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Como obtienen energía los animales del tejido adiposo

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¿Como obtienen energía los animales del tejido adiposo?

Introducción La utilización de los lípidos requiere que estos sean primero absorbidos en el intestino. Debido a que estas moléculas son aceites, estas son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino (LEC). La solubilización (emulsificación) de los lípidos de la dieta se logra por acción de las sales biliares que se sintetizan en el hígado a partir del colesterol. Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las lipasas pancreáticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por el páncreas al intestino, generan ácidos grasos y una mezcla de mono y diglicéridos a partir de los triglicéridos (TG) de la dieta. La lipasa pancreática degrada los TG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3 para generar 1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolípidos se degradan en la posición 2 por la fosfolipasa A2 del páncreas liberando un acido graso libre y el lisofosfolípido. Luego de la absorción de los productos de la lipasa pancreática por las células de la mucosa intestinal, los TG se vuelven a resintetizar. Entonces los TG son solubilizados en complejos de lipoproteínas (complejos de lípidos y proteínas) llamados quilomicrones. Un quilomicrón contiene una gota de grasa rodeada por lípidos más polares y finalmente por una capa de proteínas. Los quilomicrones del intestino son entonces secretados, entran en circulación linfática y así llegan a la sangre (vena cava) por medio del sistema linfático para su entrega en varios tejidos para su almacenamiento o producción de energía a través de su oxidación. Los TG sintetizados en el hígado son empaquetados en VLDL y son liberados directamente en la sangre. Los TG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y músculo esquelético por acción de la lipoproteína lipasa. Así los ácidos grasos libres son absorbidos por las células y el glicerol regresa por la sangre al hígado (riñones). Entonces el

glicerol es convertido en el intermediario glicolítico (dihidroxiacetona-fosfatoDHAP). La clasificación de los lípidos de la sangre se hace en base a la densidad de las distintas lipoproteínas. Como el lípido es menos denso que la proteína, mientras más baja es la densidad de la lipoproteína existe menos proteína.

Movilización de las Reservas de Grasa Las fuentes más importantes de ácidos grasos para la oxidación son de la dieta y de los reservorios celulares. Los ácidos grasos de la dieta son entregados a las células por transporte sanguíneo. Los ácidos grasos son almacenados en forma de TG principalmente en los adipocitos del tejido adiposo. En respuesta a demandas de energía, los ácidos grasos de los TG almacenados pueden ser movilizados para el uso de tejidos periféricos. La liberación de energía metabólica, en forma de ácidos grasos, se controla por una serie compleja de cascadas interrelacionadas que resultan en la activación de la lipasa sensible a hormona. Los estímulos para activar esta cascada, en los adipocitos, puede ser el glucagón, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) o βcorticotropina. Estas hormonas se unen a receptores en la superficie de las células que están acoplados a la activación de la adenil-ciclasa luego de la unión con su ligando. El incremento de cAMP resultantes lleva a la activación de la PKA (proteinquinasa), que a su vez fosforila y activa a la lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los ácidos grasos a partir de átomos de carbono 1 o 3 del diacilgliceroles. Los monoacilgliceroles que resultan de la acción de la HSL son sustratos para monoacilglicerol lipasa. El resultado neto de la acción de estas enzimas es de tres moles de libre ácidos grasos y un mol de glicerol. Los ácidos grasos libres difunden del tejido adiposo a la sangre y se combinan con la albúmina, de tal modo se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente a las células.

Modelo de la activación de la lipasa sensible a hormona por la epinefrina. La epinefrina se une a su receptor y lleva a la activación de la adenil-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa a la PKA que entonces es fosforilada y activa a la lipasa sensible a hormona. Lipasa sensible a hormonas ácidos grasos de hidroliza diacilgliceroles que resultan de la acción de la lipasa insensible a hormonas. El ácido graso final es liberado de los monogliceridos por acción de la monoglicerol lipasa, una enzima activa en ausencia de la estimulación hormonal. De forma contraria a la activación hormonal de la adenil-ciclasa y (subsecuentemente) de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, la movilización de grasa del tejido adiposo se inhibe por varios estímulos. La inhibición más significativa que se hace sobre la adenil-ciclasa esta a cargo de la insulina. Cuando un animal esta en un estado de buena alimentación, la insulina liberada por el páncreas previene la movilización inapropiada de las reservas de grasa. Por el contrario, cualquier exceso de grasa y de carbohidratos es incorporada a la reserva de TG en el tejido adiposo.

