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Neuroquímica de la depresión

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Neuroquímica de la depresión: Es muy antiguo el concepto de una alteración en la química orgánica en la depresión, bien por la acumulación de sustancias tóxicas

, bien por exceso o defecto de elementos normales, bien por desequilibrio entre ellos. Con nuevos y más científicos datos, estos mismos conceptos básicos siguen operativos hoy día. Pero si es cierto, que la disminución de monoaminas en el sistema nervioso central puede provocar depresión, mientras que su incremento corrige los síntomas en los enfermos afectos. SINAPSIS. La transmisión de la información y estímulos entre neuronas se efectúa a través de microscópicos espacios sinàpticos, comprendidos entre la terminación del axón de la neurona presináptica y el comienzo de la dendrita de la posinàptica. La actividad sináptica viene protagonizada por sustancias segregadas por la terminación axónica, los neurotransmisores, que al fijarse en zonas receptoras especializadas de la membrana dendrítica ejercen su efecto excitante o inhibidor en la neurona postsináptica. Los neurotransmisores son sintetizados en diversas estructuras del soma neuronal, y emigran hacia la membrana protegidos por vesículas, que los liberan por exocitosis en el espacio sináptico. Una vez allí, actúan sobre lugares específicos en la superficie externa de la membrana neuronal postsináptica, los receptores, a partir de los cuales se inician procesos que aumentan la polarización de las neuronas, inhibiendo así su excitación, o al contrario, las despolarizan hasta llegar a provocar su descarga. Algunas sustancias, denominadas neuromoduladores, modifican de manera inespecífica la excitabilidad de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la acción de los neurotransmisores. Todo el proceso está sometido a un doble control: por un lado, receptores en la membrana de la propia neurona que los segrega, denominados autorreceptores, inhiben, al ser estimulados, la síntesis del neurotransmisor, y por lo tanto, disminuyen su liberación en la sinapsis. Por otra parte, los mecanismos metabólicos de tipo enzimático actúan sobre el neurotransmisor, produciendo su degradación y eliminación. Sin estos mecanismos de control, la transmisión de información quedaría permanentemente fijada en el mismo estado, perdiendo la conducta su necesaria plasticidad. Una misma neurona puede funcionar con distintos tipos de neurotransmisor, de manera secuencial o incluso simultánea. NEUROTRANSMISORES 1. Catecolaminas. Dos observaciones casi simultáneas lanzaron lo que se ha llamado la Hipótesis catecolaminérgicas de la depresión. La primera de ellas fue el descubrimiento de que un alcaloide de la ratavolfia serpentina, la reserpina, provoca estados depresivos en el 15% de los pacientes tratados. La segunda fue el descubrimiento de la eficacia antidepresiva de fármacos que prolongan la acción de la noradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo, como la imipramina y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Las anfetaminas actúan incrementando la liberación de noradrenalina en el espacio sináptico, y aunque su efecto elevador del humor es inicialmente intenso, es poco duradero y produce estados depresivos cada vez más profundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas.

