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EXERCCIOS DE QUMICA FARMACUTICA LISTA 1 1) Defina receptor, ligante e domnio de ligao.

. Receptores so reas especficas de certas protenas ou glicoprotenas que so encontradas embebidas nas membranas celulares ou no ncleo de clulas vivas. Domnio de ligao a regio do receptor onde um determinado ligante se liga. Os ligantes so as protenas que se ligam aos receptores. 2) Cite quais so as superfamlias de receptores e as relacione com seu mecanismo de transduo de sinal e tempo necessrio para a resposta biolgica gerada atravs da sua ativao. As famlias de receptores so divididas em quatro grupos: famlia 1 a famlia dos neurotransmissores rpidos (Receptor colinrgico nicotnico, GABA A, receptor de glutamato); Famlia 2 a famlia dos hormnios e receptores lentos (Receptor colinrgico muscarnico e noradrenrgicos); Famlia 3 insulina e receptores de crescimento (Receptores de insulina); Famlia 4 Hormnios esterides, da tireide, vitaminas D e cido retinico (Receptores do hormnio antidiurtico (ADH). 3) Cite quais so as foras intermoleculares envolvidas no processo de interao frmaco-receptor discutindo e organize-as por ordem decrescente de fora de ligao. Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligao micromolcula-(stio receptor) so determinados por foras intermoleculares: eletrostticas, de disperso, hidrofbicas, ligaes de hidrognio e ligaes covalentes (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995). Em uma interao frmaco-receptor tpica normalmente ocorre uma combinao dessas foras, sendo, no entanto necessrio estudlas separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interaes ligante / stio receptor. Foras eletrostticas: so aquelas resultantes da interao entre dipolos e/ou ons de cargas opostas, cuja magnitude diretamente dependente da constante dieltrica do meio e da distncia entre as cargas. Foras de disperso: Estas foras atrativas, conhecidas como foras de disperso de London ou interaes de van der Walls, caracterizam-se pela aproximao de molculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos so resultado de uma flutuao local transiente (10-6 s) de densidade eletrnica entre grupos apolares adjacentes, que no apresentam momento de dipolo permanente (Foye et al., 1995, Gringauz,1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff,1995). Normalmente, estas interaes de fraca energia (0,5-1,0 kcal.mol-1),ocorrem em funo da polarizao transiente de ligaes carbono-hidrognio ou carbono-carbono. Interaes hidrofbicas Como as foras de disperso, as interaes hidrofbicas so individualmente fracas (~1 kcal.mol-1), e ocorrem em funo da interao em cadeias ou sub-unidades apolares. Normalmente, as cadeias ou sub-unidades hidrofbicas presentes tanto no stio receptor como no ligante encontramse organizadamente solvatadas por camadas de molculas de gua. A aproximao das superfcies hidrofbicas promove o colapso da estrutura organizada da gua, permitindo a interao ligante-receptor custa do ganho entrpico associado desorganizao do sistema (Foye et al., 1995,Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell,1981, Wolff, 1995 Ligao de hidrognio As ligaes de hidrognio so as mais importantes interaes no-covalentes existentes nos sistemas biolgicos, sendo responsveis pela manuteno das conformaes bioativas de macromolculas nobres como a-hlices de protenas e interaes purinas-pirimidinas dos cidos nuclicos (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995).Estas interaes so formadas entre heterotomos eletronegativos como oxignio, nitrognio, enxofre e o tomo de hidrognio de ligaes O-H, N-H e CF2-H (Erickson e McLoughlin, 1995), como resultado de suas acentuadas polarizaes.Inmeros exemplos de frmacos que so reconhecidos molecularmente atravs de ligaes de hidrognio podem ser citados; dentre eles podemos destacar ilustrativamente a interao do antiviral saquinavir com o stio ativo da protease do vrus HIV-1 (Leung e Fairlie, 2000). O reconhecimento do inibidor enzimtico envolve fundamentalmente a participao de ligaes de hidrognio com resduos de aminocidos do stio ativo, diretamente ou intermediada por molculas de gua. Ligao covalente As interaes intermoleculares envolvendo a formao de ligaes covalentes so de elevada energia, (77-88 kcal.mol-1), considerando que na temperatura usual dos sistemas biolgicos (30-40 C), ligaes mais fortes que 10 kcal.mol-1 dificilmente so clivadas em processos no enzimticos. Isto implica que complexos frmaco-receptor envolvendo ligaes desta natureza so raramente desfeitos, culminando com uma inibio

