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EL NUEVO PAPEL DEL RIÑÓN EN LA DIBETES TIPO 2

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ACTUALIZACIONES

El Médico

El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2

Daniel Abad Pérez*, Carmen Suárez Fernández*, Alfonso Soto González**, Julián Segura***
*Hospital Universitario de la Príncesa. Madrid. **Complejo Hospitalario A Coruña. ***Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

3,8 CRÉDITOS

Actividad acreditada por la Comisión Nacional de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 créditos
Test de evaluación disponible en:
http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/diabetest2

Esta obra se presenta como un servicio a la profesión médica. El contenido de la misma refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con los de AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb.

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ACTUALIZACIONES

El Médico
El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2
IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5

ÍNDICE

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Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5 Importancia de lograr un control óptimo de la glucemia en la diabetes tipo 2 ....................................................................................................... 7 Prevalencia, impacto e importancia del control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en la DM2 ......................................... 8 Puntos clave ....................................................................................................... 14 Bibliografía ............................................................................................................... 14

REGULACIÓN NORMAL DE LA GLUCOSA .............................................................................. 16
Papel en la regulación de la glucosa de la insulina, glucagón e incretinas (1ª parte) ......................................................................................... 16 ● Mecanismos fisiopatológicos responsables de la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2): Resistencia a la insulina; deficiencia de insulina; aumento de la producción hepática de glucosa y disfunción del tejido adiposo (2ª parte) ..... 25 ● Puntos clave ....................................................................................................... 31 ● Bibliografía ............................................................................................................... 31

EL PAPEL DEL RIÑÓN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ........................................ 33
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Introducción .............................................................................................................. 33 Importancia de la reabsorción renal de glucosa ................................. 33 Efectos de la hiperglucemia sobre la reabsorción renal de glucosa ................................................................................................................ 35 Gluconeogénesis renal ....................................................................................... 36 Descripción de los transportadores renales de glucosa ................... 36 Anomalías en el transporte renal de glucosa ........................................ 39 Inhibición farmacológica de la reabsorción renal de glucosa ..... 40 Conclusiones ............................................................................................................ 41 Puntos clave ....................................................................................................... 41 Bibliografía ............................................................................................................... 42

WEBS DE INTERÉS ..................................................................................................................... 45

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ACTUALIZACIONES

El Médico

Importancia del control de la diabetes tipo 2 y sus comorbilidades
Daniel Abad Pérez y Carmen Suárez Fernández
Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid. PREVALENCIA E IMPACTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)
La diabetes mellitus (DM) constituye una de las enfermedades más frecuentes de forma global, con una prevalencia mundial del 8,3% (unos 366 millones de personas) en 2011, según datos de la International Diabetes Federation (IDF) (1). Además, mantiene un crecimiento muy rápido (3 casos nuevos cada 10 segundos) en relación con diversos factores, entre los que destacan el aumento de la obesidad y el sedentarismo, así como el envejecimiento de la población. Crecen también los gastos derivados de ella, tanto directos como indirectos, por el coste de sus complicaciones. Asimismo, asocia una alta tasa de mortalidad, siendo responsable de 4,6 millones de muertes en 2011 (1). En España, los datos más recientes los aporta el estudio di@betes (2), que estima una prevalencia total del 13,8% en personas mayores de 18 años, si bien sólo poco más de la mitad de ellos (7,8%) estarían diagnosticados. La IDF en 2011 daba una cifra del 8,14% para el rango de edad de los 20 a 79 años, con algo más de 2,8 millones de afectados, un gasto medio anual de 3.319 USD/persona/año, y una mortalidad atribuible de 19.518 personas/año (1). También ha aumentado la intolerancia a la glucosa, situándose entre el 7,87% de los datos de la IDF 2011 (1) y el 9,2% del estudio di@betes (2), situación asociada a un riesgo incrementado no sólo de desarrollar DM sino también de sufrir complicaciones cardiovasculares (Figura 1). Aún podemos encontrar datos peores si nos fijamos en los países en vías de desarrollo, la mayoría superpoblados, en los que se acumula un gran porcentaje de todos los diabéticos del mundo, y en los que se espera un crecimiento más acelerado. Los ejemplos más contundentes son India y China, con prevalencias comparadas (WHO Standard) en torno al 9%; aún mayores son las de México (casi un 16%) o Brasil (10,36%), con una mortalidad estimada de unos 2.309.290 pacientes/año entre estos 4 países. De hecho, la mayoría de los

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Figura 1. prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones debería constituir una prioridad de todos los sistemas de salud a nivel mundial. incluidos muchos en África. En resumen.idf. Prevalencia mundial de diabetes mellitus (tomado de www.ACTUALIZACIONES El Médico Tolerancia alterada a la glucosa y complicaciones macrovasculares Aumento del riesgo de mortalidad 100 75 Diabetes conocida Tolerancia alterada G Glucemia basal alterada 50 25 0 Enfermedad cardiovascular Enfermedad coronaria Ictus Todas las causas Adaptado de: DECODE Study Group. Arch Intern Med 2001. con especial atención en los países en vías de desarrollo.000 muertes anuales (Figura 2). 6 Figura 2.org/atlasmap/atlasmap) . donde la diabetes causa unas 344. Riesgo cardiovascular asociado a los estados prediabéticos. 161:397-404. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 diabéticos viven en países en vías de desarrollo.

en DM2. junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropatía. Sin embargo. pacientes jóvenes. en pacientes con y sin retinopatía en el primero. neuropatía.13). ACCORD (10) y VADT (11). Todos ellos de diseño similar entre sí y respecto a los anteriores. mientras que en el UKPDS se incluyeron diabéticos recién diagnosticados y en torno a los 50 años. ejercicio y autocontrol de la enfermedad. retinopatía. de hecho. si bien lo que se ha demostrado más eficaz es su control precoz. en estos 3 trabajos los resultados respecto a la mortalidad global y la tasa de eventos cardiovasculares fueron peores de lo esperado y. es éste el enfoque que se requiere en el manejo del paciente diabético: una visión global que tenga en cuenta todos los FRCV modificables. DCCT (4)]. y el UKPDS (3) (Figura 3). y macrovasculares en el seguimiento (especialmente cardiopatía isquémica) (8). Este dato es muy relevante y. en la primera década del siglo XXI se publicaron 3 estudios en DM2 que pusieron en duda los resultados anteriores: ADVANCE (9). Sin embargo. con resultados a menudo contradictorios. en la década de los 90. y recién diagnosticados en el segundo. de hecho. ya sea la propia DM [UKPDS (3). se está empezando a tener en cuenta en las guías clínicas (12. el ACCORD hubo de ser suspendido antes de su finalización. microvasculares a corto-medio plazo (sobre todo retinopatía y nefropatía). y muchos de ellos con enfermedad cardiovascular establecida. incluyendo dieta. Así. Al contrario que en los citados previamente. pero también la hipertensión (HTA) (5) o la dislipemia (6). Respecto a los objetivos glucémicos. recién 7 . en pacientes con DM1. con ramas de control intensivo y convencional de la glucemia.ACTUALIZACIONES El Médico IMPORTANCIA DE LOGRAR UN CONTROL ÓPTIMO DE LA GLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2 En los últimos años se han llevado a cabo varios estudios que han demostrado una mejoría del pronóstico a medio-largo plazo entre los diabéticos con control intensivo de los factores de riesgo vascular (FRCV). de hecho. etc. Por lo tanto. Así. pero de forma conjunta (7). los más importantes fueron el DCCT (4). la mayoría de los pacientes incluidos en estos últimos eran mayores de 60 años. con 9-10 años de evolución de la DM.) y la educación diabetológica. al comprobarse una mayor mortalidad en el grupo de intervención. en los últimos años se ha publicado gran cantidad de información sobre los efectos a largo plazo de su control estricto. Los dos con resultados similares: disminución significativa y clínicamente relevante de las complicaciones. estableciendo objetivos de control casi individualizados para cada diabético. Tratando de explicar estos resultados se ha llegado a la conclusión de que ambas poblaciones no son comparables. todos ellos han sido estudios de intervención sobre un único FRCV. Ambos son ensayos clínicos de control intensivo de la glucemia con objetivos muy exigentes.

admitiéndose hoy que es más un marcador de riesgo que un factor de riesgo.246:299-307. Cryer PE. por lo tanto. tanto neurológicas como traumatológicas. evitarlas. J Clin Invest.. Por lo tanto. 2. Su presencia se asocia a una mayor mortalidad cardiovascular. Adaptado de Landsted-Hallin L. el que más se relaciona es la propia insulina. incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatología aguda (descompensaciones hipo o hiperglucémicas) más que el control a largo plazo. No todos los fármacos tienen el mismo riesgo de hipoglucemia.Hipoglucemia Las hipoglucemias constituyen. sin lugar a dudas.5%. Menos frecuentemente se dan en tratamientos con fármacos sensibilizadores (metfor- El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Concentración plasmática de glucosa 6 110 100 5 90 80 4 70 60 Mayor riesgo de arritmias cardiacas 1 Neuroglucopenia progresiva 2 3 50 40 2 30 • Prolongación anómala de • Deterioro cognitivo la repolarización • Comportamiento inusual cardiaca: ↑ QTc y QTd • Crisis comicial • Coma • Muerte súbita • Muerte cerebral mmol/L 1 20 mg/dL 10 1. Landstedt-Hallin L et al. 2007. J Intern Med 1999 y de Cryer PE. J Intern Med. son los que más se beneficiarían de un control intensivo de la glucemia. aquellos más añosos. habría que ser más laxo. 1999. Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave. con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad. el factor que más limita el tratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos. especialmente por las noches. permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7. podrían no mejorar su pronóstico con un control estricto y. con objetivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) por debajo del 6. seguido de sulfonilureas y glinidas.5%.ACTUALIZACIONES El Médico diagnosticados y con escasa comorbilidad. sin embargo. 2007. así. . PREVALENCIA. con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo. IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR (FRCV) EN LA DM2 1. debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. et al. J Clin Invest. si acontecen caídas durante los episodios (Figura 3).117(4): 868-870. 8 Figura 3.

