando en la fase lútea media del ciclo menstrual precedente. 1991). Esquemas para prevenir el pico de LH: La administración de un antagonista de GnRH en la 28 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva fase folicular tardía en mujeres normales. Para conocer la dosis ideal de antagonista.5. La dosis de 0. 1999). VI. la desventaja de esta baja dosis. 1999). Mayor número de ovocitos y de embriones. Por lo tanto no sería imprescindible el soporte de la fase lútea con progesterona exógena. También cuando la estimulación ovárica es realizada con FSH recombinante.5-1 UI/l) por el antagonista. Las principales ventajas teóricas de este esquema son: I. hubo 181 pacientes (93. o con un esquema destinado únicamente a prevenir el pico endógeno de LH.

7% 22.8% 46. la falta de liberación de histamina por parte del antagonista. y ninguna paciente debió ser excluida por reacciones alérgicas o de hipersensibilidad demostrando. y en otras 5 pacientes se detectó un aumento transitorio de estas hormonas que no fue confirmado.6 6.1% 20.6% 17. fue significativamente menor en el grupo con cetrorelix que en el grupo con buserelin.9%. las pacientes recibieron 0.6 ± 6.3 22. 2000) publicó la experiencia con el antagonista en un esquema de dosis múltiple (Tabla 7). interesantemente ninguna de estas pacientes se embarazó. por lo tanto.4% 23.3% NS NS <0. Las tasas de fertilización. La incidencia de elevaciones prematuras de LH.25mg por día de cetrorelix hasta el día de administración de hCG. Luego de 6 días de estimulación. lo que refleja un desarrollo folicular homogéneo.0 ± 4.9 4.7 3. Hubo muy pocos folículos pequeños e intermedios. clivaje y de embarazo fueron similares en ambos grupos. En el día de administración de hCG.6 ± 8.2% 430 34.1%) (Tabla 6).5 10.administración de hCG. La tolerancia a la medicación fue excelente.1% 24. Este valor es similar al esperado con el uso de los agonistas en un protocolo largo. Se observó un aumento en los niveles de LH y de progesterona en 3 de las 188 pacientes (1.9% 14.7 días. Se utilizaron un promedio de 25.01 <0.8 9. Un total de 346 mujeres fueron estimuladas con hMG a partir del día 2 o 3 del ciclo.9% 46.5 ± 3.6 ± 2.01 NS NS p Tabla 7 Resultados del Protocolo de dosis Múltiple (Modificado de Felberbaum 2000) IVF Pacientes Ovocitos Tasa de Fertilización Embriones Excelentes Buenos Malos Tasa de Embarazo Abortos 149 1279 60.4% 25. fue del 0.5%) que en el grupo con cetrorelix (1.9 ± 3. El Grupo Europeo de Estudio de Cetrorelix (Felberbaum.4% 18.5% 15% Total 322 2971 59.4 días.2 ampollas de hMG durante un promedio de 10. El número promedio de ampollas de hMG utilizadas y el número promedio de días de estimulación con hMG.6 ± 3. y ésta puede ser la causa de la baja incidencia (0. las pacientes que recibieron buserelin tuvieron mayor número de folículos de pequeño diámetro (1114 mm).0 ± 4.7% 23. seguidas de luteinización prematura.2% 219 33.3 1625 ± 836 8.1 25.4 ± 1.8 2082 ± 1049 10.1% Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 29 .01 <0.6 11. Hubo mayor incidencia de hiperestimulación ovárica en el grupo con buserelin (6.01 <0. 2000) Cetrorelix Número de pacientes Edad Tasa de Cancelación Número de ampollas de hMG Días de administración de hMG Estradiol en el día de hCG (pg/ml) Ovocitos por paciente Ovocitos fertilizados Embarazos clínicos Bebés nacidos por embrión transferido 188 31.2% Buserelin 85 31.4% 211 34. El cetrorelix se administró durante un tiempo promedio de 5.6%) que recibieron cetrorelix.4% 20% ICSI 173 1692 58.01 <0.3% 46.6 ± 7.3% 12.2% 19. y niveles más elevados de estradiol plasmático que en el grupo con cetrorelix.6%) de síndrome de hiperestimulación ovárica severo. Tabla 6 Estimulación comparando cetrorelix con buserelin (Modificado de Albano.