enzimtica irreversvel ou inativao do stio receptor (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997, Taylor e Kennewell, 1981, Wolff, 1995). Esta interao, envolvendo a formao de uma ligao sigma entre dois tomos que contribuem cada qual com um eltron, ocorrem com frmacos que apresentam grupamentos com acentuado carter eletroflico e bionuclefilos orgnicos. A aspirina e a benzilpenicilina (Foye et al., 1995, Gringauz, 1997) so dois exemplos de frmacos que atuam como inibidores enzimticos irreversveis, cujo reconhecimento molecular envolve a formao de ligaes covalentes. 4) Cite quais so os tipos de protena G e discuta os mecanismos envolvidos na gerao de efeitos farmacolgicos obtidos com a ativao de cada tipo. Existem 3 grupos principais de Protenas G: Protena Gs - ativa adenilato ciclase (AC); Protena GI - inibe adenilato ciclase; Protena GQ ativa fosfolipase C (PLC). Adenilato ciclases so protenas perifricas embebidas na superfcie interna da membrana celular que catalisam a converso de ATP em AMPc (um segundo mensageiro). Estas protenas so amplificadoras, j que uma AC ativada produz cerca de 10000 molculas de AMPc (capazes de ativar diversas protenas quinases.O AMPc desativado pela fosfodiesterase que o converte em AMP. A fosfolipase C uma protena que catalisa a hidrlise do bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2) em outros dois segundos mensageiros: o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG).O DAG ativa a protena quinase C (PKC), que por sua vez inicia vrios processos no interior da clula.O IP3 inicia uma rpida liberao de ons Ca2+ (encontrado no retculo sacoplasmtico) das reservas intracelulares que d incio a diversas respostas celulares. 5) Defina grupo farmacofrico, grupo toxicofrico e molcula prottipo. Grupo farmacofrico a regio da molcula fundamental para o disparo do efeito biolgico. Grupo toxicofrico a regio da molcula que causa o efeito txico. Molcula prottipo um composto que pode ser alterada estruturalmente para alcanar o efeito desejado. 6) Defina frmacos estruturalmente especficos e inespecficos e d exemplos. Frmacos estruturalmente especficos so frmacos que possuem uma estrutura fundamental para gerar o efeito biolgico. Frmacos estruturalmente inespecficos dependem das caractersticas fsico-qumicas para gerar o efeito biolgico. Exs. Anestsicos gerais,hipnticos ealguns bactericidas. 7) Discuta os tipos de processos de internalizao de frmacos enfatizando quais destes processos so saturveis justificando esta resposta. Transporte ativo significa o movimento de ons, ou de outras substncias, atravs da menbrana, em combinao com uma protena carreadora, mas, alm disso, contra uma gradiente de energia, como que passando de um estado de baixa concentrao para outro de alta concentrao, processo esse que exige uma fonte extra de energia, alm de energia cintica, para a produo do movimento. Nos processos ativos: a absoro chega a um limite mximo onde h a saturao do carreador. No existe equilbrio da concentrao do frmaco entre lmem e biofase, pois h distribuio e/ou metabolismo. Difuso passiva: o movimento cintico de molculas ou de ons atravs de um orifcio na membrana ou por meio dos espaos intermoleculares, sem necessidade de fixao a protenas carradoras da membrana. Este movimento das molculas a favor do gradiente de concentrao. Nos processos passivos quanto maior a concentrao do frmaco no lmem maior a absoro. A Difuso Facilitada exige a interao de uma protena carreadora com as molculas ou ons.Aprotena carreadora facilita a passagen das molculas ou ons atravs da membrana, provavelmente por se fixar,por meios qumicos, a eles e dessa forma levando-os atravs da membrana. A principal semelhana entre difuso facilitada e transporte ativo que ambos necessitam de uma protena transportadora. 8) Discuta o modelo dos trs pontos e relacione com a importncia da configurao absoluta e relativa para a atividade biolgica de frmacos. O sentimento da importncia da configurao absoluta na atividade biolgica permaneceu adormecido at a dcada de 60, quando ocorreu a tragdia decorrente do uso indiscriminado da forma racmica do sedativo talidomida (por gestantes,resultando no nascimento de aproximadamente 12.000 crianas deformadas (Barreiro et al., 1997). Posteriormente, o estudo do metabolismo permitiu evidenciar que o enantimero (S) era seletivamente oxidado levando formao de espcies eletroflicas reativas do tipo areno-xido, que reagem com nuclefilos bioorgnicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antpoda (R) era responsvel pelas propriedades sedativas e analgsicas (Knoche e Blaschke, 1994). Este episdio foi o marco de nova era no desenvolvimento de novos frmacos, onde a quiralidade passou a ter destaque e a investigao cuidadosa do comportamento de frmacos quirais (Borman, 1990) ou homoquirais(Ariens, 1993) frente a procesos capazes de influenciar tanto a fase farmacocintica (Wainer, 1 993) (absoro, distribuio, metabolismo e eliminao), quanto a fase farmacodinmica (Wainer, 1993) (interao frmaco- receptor), como passaram a ser fundamentais antes de sua liberao para uso clnico.