Además. para que dieta. Lo mismo le ocurre a quienes sufren episodios de repetición.5). se debe usar glucagón intramuscular en el medio extrahospitalario. evitando periodos de ayuno o ejercicio intenso tras la insulina o los secretagogos. porque desarrollan cierta tolerancia. Hasta el 80% de los diabéticos serán hipertensos a lo largo de su vida (14). por lo que en ellos estaría indicado un objetivo de control menos estricto. aunque son posibles con cualquiera de ellos. aunque se recurre frecuentemente a la cifra de 130/80 mmHg como valor máximo deseable. y uno de los que más potencia su riesgo. Así. si bien el valor para la PA diastólica (PAD) tiene una evidencia científica sólida (3. habitual en DM por la neuropatía autonómica que a menudo asocian (Figura 4). basada únicamente en estudios de cohortes. hay que buscar activamente la presencia de ortostatismo.ACTUALIZACIONES El Médico mina o glitazonas). 2. siempre y cuando el paciente tenga un buen nivel de conciencia. Las cifras objetivo para el control de la PA están siendo causa de controversia en los últimos años ya que. establecida desde el JNC-7 (16) y apoyada posteriormente por la 9 . ya que está inhibida la enzima necesaria para su absorción). a menudo reversible si se evitan una temporada.Hipertensión La hipertensión (HTA) constituye el FRCV más frecuentemente asociado con la DM2 (a menudo en formas refractarias o de difícil control). en todas las consultas del paciente. La mejor forma de reducir las hipoglucemias es a través de la educación diabetológica. y hasta el 75% del la enfermedad cardiovascular de los diabéticos podría ser atribuible a la HTA (15).. con las incretinas (análogos del péptido similar al glucagón 1 –GLP-1– o inhibidores de la DPP-4) o con los inhibidores de las α-glucosidasas. ejercicio y administración de la medicación se lleven siempre a cabo de la forma adecuada. Por lo tanto. Especial atención hay que poner a la presencia de hipoglucemias entre los pacientes con neuropatía autonómica. acompañándolo de alimentos que contengan hidratos de carbono de absorción más lenta para evitar una nueva caída tras la elevación inicial (en pacientes tratados con acarbosa o miglitol hay que administrar glucosa simple y no azúcar común. en los que la sintomatología puede aparecer en niveles ya graves. al menos durante unas semanas. deseablemente. Para su tratamiento se recomienda la ingesta de azúcares de absorción rápida. y suero glucosado intravenoso a nivel hospitalario. no es tan potente la existente para el límite de PA sistólica (PAS). educando en autoajuste de dosis según glucemias capilares (sin esperar a la consulta) o usando el mejor sistema de administración de insulina para cada paciente. la presión arterial (PA) debe controlarse no menos de una vez al año y. Si está inconsciente.

sí hay consenso de la necesidad de bloqueo del eje renina-angiotensina. podría ser razonable un objetivo por debajo de 140/80 para aquellos sin lesión de órgano diana.ACTUALIZACIONES El Médico Prevalencia de hipertensión en los pacientes con diabetes tipo 2 Normoalbuminuria (n = 323) Microalbuminuria (n = 151) 100 90 71 Macroalbuminuria (n = 75) Total (n = 549) 93 80 Prevalencia de Hipertensión (%) 50 0 HTA definida como 140/90 mm Hg.17:1247-1251. se puede usar un calcio-antagonista o una tiazida. con preferencia por las coformulaciones. Respecto al fármaco de inicio. necesario en la mayoría. aunque menos potente (es un subestudio en pacientes con cardiopatía isquémica). con un IECA (primera opción. pero lo más próximas posibles a 130/80 (130-135/80-85 mmHg) (18). 10 Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (17) o la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (12). son más permisivas. incluido un menor filtrado glomerular. de hecho. al ser más económico) o un ARA-II en los que no toleren el anterior. mientras que 130/80 podría reservarse para aquellos con enfermedad macro o microvascular establecida. lo que incide en la existencia de una curva en “J” de la PA. hubo mayor mortalidad entre aquellos con PAS <110 mmHg. algunas guías. Diabetes Care 1994. En los últimos años se han publicado dos estudios que han tratado de clarificar este valor (19. Prevalencia de HTA en DM2 (Adaptado de Tarnow L. como la NICE. Figura 4. et al. tampoco se demostró que valores de PAS<130 mmHg mejorasen el pronóstico respecto a 140 mmHg. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 . En el segundo. y a la espera de nuevas recomendaciones. Como segundo fármaco.20). Por lo tanto. sin que se demostrara una mejoría de la mortalidad y sí una leve reducción en la tasa de ictus. a costa de mayores efectos adversos. se comparó una reducción de la PAS por debajo de 120 mmHg con el control convencional de la misma (<140 mmHg). En el primero. y aconsejan cifras siempre inferiores a 140/80 mmHg.

especialmente en los países desarrollados. OBESIDAD CENTRAL HTA RESISTENCIA A LA INSULINA DIABETES Figura 5. evitando el exceso de grasas saturadas (<7% del total) y los azúcares de absorción rápida. para mantenerla a largo plazo. como la HTA (Figura 5).. tiene una gran relación con la rápida expansión de la diabetes.Sobrepeso/obesidad El sobrepeso y la obesidad. también. en los últimos años se ha puesto especial interés en la cirugía bariátrica. con las mejores proporciones al utilizar técnicas de “by-pass” (21) frente a otras de reducción del tamaño del estómago. Aunque está comprobado que una pérdida de peso significativa es capaz de normalizar por sí misma la glucemia en algunos casos. es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de diabetes. Así. al menos grado II. caminando rápido un mínimo de 30 minutos diarios. “Gráfico elaborado por el autor sobre la relación entre obesidad central. su adecuado manejo se debe plantear desde ambas perspectivas de prevención: primaria y secundaria. A la vez. en la última guía de la ADA (12) ya se recomienda como tratamiento de elección para DM2 y para el índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2. En cualquier caso. en el que se demostraba la “curación” de la diabetes en alrededor del 80%. la pandemia de obesidad. es importante implementar una dieta ajustada a las necesidades del paciente. Por ello. además. es fundamental el ejercicio físico. sobre todo. también es conocida la gran dificultad que existe para conseguirla y. En 2009 se publicó un metanálisis de varios trabajos sobre cirugía bariátrica en DM2. aunque siempre adaptado a las condiciones del paciente.ACTUALIZACIONES El Médico 3. es uno de los problemas que más dificulta el adecuado control de la glucemia. HTA y DM. 11 . HTA y DM”. Por lo tanto. aunque no de forma generalizada. Relación entre obesidad central. preferentemente la obesidad central. sobre todo si es un paciente de difícil control. por varios motivos: conlleva un incremento de la resistencia periférica a la acción de la insulina y favorece la aparición simultánea de otros FRCV. podría plantearse en IMC entre 30-35 kg/m2. como medida terapéutica eficaz en los casos de obesidad. Así.

