La colitis pseudomembranosa, es una alteracin severa y en ocasiones mortal en pacientes que han recibido tratamiento antibitico.

Se presenta como una inflamacin aguda de la mucosa intestinal que est caracterizada por la presencia de pseudomembranas o placas en el intestino delgado (enteritis pseudomembranosa) y en el colon (colitis pseudomembranosa).

 Est comnmente asociada a la terapia con antibiticos, los cuales suprimen la flora intestinal normal, permitiendo la proliferacin excesiva del bacilo Clostridium difficile el cual se desarrolla en grandes cantidades en el intestino y secreta dos toxinas que daan la mucosa intestinal. El dao es mediado por dos exotoxinas termolbiles (A y B), de predominio enterotxico la primera y citotxico la segunda.

 Clostridium difficile, tambin conocido como C. diff es un germen que puede provocar diarrea. La mayora de los casos de infecciones por C. diff ocurren en pacientes que estn tomando antibiticos. Los sntomas ms comunes de una infeccin por C. diff Incluyen:
Diarrea acuosa Fiebre Prdida del apetito Nusea Dolor y sensibilidad abdominal

 Una vez lesionada la pared intestinal, la mucosa se muestra hipermica, se forma una pseudomembrana compuesta de placas fibrosas blanco amarillentas que miden desde 2 mm a ms de 1 cm, desechos de fibrina y leucocitos sobre esa rea. En las zonas con placas hay prdida del epitelio superficial, las criptas estn distendidas por mucus con polinucleares.

Enfermedad por Clostridium difficile Importancia actual del problema

Reciente y progresivo aumento de incidencia
intrahospitalaria extrahospitalaria (1 18 casos/100.000 hab. entre 1994 y 2004, U.K.)

Afecta al 10% de los pacientes ingresados 48 horas

Progresivo aumento de gravedad

Archibald LK. J Infect Dis 2004;189:1585 . Pepin J. CMAJ 2004;171:466 Pepin J. CID 2005;40:1591 McDonald LC. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:672

Normal Colon and Pseudomembranous Colitis (PMC) as seen at Colonoscopy

Normal Colon

Colon with PMC due to Clostridium difficile Infection

Histological Appearance of Pseudomembranous Colitis (PMC)

Pseudomembrane

Mucosal Destruction and Inflammatory Response

Enfermedad por C. difficile Factores de riesgo

Ancianos Enfermedades asociadas debilitantes Ingreso hospitalario Exposicin a mltiples antibiticos Gravedad basal del paciente Nutricin enteral por sonda Ciruga gastrointestinal previa Exposicin a otros pacientes infectados Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (??) AINEs (??)

LaMont JT. UpToDate 2007

Inflammatory Response to C. difficile Toxins alters GI Tract Physiology

Toxin A is a potent enterotoxin (causes fluid loss) and a very active white blood cell attractant. Toxin B is a potent cell cytotoxin (kills cells) CDI patients commonly demonstrate an elevated White Blood Cell count
Clin Infect Dis 2002;34:1585-92

Fecal Lactoferrin, Interleukin-1beta, and Inter-leukin-8 are elevated in patients with severe CDI.
Diagnostic Lab Immuno 1997;4:719-722 Clin

Cyclooxygenase (Cox)-2 expression and prostaglandins are

elevated in the presence of Toxin A.
JID 2001;184:648-52

Summary
CDI is a severe inflammatory colonic disease with high mortality and morbidity, especially in the elderly. C. difficile Toxins A and B and the associated inflammation produced cause structural, functional, and biochemical changes in the GI tract of CDI patients that are poorly understood. Currently, no in vitro model has been developed for the C. difficile-infected GI tract and the best in vitro model to demonstrate bioequivalence in CDI is uncertain.

Summary (cont.)
Given that vancomycin is currently the preferred treatment for severe CDI, we must have some clinical evidence of efficacy for generic agents prior to exposure of patients with lifethreatening CDI to formulations that have never been given to humans. I suggest FDA openly discuss both the uncertainties inherent in any bioequivalence method proposed for CDI as well as the risks and benefits to patients associated with approving a bio-inequivalent formulation.