O perfil biolgico diferente de substncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman (1933) (Testa, 1990), que propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante, que apresente um simples carbono assimtrico pelo bioreceptor, deveria envolver a participao de pelo menos trs pontos. Neste caso, o reconhecimento do antpoda correspondente ao frmaco hipottico pelo mesmo stio receptor no seria to eficaz devido perda de um ou mais pontos de interao complementar. As configuraes so importantssimas para atividade biolgica, pois dependendo da configurao que o frmaco apresentar, ele pode no se ligar ao receptor ou se ligar de forma que ao invs de gerar efeito biolgico desenvolva efeitos txicos. 9) Defina eutmeros e distmeros. Os Eutmeros possuem atividade biolgica, os distmeros no possuem atividade biolgica ou se possuem so muito baixas.

10)Quais a caractersticas estruturais dos ligantes cujas configuraes relativas influenciam a atividade
biolgica? De forma anloga, alteraes da configurao relativa dos grupamentos farmacofricos de um ligante alicclico ou olefnico tambm podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pelo bioreceptor, uma vez que as diferenas de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interaes com o stio receptor implicam em perda de complementaridade e, conseqentemente, em perda de afinidade e atividade intrnseca. Esses ligantes so ismeros de posio ou ismeros geomtricos. 11) Qual a importncia das conformaes para a atividade biolgica? As variaes de arranjo espacial envolvendo a rotao de ligaes covalentes sigma, associadas a um custo energtico normalmente inferior a 10 kcal.mol-1, so chamadas conformaes. Este tipo particular de estereoisomeria extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma srie de mediadores qumicos endgenos como dopamina, serotonina, histamina e acetilcolina, explicando os seus diferentes perfis de atividade biolgica dependentes da modulao de diferentes subtipos de receptores, como D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-HT2/5HT3, H1/H2/H3 e muscarnicos/ nicotnicos, respectivamente (Casy e Dewar, 1993). A acetilcolina, importante neurotransmissor do sistema nervoso parassimptico, capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores muscarnicos predominantemente localizados no sistema nervoso perifrico e os receptores nicotnicos localizados predominantemente no sistema nervoso central. Entretanto, os diferentes efeitos biolgicos elicitados so decorrentes das interaes de diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofricos da acetilcolina com o stio receptor correspondente (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar, 1993), isto , grupamento acetato e o grupamento amneo quaternrio, que podem preferencialmente adotar uma conformao de afastamento mximo, conhecida como antiperiplanar (IUPAC, 1996) ou conformaes onde estes grupos apresentem um ngulo de 60 entre si, conhecidas como sinclinais (IUPAC, 1996). O reconhecimento seletivo dos ligantes de origem natural muscarina e nicotina por estes subtipos de receptores permitiu evidenciar que a conformao antiperiplanar de responsvel pela interao com os receptores muscarnicos, enquanto a conformao sinclinal de responsvel pela interao com o subtipo nicotnico (Foye e Williams, 1995, Casy e Dewar,1993). 12) Defina absoro enantiosseletiva e distribuio enantiosseletiva e d exemplos. Por razes econmicas e dificuldades de ordem prtica nos processos de produo, a maioria dos frmacos quirais obtidos por vias sintticas comercializada como racemato, ou seja, mistura contendo quantidades iguais dos dois enantimeros1. No entanto, existem inmeros exemplos de frmacos que apresentam atividades farmacolgicas estereosseletivas (propriedades farmacodinmicas), conseqncia de interaes com receptores biolgicos, que so altamente especficas. Um exemplo clssico que no pode ser esquecido o da talidomida. Somente depois das investigaes da contribuio das propriedades estereosseletivas desse frmaco, que foi possvel estabelecer que as propriedades teratognicas da talidomida, que causaram deformidades fsicas em recm nascidos cujas mes fizeram uso desse frmaco durante a gravidez, estavam relacionadas com o enantimero (-)-(S)-3. Infelizmente, em estudos posteriores foi constatada a inverso de configurao no apenas in vitro, mas tambm in vivo da talidomida, evidenciando que se o enantimero (+)(R)- puro tivesse sido administrado, teria sido parcialmente convertido no ismero responsvel pelo efeito teratognico. Quando um frmaco quiral administrado como racemato, os dois enantimeros podem apresentar os processos de absoro, distribuio, metabolizao e excreo (disposio cintica) de forma estereosseletiva. Desses processos, a estereosseletividade mais significativa no metabolismo, devido ao envolvimento do sistema enzimtico. Dentre os inmeros exemplos, pode-se destacar o verapamil; o enantimero ativo (-)-(S) preferencialmente metabolizado pelo CYP3A412 (metabolismo de primeira passagem) e, dessa forma, a dose efetiva por via oral cerca de 5 vezes maior que a dose por via intravenosa.