La Captación Celular de los Ácidos Grasos Cuando los ácidos grasos son liberados del tejido adiposo entran en el la circulación como ácidos grasos libres (AGL) y se unen a la albúmina para su transporte a los tejidos periféricos. Cuando los complejos albúminaácidos grasos interactúan con la superficie celular de los tejidos periféricos la disociación de los ácidos grasos a la albúmina representa el primer paso del proceso de la captación celular. El proceso total de la captación celular de ácidos grasos y utilización posterior intracelular representa un continuo proceso de disociación de la albúmina. Para que estos ácidos grasos que llegaron a las células de diferentes tejidos, puedan ser metabolizados (catabolismo-oxidación, resíntesis de triacilgliceroles), deben ser activados a acil-CoA.

Las Reacciones de β-Oxidación Mitocondrial La oxidación de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias. Los ácidos grasos deben primero ser activados en el citoplasma antes de ser oxidados en la mitocondria. La activación es catalizada por la acil-CoA ligasa grasa (también llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa). El resultado neto de este proceso de activación es el consumo de 2 moles de ATP. Ácido Graso + ATP + CoA ——> Acil-CoA + PPi + AMP El transporte del acil-CoA a la mitocondria se logra vía un intermediario de acil-carnitina, el que es generado por acción de la carnitina aciltransferasa I, enzima que reside en la cara externa membrana mitocondrial interna. La molécula de acil-carnitina es entonces transportada hacia la cara interna membrana mitocondrial interna en donde la carnitina aciltransferasa II cataliza la regeneración de la molécula del acil-CoA. De esta forma el acil-CoA ingresa a la matriz mitocondrial donde ocurrirá a la

vía de la beta-oxidación, vía catabólica oxidativa para degradar a los ácidos grasos con el fin de obtener energía.

El proceso de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos se denomina β-oxidación, ya que se produce a través de la secuencia la supresión de unidades de 2 carbonos por oxidación en el β-carbono del acil-CoA. Cada ronda de β-oxidación de cuatro pasos que, en este orden, la oxidación, hidratación, oxidación, y tiolisis.

Cada vuelta de β-oxidación produce un mol de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de acetil-CoA. Entonces el mol de acetil-CoA que es el producto de cada vuelta de β-oxidación entra en el ciclo del acido

tricarboxílico (TCA), en donde es oxidado a CO2 con la generación concomitante de tres moles de NADH + H, un mol de FADH2 y un mol de ATP. El NADH + H y el FADH2 generados durante la oxidación de la grasa y la oxidación de la acetil-CoA en el ciclo del TCA entonces pueden entrar en la cadena respiratoria (fosforilación oxidativa) para la producción de ATP. La oxidación de los ácidos grasos produce más energía por átomo de carbono que la oxidación de los carbohidratos.

Vías de Oxidación Alternativa La mayoría de lípidos naturales contienen un número par de átomos de carbono. Una proporción pequeña de lípidos derivados de plantas contienen un número impar de átomos de carbono y luego de completar la β-oxidación estos ácidos grasos producen unidades de acetil-CoA mas un mol único de propionil-CoA. El propionil-CoA es convertido, en una vía dependiente de ATP, a succinil-CoA. La succinil-CoA puede entonces ingresar al ciclo del TCA para su posterior oxidación.

Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos y Ciclo de la GlucosaÁcidos Grasos (estos dos puntos lo comprenderán en su totalidad recién cuando hayan visto completo el bloque III de la cursada) Para entender la exquisitez de como la síntesis y degradación de las grasas se regula, uno debe considerar los requerimientos energéticos de el organismo como un todo. La sangre transporta TG en forma de quilomicrones y VLDL, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetónicos y glucosa. El páncreas es el órganos más importante para sentir los estados energéticos y dietéticos del organismo mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en la sangre. Las concentraciones bajas de glucosa estimulan la secreción de glucagón, mientras que, la glucosa alta en la sangre estimula la secreción de insulina. El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos. Uno es una regulación a corto plazo, que puede ser por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones de la enzima. El otro mecanismo, regulación a largo plazo se logra por alteraciones en la proporción de síntesis de la enzima y la duración en la célula. La ACC (acetilCoA carboxilasa) es la enzima limitante (comprometida) en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. Por ejemplo, el incremento de la actividad de la PKA (proteinquinasa) estimulada por el glucagón resulta en la fosforilación de ciertos residuos de serina en la ACC lo que lleva a una disminución de la actividad de la enzima. Contrariamente, la insulina conduce a una fosforilación de la ACC independiente de la PKA en sitios distintos a los estimulados por el glucagón, lo que determina un incremento en la actividad de la enzima. Estas dos reacciones son ejemplos de regulación a corto plazo. La insulina, un reflejo de un estado de buena alimentación, estimula la síntesis de ACC, mientras que el ayuno lleva a una disminución en la síntesis de esta enzima. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo

también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen durante el ayuno. Sin embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la lipoproteína lipasa en el corazón son lo contrario de sus efectos en el tejido adiposo. Esta sensibilidad permite que el corazón absorba cualquier ácido graso disponible en la sangre para oxidarlo con el propósito de producir energética. El ayuno también lleva al aumento en los niveles de enzimas cardiacas para la oxidación de los ácidos grasos, y a la disminución de enzimas relacionadas con la síntesis. El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es activada por la fosforilación dependiente de PKA; esta activación aumenta la liberación de ácidos grasos a la sangre. Esto a su vez lleva a la oxidación creciente de ácidos grasos en otros tejidos tales como músculo e hígado. En el hígado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes del acetil-CoA) es la producción de cuerpos de cetónicos (véase abajo). Esto ocurriría bajo condiciones en las cuales el almacenamiento de carbohidratos y los precursores gluconeogénicos disponibles en el hígado no son suficientes para permitir la producción creciente de glucosa. Los niveles crecientes de ácidos grasos que están disponibles en respuesta al glucagón o a la epinefrina son oxidados totalmente, porque la PKA también fosforila a la ACC; de tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos. La insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina: aumenta la síntesis de triglicéridos (y del glucógeno). Uno de los muchos efectos de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la defosforilización. Con respecto a metabolismo del ácido graso, esto produce que la lipasa sensible hormona este desfosforilatada e inactiva. La insulina también estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre con la activación de varias quinasas independientes de cAMP, una de las cuales fosforila y de tal modo estimula la actividad de la ACC. El metabolismo de los lípidos también puede ser regulado por la inhibición mediada por la malonil-CoA de la carnitina aciltransferasa I. Tal regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados de novo entren a la mitocondria para ser oxidados.

Ciclo de la Glucosa-Ácidos Grasos El ciclo de los ácidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de la glucosa y oxidación de ácidos grasos como se define por el flujo de combustible y la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no es un ciclo metabólico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un ejemplo, sino que define las interacciones dinámicas entre estos dos los principales grupos energéticos del sustrato. El tema de fondo ciclo de la glucosa- ácidos grasos es que la utilización de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso del otro (en este caso, los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilización de ácido en el músculo esquelético y tejido adiposo, que constituye el ciclo de la glucosaácidos grasos se diagrama en la siguiente figura.

El ciclo de la glucosa- ácidos grasos representa las interacciones entre la captación de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibición de los ácidos grasos oxidación de los ácidos y los efectos de la oxidación de ácidos grasos en la inhibición de la utilización de glucosa. La regulación recíproca es el más frecuente en el esqueleto músculo y tejido adiposo. Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las células a través del transportador GLUT4 y fosforilada por la hexoquinasa. Las reacciones de la glucólisis a piruvato enen un medio aerobico dan acetilCoA. El destino de la acetil-CoA es la oxidación completa del ciclo de TCA o volver al citosol a través de citrato para la conversión de nuevo a acetil-CoA a través de ATPcitrato liasa (ACL) y luego en malonil-CoA. La síntesis de malonil-CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y producido esto, inhiben la importación de grasos de cadena larga de acil-CoA a la mitocondria a través de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea efectivamente la oxidación de los ácidos grasos y conduce a la síntesis mayor de ácidos grasos y posteriormente de triacilglicéridos. El gran incremento en la oxidación de ácidos grasos inhibe la utilización de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la producción de citrato citosólico y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El aumento de la acetil-CoA derivadas de la oxidación grasa , a su vez inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa.