se consiguió una mejoría de la supervivencia que rozó el nivel de significación. De elección siguen siendo las estatinas. en la mayoría será necesario el uso de fármacos. en él se añadía fenofibrato al tratamiento con sinvastatina a 2.. aunque no se puede hacer una recomendación generalizada. sin embargo. después de comprobarse un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) asociado a su utilización. mientras que otros se asocian con ganancia ponderal. sí se objetivó una menor aparición de albuminuria. algunos antidiabéticos pueden ayudar o.ACTUALIZACIONES El Médico Entre los fármacos que pueden ayudar a perder peso. En el año 2010. las principales guías (12. además. son especialmente importantes la dieta y el ejercicio físico. y aunque se hacen recomendaciones sobre el control de triglicéridos (TG) y de lipoproteínas de alta densidad (HDL). insulina. 4.18) ya recomiendan iniciar tratamiento con estatinas. sólo se recomienda el orlistat en el momento actual. En el control lipídico. en el análisis por subgrupos. en todos los diabéticos mayores de 40 años y con algún otro FRCV. son neutros respecto al peso. entre aquellos con TG >204 mg/dl y HDL <38 mg/dl. como en el del sobrepeso. el principal objetivo sigue siendo reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por debajo de 100 mg/dl [<70 mg/dl en diabéticos con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida]. ácido nicotínico y otros productos. Los primeros son los análogos del GLP-1 (con pérdidas de 2-3 kg) y los inhibidores del DPP-4 o la metformina (neutros). el que más favorablemente repercute sobre el pronóstico del paciente. puesto que a veces pueden ser suficientes. y a pesar de hacerlos de forma correcta. Por lo tanto. como parte del ACCORD. de hecho. comparándolo frente a sinvastatina sola.Dislipemia Aparte del abandono del hábito tabáquico como medida no farmacológica más eficaz en la reducción del RCV global. se publicaron los resultados del subestudio de control lipídico (6). Si bien no se pudo demostrar una mejoría de la supervivencia o una disminución de la tasa de eventos cardiovasculares. al menos. tras la retirada de la sibutramina por las agencias reguladoras. conseguir que el paciente alcance el umbral deseado debe constituir una prioridad del tratamiento. mientras que fibratos (mejor fenofibrato para la combinación).765 diabéticos de alto RCV. independientemente de los niveles lipídicos. ezetimibe. dejando los anteriores como objetivos secundarios. tienen su lugar en combinaciones o intolerantes a las estatinas. glinidas y glitazonas conllevan incrementos de peso. sulfonilureas. Por el momento. podría estar indicado el uso de fenofibrato asocia- 12 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 . como el ácido omega 3. al contrario. Por lo tanto. Por otra parte. Al igual que en el caso de la HbA1c y de la PA debe realizarse al menos un control anual lipídico en el diabético (Figura 6). de todos los FRCV modificables. el control lipídico es.

do a una estatina en los pacientes con mayor alteración lipídica. HDL: lipoproteínas de alta densidad. Triglicéridos.0 mmol/l (≈ 78 --mg/dl) 2. TG: triglicéridos. 13 . LDL: lipoproteínas de baja densidad. ECV: enfermedad cardiovascular.ACTUALIZACIONES El Médico Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipidemia en el diabético Control lipídico anual en todos los pacientes con Diabetes Mellitus. H: hombre. PA: presión arterial. Tabla 1 Objetivos de control según diferentes guías HbA1c Glucemia basal/preprandial 70-130 mg/dl Glucemia postprandial <180 mg/dl PA LDL HDL TG ADA (12) <7% <130/80 mmHg <100 mg/dl <70 mg/dl si ECV establecida >40 mg/dl (H) <150 mg/dl >50 mg/dl (M) NICE (18) <6. ADA 2012 Figura 6. Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipemia en la DM. Determinar: Colesterol Total HDL. En la Tabla 1 se muestran las recomendaciones clínicas a conseguir para reducir el RCV del diabético.5 mmol/l (≈90-170 mg/dl) <200 mg/dl IDF (22) GEDAPS (23) <6. LDL. M: mujer. especialmente si persiste un aumento significativo de HDL o TG tras controlar el LDL.5% <110 mg/dl <7% 70-130 mg/dl <145 mg/dl <180 mg/dl <130/80 mmHg <95 mg/dl >39 mg/dl <140/80 mmHg <100 mg/dl >40 mg/dl (H) – <70 mg/dl si ECV >50 mg/dl (M) establecida HbA1c: hemoglobina glicosilada.5% <126 mg/dl <153 mg/dl <140/80 mmHg 2.3-4. o más frecuentemente en caso de dislipidemia hasta conseguir objetivos.

con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo. Diabetologia. Bordiú E. evitarlas debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. retinopatía. Zanchetti A. neuropatía. 1993. tanto neurológicas como traumatológicas. con 366 millones de afectados en 2011 y un rápido crecimiento. el factor que más limita el tratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos. http://www. Dahlöf B.5%.5%. Calle-Pascual A. ● ● ● El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Bibliografía (1) 5ª edición del Atlas de Diabetes de la IDF. (6) The ACCORD study group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatología aguda más que el control a largo plazo.org/atlasmap/atlasmap (2) Soriguer F. recién diagnosticados y con escasa comorbilidad. 1998. habría que ser más laxo. et al.idf. Julius S. 2012. The Di@betes Study. et al. junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropatía. con objetivos de HbA1c por debajo del 6. sin lugar a dudas. 2010.362: 1563–74. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med.329:977–86. Carruthers SG. Bosch-Comas A. (4) DCCT Research Group. aquellos más añosos. por lo tanto. Elmfeldt D.) y la educación diabetológica. Así. podrían no mejorar su pronóstico con un control estricto y. (5) Hansson L. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).351:1755-62. permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7. Lancet.3%. Carmena R. etc. son los que más se beneficiarían de un control intensivo de la glucemia. 14 . En el manejo del paciente diabético se requiere una visión global que tenga en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular modificables. con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad. N Engl J Med. Las guías clínicas establecen objetivos de control casi individualizados para cada diabético. Lancet. ejercicio y autocontrol de la enfermedad. Goday A. 352:837-53. Por lo tanto. pacientes jóvenes. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. si acontecen caídas durante los episodios. 55:88-93 (3) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.ACTUALIZACIONES El Médico Puntos Clave ● Se estima una prevalencia mundial de DM2 del 8. incluyendo dieta. 1998. especialmente en los países en desarrollo. sin embargo. Las hipoglucemias constituyen.

2008. Parving HH. Detection. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 Diabetes. Reda D.org 15 . Evaluation. Hypertension. 2001. Jensen MD. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.348:383-93. N Engl J Med.28:88–136. (15) Sowers JR. Bethel MA. Lafita Tejedor J. Standars of medical care in Diabetes – 2012: Diabetes Care. (12) American Diabetes Association.ACTUALIZACIONES El Médico (7) Gaede P. Standl E. Millán Núñez-Cortés J. Golff D. 2006. and minimal care.35(Supl 1):S11-S63. et al. (17) Ryden L. Neil MA.359:1577-89. London: Royal College of Physicians (UK). 2010. Betteridge J. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). Izzo JL Jr.211:147-55. Frohlich ED. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Global guidance for type 2 diabetes: recommendations for standard. Parving HH. Alonso García A. Bigger JT.redgedps. pre-diabetes. Mattheus DR. Van den Berghe G. Bakris GL. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. Billot L. 2012. 1994. 289:2560–72. Eur Heart J.122:248–56. (13) Menéndez Torre E. (19) The ACCORD study group. Diabetes. Byington RP. (22) IDF Clinical Guidelines Task Force. (11) Duckworth W. Larsen N. N Engl J Med. Práctica clínica en DM-2. (16) Chobanian AV. Bartnik M. Sociedad Española de Diabetes. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Buse JB. Chalmers J. Am J Med. Weight and type 2 diabetes after bariatric surger y: systematic review and metaanalysis.37:1053-9. Epstein M. 2009. et al. Black HR. Artola Menéndez S. (20) Cooper-DeHoff RM. Neal B. et al. Cushman WC. Fahrbach K. N Engl J Med 2008. (8) Holman RR. hypertension. Green LA. Estok R.358:2545–59. Bartry AA. et al. Jensen G. (14) Tarnow L. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. 362:1575–85. JAMA. Rossing P. Moritz T. 2010. JAMA.360:129–39. Handberg EM. de Boer MJ.17:1247-51. et al. Diabetes Care. 2008. N Engl J Med. 2003. Guidelines on diabetes. and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). MacMahon S. (21) Buchwald H. Rev Clin Esp. Nielsen FS. (18) Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). Miller ME. and cardiovascular disease: an update. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. et al. N Engl J Med. N Engl J Med. comprehensive. Emanuele N. Pedersen O. 2003. Diabet Med. 2008. 2007. Puig Domingo M. (10) Gerstein HC. Pories WJ. 2009. et al. Gong Y. Disponible en www. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. Reaven PD. Abraira C. Vedel P. Woodward M. European Association for the Study of Diabetes (EASD). and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. 2011. (23) Guía Red GEDAPS.23:579-93. Gall MA.304:61–8. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention. Paul SK. (9) Patel A.358:2560–72. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. Banel D.