El metabolismo de síntesis y degradación de las catecolaminas. La formación de catecolaminas se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina, que ha de ser necesariamente obtenida de la dieta (es un aminoácido esencial). De él, y de sus derivados la tirosina y la tiramina (hallados también en la dieta), se produce por hidroxilación enzimática la DOPA. Este paso es limitante de todo el proceso de síntesis, por que la acción catalítica específica de la enzima tirosinhidroxilasa está sometida a numerosos factores que limitan su producción y actividad, necesitando, entre otras cosas, la presencia de un ion ferroso, oxígeno molecular y una coenzima pteridínica. El siguiente paso, la descarboxilación de la DOPA para obtener dopamina, es mucho más fácil, porque la enzima dopa-descarbolaxilasa no es tan específica como la tirosinhidroxilasa, y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos. Sin embargo, necesita como coenzima la vitamina B6 o piridoxina, que puede llegar a estar en un déficit relativo cuando se produce un gasto excesivo por su participación en otras vías metabólicas. La dopamina ya es una catecolamina por derecho propio, interrumpiéndose aquí el camino metabólico en aquellas estructuras que la utilizan como neurotransmisor. En las estructuras noradrenérgicas se convierte en noradrenalina por hidroxilación mediante la acción de la enzima dopamin-beta-hidroxilasa, que requiere como cofactor un ion calcio, oxígeno molecular y ácido ascórbico. Las situaciones agudas de estrés aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosinhidroxilasa, como la dopamin-beta-hidroxilasa, acelerando así la síntesis de catecolaminas. Sin embargo, si el estrés se prolonga más allá de cierto dintel de tolerancia, la respuesta se revierte y disminuye la actividad de las enzimas y, con ella, la síntesis de catecolaminas. A partir de la noradrenalina se forma la adrenalina, de gran importancia en la regulación periférica de la actividad del organismo, por ser producida masivamente en las terminaciones nerviosas sinápticas y en la médula de la glándula suprarrenal, pero cuya intervención en la neurotransmisión cerebral es mínima, por lo que no será discutida en este lugar. Tanto la dopamina como la noradrenalina son degradadas por la acción de las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y cateco-orto-metil-transferasa (COMT). El primero de ellos ejerce su acción sobre todo intracelularmente, por lo que las monoaminas tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. El COMT ejerce su acción sobre todo extracelularmente, y aunque en los tejidos periféricos, sobre todo en el hígado y en el riñón, puede actuar directamente sobre las catecolaminas, en el tejido parece requerir la acción previa de la MAO. Por esta razón, los catabolitos procedentes de la degradación de la noradrenalina y la adrenalina periféricas son diferentes de los de origen cerebral. El primer paso importante es la formación 3,4, dihidroxifenilglicol (DOPG), que el COMT transforma a continuación en 3,metoxi-4,hidroxifenilglicol (MHPG). Se calcula que aproximadamente el 70% del MHPG presente en la orina tiene su origen en las catecolaminas cerebrales, mientras que el resto procede de las de origen periférico, donde la via catabólica termina preferentemente en normetanefrina y ácido vanililmandélico. Esta es una circunstancia afortunada, porque no sería posible hacer inferencias sobre la actividad noradrenérgica cerebral si las vías catabólicas fueran idénticas. La dopamina, casi toda de origen cerebral, se degrada primero a 3,4, dihidroxifenilacético y después, por acción de COMT, a 3, metoxi-4, hidroxifenilacético, conocido también como ácido

homovanílico (HVA). Si además, en lugar de sangre u orina, se estudian estos catabolitos en el liquido cefalorraquídeo y se administra una sustancia (probenecid) que inhibe su transporte hacia la sangre circulante, la determinación de los niveles relativos de monoamina cerebrales resulta mucho más exacta. Desgraciadamente, el procedimiento es demasiado molesto e invasivo como para tener valor práctico en la clínica diaria. En combinación con otra prueba funcional endocrina, el test de supresión de la dexametasona, la prueba del probenecid ha permitido una clasificación bioquímica de las depresiones en cuatro grandes grupos, según el déficit de neurotransmisión implicado (noradrenérgica, serotoninérgica, dopaminérgica y no biológicas). Es preciso, sin embargo, tener en cuenta que la disminución de síntesis o el exceso de degradación son sólo dos de las diversas posibilidades, y que es un déficit funcional de la actividad neurotransmisora es posible sin que haya una disminución de la cantidad de neurotransmisor, que puede estar incluso aumentando en valores absolutos. Así ocurre en el caso de la hiposensibilidad o bloqueo del receptor postsináptico, que responde de manera defensiva aunque exista suficiente neurotransmisor en el espacio sinàptico.

