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CITOQUINAS

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CITOQUINAS Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las

producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas proinflamatorias y otras anti-inflamatorias. Citocin a Acciones más importantes

Acción

Lugar de síntesis

Inductor Microbiana o

Células IL-1

activación

Proinflamatoria mononucleares, macrofag cascada os inflamatoria (CI)

Pirógeno, activación de células T-helper

Factores de crecimiento de células T induciendo Sustancias IL-2 Antiinflamatori linfocitos Th a colaboradores a la proliferación de

microbianas o todos los tipos de activación de CI subpoblaciones linfocitarias. Estimula síntesis de interferón liberaci ón de IL-1, TNF-_ y

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célula endotelial y fibroblastos de inmunoglobulinas. mastocitos y basófilos n de Linfocitos B) Las citoquinas son un grupo de proteínas o glicoproteínas secretadas. de bajo peso molecular (Por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de Citoquinas. síntesis Proinflamatoria IL-6 antiinflamatori a Monocitos. macrófagos. dentro del sistema inmune natural.beta IL-3 Linfocitos B IL-4 Antiinflamatori Linfocitos o (Diferenciació Bloquea síntesis de citocinas. los macrófagos son las células más Comprometidas en la síntesis de citoquinas. mientras que en el sistema inmune específico Son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se Produzca la respuesta inmune.TNF-alfa y endotoxinas Factor quimiotáctico y activador de neutrófilos Th. inhibe la síntesis de NOVO Pirógeno. iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de 2 . IL-8 Proinflamatoria célula endotelial y fibroblastos IL-1. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su Función. macrófagos. una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células presentadoras de antígeno). Il-1 y endotoxinas Activación de la síntesis de de proteínas de fase aguda Monocitos.

Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Efectos: Al igual que con las hormonas. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4. éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes Cualidades: Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células. La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria). si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos 3 . Por Ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que Produzcan Ig E. si la citocinas actúa sobre la célula que la secreta paracrinas. la acción de las citoquinas se puede clasificar en:    autocrinas. del Orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo pico molar (10-12 M). Considerando las diversas citoquinas. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir.Expresión génica. el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los Correspondientes ARNm tienen una corta vida media. de modo que esas células diana producen una determinada respuesta Biológica. si la acción se restringe al entorno inmediato del lugar de secreción endocrinas.

Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfocinas y aquellas producidas por macrófagos (Mf) son monocinas. la inflamación. por Transforming Growth Factor). Las citocinas incluyen los factores de crecimiento. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas. como las células endoteliales o los fibroblastos Más de 100 péptidos genética y estructuralmente diferentes son reconocidos como citocinas. por Monocyte Colony Stimulant Factor). factor de crecimiento transformante beta (TGF-β. Las citocinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina. que actúan como modificadores de las respuestas biológicas. por ejemplo: eritropoyetina (EPO). etc. nomenclatura y función biológica Clasificar las citocinas es difícil. Cada citocina es producida por una sub-población celular en respuesta a diferentes estímulos. Son sustancias polipeptídicas producidas por múltiples tipos celulares. la hematopoyesis. Esto puede redundar en menores dosis terapéuticas y tal vez en menos efectos colaterales. así: 4 . Son muy potentes y actúan uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. es decir varias citocinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biológicas. las monocinas. induciendo una característica constelación de efectos en cascada agonista. sintetizadas por macrófagos. pero se pueden agrupar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúen. También se puede intuir que juegan un papel en el control de células tumorales (citocina TGF-β). de origen linfocitario y muchas otras proteínas producidas por otros tipos celulares.Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune más fuerte que el que tienen solas. Son producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. por Stem Cell Factor) y factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF. solo algunas citocinas son normalmente presentes en la sangre que son capaces de actuar a distancia. como la respuesta inmune. las linfocinas. factor de células totipotenciales (SCF. sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la célula blanco. Principales citocinas.