¿Cómo la dinámica del ciclo de la glucosa- ácidos grasos puede desarrollarse según diferentes condiciones fisiológicas y el cambio del combustible energético? En el estado de ayuno es imperativo que el cerebro tenga acceso a un combustible vital, ya que existe ausencia de glucosa.. En estas condiciones, las señales hormonales del páncreas, en forma de glucagón, estimular la lipólisis del tejido adiposo liberando los ácidos grasos libres (AGL) a la sangre para su uso como combustible por otros periféricos tejidos. Cuando los ácidos grasos libres liberados entran en el hígado se oxidan y también

sirven como sustratos para la cetogénesis. La oxidación de los ácidos grasos inhibe la oxidación de la glucosa como se indica en la figura anterior. Además de ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidación de ácidos grasos también conserva el piruvato y el lactato que son importantes sustratos de la gluconeogénesis . Como se indica en la figura anterior, la inhibición de la utilización de glucosa por oxidación de ácidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios pasos de glucólisis que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación de la glucosa y la oxidación del piruvato.

Cetogénesis Durante las altas tasas de oxidación de ácidos grasos, principalmente en el hígado, se generan una gran cantidad de acetil-CoA. Estas exceden la capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la síntesis de cuerpos cetónicos. La síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) se produce en la mitocondria permitiendo que este proceso esté íntimamente unido a la tasa de oxidación ácidos grasos hepáticos. Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, β-hidroxibutirato, y la acetona. Los cuerpos cetónicos difunden libremente fuera de la mitocondria de los hepatocitos y entran en la circulación, donde pueden ser absorbidos por los tejidos extrahepáticos como el cerebro, corazón y músculo esquelético.

Síntesis de cetonas

Los cuerpos cetónicos son utilizados por los tejidos extrahepáticos por medio de la conversión del β-hidroxibutirato a acetoacetato y de acetoacetato a acetoacetil-CoA. La enzima succinil-CoA transferasa está presente en todos los tejidos excepto en el hígado, su ausencia permite que el hígado produzca cuerpos cetónicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos

extrahepáticos tengan acceso a los cuerpos cetónicos como fuente de energía durante el ayuno y el hambre prolongados.

Regulación de la Cetogénesis El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos esta determinado por el estado fisiológico de un individuo. La cetogénesis ocurre sobre todo en el hígado (pared ruminal en policavitarios) y puede afectarse por varios factores: 1. Control en la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo afecta directamente el nivel de la cetogénesis en el hígado. Esto es, por supuesto, a nivel de sustrato regulación. La liberación de ácidos

grasos del tejido adiposo es controlada a través de la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL). Cuando bajan lo niveles de glucosa, el páncreas aumenta la secreción de glucagón que resulta en fosforilación de la HSL tejido adiposo, con la consiguiente liberación de ácidos grasos. Esto produce en las células hepáticas cetogénesis debido al aumento de sustrato (ácidos grasos libres). Por el contrario, la insulina, en animales bien alimentados, inhibe cetogénesis a través de la desfosforilación adiposo. 2. Una vez que los ácidos grasos entran al hígado, tienen dos destinos. Uno de ellos ser activados a acil-CoA y oxidados y otro ser esterificados con glicerol y producir triacilgliceroles. Si el hígado tiene suficiente suministros de glicerol-3-fosfato, la mayoría se transformará en triacilgliceroles. 3. El acetil-CoA generado por la oxidación de las grasas puede ser completamente oxidado en el ciclo de Krebs o puede ser desviado a la biosíntesis de lípidos. Si la demanda de ATP hepática es alta el destino de la acetil-CoA es probable que sea el Ciclo de Krebs. Esto es especialmente cierto en condiciones de estimulación hepática por el glucagón que se traduce en aumento de la gluconeogénesis, ya que la energía para este proceso es derivada principalmente de la oxidación de los ácidos grasos suministrados desde el tejido adiposo. 4. Además, el glucagón produce la fosforilación y la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima limitante de la síntesis de novo de ácidos grasos. de la HSL del tejido

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