A absoro enantiosseletiva define-se pela absoro de frmacos na forma racmica, com 50% do enatimero - R e 50% do enatimero- S, onde em inmeros casos, s um deles pode desenvolver o efeito biolgico. A distribuio enantiosseletiva relevante quando existe a dependncia da conjugao com protenas plasmticas. A albumina, protena que se liga a compostos cidos possui uma afinidade de ligao ao hemissuccinato de Soxazepam 35 vezes maior do oxazepam que ao hemissuccinato de Roxazepam. A glicoprotena cida 1 que se liga a substncias bsicas possui maior afinidade de ligao aos ismeros S da disopramida e do propranolol. 13) Quais so as principais propriedades fsico-qumicas envolvidas na atividade biolgica de frmacos? Explique-as. As principais propriedades fsico-qumicas de uma micromolcula capazes de alterar seu perfil farmacoteraputico so: Coeficiente de partio: expressa a lipofilicidade relativa da molcula.Coeficiente de ionizao: expresso pelo pKa, que traduz o grau de contribuio relativa das espcies neutra e ionizada. Considerando que a grande maioria dos frmacos absorvida passivamente, tendo de transpor a bicamada lipdica das membranas biolgicas, estas propriedades tornam-se fundamentais para que o frmaco atinja concentraes plasmticas adequadas para gerar seu efeito farmacolgico. 14) Qual a principal limitao do mtodo de Hansch para prever valores de coeficientes de partio? Limitao do mtodo: impossibilidade de extrapolao dos valores da contribuio hidrofbica de radicais monovalentes para radicais bivalentes. Nesses casos, os valores preditos so normalmente menores do que os valores experimentais. Este fato pode ser corrigido utilizando as constantes fragmentais de Rekker (f). 15) Cite quais modificaes qumicas podem ser feitas nos frmacos para aumentar e diminuir sua lipofilicidade? Insero de grupos polares diminui a lipofilicidade. Insero de grupos apolares aumenta a lipofilicidade. Entre halognios: quanto maior o tamanho do tomo, maior a lipofilicidade F < Cl < Br. Entre oxignio e enxofre: quanto maior o tamanho do tomo, maior a lipofilicidade O < S. A presena de ramificaes diminuem a lipofilicidade. A insero de insaturaes diminui a lipofilicidade. Insero de heterotomos diminui a lipofilicidade 16) Estabelea o percentual de ionizao de um cido fraco (pKa 3,4) e de uma base fraca (pKa 8,4) no pH intestinal (7,4). Vide caderno 17) Defina metabolismo de frmacos e sua funo principal. Definio: Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificaes estruturais na Molcula do frmaco.Sua principal funo consiste em Eliminar xenobiticos atravs do aumento da hidrofilicidade e/ou diminuir a atividade biolgica. 