2. Indolaminas La serotonina, o 5-hidroxitriptamina, es la principal indolamina. Procede del metabolismo de un aminoácido esencial que debe ser forzosamente ingerido por la dieta, triptófano. La enzima triptófano-hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano, y éste, por descarboxilación, se convierte en serotonina. En situaciones normales, ambas enzimas son abundantes en el tejido cerebral, por lo que el principal factor limitante de la síntesis de serotonina es precisamente la ingesta y la disponibilidad biológica de triptófano. El derivado catabólico principal es el ácido 5hidroxi-indol-acético (5-HIAA), cuya determinación en líquido cefalorraquídeo permite inferencias bastante exactas sobre la actividad serotoninérgica cerebral. Las funciones de la serotonina en la regulación de la homeostasis son múltiples e importantes, modulando en general la estimulación excesiva y ejerciendo un efecto inhibitorio sobre la conducta. Déficit de serotonina han sido asociados con la regulación de numerosos sistemas neurobiológicos, incluyendo el sueño, el apetito, la actividad sexual, los ritmos circadianos y la función neuroendocrina. Su papel en la depresión se relaciona con la actividad catecolaminérgica a través de la “hipótesis permisiva de la depresión”, según la cual un déficit funcional de la neurotransmisión serotoninérgica predispone a la aparición de un trastorno afectivo, presentándose un estado depresivo si la neurotransmisión catecolaminérgica está también deficitaria, mientras que si está por el contrario aumentada, la manifestación clínica es de tipo hipertímico o maníaco. El fenómeno commutador consistente en el desarrollo de crisis maniacas en algunos enfermos depresivos tratados con fármacos que elevan la actividad noradrenérgica sin afectar la serotoninérgica, es coherente con la teoría permisiva y constituye un buen apoyo de la misma. Estudios bioquímicos recientes tienden a confirmar esta antigua hipótesis, poniendo en evidencia que si bien el déficit de serotonina es común en los enfermos depresivos, su acción es predisponente o de aumento de vulnerabilidad, siendo necesaria la alteración de otros neurotransmisores para que se presente clínicamente.

Algunos autores han encontrado inhibición de la capacidad de fijación de la serotonina a sus receptores, en sujetos depresivos sensibles a los cambios estacionales, lo cual explica su predisposición a la depresión en invierno, sin necesidad de una disminución real de la producción de serotonina o de un aumento de su destrucción. Sin embargo, algunos tipos de depresión asociados con tendencias suicidas parecen estar relacionadas con disminución real de la producción de serotonina en los tejidos cerebrales, mientras que en muchas otras depresiones la disminución es sólo funcional en el espacio sináptico, por recaptación excesiva. 3. Acelticolina Teniendo en cuenta que la acelticolina es un importante neurotransmisor en el Sistema Límbico, Janowsky propuso la llamada hipótesis colinérgica, mediante la cual se ha podido poner de relieve la importancia del equilibrio colinérgico/noradrenérgico en la depresión y, sobre todo, en la manía. En los estados depresivos, parece existir un predominio relativo de la actividad colinérgica frente a la noradrenérgica, mientras que en los estados maníacos la relación es inversa. El efecto anticolinérgico de la amitriptilina puede tener valor terapéutico asociado para algunos pacientes con excesivo tono colinérgico, mientras que algunos pacientes con depresiones postpsicóticas se automedican con anticolinérgicos por experimentar con ellos un leve efecto euforizante, aun a pequeñas dosis. La fisostigmina, un inhibidor del catabolismo de la acelticolina y estimulante colinérgico en consecuencia, produce una rápida remisión de síntomas en los enfermos maníacos, que vuelven a ser evidentes tan pronto como pasa su efecto. Por otra parte, el uso de precursores de la acelticolina, como la lecitina, la colina y el deanol, para prevenir o combatir trastornos de la memoria se asocia con aumento de las tendencias depresivas, que puede contrarrestarse con aumento concomitante de la ingesta de fenilalanina o tirosina. La inconsistencia tanto en la frecuencia como en la intensidad del efecto colinérgico da evidencia a la complejidad de las interacciones entre neurotransmisores, que por otra parte pueden estar determinadas genéticamente en algunas subpoblaciones específicas de enfermos depresivos.