9 ± 7.6 41. ya que individualiza el día de inyección del antagonista de acuerdo a la cercanía que se encuentre la paciente en desencadenar un pico endógeno de LH (Byrd.1 1399. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik.76 12.16 2. se evaluaron los resultados en pacientes normorrespondedoras con el uso de antagonistas de GnRH y sin el uso de análogos.86 2.0573 p=0. • Esquema de administración simple En este esquema (Olivennes.8 ± 4.12 2 ± 0. La administración única del antagonista tiene la ventaja de ser más fisiológica.44 13 15 ± 7.5 ± 1.2 ± 957.75 1816. al igual que el número de ovocitos aspirados.Los resultados de acuerdo al número de ovocitos. y una tasa de implantación significativamente mayor (20 % vs 3.66 20 10 7 587.1 ± 5.03 5. En los dos grupos el número de ampollas de gonadotrofinas recombinante fue similar. mediante la administración de dosis mayores de gonadotrofinas. (UI/L) Nº folículos > 10 mm el 5º día de est.31 13. Se observaron picos prematuros de LH en dos pacientes en el grupo de 2 mg.3 ± 1.4 ± 3.25 3.31 3.4 ± 1. mostró una tendencia hacia un mejor resultado en términos de tasa de embarazo clínico (41.61 3.3 ± 1.49 14.10 7. número y calidad de embriones y tasa de embarazo fueron satisfactorios.86 3. Estradiol el día de hCG ( pg/mL) LH el día de hCG (UI/L) Nº folículos > 10 mm el día de hCG Nº de amp.6 ± 1.69 5. No hubo diferencias en los resultados en relación a la concentración de LH en el día de administración del antagonista.94 7. 2002).5 ± 1.4 ± 496 3. o sea alrededor del día 9 del ciclo. La administración de cetrorelix en el día 8 puede interrumpir un pico de LH que ya ha comenzado.8 ± 5.001 NS NS NS NS NS NS NS NS NS p=0. 1998).84 NS NS NS NS p=0. 1992).5 ± 4.6 ± 6. Sin embargo el grupo que utilizó análogos antagonistas.1 ± 1141. tasa de fertilización. Si luego de 3 días de dicha administración aún no se lograron los criterios para dar hCG. la tasa de fertilización normal.2 4 9 71.17 5 11 73.84 %) (Tabla 8).4 2 ± 1.4 ± 0.14 16 11.25 %).31 6. Esto es necesario para evitar niveles descendentes de estradiol en la fase folicular tardía.4 ± 3. (pg/mL) LH el 5º día de est. de gonadotrofinas (150 UI ) Nº de días de estimulación con FSH N° de aspiraciones foliculares Nº de ovocitos aspirados Técnica realizada FIV ICSI Tasa de fertilización normal (%) Nº de embriones totales por paciente Nº de embriones transferidos por paciente Nº de embriones de buena calidad Nº de embriones de regular calidad Tasa de embarazo clínico (%) Tasa de implantación (%) Grupo II (sin análogo) p 6 7 549 ± 373. se vuelve a repetir la dosis del antagonista. que el grupo que no empleó ningún tipo de análogo (6.66%).91 8.55 1.1 12. en particular cuando la estimulación se realiza con FSH recombinante.018 30 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva .4 ± 0.6 ± 1. tiene la desventaja que la administración de dosis altas del antagonista requiere un monitoreo del estradiol plasmático.2 ± 1.18 2. el número de embriones transferidos por paciente y la calidad embrionaria. Tabla 8 Comparación entre el uso o no uso de Antagonistas de GnRH (Chillik. una dosis única de 2 o 3 mg de antagonista es administrada cuando los niveles de estradiol alcanzan un valor de 150-200 pg/ml y el diámetro folicular es >14 mm.87 3. Por el otro lado.3 ± 2. 2002) Grupo I (con Cetrotide) Medicación previa Anticonceptivos (n=) Noresteroides (n=) Estradiol el 5º día de est.