esas respuestas son antagónicas o excluyentes entre sí. IFN-γ es el principal activador de macrófagos y células 5 . actúan en la respuesta inmune innata. inespecífica o inflamación. Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α). citocinas que favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y 4. IL-6 e IL-12. Todas ellas son proinflamatorias. Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th2. además. los cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de defensa específica: Celular Vs Humoral. Citocinas en inmunidad celular Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+). Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón gamma (IFN-γ) o tipo 2. Citocinas en inflamación Las principales citocinas que actúan en la respuesta inespecífica o inflamación son: Interleucina 1 (IL-1). Interleucina 8 (IL-8). actúan en la inmunidad especifica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12 estimula la Inmunidad celular citotóxica. llamado también interferón Inmune porque sólo es producido por células inmunológicas activadas. porque las citocinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las citocinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. citocinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas. citocinas pro-inflamatorias. la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Células T (IL-2 o TCGF). Interleucina 12 ([[IL-12]). En este momento es relevante mencionar que el perfil o “set” de citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral. 3. citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica. a través de la secreción de citocinas. 2. Interleucina 16 (IL-16) e [[Interferón]es.1. creando una especie de regulación cruzada muy particular.

IL-6 es el factor autocrino de crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma múltiple. Citocinas de inmunidad humoral La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los linfocitos B o células plasmáticas. Estas linfocinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2. 6 . linfocitos B. es el factor autocrino de crecimiento de las células T. IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune humoral. Oncostatin M (OSM). Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). mientras que en excesiva cantidad induce la producción de IgE. las cuales son moduladas por las siguientes citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de células B (IL-4 o BCSF). potencia los efectos de IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciación. esencial para mantener viables los cultivos de linfocitos T. mastocitos. Esta citocina antagoniza las acciones biológicas de IFN-γ. Adicionalmente. Factor inhibitorio de leucemias (LIF). Interesantemente IFN-γ tiene acción en la Inmunidad Humoral. IL-2 fue descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH). Factor neurotrófico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. IL-6 es la mejor estudiada de una familia de citocinas hematopoyéticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleucina 11. induciendo la producción de IgG. también genera células citotóxicas especialmente NK y macrófagos antitumorales. en pocas cantidades induce secreción de las subclases de Inmunoglobulina G: IgG1. IL-13). así inhibe las células Th1.citotóxicas T y NK. tales como la activación de Mf y el desarrollo de células citotóxicas. también esta elevada en Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad). Interleucina 5 (IL-5). eosinófilos y algunas por macrófagos (IL6. IL-5 es la citocina con rango de acción más reducido al inducir la generación de Inmunoglobulina A (IgA) y eosinófilos. Interleucina 6 (IL-6). IL-6 es una citocina pleotrófica. en inflamación es la más potente inductora de hepatocitos para la síntesis de reactivos de fase aguda. proliferación de linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas. Mixoma cardiaco). IgG3 e IgG4.

remodelación ósea y en sitios diversos tales como el desarrollo embrionario fetal. las citocinas más tóxicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada característicos del choque séptico y la falla multi-sistémica orgánica. caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de células inflamatorias. 7 . prostaglandinas. o cadenas interactivas en procesos tisulares no inmunológicos como. hematopoyesis. Fuera de efectos locales las monocinas tienen efectos sistémicos (metabólicos-endocrinos-inmunes) que contribuyen a las defensas del huésped tales como: inducción de fiebre y proteínas de respuesta aguda inflamatoria (ejem. M-CSF (monocitos). TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos). complemento y especialmente las “monocinas” arriba mencionadas. 2) Las que actúan en líneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciación (Restringidas o especificas de líneas definidas tales como Eritropoyetina (EPO). chemocinas. 3) Las que tienen poco efecto por si solas pero que inhiben o hacen sinergia funcional de otras citocinas (Stem Cell factor (SCF). IL-1). leucotrienos. Proteína C Reactiva). factor activador de plaquetas. eritrocitos.Citocinas en homeostasis Las citocinas actúan en grupos formando secuencias. Inmunorregulación por citocinas en inflamación En inflamación los macrófagos son estimulados para producir múltiples moléculas tales como Óxido Nítrico (NO). La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monocinas se producen en cantidad adecuada pero deletérea y fatal si se producen en exceso. se distinguen tres categorías de citocinas: 1) Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes (multilineales como Interleucina 3 (IL-3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos (GM-CSF). aunque es difícil clasificarlas por su sobre posición funcional. IL-2 (linfocitos). Todas esas moléculas forman la respuesta inflamatoria. Las células progenitoras hematológicas dependen esencialmente del micro-ambiente de la médula ósea finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por (células estromales) para controlar su diferenciación y proliferación hacia células sanguíneas maduras. IL-5 (origina eosinófilos) 35. IL-6.