18) Cite quais os tipos de reaes do metabolismo de frmacos e como elas esto classificadas. Reaes de fase I ou funcionalizao: envolve as reaes de oxidao, reduo e hidrlise; Reaes de fase 2 ou conjugao:envolve as reaes de glicuronidao,sulfatao,conjugao com glicina,acetilao, metilao, conjugao com glutationa; 19) Cite quais so as reaes metablicas catalisadas pelas enzimas do citocromo P450 no tomo de carbono e d exemplos. A primeira etapa do metabolismo dos medicamentos (fase 1) se caracteriza por envolver reaes redox ou hidrolticas, responsveis pela converso do frmaco lipoflico em um primeiro metablito mais polar.Esta etapa na maioria das vezes envlove o citocromo P450 heptico, e compreende, basicamente, a insero de um tomo de oxignio, originrio de uma molcula de O2, na estrutura do frmaco (figura 1)

O sistema citocromo P450 composto por diversas isoenzimas, codificadas pela super famlia de gens CYP.Esta super famlia dividida em famlias e subfamlias, sendo que,em humanos, as principais subfamlias envilvidas com o metabolismo de frmacos so as CYP 1A,2A-F, e 3.A biotransformao oxidativa da cafena (1), por exemplo, mediada por diferentes isoformas de citocromo P450 (CYT 1A2 e 3A ).A isoforma 1A2 responsvel pela formao

de paraxantina(2), enquanto que a 3A est envolvida com oxidao da posio 8, levando a formao do cido 1,3,7 trimetilrico (3) (figura 2).

20) Discuta a ordem de estabilidade dos radicais de carbonos tercirios, secundrios e primrios, justificandoa. Ordem de estabilidade: Carbonos tercirios > carbonos secundrios > carbonos primrios. Os radicais ou carboctios que so formados em carbonos tercirios so mais estveis do que nos carbonos secundrios e primrios isto porque eles possuem uma vizinhana de grupos metilas, que so grupos doadores fracos de eltrons, ento quanto maior o nmero de metilas nas proximidades do radical ou carboction, mais estvel ele ser. Nos processos de hidroxilao, a preferncia sempre ser pelo radical mais estvel, ento obserca-se no exemplo a seguir que a hidroxlao acontece no carbono secundrio, que o carbono mais estve, j que possui uma vizinhana formada por grupos CH2 e CH3 que auxiliam na estabilizao do radical (carboction).