Fase lútea luego de la administración de los antagonistas Luego de suspender la administración en la mitad del ciclo de Nal-Glu en mujeres que ciclan normalmente. Sin embargo. parece ser que el suplemento de la fase lútea es todavía mandatorio en la estimulación ovárica con el uso concomitante de gonadotrofinas y de antagonistas de GnRH. una disminución en los niveles de estradiol. Para evitar una caída en la concentración de estradiol luego de la administración del antagonista. ¿Pueden los antagonistas de GnRH afectar la tasa de implantación? Hasta ahora. y ninguna de las pacientes logró el embarazo. En la ausencia de evidencia que pruebe lo contrario.Caída en los niveles de estradiol Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 31 .Inicio luego de haberse iniciado el reclutamiento folicular? .6%) no recibieron la dosis ovulatoria de hCG por presentar un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome. Uno de los principales objetivos de los nuevos protocolos.Esquemas de estimulación más suaves con clomifeno o con ciclo natural . con el protocolo largo.Menos ampollas de gonadotrofinas . en comparación con los resultados utilizando el protocolo largo (6. A pesar de esto. y existía la presencia de un folículo de 12-14 mm de diámetro.Necesidad de dosis altas . sin que existan diferencias en el número de ovocitos aspirados. el síndrome de hiperestimulación ovárica ha sido disminuido.Menos duración de la estimulación . Este efecto podría deberse a un crecimiento folicular con el antagonista más homogéneo.Menos riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica .Tasa de implantación reducida? .Este esquema también ha sido utilizado en ciclos naturales en los que 0. 150 UI de hMG fueron administrados desde el día de la inyección del antagonista hasta el día de aplicación de la hCG. tasa de fertilización y calidad embrionaria en comparación con el uso de agonistas de GnRH.Preservación de la respuesta de la hipófisis a la GnRH . Con la administración de este esquema los autores (Rongières-Bertrand. se han necesitado menos ampollas de gonadotrofinas. con buenos resultados. en comparación con otros estudios que reportan una tasa de cancelación del 30% para ciclos naturales.5%). Además. en todos los estudios clínicos con antagonistas de GnRH. 1999) en forma conjunta con citrato de clomifeno y gonadotrofinas.1%).Falta de programación de los ciclos . Albano (1998) observó una fase lútea acortada en tres de seis mujeres que no recibieron suplementación alguna.Preservación de la fase lútea? . en la tasa de embarazo y de embarazo evolutivo parecen sugerir que los antagonistas de GnRH pueden reducir la tasa de implantación. en pacientes bajas respondedoras y con poliquistosis ovárica.Ausencia de picos de LH .5 o 1 mg de cetrorelix fueron administrados en una sola inyección. 1999) observaron una muy baja tasa de cancelación (9%).Ausencia de efectos residuales sobre el embrión Desventajas . se reestablece la ovulación espontánea con cierta demora y con una fase lútea normal. Por este motivo es cuestionable la necesidad de soporte de la fase lútea luego de la estimulación ovárica con gonadotrofinas y antagonistas de GnRH. Riesgo de síndrome de hipere s t i m u l a c i ó n ovárica El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación de la estimulación ovárica que puede poner en peligro la vida de la paciente. más pacientes (5.9% versus 1.Ausencia de efecto flare-up . y con menor formación de folículos pequeños en el día de administración de hCG (Ludwig. Este problema ha sido Tabla 9 Ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH Ventajas . cuando los niveles de estradiol eran de 100 a 150 pg/ml. debería ser el de minimizar el riesgo de este síndrome. 2000). La incidencia de hiperestimulación fue significativamente menor usando un protocolo de dosis múltiples con cetrorelix (1. También los antagonistas han sido utilizados (Craft. las gonadotrofinas han sido exitosamente suprimidas.

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