NEUROPÉPTIDOS. Los neuropéptidos son sustancias de naturaleza peptídica producidas en el sistema nervioso y cuya concentración es particularmente elevada en el sistema límbico y en el hipotálamo. Los neuropéptidos se sintetizan a partir de grandes moléculas peptídicas

precursoras, que por proteólisis se fragmentan en unidades de distintos tamaños, que son los neuropéptidos hipofisarios - como el ACTH – y algunos opiáceos endógenos – como las endorfinas – proceden de un precursor común, la proopiomelanocorrina (POMC). Aunque se han identificado vías peptidérgicas en el cerebro, y hay receptores específicos para neuropéptidos , la actividad más relevante de estas sustancias es la neuromodulación, definida como la “facilitación o inhibición de la acción sináptica de los neurotransmisores”. Algunos neuropéptidos pueden ser segregados a la circulación general, ejerciendo a distancia su acción de tipo hormonal, mientras que en el cerebro actúan como moduladores de las catecolaminas, y por lo tanto como reguladores del estado afectivo. 1. Péptidos hipotalámicos. La eminencia media hipotalámica es sumamente rica en células mixtas neuroendocrinas, caracterizadas por responder a la inervación clásica por neurotransmisión con secreción de neuropéptidos de acción hormonal, que son vertidos a la circulación sanguínea. Además de en el hipotálamo, estas células mixtas que Wurtman propuso denominar, “transductores neuroendocrinos”, se hallan en la pineal, la neurohipófisis, la médula suprarrenal y el riñón. Aunque estas hormonas hipotalámicas ejercen una acción sistémica general, una venosa especial, el sistema porta hipofisario, asegura que la prioridad de su efecto se ejerza en la adenohipófisis, donde regulan la producción de las hormonas hipofisarias, que a su vez controlan la actividad de los órganos endocrinos periféricos. 2. Endorfinas. El poderoso efecto de los opiáceos como la heroína y la morfina sobre el estado del ánimo y la conducta hicieron durante algún tiempo pensar que podrían tener valor terapéutico en la depresión. Hasta la fecha se han descrito familias de opioides endógenos, cada una de ellas con varios miembros: las encefalinas, las beta-endorfinas y las neoendorfinas. La hipótesis inicial más sencilla atribuía una disminución de la actividad endorfínica en la depresión y un aumento en la manía. Sin embargo, el efecto es inconsistente y parece limitado a una población muy selectiva. La administración de bera-endorfina en la depresión, en cambio, produce resultados espectaculares en depresiones endógenas con energía e inquietud psicomotriz, aunque desgraciadamente de corta duración. Estos efectos se prolongan si la administración se realiza por inyección intratecal mediante punción lumbar, llegando en algunos casos a desarrollarse estados de euforia próximos a la manía.

ENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN Destaca el papel central que juegan las monoaminas cerebrales en la regulación de la secreción endocrina y del comportamiento. A. Eje hipotálamos-hipófiso-adrenal. La cadena de control endocrino de este sistema empieza con la hormona hipotálamica liberadora de la corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone), que estimula la producción de hormona corticotropa hipofisaria