La secreción de insulina sigue un patrón pulsátil: aproximadamente un 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta. la glucosa sanguínea proviene también de la gluconeogénesis y/o de su movilización a partir del glucógeno almacenado.). la adrenalina. neurotransmisores y hormonas. la insulina e incretinas. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Papel de la insulina en la regulación de la glucosa (Tabla 1) La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica de la glucosa. que va desde los más simples como la levadura hasta los más complejos como el ser humano. Por lo tanto. Se le define como una hormona anabólica (promueve el depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas) y anticatabólica (frena la movilización de sustratos). La concentración de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl (1) gracias a la acción orquestada por varias hormonas. Por su parte. la glucosa que se absorbe induce una secreción rápida de insulina. PAPEL EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA DE LA INSULINA. la glucosa es el principal regulador fisiológico de la secreción de insulina. las células sanguíneas. almacenamiento y aprovechamiento de la 16 . los niveles de la glucosa sanguínea en cualquier momento son la resultante del equilibrio de estos procesos. El proceso de secreción de insulina está regulado mediante señales generadas por nutrientes. la insulina desencadena una captación rápida. Además de la dieta. siendo algunas de ellas absolutamente dependientes de la misma para su correcto funcionamiento (como es el caso de las células del sistema nervioso.ACTUALIZACIONES El Médico Regulación normal de la glucosa Alfonso Soto González Complejo Hospitalario A Coruña. aunque no se ha podido precisar aún el mecanismo de su acción en el metabolismo de los glúcidos (2). Después de ingerir una comida rica en hidratos de carbono. el cortisol. Entre los nutrientes. GLUCAGÓN Y INCRETINAS (1ª PARTE) Introducción La glucosa es el principal monosacárido en la naturaleza que proporciona energía a las células de una amplia gama de organismos. La glucosa es utilizable por todas las células. etc. como el glucagón. entre otras (Figuras 1 y 2).

ACTUALIZACIONES El Médico Hormona del crecimiento. Transporte y metabolismo de la glucosa en una persona no diabética. Figura 2. también tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos. Regulación hormonal de la glucosa. J Int Med 2007. sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Loo DF. Si bien. glucagón y adrenalina Ácidos grasos libres Depósito de grasa y glicerol en el plasma Insulina Insulina Hidratos de carbono en la dieta Glucagón y adrenalina Glucosa sanguínea Gluconeogénesis Síntesis de glucógeno Glucogenólisis HÍGADO Insulina Glucógeno y proteínas musculares Metabolismo energético cerebral Cortisol Aminoácidos en plasma Insulina Figura 1. Gráfico elaborado por el autor en base a Wright EM. ácidos grasos y lipoproteínas. 17 . Gráfico elaborado por el autor. pero sobre todo por los músculos. glucosa por casi todos los tejidos del organismo. Active sugar transport in health and disease. Hirayama BA.261:32-43. el tejido adiposo y el hígado.

que se libera a la sangre 18 Figura 3. Sin embargo. la mayor parte de esta glucosa se almacena en forma de glucógeno muscular al estimular la actividad del glucógeno sintetasa (glucosa ➞ glucógeno). El glucógeno puede consumirse después para suministrar energía (ATP) al músculo (glucógeno ➞ glucosa ➞ ATP). en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina. Metabolismo de la glucosa en el hígado (Figura 3): En el hígado. Durante casi todo el día el músculo no depende de la glucosa para obtener energía. ¿Qué pasa con la glucosa que no es consumida por el músculo? Si los músculos no practican ejercicio después de una comida y la glucosa es transportada en abundancia al interior de las células musculares. Anticatabólicos ↓Lipolisis El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Metabolismo de la glucosa en el músculo: En el tejido muscular la insulina estimula el transporte de glucosa a través de la membrana y aumenta la oxidación de la glucosa al activar la pirúvico dehidrogenasa. cetónico ↑Síntesis de proteínas Anticatabólicos ↓Catabolismo proteico ↓Oxidación de aminoácidos Tejido graso Anabólicos ↑Captación de glucosa ↑Síntesis de triglicéridos Anticatabólicos ↓Glucogenolisis ↓Neoglucogenia ↓Cetogénesis * Tabla elaborada por el autor. . el músculo consume grandes cantidades de glucosa en situaciones de actividad física y después de las comidas. sino de los ácidos grasos. esta última Después de la comida Depósito casi inmediato de Glucógeno hepático a partir de glucosa absorbida INSULINA En ayuno disminuye El glucógeno hepático se transforma en glucosa. Función de la insulina en el hígado. Gráfico elaborado por el autor.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 1 Efectos metabólicos de la insulina* Hígado Anabólicos ↑Síntesis de glucógeno ↑Síntesis de triglicéridos Músculo Anabólicos ↑Captación de glucosa ↑Síntesis de glucógeno ↑Oxidación de C.

favoreciendo su oxidación y el depósito como glucógeno. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa (3). Se sintetiza. al igual que la insulina en forma de pre-pro-glucagón. la insulina promueve la conversión de todo el exceso de glucosa en ácidos grasos. ¿Qué pasa con el exceso de glucosa absorbida por el hígado y que no es transformada en glucógeno hepático? Cuando la cantidad de glucosa que penetra en la célula hepática es mayor de la que puede almacenarse como glucógeno. El glucagón se secreta en respuesta a una disminución de la glucemia y actúa aumentando los niveles plasmáticos de glucosa. que degrada los TG contenidos en las lipoproteínas y estimula la síntesis de TG (al promover la glucólisis y la vía de las pentosas) e inhibe los procesos de lipólisis. cuando no se dispone de alimento y los niveles de glucosa en sangre comienzan a bajar. Papel del glucagón en la regulación de la glucosa La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas. la producción hepática de glucosa. Promueve por vía indirecta la captación de ácidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1. en este caso en las células a de los islotes pancreáticos (4). Metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo En el tejido adiposo la insulina estimula la captación y utilización de glucosa por el adipocito. Las funciones del glucagón sobre el metabolismo de los carbohidratos son opuestas a las de la insulina y tienen lugar fundamentalmente en el hígado y el tejido adiposo. Estos ácidos grasos son integrados como triglicéridos (TG) y son transportados al tejido adiposo donde se depositan como grasa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glucogenolisis. 19 . el hígado retira la glucosa de la sangre cuando está presente en exceso (después de la comida) y la libera hacia ella cuando necesita entre las comidas. la glucosa y la insulina son los dos estímulos más importantes. Básicamente. Entre las comidas. la secreción de insulina cae rápidamente y el glucógeno hepático se transforma otra vez en glucosa que vuelve a liberarse hacia la sangre para mantener la glucemia y evitar que caiga a niveles demasiado bajos. por lo que se favorece la acumulación de éstos en los adipocitos (ácidos grasos + glicerol). Deprime la glucogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia.ACTUALIZACIONES El Médico activa la glucokinasa y el glucógeno sintetasa. De esta manera. El glucagón es una hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización de sustratos.

N.ACTUALIZACIONES El Médico el glucagón estimula la glucogenólisis en el hepatocito y la gluconeogénesis. favorece la degradación de proteínas a aminoácidos. 20 .N. AG: ácidos grasos. Cátedra de Bioquímica-Facultad de Medicina.E. su salida hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenia) (Tabla 2). TG: triglicéridos.U. Activa la lipolisis y el transporte de ácidos grasos hacia el hígado. A nivel muscular. Tabla 2 Efectos de la insulina y glucagón sobre el metabolismo* Metabolitos GLUCOSA Transporte de glucosa Aumenta el transporte de glucosa hacia el músculo esquelético y el tejido adiposo Aumenta la síntesis de glucógeno Promueve la degradación de glucógeno Insulina Glucagón Síntesis de glucógeno El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 LÍPIDOS Síntesis de TG Transporte de TG Aumenta la síntesis de TG Aumenta el transporte de TG hacia los adipocitos Estimula la lipolisis en el tejido adiposo con liberación de AG y glicerol para su utilización en la gluconeogénesis PROTEÍNAS Transporte de los aa Síntesis de proteínas Aumenta el transporte de aa Aumenta el transporte de aa hacia el interior de las células hacia el interior de las células Aumenta la síntesis de proteínas mediante el incremento de la transcripción del mRNa Aumenta la degradación de las proteínas con formación de aa para su utilización en la gluconeogénesis Degradación de proteínas Reduce la degradación de las Aumenta la conversión de aa proteínas mediante la en precursores de la glucosa utilización de glucosa y AG como combustibles *Adaptado de Hormonas pancreáticas. incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil CoA. Tiene un rol fundamental en la cetogénesis hepática. su transformación en cetoácidos. Con ello se acelera el paso de los ácidos grasos a la mitocondria y en condiciones de déficit insulínico. aa: aminoácidos. activando la producción hepática endógena de glucosa.