las células que producen ambos tipos de citocinas al mismo tiempo las denominaron: Th0. Específicamente IL-10 es una proteína de 35-kD producida por células B. Muy pronto las capacidades inmunoregulatorias de las células Th1 y Th2 se ligaron a múltiples observaciones hechas 30 años antes y magistralmente registradas por Fundenberg (1967) y Parish en 1972 que indicaban la existencia de una relación inversa entre la Inmunidad celular y la humoral. IL-1. 13. por ejemplo. las cuales son las interleucinas 10. esta interleucina es muy importante en la regulación y su actividad incrementada induce consecuencias indeseables de la respuesta inmune tales como fibrosis.Estas moléculas inflamatorias son finamente reguladas por múltiples inhibidores y antagonistas. indicando que cuando predomina la inmunidad celular (Th1) la humoral (Th2) está deprimida. Es de resaltar que existe otra citocina poderosamente antiinflamatoria (y/o inmunosupresora?) que actúa sobre muchas células blanco: el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). T y Mj activados. estos datos se complementan con experimentos en modelos murinos donde la neutralización o bloqueo de IL-10 lleva a elevados niveles de TNF e IL-6 y al suministrar IL-10 exógenamente mejora la sobrevida y reduce las citocinas inflamatorias. de especial interés es conocer que IL-10 también inhibe la producción de IFN-γ por las células Th1 y NK. angio-génesis e inmunosupresión en cáncer. Posteriormente se comprobó la regulación cruzada que ejercen esas citocinas al aumentar el desarrollo de su propio tipo celular mientras inhibe el desarrollo y la producción de citocinas del otro tipo celular. Coffman encontraron en ratones la polarización de las células T en Th1 vs Th2 determinando el tipo de citocinas que cada población celular produce. cuyas principales actividades in vitro incluyen supresión de la activación de macrófagos y de la producción de TNF-γ. al contrario. Inmunorregulación por citocinas en inmunidad específica En 1986 Tim Mossman y Robert F. 24 y 42 (producidas por linfocitos Th2). 8 . IL-6 e IL-8. rápidamente está emergiendo evidencia sobre citocinas anti-inflamatorias. si predomina la humoral la celular es inhibida. IL-4 inhibe el desarrollo y la producción de células Th1 e interferón-γ mientras IFN-γ inhibe la producción de IL-4 y células Th2.

caquexia. Igualmente paulatinamente están emergiendo evidencias claras acerca de desórdenes en las cadenas de citocinas en autoinmunidad.Hallar células Th1/Th2 en humanos normales fue infructuoso hasta 1992 cuando Romagnani encontró esta polarización inmunológica en personas con enfermedades crónicas.org/wiki/Citocina  http://www.pdf Angela Tovar.unne. 9 . alergias y en la evolución de tumores malignos.ucm.edu. En infecciones por VIH se conoce que las personas que tienen carga viral persistentemente baja (progresadores lentos) se defienden mejor contra el virus con fuerte repuesta TH1 mientras que los progresores rápidos son TH2.wikipedia. alérgica. Cadena de citocinas en la clínica Las enfermedades infecciosas crónicas son los principales ejemplos de la polarización Th1/Th2 influenciando el desarrollo clínico de las enfermedades. Hoy en día es plenamente aceptada la polarización inmunológica Th1 Vs Th2 y su influencia en diversas situaciones clínicas tales como: infecciones virales crónicas (herpes. además el desequilibrio en las citocinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores...pdf  http://es.es/info/saniani/troncales/inmunologia/documentostemas/TEMA%2 016. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o localizada y la lehismaniasis localizada son TH1. Bibliografía consultada:  http://med. hipersensibilidad. VIH).ar/catedras/bioquimica/pdf/citoquinas. etc.

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