(ACTH, adreno corticotropic hormone), la cual a su vez actúa sobre la corteza de la glándula suprarrenal estimulando la secreción de hormonas glucorticoides o corticoesteroides, la principal de las cuales es el cortisol. Los factores psicológicos pueden aumentar o disminuir el nivel de actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, con una marcada y rápida elevación de CRH en situaciones de estrés agudo (Fava, 1994), lo que explica la marcada elevación de la secreción de corticoides durante el estrés. La neurotransmisión noradrenérgica ejerce un efecto inhibidor de la producción de CRH. En la depresión, al estar reducida la actividad catecolaminérgica, aumenta la actividad de CRH y consecuentemente la secreción de ACTH y cortisol. Sin embargo, la respuesta del ACTH a la administración de CRH en los depresivos es perezosa y lenta, posiblemente porque ya está respondiendo al máximo nivel. En esto se diferencia la depresión de la enfermedad de Cushing, trastorno endocrino con hipersecreción de cortisol y frecuente asociación de síntomas depresivos, en la cual la respuesta del ACTH a la inyección de CRH está aumentada. Entre otras anormalidades de este sistema en la depresión cabe destacar: 1. La excesiva secreción de cortisol. 2. La secreción anormalmente elevada durante el sueño, con desaparición de la inhibición de secreción característica de las primeras horas de sueño, y numerosos picos nocturnos de hipersecreción sin relación con la fase REM. 3. Respuesta inadecuada al test de supresión de la dexametasona. Este test fue desarrollando para facilitar el diagnóstico de la enfermedad de Cushing, finalidad para la cual resulta suficiente la medida de cortisol por la mañana, tras una dosis nocturna de dexametasona. El fundamento de la prueba es la siguiente: la dexametasona, un corticoide sintético de alta potencia, inhibe la secreción de cortisol por un mecanismo de feedback negativo. En sujetos normales, la administración nocturna de 2 mg de dexametasona es capaz de suprimir la secreción interna de cortisol durante 24-28 horas; en algunos sujetos depresivos se produce un escape temprano en la supresión, con retorno de la secreción de cortisol antes de las 24 horas. La anormalidad del test de supresión de dexametasona en la depresión indica una disfunción biológica, con desinhibición del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. El eje hipotálamo-hipófiso-adrenal puede clasificarse en cinco grados de intensidad: a. Grado 1: elevación diurna de cortisol, con marginal elevación de la secreción nocturna. Supresión de dexametasona normal. b. Grado 2: elevación diurna y nocturna de la secreción de cortisol. Prueba normal hasta las 24 horas después de la administración de la dexametasona. c. Grado 3. Cortisol elevado. Escape de la supresión entre las 16 y las 24 horas tras la administración de la dexametasona. d. Grado 4: escape de la supresión entre las 8 y las 16 horas tras la dexametasona. e. Grado 5: escape de supresión en las ocho primeras horas del test.

4. Atenuación o desaparición del efecto de la edad en la secreción d cortisol, que disminuye en sujetos normales a partir de los 35 años, y no en los depresivos. B. Eje tiroideo. Los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estados depresivos, mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a semejar estados psicóticos de tipo maníaco. Por otra parte, la administración de hormonas tiroideas coadyuda al tratamiento de algunas formas de depresión, potenciando la acción de los fármacos antidepresivos. De hecho, es frecuente encontrar en la depresión anomalías sutiles de las hormonas tiroideas, con niveles en el límite inferior de los valores normales, con alteración de las proporciones habituales entre triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). La secreción de hormonas tiroideas – triyodo-tironina (T3) y tiroxina (T4)- se regula por la hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) o tirotropina, que a su vez es controlada por la hormona hipotalámica liberadora de la tirotropina, o TRH. Las pruebas funcionales en la depresión muestran una respuesta plana del TSH a la inyección de TRH, efecto que es todavía más llamativo y consistente en los enfermos maníacos. Las alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisotiroideo parecen estar relacionados con déficit de la actividad serotoninérgica cerebral. C. Hormona del crecimiento. La secreción de hormona del crecimiento (GH) en 24 horas en el sujeto normal muestra un pico nocturno después del adormecimiento y antes de la aparición de la primera fase del sueño REM. El pico de GH está generalmente asociado al sueño delta. En los pacientes deprimidos se ha detectado una hipersecreción diurna de la GH. Por otra parte, es interesante que niños que muestran un estado depresivo secundario a deprivación afectiva tienen un aplanamiento de la curva de secreción de esta hormona, con disminución neta de su producción total. La corrección del estado depresivo por medidas psicosociales restaura la secreción de GH a niveles normales.

Transductores neuroendocrinos:
LOCALIZACIÓN INERVACIÓN SECRECIÓN

Parénquima de la glándula pineal. Núcleos supraóptico y paraventricular.

Noradrenérgica/Serotonérgica Noradrenérgica/Colinérgica

Melatonina Vasopresina Oxitocina

Nucleus arcutus Eminencia media Células cromafines de la médula suprarrenal Células yuxtaglomerulares del riñón

Noradrenérgica/Dopaminérgica Serotonérgica Colinérgica Noradrenérgica

Hormonas hipotalámicas Hipofisotropas Adrenalina Noradrenalina Renina

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