ACTUALIZACIONES El Médico Papel de las incretinas en la regulación de la glucosa Bajo condiciones fisiológicas. Estas acciones contribuyen a la disminución de la producción de glucosa hepática. Sin embargo. El GLP-1 ejercen sus acciones a través de receptores localizados en las células α y β de los islotes pancreáticos y en tejidos periféricos (7). 21 . proteínas que atraviesan la membrana que unen glucosa de un lado y la liberan del lado opuesto de la membrana.6). aproximadamente entre 60 y 70%. el corazón. El “efecto incretina” en personas sanas consiste en el aumento de la secreción de insulina posprandial total. los pulmones y el sistema gastrointestinal. Dos tipos de proteínas transportadoras se encuentran en las células absortivas: 1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ y 2) Transporte facilitado. La glucosa entra a las células absortivas porque se une a proteínas transportadoras. cada hiperglucemia no estimula la secreción de insulina de la misma manera. los riñones. un aumento de la secreción de somatostatina de las células δ y una disminución de la secreción de glucagón de las células α. incluyendo sistema nervioso central y periférico. Se expone brevemente cada uno de los transportadores de la glucosa (Tabla 3). Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por acción de dos hormonas: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1) (6). la secreción de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la glucemia. lo que da lugar a un aumento de la secreción de insulina de las células β. estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP-1 favorece la proliferación y la supervivencia de las células β y disminuye la apoptosis. estimulada por la glucosa por mediación de péptidos intestinales. los cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino (5. Así mismo. Este fenómeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la célula β el cual está asociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa séricos. dependiente de glucosa. así como también la producción de la glucosa hepática (8). El proceso del transporte de la glucosa dentro de las células La glucosa es transportada a través de las células absortivas del intestino por difusión facilitada y cotransporte con Na+.

Cátedra de Bioquímica. riñón. corazón. músculo esquelético. pulmones. leurocitos Intestino delgado. células entoteliales del cerebro. riñón Cerebro. testículo. riñón. hígado. riñón. intestino delgado El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 GLUT13 GLUT14 Mioinositol acoplado a H+ Cerebro Glucosa Testículo * Adaptado de Hormonas pancreáticas.E. intestino delgado SNC. bazo. al SGLT3. uniones neuromusculares Eritrocitos. riñón Túbulo contorneado proximal Neuronas colinérgicas del intestino delgado. es promovido por el cotransporte con Na+ (transporte activo secundario) (Figura 4). leucocitos Hígado páncreas Corazón. próstata Testículo y tejidos dependientes de insulina Riñón. corazón. tejido adiposo. Facultad de Medicina. El transporte de glucosa en contra de sus gradientes de concentración. linfocitos Intestino delgado. SNC: sistema nervioso central. linfocitos Células β pancreáticas. testículo. intestino delgado. Edición 2011. colon.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 3 Características de los transportadores de monosacáridos* Características funcionales de los GLUTS y SGLT Transportador Transporta SGLT1 SGLT2 SGLT3 GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 GLUT6 GLUT7 GLUT8 GLUT9 GLUT10 GLUT11 GLUT12 Una glucosa o galactosa por 2Na+ Una glucosa por un Na+ Una glucosa por 2 Na+ Glucosa y galactosa Glucosa Glucosa y galactosa Glucosa Fructosa Glucosa Glucosa y fructosa Glucosa Fructosa Glucosa Glucosa y fructosa Glucosa Localización tisular Intestino delgado.N. neuronas. U. placenta. el cual se considera un sensor de la glucosa en teji- . hígado. Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal y renal SGLT1 y SGLT2. riñón. hígado. páncreas Músculo esquelético. 22 1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ también denominado SGLT (Cotransportadores sodio-glucosa): Los transportadores de glucosa dependientes de Na+ están localizados principalmente en la membrana luminal de las células epiteliales encargadas de la absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo contorneado proximal) de nutrientes (9). placenta. placenta. tejido adiposo. linfocitos Tejidos sensibles a la insulina.N.

Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa. en este último. Nefrologia 2010. M. de yodo SGLT5 y de multivitaminas SGLT6 (9). aunque su impacto en el riñón es menos importante. Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón (12). Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.Cotransportador sodio-glucosa tipo 2. El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. Pérez López. SGLT5 y SGLT6).ACTUALIZACIONES El Médico LUMEN CAPILAR K+ Na+ SGLT2 S1-TÚBULO PROXIMAL Glucosa ATPasa GLUT2 Na+ GLUCOSA Figura 4. Adaptado de G. se encuentra ampliamente en el músculo esquelético y el sistema nervioso. sino que actúa como sensor Aunque se han identificado otros miembros de esta familia (SGLT4. Mecanismo de acción de SGLT2. 23 . O. la capacidad para transportar glucosa o galactosa y la ubicación tisular) (10). Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar. en los segmentos S1 y S2. representa alrededor del 10% de la reabsorción de la glucosa (11). por sus características cinéticas. dos como el muscular. Se expresa principalmente en el intestino delgado pero en también se puede encontrar en el segmento S3 del túbulo proximal renal. Esta familia también incluye a los transportadores de inositol SGLT4. Se diferencian en diferentes aspectos (afinidad por la glucosa y el sodio. con catorce dominios transmembranales en orientación hélice. Un tercer miembro de esta familia. González Albarrán. su función en humanos se desconoce en estos momentos (12) (Tabla 4). Se expresa en el riñón. SGTL2. el grado de inhibición frente a la florizina. SGLT3. pero no en el intestino. El SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad.30:618-25. Cano Megías. se encarga de la reabsorción de la glucosa filtrada que no se reabsorbió en los segmentos S1 y S2.

no ha sido considerado como uno de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. están localizados del lado seroso y del lado luminal de la célula. enumerados desde GLUT 1 hasta GLUT 14. La galactosa entra a las células del intestino por los mismos mecanismos que la glucosa. mientras que SGLT1 se encarga del 10% restante. el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorción tubular de glucosa. Se han identificado catorce transportadores diferentes. La fructosa. hasta bajas concentraciones en la sangre. La filtración y la reabsorción de la glucosa Ambos riñones filtran en 24 horas cerca de 180 gramos de glucosa y en 24 . en cambio.ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 4 Comparación de los transportadores SGLT1 y SGLT2* SGLT1 Localización Sustratos Afinidad por la glucosa Capacidad de transporte de glucosa Función Intestino delgado y riñón Glucosa o galactosa Alta SGLT2 Riñón Glucosa Baja Baja Alta – Absorción intestinal de glucosa Reabsorción renal de glucosa y galactosa – Reabsorción renal de glucosa En el riñón. * Adaptado de G. El riñón y la homeostasis de la glucosa El riñón. y 2) la filtración glomerular y la reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados proximales (12). La glucosa se absorbe a favor de gradiente de concentración. Sin embargo. Pérez López. O. que se han ido numerando según su orden de descubrimiento (9). González Albarrán. Cano Megías. sin necesidad de aporte de energía. que no utilizan Na+. M. testículos y en el riñón por transporte facilitado vía GLUT5 (9).30:618-25. entra y sale de las células abortivas del intestino delgado. Nefrologia 2010. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Varios tipos de transportadores facilitados para glucosa. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 2) Transporte facilitado: Los transportadores de glucosa por transporte facilitado. desde altas concentraciones dentro de la célula. ahora entendemos que el riñón desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos formas: 1) la gluconeogénesis. históricamente. se encuentran en la membrana plasmática de los diferentes tipos celulares.

El riñón también lleva a cabo la gluconeogénesis. teóricamente. AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y DISFUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO (2ª PARTE) Introducción La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico multifactorial. La prevalencia de DM2 está aumentando en todo el mundo en gran parte debido al incremento de la obesidad y a la alta frecuencia de sedentarismo en la población (14). y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente (13). y se encuentra principalmente en el riñón. El SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente de energía de la reabsorción de sodio en el filtrado tubular. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS RESPONSABLES DE LA HIPERGLUCEMIA EN LOS PACIENTES CON DM 2: RESISTENCIA A LA INSULINA. El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento contorneado del túbulo proximal. atenúa la reabsorción renal de glucosa y produce glucosuria por un mecanismo independiente de la glucosa y podría ofrecer un método para reducir los niveles de glucosa sanguíneos. Esto se logra con la familia de los SGLT. en el tubo proximal y sólo inferior al 1% se excreta en la orina (12). Esto explica por qué este transportador. se ha convertido en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes. El resultado es que no aparece glucosa en la orina. casi toda esta glucosa se reabsorbe.ACTUALIZACIONES El Médico circunstancias normales. que se encarga del 90% de la reabsorción de la glucosa en el riñón. que es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad. porque el bloqueo de este transportador. DEFICIENCIA DE INSULINA. más concretamente con la ayuda del SGLT2. con participación de varios mecanismos de transporte. Pero existe un umbral porque una concentración de glucosa por arriba de 180 mg/dl causa glucosuria y la magnitud de ésta se relaciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. Se caracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consen- 25 . es importante en éste debido a que se encarga aproximadamente del 20% de la producción de glucosa endógena y es responsable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeogénesis (12). Papel del transportador SGLT2 El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares (12).