21) Discuta a estabilidade dos radicais allicos e benzlicos. Os radicais benzlicos conseguem estabilizar a sua carga atravs de hbridos de ressonncia, por esta razo so considerados estveis. Embora os compostos benzlicos possam apresentar vrias estruturas de ressonncia, o que teoricamente, existiriam vrias possibilidades de hidroxilao, ela s ocorrer no radical benzil, que a estrutura mais estvel para este tipo de hidroxilao, onde a aromaticidade continuou mantida, diferentemente das outras estruturas.O composto aps a hidroxilao tende a continuar aromtico por que a estrutura de menor energia. Os radicais allicos tambm so estabilizados por hbridos de ressonncia, e a hidroxilao ocorrer logicamente no radical mais estvel, neste caso ira depender de quem for R ou R , ou seja, se forem iguais, a hidroxilao poder ocorrer em qualquer posio, agora R for uma metila e R for uma amina, a hidroxilao ocorrer no carbono prximo ao grupo amina, que so grupos doadores de eltrons melhores para estabilizao da carga gerada no carbono vizinho. 22) O que so xidos de areno? Por que eles so txicos? xidos de areno so compostos eletroflicos altamente reativos. Eles possum esta caractersticas devido o efeito dipolo que tornar os dois carbonos ligados a ele parcialmente positivos e O parcialmente negativo. Outro motivo a formao de um ngulo de 60, que um ngulo menor que o normal para um carbono sp 3 (109,5), portanto as ligaes envolvidas se quebraro com grande facilidade quando um nuclefilo vido por carga positiva atacar o carbono sp3, e quando isto acontece a ligao se romper. Estes compostos so txicos exatamente por serem eletrollicos e atacarem os principais nuclefilos biolgicos, por exemplo, uma protena do DNA. 23) Por que as hidroxilaes so to comuns em frmacos? Posio a heterotomo: posio imediatamente do tomo. Um carbono a heterotomo aquele ligado diretamente ao heterotomo (O, S, N, etc). Estas ligaes so comuns em frmacos exatamente devido a presena destes heterotomos em sua estrutura. 24) Discuta a orientao das reaes de hidroxilao aromtica em anis substitudos por um nico grupo doador de eltrons. A hidroxilao aromtica aquela que ocorre diretamente no anel aromtico. O anel aromtico pode ser o anel benznico, mas existem outros tipos de anis aromticos. Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromtico for doador de eltrons, as hidroxilaes acontecero preferencialmente nas posies ORTO e PARA. E necessrio analisar o impedimento estrico e a presena de

outros grupos para determinar a posio preferencial da hidroxilao. Normalmente em grupos doadores, a posio de preferncia a posio PARA. 25) Discuta a orientao das reaes de hidroxilao aromtica em anis substitudos por um nico grupo retirador de eltrons. Quando o grupamento que estiver ligado ao anel aromtico for um retirador de eltrons, as hidroxilaes acontecero preferencialmente nas posies META, por que nas posies ORTO e PARA haver a presena de cargas positivas, o que as torna instveis, portanto um grupo retirante de eltrons no ir se ligar ao carbono que j est deficiente eletronicamente. 26) Cite as reaes metablicas no-microssomais de frmacos e d exemplos.

Entre os processos oxidativos no microssmicos de fase 1, ancontra- se as oxidaes de lccois por ao de desidrogenase hepticas (LAD) tambm presentes nos pulmes e rins. Por ao destas enzimas os alcois primrios produzem aldedos. Estudos de cintica relativa indicaram que os alcois primrios so muito mais rapidamente oxidados que os alcois secundrios, que formam compostos cetnicos como produtos. Este processo o principal cxaminho de inativao metablica das prostaglandinas, autacides do grupo dos eucosanides que sofrem a ao da prostraglandinadesidrogenase, enzima plasmtica responsvel pela oxidao do lcool allico em C-15, produzindo um derivadoinativo, que por sua vez substrato de uma segunda enzima capaz de rteduzir a insaturao em C-13 fornecendo, que subsequentemente sofre ao de oxidades de cidos graxos e produzem o principal metablito de fase 1 desta classe.

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