Etiología y fisiopatología de la diabetes melitus tipo 2. pero no menos importante. a los defectos asociados a una deficiencia relativa de secreción de la hormona (16) (Figura 5). la secreción aumentada de glucosa por el hígado y la disfunción del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro características. en la DM2 es posible observar tres fases bien definidas (17) (Figura 6): Factores ambientales Cambios del estilo de vida Factores genéticos Alta ingesta de grasa y falta de ejercicio El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 OBESIDAD Resistencia a la insulina Disminución de la secreción de insulina Relativa insuficiencia de acción de la insulina DESARROLLO DE LA DIABETES TIPO 2 26 Figura 5. tejido adiposo y especialmente hígado. Gráfico elaborado por el autor. la deficiente secreción de la hormona al estímulo con glucosa. . Características fisiopatológicas de la DM2 (15) En la DM2 se acepta como evento primario en su desarrollo a la resistencia a la insulina (RI) en los tejidos periféricos y como evento secundario. se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente acción de la insulina en los tejidos periféricos como el músculo. Desde el punto de vista del mecanismo fisiopatológico.ACTUALIZACIONES El Médico so en relación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa.

Autor Dr. fenómeno que se traduce como la totalidad del fenotipo DM2. principalmente en los tejidos periféricos. la aparición de la DM2. asociada a una declinación en el funcionamiento de las células beta pancreáticas. c) Una fase final. como el músculo y el tejido adiposo (18). sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono y. uno de ellos es la apoptosis por gluco y/o lipotoxicidad) apareciendo la hiperglucemia en ayuno. tejido adiposo) donde existe una sobreproducción de insulina que no alcanza a controlar la homeostasis de glucosa (hiperglucemia postprandial). en consecuencia. generalmente asociada a valores de normoglucemia. Adaptado de Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina. El mecanismo compensador asociado a la hiperinsulinemia se traduce en el evento por el cual el individuo es capaz de mantener una tolerancia normal a la glucosa durante un periodo limitado de tiempo. Así mismo. donde disminuye la síntesis de la hormona (los eventos asociados están en plena discusión. a) Aparición de un estado de RI periférica. el envejecimiento y ciertas alteraciones metabólicas como el síndrome de ovario poliquístico (SOP).ACTUALIZACIONES El Médico Función de las células β Normal Tolerancia normal a la glucosa Diabetes Intolerancia a la glucosa Normal Sensibilidad a la insulina Figura 6. por una baja tasa de captación y oxidación de las moléculas de glucosa. Mecanismos asociados a la resistencia a la insulina (RI) La RI se manifiesta sobre todo. 27 . 2008. cuando dicho mecanismo de control homeostático es insuficiente (probablemente por causas asociadas a defectos de la secreción hormonal por parte de las células β). todo ello se puede ver exacerbado por otras situaciones. tales como la obesidad. Carlos Alberto Aguilar Salinas. b) Una segunda fase asociada a una RI más marcada a nivel de tejidos periféricos (músculo. La relación hiperbólica existente entre la secreción y la acción de la insulina.

ACTUALIZACIONES El Médico Mecanismos asociados a la disfunción de la célula β (19) La disminución en el número de células β pancreáticas funcionales es uno de los principales factores contribuyentes en la fisiopatología de la DM2 (20). En las células β.24). Gráfico elaborado por el autor. Sin embargo. Papel de la mitocondria en la disfunción secretora de insulina de la célula β Aunque la mitocondria usa la fosforilación oxidativa (OXPHOS) para convertir las calorías provenientes de la dieta en energía utilizable. este fenómeno genera una disminución en la secreción de insulina debido a una cantidad inadecuada de ATP (27). va generando especies oxígeno reactivas (ROS). . el exceso de ROS mitocondrial inhibe la producción mitocondrial de ATP. Si la sobrecarga calórica El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Reducción de la secreción de la insulina posprandial Reducción de la secreción basal de insulina Hiperglucemia postprandial Sobrecarga de la función de las células β Progresión de la apoptosis Disminución de la masa celular β Aumento de la resistencia a la insulina La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son cruciales en la fisiopatología de la DM2 28 Figura 7. que la lipotoxicidad tendría un papel más preponderante en la RI y que la glucotoxicidad sería un factor absolutamente importante en la disfunción de la célula beta (23. Glucotoxicidad versus lipotoxicidad en la DM2 (22) La evidencia más actual nos indica que ambos procesos son muy relevantes en la etiopatogenia de la DM2. no es menos cierto que también hay evidencia concreta que indica que existe un defecto secretorio intrínseco (21) (Figura 7). Fisiopatología de la progresión de la diabetes tipo 2. a pesar de que esta destrucción de la célula β es un factor etiológico importante en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. como un subproducto tóxico.

La Figura 8. La homeostasis que se genera entre estos dos procesos permite mantener un control entre proliferación y muerte celular (30). En el caso de la DM2 se ha establecido con bastante claridad que la hiperglucemia es un factor preponderante en desviar este equilibrio (31). inflamación y adipocitoquinas entre otros) (29). y generando por tanto diabetes dependiente de insulina (28).ACTUALIZACIONES El Médico continúa. Plasticidad de la célula β Otro aspecto que ha generado un importante foco de discusión en los últimos años tiene relación con la capacidad o incapacidad que tendría la célula β pancreática (“plasticidad”) para responder con mayor o menor eficiencia a los cambios del ambiente metabólico (estrés. la célula β pancreática activa el sistema mtPTP β celular poniendo en marcha el proceso de apoptosis. muestra tres fases hipotéticas de balance celular que impactan en la respuesta de la célula β frente a la dinámica de los cambios metabólicos. Esta plasticidad celular es el resultado de dos mecanismos celulares habituales como son el equilibrio entre expansión (replicación. atrofia y necrosis). INTOLERANCIA NORMALIDAD A LA GLUCOSA DM TIPO 2 APOTOSIS NECROSIS HOMEOSTASIS CELULAR EXPANSIÓN PROLIFERACIÓN NEOGÉNESIS GLUCOSA BASAL NORMAL REPLICACIÓN β CELULAR MUERTE β CELULAR GLUCOSA PLASMÁTICA Figura 8. la hipertrofia y la neogénesis) e involución celular (apoptosis. 29 . Plasticidad de la célula β en respuesta a los aumentos de glucosa plasmática. DM: Diabetes Mellitus (28).

el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa). Se desconocen los mecanismos que explican los valores bajos de la hormona en la obesidad. El segundo de los mecanismos por el que la disfunción de los adipocitos puede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir el depósito de lípidos en tejidos anormales. Las hormonas derivadas de la célula adiposa de mayor interés son la adiponectina. Existe una relación inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentración de la hormona. ya que favorecen la resistencia hepática a la acción inhibitoria de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. la cual juega un papel central en el proceso inflamatorio crónico de bajo grado que existe en la obesidad. Las concentraciones altas de ácidos grasos aumentan la síntesis de lípidos. lipoproteínas y de glucosa en el hígado. Por otra parte. la grasa visceral) es el órgano donde se produce el 30% de la IL-6. La mayoría de los autores reconocen que la adiponectina participa en la génesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. RBP4 y la leptina. lo cual podría explicar la menor capacidad del músculo para utilizar los lípidos y la glucosa circulante. La hormona producida en el adipocito más recientemente identificada como causa de resistencia a la insulina es la proteína 4 de transporte de retinol (34). Los depósitos de TG se localizan en forma difusa en la célula muscular. el tejido adiposo (en especial. La resistencia a la insulina que acompaña a los estados en que existen adipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) puede ser explicada por al menos tres mecanismos (33). El tercer mecanismo que explica la asociación entre la resistencia a la insulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concentraciones sanguíneas de las hormonas producidas en el tejido graso. El primer mecanismo por el que la disfunción del adipocito es causa potencial de resistencia a la insulina resulta del efecto tóxico de los ácidos grasos provenientes del tejido adiposo o de la dieta. el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insulina de otros tejidos (32). su presencia se asocia con un menor número de mitocondrias. las cuales son pequeñas y disfuncionales (con una reducción de 30 a 50% de su capacidad oxidativa). la interleucina 6. Es el determinante mayor de la síntesis hepática de la proteína C reactiva. La producción hormonal varía significativamente dependiendo de la localización del adipocito. El adipocito produce múltiples hormonas con funciones variadas. 30 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 .ACTUALIZACIONES El Médico Defectos funcionales en la señalización de la insulina: el papel del tejido adiposo Pese a que la grasa no juega un papel importante en la utilización de glucosa inducida por la insulina. su concentración sanguínea es mayor en humanos con obesidad o DM2.

ACTUALIZACIONES El Médico Puntos Clave ● ● ● La concentración de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl gracias a la acción orquestada por varias hormonas.6(7A):S581-S585. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. J Clin Investig.93:397–404. entre otras. (3) Kumar V. Salaün-Martin C. Sin embargo. Endocrinol Nutr. Robbins y Cotran. Carbó R. Diabetes Metab. Hediger MA.31:233–242. 8° ed. Martínez M. Patología estructural y funcional. el cortisol. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhi- bitory polypeptide. 2005. (8) Baggio LL. Bibliografía (1) Wardlaw GM. Nauck MA. 2004. 2007.56:2-9. se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente acción de la insulina en los tejidos periféricos como el músculo. Sobngwi E. El efecto fisiológico de las hormonas incretinas. Fetita S. (2) Jara Albarrán A. ahora entendemos que el riñón desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa. la insulina e incretinas. Aster J. 2° ed. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. la deficiente secreción de la hormona al estímulo con glucosa. coordinador. 1994. la adrenalina. Adv Estud Med. Endocrinología. Fausto N. Hampl JS. Sistema neuroendocrino del páncreas y tracto gastrointestinal. (9) Castrejón V. Mecanismos moleculares que intervienen en el transporte de la glucosa. (10) Kanai Y. The human kidney low affinity Na/glucose cotransporter SGLT2: delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. la secreción aumentada de glucosa por el hígado y la disfunción del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro características. (7) Gautier JF. 7th ed. (5) Arechavaleta Granell R. Se caracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consenso en relación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa. 2007. REB. Perspectives in Nutrition. 18:531–554. You G. New York. no ha sido considerado como uno de los principales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. 2006. Brown D. Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-2. 2009. históricamente. Abbas A. como el glucagón.26:49-57. El riñón. Madrid: Médica Panamericana. 2011. (6) Meier JJ. 2004. Ny: McGraw Hill. Lee WS. La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico multifactorial. (4) Díaz Pérez JA. Drucker DJ. tejido adiposo y especialmente hígado. Barcelona: Elsevier. 31 . Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. 2010.18:587–606.

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El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para evitar las consecuencias patológicas de la hiper e hipoglucemia. Esta estructura actúa como microfiltro tanto para agua como para otras sustancias. renal y neurológica. La nefrona se divide en dos estructuras fundamentales: el glomérulo y el túbulo. la glucogenolisis hepática. Es bien sabido que la hiperglucemia mantenida se traduce en la aparición de afectación retiniana. En el túbulo el fluido filtrado en el glomérulo se transforma en orina tras la reabsorción de agua y diversos solutos. además de incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (1). asa de Henle y túbulo distal. y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal (Tabla 1) (4). la membrana basal y la capa de células epiteliales. la reabsorción y la excreción renal de glucosa. IMPORTANCIA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA La reabsorción de glucosa es una de las funciones fisiológicas renales de más relevancia. por lo que la orina queda libre de glucosa y se evita la pérdida de calorías (2). gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada.ACTUALIZACIONES El Médico El papel del riñón en la homeostasis de la glucosa Julián Segura Hospital Universitario 12 de Octubre. La cantidad de glucosa filtrada por el glomérulo se define como el produc- 33 . la hipoglucemia se acompaña de sintomatología que afecta al sistema nervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de distintas causas (1.3 millones de nefronas. En el túbulo pueden distinguirse varias porciones: túbulo proximal. INTRODUCCIÓN La unidad funcional del riñón es la nefrona. El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres mecanismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo mediante la gluconeogénesis. el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales.2). El glomérulo está formado por un conglomerado de capilares con tres capas celulares. el endotelio capilar. La concentración plasmática de glucosa se mantiene en condiciones normales alrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equilibrio entre la absorción intestinal de glucosa. Madrid. y la gluconeogénesis que se produce tanto en el hígado como en el riñón (1. Por otra parte. Cada riñón contiene aproximadamente entre 1-1.3).

para una TFG de 125 mL/min y una glucemia de 100 mg/dL.6). [Glucosa filtrada=glucemia*TFG]. En condiciones fisiológicas con una TFG normal. toda la glucosa filtrada es El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 34 Figura 1. . A modo de ejemplo. la carga de glucosa filtrada es de 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al día) (5). A medida que la concentración plasmática de glucosa aumenta. (Modificada de ref 6).ACTUALIZACIONES El Médico Tabla 1 Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabéticos* Glucosa corporal total Consumo de glucosa Cerebro Resto del organismo Glucosa de la dieta Producción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenolisis) Filtración y reabsorción renal de glucosa Concentración plasmática de glucosa Glucosa sanguínea total * Modificada de ref. 4. ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 450 g/día 250 g/día 125 g/día 125 g/día 180 g/día 70 g/día 180 g/día 90 mg/dl 4-5 gramos to de la concentración plasmática de glucosa y la tasa de filtrado glomerular (TFG) (2). Cuando se alcanza el transporte máximo (Tm) de glucosa en el túbulo aparece la glucosuria. Manejo renal de la glucosa. la carga de glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (Figura 1) (2. La tasa de filtración de la glucosa en el glomérulo es proporcional a la concentración plasmática de glucosa.

11. cuando la reabsorción de glucosa alcanza su máxima capacidad (Tm Glucosa) en el túbulo proximal.7). Además.7). Dicha concentración es conocida como el umbral renal de la glucosa (5. la Tm Glucosa es más elevada que en sujetos no diabéticos (9. Sin embargo. como ocurre por ejemplo durante el embarazo (2). la reabsorción de glucosa también se incrementa. Además. ya que el Tm no es igual en todas las nefronas. Resistencia a la insulina Fallo célula beta Tm Glucosa Empeoramiento de la hiperglucemia Radicales libres de oxígeno Glucotoxicidad Daño celular Función célula beta Resistencia a la insulina Captación de glucosa Figura 2. Efectos de reabsorción de glucosa sobre la hiperglucemia (Ref. el Tm Glucosa se sitúa alrededor de los 375 mg/min (7. este fenómeno se produce de forma heterogénea. aparece la glucosuria (6. Varios trabajos han mostrado que en pacientes con diabetes. mecanismo por el que la hiperglucemia favorece una pérdida de la función beta pancreática (Figura 2) (11. 35 . EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA SOBRE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA En una situación de hiperglucemia sostenida.12).8). Cuando se supera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorción real de glucosa y la teórica. y depende de la longitud de la misma y del número de transportadores de glucosa. la reabsorción renal de glucosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia (8). con el consiguiente “aplanamiento” de la curva de glucosa reabsorbida (8). La hiperglucemia prolongada puede contribuir en la glucotoxicidad. cuando la glucemia excede dicha concentración.12).10).ACTUALIZACIONES El Médico reabsorbida cuando la glucemia es inferior a 180 mg/dl (5. A medida que la glucemia aumenta. En los sujetos sanos no diabéticos.7). el riñón empieza a excretar glucosa en la orina. La glucosuria también puede aparecer en presencia de concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas en situaciones de hiperfiltración.

Dicha sobreexpresión está regulada por la propia hiperglucemia. Por el contrario. el glicerol y diversos aminoácidos. fundamentalmente en el hígado. Posteriormente. Aunque es difícil de determinar. y un aumento de la actividad transportadora en cultivos de células de túbulo proximal humano de pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con las de sujetos sanos (17). Esta separación es debida a las diferencias en la distribución de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona (18). La gluconeogénesis renal consiste en la síntesis de novo de glucosa a partir de precursores no carbohidratos como lactato. glutamina. se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de precursores como el lactato. Teniendo en cuenta que la gluconeogénesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa liberada. se ha estimado que la contribución renal a la liberación de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. puede estimarse que la gluconeogénesis renal es responsable del 40% del total (18). por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulación. las células de la corteza renal sí disponen de dicha enzima (18). tanto hepática como renal.13-16). pero las células medulares carecen de glucosa-6-fosfatasa. ya que tras la corrección de la misma se ha descrito una reducción de la expresión génica de SGLT2 (8. se ha descrito un incremento de la expresión de RNA mensajero de SGLT2 y GLUT2. alanina y glicerol.13-16). La utilización de la glucosa por el riñón se produce fundamentalmente en la médula renal. mientras que la liberación de glucosa se produce en la corteza.ACTUALIZACIONES El Médico Los efectos del aumento de la reabsorción renal de glucosa en situaciones de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos celulares humanos. lo que conlleva un aumento de la reabsorción renal de glucosa (8. En la médula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucolítica. Mediante la gluconeogénesis. Las ratas diabéticas hiperglucémicas presentan un incremento de la expresión génica de SGLT2 y GLUT2. tras la acción hidrolítica de la glucosa-6-fosfatasa se obtiene glucosa libre (18). y la gluconeogénesis. El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 DESCRIPCIÓN DE LOS TRANSPORTADORES RENALES DE GLUCOSA La presencia de transportadores de membrana son imprescindibles para desplazar la glucosa dentro y a través de la célula renal. GLUCONEOGÉNESIS RENAL La liberación de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produce a través de dos mecanismos fundamentales: la glucogenolisis. Dicho transporte se rea- 36 . Además.

intestino Muy extendido. 21. útero. SGLTs median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentración gracias al cotransporte de sodio (20). intestino. incluyendo el túbulo proximal renal. tráquea. GLUTs participan en el transporte pasivo de glucosa a través de las membranas celulares. La mayoría de las células expresan más de un transportador de glucosa. riñón. la mayoría de ellos se expresan en otros tejidos. Además. Estos transportadores controlan el transporte y la reabsorción de glucosa en varios tejidos. La Tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal (21). el intestino delgado. cerebro. sobre todo en eritrocitos y endotelio vascular Función en el riñón Reabsorción de la glucosa no reabsorbida por SGLT2 Reabsorción de la mayor parte de la glucosa ? ? Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT1 Hígado.ACTUALIZACIONES El Médico liza mediante la participación de dos tipos de transportadores: los facilitadores del transporte de glucosa (GLUTs) y los cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio (SGLTs) (19). que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa (19). SGLT2 es el más importante (19. túbulo Liberación a la circulación de la glucosa reabsorbida por SGLT2 proximal renal *Modificada de ref. por lo que facilita el equilibrio de concentración a ambos lados de la membrana (19). SGLT4. Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reab- Tabla 2 Distribución y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT identificados en el tejido renal* Transportador SGLT1 SGLT2 SGLT4 SGLT6 GLUT1 GLUT2 Distribución Intestino. Se trata de un transportador de baja afinidad y alta capacidad. De los cuatro transportadores SGLT expresados en el riñón (SGLT1. Los requerimientos energéticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores de glucosa expresados (20). SGLT2. y SGLT6). túbulo proximal renal (segmento S3) Túbulo proximal renal (segmentos S1 y S2) Intestino. hígado. riñón. páncreas Cerebro. La energía necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio.23). 37 . páncreas. Por el contrario. la barrera hematoencefálica y otros tejidos periféricos (19). pulmón.22). SGLT2 se expresa de forma predominante en la superficie luminal de las células de la primera parte del túbulo proximal (segmentos S1 y S2). con un ratio sodio:glucosa de 1:1 (Figura 3) (20.

y se expresa en la superficie luminal del segmento S3 del túbulo proximal (20. El 10% restante es reabsorbido por SGLT1. con un ratio sodio:glucosa de 2:1. 38 sorción del 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo (24). que presenta elevada afinidad y baja capacidad. La función de GLUT2 es liberar al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida en el túbulo proximal por los transportadores SGLTs (20). En el segmento S3 dicha función es realizada por el transportador GLUT1 (24. .24). tiene menor afinidad por la glucosa en comparación con los demás transportadores de tipo GLUT (20.ACTUALIZACIONES El Médico Segmento S1 1Na+ Segmento S3 El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 Figura 3. GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el riñón. Está presente en la membrana basolateral de las células epiteliales de los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal. Transportadores de glucosa en el túbulo proximal.25). (Modificada de ref 21).23).

ACTUALIZACIONES El Médico El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorción renal de glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales estrategias terapéuticas en desarrollo en pacientes con diabetes (26). y se conoce como glucosuria benigna. tipos A. que muestra una ausencia total de reabsorción tubular de glucosa secundaria a una mutación no funcionante del gen SGLT2. En estos casos la glucosuria está presente en algunos pacientes.35). los pacientes homocigotos muestran una glucosuria más marcada que los heterocigotos. Esta alteración está asociada a diferentes mutaciones genéticas que codifican SGLT2 (27-34). Dado que la GRP es generalmente asintomática. relacionados con el fallo en la absorción de glucosa y galactosa en el tracto intestinal.35). que pueden heredarse de forma autosómica recesiva o autosómica dominante. algunos pacientes no muestran alteraciones en la excreción urinaria de glucosa (35). la mayor parte de los sujetos afectados son identificados a través de análisis de orina rutinarios. En estos casos. el transportador GLUT2 está ampliamente distribuido en el organismo. La GRP se caracteriza por una glucosuria persistente en ausencia de hiperglucemia. La mayor parte de los pacientes con GRP no tienen manifestaciones clínicas. por lo que no se considera una enfermedad. por lo que su papel en la homeostasis de la 39 . lo que sugiere que otros factores genéticos o no genéticos pueden estar implicados. y O. Incluso los pacientes con una glucosuria extrema muestran un pronóstico favorable (32). La MGG es una enfermedad autosómica recesiva secundaria a una mutación del transportador SGLT1 (20. Las dos causas más importantes de glucosuria renal son la glucosuria renal familiar o primaria (GRP) y la malabsorción glucosa-galactosa (MGG). sin signos de disfunción del túbulo renal (27). B. pero es de intensidad leve (19). También se han descrito variantes de la GRP de acuerdo a su diferente grado de severidad. ANOMALÍAS EN EL TRANSPORTE RENAL DE GLUCOSA Existen diferentes enfermedades hereditarias y otros trastornos adquiridos en los que el manejo renal de la glucosa está alterado. La forma más severa está asociada al tipo O. si bien no todos los heterocigotos están afectados. Como se ha comentado previamente. debido al papel menos relevante de SGLT1 en la reabsorción renal de glucosa. se produce una diarrea severa y deshidratación que puede ser fatal si no se instaura una dieta exenta de glucosa y galactosa (20. El estudio de estas anomalías aporta un mayor conocimiento sobre las potenciales consecuencias de la intervención farmacológica sobre la actividad de transporte renal de glucosa. Además. Como consecuencia. La presentación clínica más frecuente se caracteriza por síntomas intestinales en los primeros días de vida.

hiperglucemia postprandial. canagliflozina. La florizina fue el primer inhibidor de SGLT que se identificó a partir de la corteza del manzano. especialmente de SGLT2 por su localización casi exclusivamente renal (26. raquitismo y retraso en el crecimiento (20. Además. A partir de la florizina se ha trabajado en el desarrollo de moléculas más selectivas. como la MGG y el síndrome de Fanconi-Bickelse acompañan de mutaciones de genes que codifican los diferentes transportadores de glucosa. todavía no comercializados (47). varios inhibidores de SGLT2 (dapagliflozina.44-47). El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2 INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA En los últimos veinte años. presenta varias limitaciones que impiden su uso en la práctica clínica. Igualmente. una rara enfermedad autosómica recesiva incluida en el grupo de glucogenosis (tipo XI). Tanto la GRP. con nefromegalia y hepatomegalia por acúmulo de glucógeno. En este caso. la inhibición de la reabsorción renal de glucosa ha sido motivo de estudio y de desarrollo de diversos fármacos inhibidores de SGLT. su biodisponibilidad es muy baja tras la administración oral (45.ACTUALIZACIONES El Médico glucosa es fundamental. que pueden afectar a más de un sistema orgánico. el SGLT2 está presente casi de forma exclusiva en el riñón. ASP1941. en pacientes con diabetes tipo 2. que se caracteriza por una intolerancia a la glucosa y la galactosa. La amplia participación de GLUT2 en el metabolismo de la glucosa determina que la alteración de este transportador se traduce en numerosas consecuencias clínicas. LX4211 y BI10773) se encuentran en fase de investigación clínica. también hay evidencias de que algunos trastornos del manejo renal de glucosa pueden ser adquiridos. puesto que GLUT2 está implicado en la reabsorción tubular de glucosa. la glucosuria es un signo constante (20).46). Las mutaciones genéticas del gen que codifica este transportador producen el síndrome de Fanconi-Bickel. la reabsorción renal. ya que es un inhibidor no selectivo de SGLT2 y SGLT1. 40 . y en el momento actual. No obstante. Por el contrario. por lo que su alteración se traduce solamente en manifestaciones renales. No obstante. una nefropatía tubular típica.36. hipoglucemia en ayunas. en animales diabéticos se ha descrito un incremento de la expresión de GLUT2 y la presencia anormal de dicho transportador en la superficie de las células tubulares renales (38-42). y que posee un potente efecto glucosúrico (44). se ha descrito un aumento de la entrada de glucosa y de la expresión de SGLT2 y GLUT2 en células epiteliales del túbulo proximal (43). ya que participa en el aporte intestinal de glucosa. los sensores pancreáticos de glucosa y el manejo hepático de la glucosa (Tabla 2). De hecho.37). Algo similar se produce en los casos con mutaciones del SGLT1.

Varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el bloqueo farmacológico de estos transportadores podría aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Puntos Clave ● El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres mecanismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo mediante la gluconeogénesis. cuando la glucemia excede dicha concentración. En condiciones fisiológicas. donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2. En pacientes con hiperglucemia. En el glomérulo se produce un filtrado masivo de agua y solutos que después son reabsorbidos de forma selectiva por el túbulo proximal. Sin embargo. En pacientes con hiperglucemia. entre otras. el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéticas renales. el equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base y el balance de glucosa. Cada día los riñones filtran unos 180 g de glucosa. ● ● ● 41 . La mayor parte de la reabsorción renal de glucosa está mediada por transportadores SGLT2. el riñón continúa reabsorbiendo glucosa. por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. El SGLT2 es el responsable en el túbulo proximal de la reabsorción del 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo. y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. que son reabsorbidos en su totalidad en el túbulo. por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. Aproximadamente el 90% de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1. toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es <180 mg/dl. donde predominan SGLT1 y GLUT1. el riñón empieza a excretar glucosa en la orina. el riñón continúa reabsorbiendo glucosa. mientras que el 10% restante es reabsorbida en el segmento S3.ACTUALIZACIONES El Médico CONCLUSIONES El riñón participa de forma clave en diversos procesos fisiológicos como el mantenimiento de una adecuada hidratación.

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Dapa0312mededu2//ESDCDI0041 .Fecha de elaboración: Marzo 2012 .

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